HUP0200556A2 - Medicament for treating diabetes - Google Patents
Medicament for treating diabetes Download PDFInfo
- Publication number
- HUP0200556A2 HUP0200556A2 HU0200556A HUP0200556A HUP0200556A2 HU P0200556 A2 HUP0200556 A2 HU P0200556A2 HU 0200556 A HU0200556 A HU 0200556A HU P0200556 A HUP0200556 A HU P0200556A HU P0200556 A2 HUP0200556 A2 HU P0200556A2
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pancreatin
- treatment
- patients
- enzyme mixture
- diabetes mellitus
- Prior art date
Links
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 41
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 49
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 49
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 49
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 claims description 47
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 37
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 claims description 19
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 claims description 19
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 claims description 17
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 claims description 17
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 claims description 17
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 claims description 17
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 16
- 230000003625 amylolytic effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 16
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 16
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 claims description 12
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 claims description 12
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 12
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 12
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 claims description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 201000007089 exocrine pancreatic insufficiency Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims description 7
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 7
- 229940025131 amylases Drugs 0.000 claims description 7
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 20
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 20
- 108010067035 Pancrelipase Proteins 0.000 description 18
- 229940092125 creon Drugs 0.000 description 18
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 17
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 17
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 9
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 101710138848 Chymotrypsin-like elastase family member 1 Proteins 0.000 description 6
- 102100023336 Chymotrypsin-like elastase family member 3B Human genes 0.000 description 6
- 101710099240 Elastase-1 Proteins 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 5
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 4
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 4
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 4
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 4
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 4
- 241000235527 Rhizopus Species 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 3
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000004362 fungal culture Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000018565 Hemochromatosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000011902 gastrointestinal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 208000030212 nutrition disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/465—Hydrolases (3) acting on ester bonds (3.1), e.g. lipases, ribonucleases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/47—Hydrolases (3) acting on glycosyl compounds (3.2), e.g. cellulases, lactases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Találmányunk tárgya lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus hatással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzimkeverékek - különösen emésztőenzimkeverékek, mint pl. pankreatin felhasználása diabetes kezelésére, valamint a fenti kezelésre alkalmas gyógyszerek előállítására. Találmányunk tárgya különösen lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező fenti enzimkeverékek - különösen pankreatin vagy pankreatintartalmú emésztőenzim keverékek - felhasználása I. típusú és II. típusú primer diabetes adjuváns kezelésére.
A „diabetes kifejezésen általában diabetes mellitust - az ún. „cukorbetegséget - értjük. Az egyéb primer megbetegedések következményeként fellépő szekunder diabetesformák mellett a szénhidrátanyagcsere két fő típusát különböztetjük meg, éspedig az inzulinhiány következtében jelentkező I. típusú diabetest és a csökkentett inzulinhatás miatt fellépő II. típusú diabetest. A betegség lefolyása többek között annak típusától függ. A diabetes különböző patológiai megjelenési formákkal jelentkező krónikus megbetegedés, amelyet pl. a zsíranyagcsere, a keringés és a glükózanyagcsere zavarai kísérnek. A megbetegedés tipikus tünetei közé tartozik a magasabb vércukorszint (hiperglikémia), cukorkiválasztás a vizeletben (cukorvizelés), valamint a fertőzésekre és viszketésre való hajlam. A diabetes a betegség előrehaladására hajlamos és sok esetben különböző komplikációkhoz vezet. A komplikációk közül pl. az ideg- és vérerek megbetegedései ismertek. A terápiát a betegség minden fázisában az adott eset követelményeihez kell igazítani, és az adott eset számára megfelelő gyógyszer kiválasztására van szükség. Ezenkívül a terápia keretein belül kívánatos lehet a kiválasztott primer gyógyszer mellett adjuváns kezelésként további gyógyszer alkalmazása, • · · · · · · • · · ··· ··· · amely a terápia hatását elősegíti, illetve a betegség további alakulására kedvező hatást fejt ki.
Találmányunk célkitűzése diabetes mellitus kezelésére alkalmas új gyógyászati készítmények kifejlesztése. Találmányunk célkitűzése különösen a diabetes terápiában adjuváns kezelésre felhasználható új gyógyászati készítmények kifejlesztése, amelyek a terápiára további kedvező hatást fejtenek ki, illetve a diabeteses megbetegedés további lefolyását pozitívan befolyásolják (pl. a későbbi következmények csökkentése által).
A fenti célkitűzést találmányunk segítségével oldjuk meg.
Találmányunk értelmében nagyobb emlősállatokon és emberen diabetes mellitus kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállításához lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzimkeverékeket - pl. mikrobás eredetű megfelelő enzimkeverékeket és/vagy különösen állati emésztőenzimkeverékeket, pl. előnyösen pankreatint vagy pankreatinhoz hasonló emésztőenzim keverékeket - alkalmazunk.
Találmányunk értelmében lipolitikus, proteolitikus és amololitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas, tetszésszerinti állati vagy mikrobiológiai eredetű enzimkeverékeket alkalmazhatunk. A találmányunk szerint felhasznált lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező enzimkeverékek tisztán mikrobás eredetűek, vagy tisztán állati eredetűek lehetnek, vagy állati és mikrobás eredetű enzimek keverékeit is felhasználhatjuk.
Találmányunk egyik változata szerint tisztán mikrobás eredetű enzimkeveréket alkalmazunk. Mikrobás enzimként különösen baktériumokból (pl. Bacillus vagy Pseudomonas törzsekből) vagy gombatenyészetekből (pl. penészgombákból, mint pl. Rhizopus vagy Aspergillus törzsekből) származó enzimeket alkalmazhatunk. Az ilyen gyógyászatilag alkalmas bakteriális és/vagy penészgomba enzimek az irodalomból ismertek, pl. kinyerésüket és felhasználásukat emésztési rendellenességek kezelésével kapcsolatban írták le. A lipázok pl. Bacillus vagy Pseudomonas törzsekből, az amilázok és lipázok penészgombatörzsekből (pl. Rhizopus törzsekből) és a proteázok pl. Aspergillus törzsekből származhatnak.
Találmányunk előnyös változata szerint a pankreatinhoz hasonló tulajdonságokat mutató lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező emésztőenzimkeverékeket alkalmazhatunk. Találmányunk előnyös kiviteli alakja szerint pankretaintartalmú emésztőenzimkeverékeket, valamint különösen pankreatint alkalmazhatunk. A pankretinhoz vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeverékekhez azonban kívánt esetben a lipázok, proteázok és amilázok csoportjába tartozó egy vagy több mikrobás eredetű - azaz mikroorganizmusokból kinyert - enzimet adhatunk.
A pankreatin lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező ismert enzimkeverék, amely pl. Kreon® védjegyezett néven granulátumok, pelletek vagy gyomornedválló mikropelleteket tartalmazó kapszulák formájában a kereskedelemben kapható és a gyógyászatban enzimhelyettesítésre (pl. pankreászelégtelenség, gyomor-operációk után fellépő emésztési elégtelenség, máj- és epemegbetegedések, mukoviszcidózis és krónikus pankreatitis esetében) alkalmazható. A pankreatint általában természetes enzimkeverék formájában sertéshasnyálmirigyből extrakcióval nyerik (pl. a 25 12 746 és 42 03 315 sz. német közrebocsátás! iratban leirt eljárással), majd önmagában ismert módon a kívánt galenikus formára hozzák. A pankreász-enzimeket általában szilárd gyógyszerkészítmények formájában orálisan adagolják.
Találmányunk egyik kiviteli alakja szerint a találmány szerint előállított gyógyászati készítmények előnyösen pankreatint vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeveréket tartalmaznak. A fenti gyógyászati készítmények a pankreatin vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeverékek mellett kívánt esetben egy vagy több további gyógyászatilag alkalmas, a lipázok, proteázok és amilázok csoportjába tartozó enzimet - előnyösen mikroorganizmusokból kinyert enzimet - tartalmazhatnak. Mikrobás eredetű enzimként előnyösen a korábbiakban említett, baktériumokból (pl. Bacillus vagy Pseudomonas törzsekből) vagy gombatenyészetekből (pl. penészgombákból, mint pl. Rhizopus vagy Aspergillus törzsekből) kinyert enzimeket alkalmazhatunk. A pankreatinhoz vagy pankereatintartalmú enzimkeverékekhez adott lipázok pl. Bacillus- vagy Pseudomonas törzsekből, az amilázok és lipázok penészgombákból (pl. Rhizopus törzsekből) és a proteázok pl. Aspergillus törzsekből származhatnak.
Azt találtuk, hogy a találmányunk szerint felhasznált, lipolitikus, proteolitikus és amilotikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas, mikróbás és/vagy állati forrásokból származó enzimkeverékek nem csupán emésztőenzimhiányállapotok kezelésére alkalmazhatók (pl. a hasnyálmirigy krónikus pankreatitis által bekövetkezett beteges elváltozásai, gyomor-operáció után fellépő emésztési elégtelenség, máj- vagy epemegbetegedések esetében), hanem meglepő módon nagyobb emlős állatokon és embe ren primer diabetes mellitus kezelésére is alkalmasak. A találmányunk szerint felhasznált lipolitikus, proetolitikus és amilotikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzimkeverékek a diabetes terápiában adjuváns kezelésre különösen alkalmasak, és a diabetes terápiát elősegítő további hatást fejtenek ki, illetve a diabeteses megbetegedés további alakulására pozitív hatást gyakorolnak, azaz különösen a diabeteses megbetegedés utókövetkezményeit csökkentik. Találmányunk szerint - mint már említettük - pl. pankreatint vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeveréket alkalmazhatunk, amelyhez további mikrobás enzim-adalékot (pl. egy vagy több mikrobás eredetű lipázt, proteázt és/vagy amilázt) adhatunk.
A találmányunk szerint felhasznált, előnyösen pankreatint vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeveréket és adott esetben további mikrobás eredetű enzim-adalékot tartalmazó, gyógyászatilag alkalmas enzim-keverékek olyan betegek esetében is előnyösnek bizonyultak, akiknél a primer diabetes mellitus mellett exokrin pankreász-elégtelenségből származó komplikációk is jelentkeznek.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a fentiekben leírt mikrobás enzimkeverékek és/vagy állati emésztőenzimkeverékek - különösen pankreatin vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeverékek - mellett további gyógyászati segédanyagokat és/vagy adalékanyagokat és adott esetben stabilizátorokat is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények hatékony mennyiségű enzimkeveréket és szokásos gyógyászati segédanyagokat és/vagy hordozóanyagokat tartalmazó szilárd vagy folyékony gyógyászati adagolási formák lehetnek (az enzim-keverék hatékony
t. ·τ mennyiségét mindenkor a lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus komponensek hatóanyagtartalma alapján állapítjuk meg) . A lipolitikus aktivitás adagolási egységenként általában 5000 és 45 000 Ph.Eur. lipáz-egység. A proteolitikus aktivitás általában 200-3000 Ph.Eur. proteáz-egység. Az amilolitikus aktivitás általában 3500-45 000 Ph.Eur. amiláz-egység (Ph.Eur. = Pharmacopoeia Europea). Az adagolási egységek tipikus példáiként az alábbi aktivitású enzim-keverékeket említjük meg:
a) kb. 10 000 Ph.Eur. lipáz/kb. 8000 Ph.Eur. amiláz/kb. 600 Ph.Eur. proteáz;
b) kb. 25 000 Ph.Eur. lipáz/kb. 18 000 Ph.Eur. amiláz/kb.
1000 Ph.Eur. proteáz; illetve
c) kb. 40 000 Ph.Eur. lipáz/kb. 40 000 Ph.Eur. amiláz/kb.
2600 Ph.Eur. proteáz.
A szilárd gyógyászati készítmények pl. orálisan adagolhatok, pl. tabletták, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok vagy pelletek formájában. A szilárd készítmények szokásos szervetlen és/vagy szerves hordozóanyagokat (pl. tejcukor, talkum vagy keményítő), valamint szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. csúsztatóanyagok vagy szétesést elősegítő anyagok) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények (pl. a hatóanyagok oldatai, szuszpenziói vagy emulziói) szokásos hígítóanyagokat (pl. víz, olajok) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polietilénglikolok és hasonló anyagok) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítményekhez további segédanyagokat (pl. konzerválószereket, ízjavító adalékokat, stabilizálószereket, pl. komplex lipideket) és más hasonló anyagokat adhatunk.
A fenti gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás szokásos módszereivel állíthatjuk elő. Az enzimkeveréket a gyógyásza8 ti segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal önmagában ismert módon keverjük össze és a keveréket önmagában ismert módon alakítjuk gyógyászati készítménnyé. A szilárd gyógyászati készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy az enzimkeveréket a segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal szokásos módon összekeverjük és nedvesen vagy szárazon granuláljuk, vagy pelletírozzuk. A granulátumokat, pelleteket vagy porokat közvetlenül kapszulákba vagy ostyákba tölthetjük vagy szokásos módon tablettamagokká préselhetjük, amelyeket kívánt esetben ismert módon drazsírozhatunk. A folyékony készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a komponenseket és adott esetben a további segédanyagokat megfelelő folyékony hordozóanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. A folyékony készítmények oldatok vagy szuszpenziók lehetnek.
A találmányunk szerint felhasznált, lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzimkeverékeknek - különösen pankreatinnak vagy pankreatintartalmú enzimkeverékeknek - a diabeteses megbetegedés lefolyására kifejtett kedvező hatását oly módon igazolhatjuk, hogy meghatározzuk a készítménynek a diabeteses megbetegedések általános megítélésére szolgáló farmakológiai paraméterekre gyakorolt hatását. Az ilyen paraméterek közül pl. az alábbiakat említjük meg: a glikozilezett hemoglobin (HbAlc) javulása, azaz csökkenése; a vérglükózszint süllyedése; a hipoglikémiás rohamok számának csökkenése, valamint a hiperglikémia csökkenése.
A találmányunk szerint felhasznált enzim-keverékeknek a glikémiás kontrollra kifejtett pozitív hatásának igazolásához inzulinfüggő diabetesben (IDDM = I. típus) és exokrin pankreászelégtelenségben szenvedő betegeken pankreatinnal Kreon® 10 000 minimikrogömböcske® (minimikronpelletek kapszulában) formájában kettősvak, multicentrikus, placebokontrollált parallel-csoport vizsgálatot végzünk. A férfi és női betegeket véletlenszerű eloszlásban kb. 74 betegből álló csoportokba osztjuk. A kezelést 4 hónapon át végezzük, amelynek során orálisan naponta 16-18 Kreon-kapszulát adagolunk. Minden esetben a főétkezésekhez 4 kapszulát (naponta 3) és a közbenső étkezésekhez 2 kapszulát (naponta 2-3) adagolunk. Egy Kreon® 10 000 Minimikrogömböcske® kapszula 150 mg pankreatint tartalmaz; az enzimtartalom 10 000 Ph.Eur. lipáz-egység, 8000 Ph.Eur. amiláz-egység és 600 Ph.Eur. proteáz-egység. A placebocsoportba tartozó betegek enzim-aktivitással nem rendelkező placebo-minimikrogömböcske-kapszulákat kapnak.
A felhasznált enzim-keveréknek a glikémás kontrollra kifejtett hatékonyságát a glikozilált hemoglobin-szint (HbAic) mérésével határozzuk meg. A diabetes mellitus státusz klinikailag releváns javulása szempontjából a HbAic-szint pozitív befolyásolása kívánatos. További diabeteses paraméterként a vérglükóz-szintet (inzulin/glukagon) a hipoglikémás rohamok megítélését, a zsíroldható vitaminok (A-, D- és E-vitamin) státuszát, a napi inzulin-dózist, a testtömeg indexet és a hiperglikémiás időszakokat tekintjük.
A beteg-kollektívák szelektálására szolgáló előtanulmányértékelések után az egyéni inzulin-adagolás beállítása céljából a betegek 8 hetes szoktatás! fázison mennek át (enzimkeverék/placebo-adagolás nélkül). A 4 hónapig tartó tényleges kettősvak-parallel-csoport-vizsgálati időszak előtt alapvonalértékelést végzünk. A vizsgálat alatt az inzulin-dózist a lehető legstabilabb értékeken kell tartani (± 10 %), a kezelés első hó
...· .:. ./.*·/· 10 napja kivételével, amikor az inzulin-dozírozás beállítása még megengedett. A randomizálás után szükségessé váló inzulinbeállítás a betegeknek a vizsgálatból való kizárását eredményezi; rövid ideig tartó beállítások (pl. akut betegség miatt) azonban megengedettek. A betegeken a vizsgálat ideje alatt több közbenső értékelést végzünk és a vizsgálat befejezése után további értékelést hajtunk végre. A diabeteses paraméterektől elkülönítve a gasztroenterológiai paramétereket [pl. a széklet zsírtartalma, a széklet jellemzői, zsírabszorpció koefficiens (CAF)] és a klinikai tüneteket is mérjük.
A fentiekben leírt vizsgálat azt mutatta, hogy pankreatin adagolása a diabeteses paraméterekre kedvező hatást gyakorol. Ezt a megállapítást a glikozilezett hemoglobinra (HbAic) kifejtett kedvező hatás - a javult glikémás kontrollt figyelembevéve -, valamint a vércukorszint alakulásának stabilizálása (kiegyenlítés) és a hipoglikémás rohamok, továbbá a hiperglikémia csökkenése bizonyítja. A vizsgálat eredményei tehát azt mutatják, hogy a lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzimkeverékek adagolásával a diabetes mellitus jobb beállítása érhető el. Fentiektől elkülönítve azt találtuk, hogy a kísérő exokrin pankreász-elégtelenségben szenvedő diabeteses beteg-kollektíván a gasztroenterológiai paraméterek (széklet zsírtartalma, széklet jellemzői, CFA) és a klinikai tünetek is javulnak, továbbá az ilyen betegek táplálkozásbeli állapota is javul. A találmányunk szerint felhasznált, lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzim-keverékek - különösen pankreatin vagy pankreatintartalmú enzimkeverék, amely a korábbiakban leírt mikrobás enzimadalékokat tartalmazhat diabetes mellitus kezelésére, különö sen diabetes mellitus adjuváns kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására alkalmazható. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények exokrin pankreász-elégtelenséggel társult diabetes mellitus kezelésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerint felhasznált enzimkeveréknek a diabeteses paraméterekre kifejtett kedvező hatását és a diabetes mellitus státust javító aktivitását az alábbiakban ismertetésre kerülő klinikai vizsgálatokkal igazoljuk.
Klinikai vizsgálatok
A Kreon® 10 000 minimikrogömböcskék® exokrin pankreászelégtelenségben szenvedő inzulinfüggő diabeteses betegek (IDDM = isulin dependent diabetes mellitus) glikémás kontrolljára kifejtett hatását placeboval hasonlítjuk össze. A találmány szerinti felhasznált készítmény hatékonyságának kiértékeléséhez kettősvak, multicentrikus, placebokontrollált parallelcsoport vizsgálatot végzünk.
I. A tanulmány koncepciója
A Kreon® 10 000 minimikrogömböcske® inzulinfüggő betegek (IDDM) glikémás kontrolljára kifejtett hatékonysága meghatározása céljából végzett klinikai vizsgálati jelentés egy interim kiértékelés. A jelentés a vizsgálatról áttekintést nyújt és ezenkívül a betegek kb. felénél végzett időközi vizsgálati eredményekről is beszámol.
A vizsgálat célja
A vizsgálat fő célja Kreon® 10 000 minimikrongömböcskék® hatásának meghatározása exokrin pankreász-elégtelenségben szenvedő inzulinfüggő diabeteses betegek glikémás kontrolljára.
A glikémás kontroll értékelésére több paraméter használható. A legfontosabb paraméter a HbAiC, amelynek a kezelt csoport esetében alacsonyabbnak kell lennie, mint a placebo csoport megfelelő értéke. Fő paraméternek ezt a paramétert választjuk. További paraméterként a hiperglikémás rohamok és hiperglikémás kedvezőtlen esetek számát, az éhgyomri és evés utáni vércukorértékeket, a napi inzulin-dózist, a testtömeget és a zsíroldható vitaminok (A/D és E) plazmaszintjét vizsgáljuk. További paraméterként a hasnyálmirigy exokrin funkciós zavarait (közöttük a széklet gyakoriságát és konzisztenciáját, a hasi fájdalmakat, meteorizmust, haspuffadást és a betegségnek a beteg és a vizsgáló személy szempontjából tapasztalt klinikai összbenyomását) értékeljük .
A tolerálhatóságot és biztonságot standard teszt segítségével értékeljük.
Beteg-populáció
A vizsgálathoz inzulinfüggő diabetes mellitus betegeket használunk. A diabetes mellitus betegek modell-tesztcsoportjaként azért választjuk ezt a beteg populációt, mert ez definiálható a legjobban. Terveink szerint kezelt csoportonként 74 beteget alkalmazunk, a vizsgált betegek összszáma 148.
A kiválasztott betegeknél a betegség 30 éves kor előtt kezdődött és az inzulinterápiát a diagnózistól számított egy éven belül megkezdték. A nem-izulinfüggő diabetes mellitus betegeket kizártuk.
Annak megállapítása céljából, hogy a véletlenszerűen elosztott betegek exokrin pankreász-elégtelenség bizonyos mértékében szenvednek, a széklet elasztáz-1 értékét kiértékeljük. A has nyálmirigy exokrin funkciózavara mértékének megállapítására ez a paraméter szolgál. A vizsgálathoz olyan betegeket alkalmazunk, akiknek az elasztáz-1 értéke < 100 gg/g. Az ennél magasabb elasztáz-1 értékű betegeket a vizsgálatból kizártuk. Azokat a betegeket is kizártuk a vizsgálatból, akiknél az exokrin pankreász-elégtelenség az inzulinfüggő diabetes mellitustól eltérő okok miatt (pl. krónikus pankreatitis, cisztikus fibrózis) alakult ki.
A vizsgálat szempontjából további alkalmazási kritériumok: legalább 18 éves hímnemű és nőnemű betegek.
További kizárási kritériumok: bármely más súlyos betegség, amely a vizsgálatban való részvételt vagy annak befejezését korlátozza (kivéve a vizsgált betegség alapját képező állapot); ismert pankreatin- és/vagy sertésinzulin-allergia; az emésztőrendszerrel kapcsolatban az utolsó 5 évben fellépő bármely fajtájú malignitás; minden fajtájú gyomor-bél operáció és bélszindróma; haemakromatózis; drogvisszaéléssel - az alkoholt beleértve kapcsolatos előtörténet; pozitív vizelet-terhességi teszt vagy küszöbönálló terhesség, vagy szoptatási időszak (nőknél); súlyos allergia vagy súlyosan rendellenes gyógyszer-reakciókkal kapcsolatos előtörténet; feltételezett non-compliance vagy kooperáció hiány; és a kísérlet megkezdése előtti utolsó 4 hétben bármilyen kísérleti hatóanyag adagolása; valamint minden további ok, amely a vizsgálatot végző személy véleménye szerint a beteg részvételét a vizsgálatból kizárja.
A Design
Az információs/beleegyezéses nyomtatvány aláírása után minden beteget a széklet elasztáz-1 értékének meghatározására szolgáló elővizsgálatnak vetünk alá. A vizsgálat legalább 8 hetes bevezetési szakaszába azok a betegek léphetnek, akik < 100 széklet elasztáz-1 értéket mutatnak, a vizsgálat kritériumainak megfelelnek és a vizsgálatból történő kizárás kritériumaitól mentesek.
A vizsgálat bevezető szakaszában a betegek stabil inzulin-adagolása a cél; ez azt jelenti, hogy az inzulin-injekciók száma és az inzulin-típus nem változhat, a beteg a standard kezelésről intenzív kezelésre vagy pumpás injekciókra nem térhet át. A HbAiC szintnek 0,07 és 0,10 közötti tartományban (metrikus egységekben) kell lennie. A testtömegnek stabilnak kell lennie, az egyes mérések közötti változás 5 kg-nál nem lehet több.
A bevezető szakasz végén a vizsgálat kritériumainak megfelelő betegeket véletlenszerűen Kreon® 10 000 minimikrogömböcske® csoportba vagy placebo-csoportba soroljuk. A kezelési időszak 16 hétig tart, amelynek során az 1., 2., 4. és 10. hét után közbenső értékeléseket és a 16. hét elteltével végső értékelést végzünk. Az inzulin-beállítás az első négy hétben megengedett. A 4., 10. és 16. hét után a glikémás kontroll meghatározása céljából részletes vizsgálatokat végzünk (lásd a vizsgálat célja).
Kezelés és adagolás
A betegek Kreon® 10 000 minimikrogömböcske® vagy placebokezelésben részesülnek.
A betegek a kezelési tervnek megfelelően naponta 16-18 kapszulát kapnak. A kapszulák számát étkezésenként rögzítjük. A betegek a 3 főétkezéskor 4-4 kapszulát és a mellékétkezésekkor (2-3 alkalommal) 2-2 kapszulát vesznek be.
A fenti adagolás főétkezésenként 40 000 Ph.Eur. lipáz-egységnek és mellékétkezésenként 20 000 Ph.Eur. lipáz-egységnek fe lel meg. A napi összdózis 160 000 - 180 000 Ph.Eur. lipáz-egység. Ez az adagolás a krónikus pankreatitiszben szenvedő betegek klinikai vizsgálatánál felhasznált dózist tükrözi vissza és ezért exokrin pankreász-elégtelenségben szenvedő betegek kezeléséhez elegendő.
Statisztika
A primer paraméterek analíziséhez egy ko-variáns-analízis szolgál, éspedig egy ko-variánsos lineáris modell, mint alapvonal, a kezelés és centrum rögzített fő hatásai, a megfigyelt intézkedések időbeli alakulása és a kezelés-kölcsönhatás centrumon keresztül való alakulása felhasználásával. A vizsgálatnál az alfa-szint 5 %. Az analízist a teszt-csoport véletlenszerűen kiválasztott azon betegeinél végezzük el, akiken stabil inzulinadagolás mellett történő 4 hetes kezelés után legalább egy HbAiC-mérést végrehajtottunk. Minthogy a továbbiakban csak a kapott közbenső analízisről számolunk be, Peer-protokoll-modellcsoportot nem határozunk meg.
A teszt-csoport nagyság csoportonként 74 beteg; az alfa-szint 5 %; a HbAiC standard eltérése a sigmától = 0,015; és az erősség 0,007 eltéréshez 80 %.
Amikor a betegek fele a vizsgálatot befejezte (csoportonként 37 beteg), közbenső elemzést végezünk.
II. A vizsgálat eredményei
Betegcsoport:
A követelménynek megfelelő betegek számának csökkenése miatt a közbenső analízist 71 beteggel végeztük el, akiket véletlenszerűen Kreon® 10 000 minimikrogömböcske® vagy placebo csoportba soroltunk. A 71 beteget biztonsági teszt-csoportban vizsgáltuk; ezek a betegek a vizsgált gyógyszer legalább egy dózisát kapták.
A kezelésre kiszemelt teszt-csoport kritériumai alapján (ITT = intent-to-treat minta) 65 beteget vetettünk alá HbAiC analízisnek. Az eredményeket az 1. Táblázatban ismertetjük.
1. Táblázat
Beteg-tesztcsoportok
| Placebo N | Kreon N | Ossz N | |
| Biztonsági tesztcsoport | 36 | 35 | 71 |
| ITT-tesztcsoport | 36 | 29 | 65 |
ITT = intent-to treat
Demográfiai adatok
A 2. Táblázatban a legfontosabb demográfiai adatokról nyújtunk áttekintést.
2. Táblázat
Demográfiai adatok
| Paraméter | Placebo | Kreon | Ossz |
| Nemek [N (%) ] Férfi Nő | 21(58,3) 15(41,7) | 23(65,7) 12(34,3) | 44 (62,0) 37(38,0) |
| Etnikai eredet Kaukázusi Fekete | 36(100,0) | 34(97,1) 1(2,9) | 70(98, 6) 1 d,4) |
| Életkor (évek) Középérték ± SD Sávszélesség Férfi (átlagérték ± SD) Nő (átlagérték ± SD) | 42,7+10,0 24-64 44,7±10,4 40,0±9,0 | 46,6±8,9 30-63 45,7±9,7 48,3±7,3 | 44,6±9,6 24-64 45,2±10,0 43,7±9,2 |
| Tömeg (kg) Középérték ± SD Sávszélesség Férfi (átlagérték ± SD) Nő (átlagérték ± SD) | 74,5±11,8 47-93 79,8±9,0 67,0±ll,5 | 46,6±8,9 30-63 45,7±9,7 48,3±7,3 | 44,6±9,6 24-64 45,2±10,0 43,7±9,2 |
| Magasság (cm) Középérték ± SD Sávszélesség Férfi (átlagérték ± SD) Nő (átlagérték ± SD) | 171,l±10,0 152-190 176,3±7,4 163,8±8,7 | 173,2±10,0 156-191 179,1±6,4 161,8±3,6 | 172,l±10,0 152-191 177,8±7,0 162,9±6,9 |
| BMI [kg/m2] Középérték ± SD Sávszélesség Férfi (átlagérték ± SD) Nő (átlagérték ± SD) | 25,4±3,0 18-31 25,7±2,6 24,9±3,6 | MM M σι h cn LO H1 cn | 4^ 14- 14- Μ 1+ 4^ Cü UJ Cü M CTi | 25,9±3,3 18-34 26,1±3,0 25,5±3,9 |
SD = standard szórás (standard eltérés)
BMI = testtömeg index
A fenti táblázatból látható, hogy a két kezelt csoportban a demográfiai adatok összehasonlíthatók, bár a Kreon-csoportba véletlenszerűen néhánnyal több férfi került, aminek következtében a Kreon-csoportban a magassággal, tömeggel és testtömeg-indexei kapcsolatos értékek valamivel magasabbak. A hatékonyság eredményeinek értékelése szempontjából azonban ezek az eltérések jelentéktelennek tekinthetők.
Ugyanez vonatkozik a diabetes fellépésének idejére, a betegség időtartamára, vagy az inzulin-kezelés időtartamára. A két kezelt csoport közötti középértékekben vagy medián-értékekben azonban csupán kis különbségek mutatkoznak. Ezért a betegség súlyossága a két kezelt csoportban hasonlónak tekinthető.
Az elő-screenelés során mért elasztáz-1 értékek közötti különbség a két csoportban hasonlóképpen nem szignifikánsan eltérő (57,3 ± 26,5 a Kreon-csoportban, ill. 62,0 ± 29,8 a placebo-csoportban).
A hatékonyság paraméterei
A legfontosabb paraméter (HbAic) eredményeit a 3. Táblázatban foglaljuk össze. A Táblázat az ITT-tesztcsoport adatait tartalmazza .
3. Táblázat
HbAic ITT-teszt csoport
| P2 N | .acebo Középérték | N | Kreon Középérték | |
| 4. Woche | 36 | 0,07967 | 29 | 0,07779 |
| Kezelések közötti különbségek | Középérték: 0,00187 SEM: P= 0,0330 | 0,00086 | ||
| 10. Woche | 36 | 0,08131 | 29 | 0,07876 |
| Kezelések közötti különbségek | Középérték: 0,00254 SEM: P= 0,0268 | 0,00112 | ||
| 16. Woche | 36 | 0,08273 | 29 | 0,08034 |
| Kezelések közötti különbségek | Középérték: 0,00238 SEM: P= 0,0902 | 0,00138 |
SEM = közepes standard hiba
A 3. Táblázat azt mutatja, hogy Kreon adagolásakor a HbAiC-szint 4 és 10 hét után statisztikusan szignifikánsan alacsonyabb, sőt még 16 hét után is ez a trend. Ebből látható, hogy a Kreon inzulin-függő diabetes mellitus betegeknél a glikémás kontroll javítására képes.
A fenti megállapítást a 4. Táblázat alátámasztja. A 4. Táblázatban a javult, nem változott és rosszabbodott állapotú betegek számát tüntetjük fel, az alapvonal HbAiC-értékeire vonatkoztatva .
4. Táblázat
Javult, nem változott vagy rosszabbodott állapotú betegek száma, az alapvonal HbAic értékeire vonatkozatva.
| Placebo | Kreon | |||||
| javult | változatlan | rosszabbodott | javult | változatlan | rosszabbodott | |
| 4. hét | 13 | 5 | 18 | 15 | 5 | 9 |
| 10. hét | 12 | 2 | 22 | 12 | 5 | 12 |
| 16. hét | 4 | 4 | 26 | 11 | 3 | 15 |
Az időbeli összehasonlítás azt mutatja, hogy a placebocsoportban sokkal több beteg HbAiC _szint j e romlott, mint a Kreon-csoportban. A romlás tendenciája a Kreon-csoportban viszonylag csekély, míg a placebo-csoportban a betegek nagy részének állapota romlott. Ez további világos bizonyítéka annak, hogy a Kreon az inzulinfüggő diabetes mellítus glikémiás kontrolljának javítására képes. A tanulmány-design az oka annak, hogy sok beteg állapota romlott. Ennek során ugyanis a betegek véletlenszerű szétosztása előtt közel optimális kezelésre van szükség, ami normál körülmények között - pl. ahogyan a placebo-csoportban tapasztaltuk - a glikémás kontroll gyors hanyatlásához vezet. A Kreon ezen állapot-romlás csökkentésére képes.
A fellépő enyhe-mérsékelt hiperglikémás rohamok számának megfigyelésekor hasonló eredményeket kapunk. Ezeket az 5. Táblázatban foglaljuk össze.
5. Táblázat
Hiperglikémás rohamok számának csökkenése
| Placebo <0 =0 >0 | Kreon <0 =0 >0 | |||||
| 4 . hét | 11 | 9 | 16 | 8 | 7 | 14 |
| 10. hét | 13 | 13 | 10 | 13 | 3 | 11 |
| 16. hét | 14 | 10 | 12 | 14 | 8 | 8 |
< 0 = az alapvonallal összehasonlítva kevesebb roham = 0 = az alapvonalhoz viszonyítva változatlan számú roham > 0 = az alapvonallal összehasonlítva több roham.
Az 5. Táblázat azt mutatja, hogy a Kreonnal kezelt betegek közel 50 %-a kevesebb enyhe-mérsékelt hiperglikémás rohamot szenvedett el, míg a placebo csoportnál e betegek aránya csupán 39 %.
A hiperglikémás periódusok másik indikátora az egy hétre vonatkoztatott magasabb glükóz-szintek száma. Ennél a paraméternél a kedvező hatás ugyancsak mérhető, bár nem olyan erős hatást találtunk.
Az éhgyomri és nem-éhgyomri vérglükózszint, valamint a betegek inzulin-dózis szükséglete terén szignifikáns eltérést nem tapasztaltunk.
A negatív esetek száma a két kezelt csoportban nem különbözött. A Kreon-csoportban az emésztőrendszerben valamivel több negatív eset jelentkezett, míg a placebo-csoportban a metabolikus/táplálkozási zavarokban és a légzőrendszerben jelentkező negatív esetek száma volt nagyobb. A kezelést negatív körülmények miatt abbahagyó betegek száma a két csoportban azonos.
.:. J. :·ί’
III. Végkövetkeztetés
A fenti eredmények erősen arra utalnak, hogy a Kreon exokrin-pankreász-elégtelenségben szenvedő inzulinfüggő diabeteses betegek kezelésére kedvezően felhasználható és a glikémás kontroll javításához vezet. Ez azt jelenti, hogy a kezelés legfontosabb tényezőinek megjavítása céljából a fenti betegek kezelése során Kreont kell alkalmazni.
Minthogy modellként inzulinfüggő diabeteses betegeket alkalmaztunk, feltételezhető, hogy a fenti kedvező hatások neminzulinfüggő diabeteses betegek esetében is fellépnek, különösen, ha ezek a betegek szintén exokrin pankreász-elégtelenségben szenvedne k.
Találmányunk további részleteit az alábbi példában ismertetjük, anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. A példában pankreatintartalmú, diabetes kezelésre - különösen adjuváns diabetes kezelésére - alkalmas gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be.
Példa
120 kg pankreatint kereskedelmi keverőberendezésben 30 kg polietilénglikol 4000-el összekeverünk és kb. 20 kg propán-2-ollal átnedvesítünk.
A keveréket 0,8 mm átmérőjű nyílásokkal ellátott lyuggatott lemezzel és e mögött elhelyezett vágóberendezéssel felszerelt extruderen nyomjuk át. Az extruderből 20 mm-ig terjedő hosszúságú darabkák távoznak.
Az extrudált terméket kb. 15 kg-os részletekben gömbölyítő berendezésben (Caleva típus) tördeljük és gömbalakú pelletekké alakítjuk. Minden részlethez 300 g híganfolyó paraffint és a gömbölyítő berendezésben való tartózkodási időtől függően (3-6 perc) további 300-700 g propán-2-olt adunk.
Kereskedelmi tálcás szárítón végzett szárítás után kb. 90 %os kitermeléssel kapunk 0,7-1,4 mm átmérőjű pankreatin-mikropellet-magokat; az osztályozást 0,7 mm-es szitával (a 0,7 mm-nél kisebb szemcsék eltávolítása céljából) és 1,4 mm-es szitával (az 1,4 mm-nél nagyobb szemcsék eltávolítása céljából) végezzük el. A termék pankreatin-tartalma kb. 78 %. A töltési tömörség 0,7 g/ml.
A mikropellet-magokat szokásos filmbevonó berendezéssel önmagában ismert módon hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftálát (HP 55 típus), dibutil-ftálát, híganfolyó paraffin és szilikon-olaj (Dimethicone 1000) acetonos oldatával önmagában ismert módon bevonjuk és ezáltal gyomornedválló bevonatot alakítunk ki. A fenti módon kb. 90 %-os kitermeléssel kapunk gyomornedválló pankreatin-mikropelleteket, amelyek átmérője 0,7-1,6 mm. Az osztályo24 zást 0,7 mm-es szitával (a 0,7 ml-nél kisebb szemcsék eltávolí tása céljából) és 1,6 mm-es szitával (az 1,6 mm-riél nagyobb szemcsék eltávolítása céljából végezzük el. A pankreatin mikropelletek pankreatintartalma kb. 60 % (a filmbevonatos mikropelletekre vonatkoztatva) és a töltési tömörség 0,8 g/ml.
A mikropelleteket végül kereskedelmi forgalomban levő lágyzselatinkapszulákba vagy zacskókba töltjük.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, gyógyászatilag alkalmas enzim-keverékek felhasználása I. típusú primer diabetes mellitus nagyobb emlős állatokon vagy emberen való kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 2. Az 1.igénypont szerinti felhasználás, azzal jelleme zve, hogy enzimkeverékként mikróbás úton nyert lipázok, proteázok és amilázok keverékét alkalmazzuk.
- 3. Az 1.igénypont szerinti felhasználás, azzal jelleme zve, hogy enzimkeverékként pankreatint és/vagy pankreatinhoz hasonló emésztőenzimkeveréket alkalmazunk.
- 4. A 3.igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy pankreatinhoz hasonló emésztőenzimkeverékként egy pankreatintartalmú emésztőenzimkeveréket alkalmazunk.
- 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy olyan pankreatint vagy pankreatintartalmú emésztőenzimkeveréket alkalmazunk, amelyhez a lipázok, proteázok és amilázok csoportjához tartozó egy vagy több mikróbás enzimet adtunk.
- 6. Az 1.-5. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy diabetes mellitus adjuváns kezelésére szolgáló gyógyászati készítményeket állítunk elő.
- 7. Az 1.-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy exokrin pankreász-elégtelenséggel kísért diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyászati készítményeket állítunk elő..:. λ.****
- 8. Eljárás I. típusú primer diabetes mellitus kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely lipolitikus, proteolitikus és amilolitikus aktivitással rendelkező, fiziológiailag alkalmas enzim-keveréket - előnyösen pankreatint és/vagy pankreatinhoz hasonló emésztőenzimkeveréket - a klinikai diabéteszes paramétereket javító és/vagy a diabetes utókövetkezményeit csökkentő hatékony mennyiségben szokásos gyógyászati segédanyagokkal összekeverünk és a gyógyászatban felhasználható formára hozunk.A bejelentő helyett a meghatalmazott:Í)r. Jatóvszky/Györgyné / “gymi/, , 1093 Buűapest. Közráktár u. 24. Tel.: 2118-414W FaX: 218-4506
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19911778 | 1999-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0200556A2 true HUP0200556A2 (en) | 2002-06-29 |
| HUP0200556A3 HUP0200556A3 (en) | 2006-06-28 |
Family
ID=7901217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0200556A HUP0200556A3 (en) | 1999-03-17 | 2000-03-15 | Medicament for treating diabetes |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7122357B2 (hu) |
| EP (1) | EP1162995B1 (hu) |
| JP (1) | JP4938174B2 (hu) |
| CN (1) | CN1221284C (hu) |
| AT (1) | ATE242003T1 (hu) |
| AU (1) | AU773930B2 (hu) |
| BR (1) | BR0009012A (hu) |
| CA (1) | CA2367355C (hu) |
| CZ (1) | CZ20013345A3 (hu) |
| DE (2) | DE10012095A1 (hu) |
| DK (1) | DK1162995T3 (hu) |
| ES (1) | ES2194720T3 (hu) |
| HK (1) | HK1044477B (hu) |
| HU (1) | HUP0200556A3 (hu) |
| NO (1) | NO20014507D0 (hu) |
| NZ (1) | NZ514826A (hu) |
| PL (1) | PL199180B1 (hu) |
| PT (1) | PT1162995E (hu) |
| RU (1) | RU2268065C2 (hu) |
| SK (1) | SK284677B6 (hu) |
| TR (1) | TR200102784T2 (hu) |
| WO (1) | WO2000054799A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200107110B (hu) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ20013345A3 (cs) * | 1999-03-17 | 2002-01-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Léčivo k léčení diabetu |
| US7020384B1 (en) | 1999-08-12 | 2006-03-28 | Lg Electronics Inc. | Method for creating and recording transport time information for data recorded on a disk |
| US6632429B1 (en) | 1999-12-17 | 2003-10-14 | Joan M. Fallon | Methods for treating pervasive development disorders |
| US20070053895A1 (en) * | 2000-08-14 | 2007-03-08 | Fallon Joan M | Method of treating and diagnosing parkinsons disease and related dysautonomic disorders |
| US8030002B2 (en) | 2000-11-16 | 2011-10-04 | Curemark Llc | Methods for diagnosing pervasive development disorders, dysautonomia and other neurological conditions |
| US8100844B2 (en) * | 2002-04-25 | 2012-01-24 | Ultraflex Systems, Inc. | Ambulating ankle and knee joints with bidirectional dampening and assistance using elastomeric restraint |
| US7519274B2 (en) | 2003-12-08 | 2009-04-14 | Divx, Inc. | File format for multiple track digital data |
| DE602005009677D1 (de) | 2004-03-22 | 2008-10-23 | Solvay Pharm Gmbh | Orale pharmazeutische zusammensetzungen von produkten mit lipase, insbesondere von pankreatin, mit tensiden |
| BRPI0510817A (pt) * | 2004-05-24 | 2007-11-20 | Novozymes As | protease, uso de uma protease, composição farmacêutica, e, método para o tratamento de uma doença |
| US20060198838A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-09-07 | Fallon Joan M | Combination enzyme for cystic fibrosis |
| AU2006261442A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Novozymes A/S | Lipases for pharmaceutical use |
| WO2006136161A2 (en) | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Novozymes A/S | Amylases for pharmaceutical use |
| KR20080017039A (ko) * | 2005-06-24 | 2008-02-25 | 노보자임스 에이/에스 | 약학적 용도의 프로테아제 |
| RU2413532C2 (ru) * | 2005-07-29 | 2011-03-10 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Способ получения стерилизованного порошкообразного панкреатина |
| RU2440101C2 (ru) | 2005-08-15 | 2012-01-20 | Зольвай Фармасьютиклз Гмбх | Фармацевтические композиции регулируемого высвобождения нестабильных в кислой среде лекарственных средств |
| UA89102C2 (ru) * | 2005-08-15 | 2009-12-25 | Солвей Фармасьютикалс Гмбх | Ядра микропеллета панреатита, пригодные для нанесеня энтеросолюбильного покрытия |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| KR101302841B1 (ko) * | 2005-08-15 | 2013-09-02 | 애보트 프러덕츠 게엠베하 | 장용코팅에 적합한 판크레아틴 미세펠릿 코어 |
| US9198871B2 (en) * | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US20080058282A1 (en) | 2005-08-30 | 2008-03-06 | Fallon Joan M | Use of lactulose in the treatment of autism |
| US20070116695A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-05-24 | Fallon Joan M | Pharmaceutical preparations for attention deficit disorder, attention deficit hyperactivity disorder and other associated disorders |
| US8071089B2 (en) * | 2005-11-01 | 2011-12-06 | Bio-Cat, Inc. | Composition with a fungal (yeast) lipase and method for treating lipid malabsorption in cystic fibrosis as well as people suffering from pancreatic lipase insufficiency |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| EP2261328B1 (en) | 2006-12-21 | 2013-11-20 | Novozymes A/S | Lipase variants for pharmaceutical use |
| US20090130063A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-21 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| WO2009071550A1 (en) | 2007-12-04 | 2009-06-11 | Novozymes A/S | Protease variants for pharmaceutical use |
| US8658163B2 (en) | 2008-03-13 | 2014-02-25 | Curemark Llc | Compositions and use thereof for treating symptoms of preeclampsia |
| US8084025B2 (en) | 2008-04-18 | 2011-12-27 | Curemark Llc | Method for the treatment of the symptoms of drug and alcohol addiction |
| GB2465814B (en) * | 2008-06-19 | 2011-10-26 | Tarig Sayed Mustafa Arbab | Method,composition and device for the treatment of enzymes and saccharides disorders |
| US20090324730A1 (en) * | 2008-06-26 | 2009-12-31 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of complex regional pain syndrome |
| US9320780B2 (en) | 2008-06-26 | 2016-04-26 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of Williams Syndrome |
| EP2318035B1 (en) | 2008-07-01 | 2019-06-12 | Curemark, Llc | Methods and compositions for the treatment of symptoms of neurological and mental health disorders |
| US10776453B2 (en) | 2008-08-04 | 2020-09-15 | Galenagen, Llc | Systems and methods employing remote data gathering and monitoring for diagnosing, staging, and treatment of Parkinsons disease, movement and neurological disorders, and chronic pain |
| US20100092447A1 (en) * | 2008-10-03 | 2010-04-15 | Fallon Joan M | Methods and compositions for the treatment of symptoms of prion diseases |
| US9084784B2 (en) | 2009-01-06 | 2015-07-21 | Curelon Llc | Compositions and methods for the treatment or the prevention of E. coli infections and for the eradication or reduction of E. coli surfaces |
| ES2668909T3 (es) | 2009-01-06 | 2018-05-23 | Galenagen, Llc | Composiciones que comprenden proteasa, amilasa y lipasa para su uso en el tratamiento de infecciones por Staphylococcus aureus |
| RU2400245C1 (ru) * | 2009-04-02 | 2010-09-27 | Открытое Акционерное Общество Завод Экологической Техники И Экопитания "Диод" | Средство для контроля уровня гликемии и профилактики сосудистых осложнений у больных с нарушениями углеводного обмена и сахарным диабетом типа 2 |
| US9056050B2 (en) | 2009-04-13 | 2015-06-16 | Curemark Llc | Enzyme delivery systems and methods of preparation and use |
| US9511125B2 (en) | 2009-10-21 | 2016-12-06 | Curemark Llc | Methods and compositions for the treatment of influenza |
| AU2011248293A1 (en) * | 2010-05-03 | 2012-11-15 | Eurand Pharmaceuticals Limited | Micropellet compositions comprising pancreatin containing digestive enzyme mixtures |
| CN106310242B (zh) | 2011-04-21 | 2020-02-28 | 柯尔马克有限责任公司 | 用于治疗神经精神障碍的化合物 |
| US8268305B1 (en) | 2011-09-23 | 2012-09-18 | Bio-Cat, Inc. | Method and compositions to reduce serum levels of triacylglycerides in human beings using a fungal lipase |
| WO2013155476A1 (en) * | 2012-04-12 | 2013-10-17 | Integrative Enzymatics, Inc. | Composition and method for modulating inflammatory molecules with amylase |
| US10350278B2 (en) | 2012-05-30 | 2019-07-16 | Curemark, Llc | Methods of treating Celiac disease |
| WO2018191233A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Curemark, Llc | Compositions for treating addiction |
| US11172657B2 (en) * | 2017-09-19 | 2021-11-16 | Pormedtec Co., Ltd. | Method for developing organ that lacks specific functional cell |
| CN109142728A (zh) * | 2018-09-04 | 2019-01-04 | 深圳市鸿美诊断技术有限公司 | 一种定量测定粪便中胰弹性蛋白酶1的试剂盒及其应用 |
| US11541009B2 (en) | 2020-09-10 | 2023-01-03 | Curemark, Llc | Methods of prophylaxis of coronavirus infection and treatment of coronaviruses |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3803305A (en) * | 1962-12-28 | 1974-04-09 | Rolland A Lab | Process for obtaining extracts from pancreas |
| DE2512746C3 (de) | 1975-03-22 | 1980-04-24 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Verfahren zur Herstellung von keimarmem, faserfreiem Pankreatin |
| SU908352A1 (ru) * | 1980-02-11 | 1982-02-28 | Винницкий Областной Госпиталь Для Инвалидов Отечественной Войны | Способ лечени гнойных ран |
| DE4203315A1 (de) | 1991-02-14 | 1992-08-20 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur gewinnung von pankreatin |
| US5614224A (en) * | 1995-04-20 | 1997-03-25 | Womack; Rick W. | Nutritional supplement for diabetics |
| CZ20013345A3 (cs) * | 1999-03-17 | 2002-01-16 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | Léčivo k léčení diabetu |
-
2000
- 2000-03-15 CZ CZ20013345A patent/CZ20013345A3/cs unknown
- 2000-03-15 HK HK02106155.6A patent/HK1044477B/zh unknown
- 2000-03-15 DE DE10012095A patent/DE10012095A1/de not_active Withdrawn
- 2000-03-15 BR BR0009012-3A patent/BR0009012A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-15 NZ NZ514826A patent/NZ514826A/en unknown
- 2000-03-15 ES ES00925114T patent/ES2194720T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 DK DK00925114T patent/DK1162995T3/da active
- 2000-03-15 AT AT00925114T patent/ATE242003T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 SK SK1285-2001A patent/SK284677B6/sk unknown
- 2000-03-15 PT PT00925114T patent/PT1162995E/pt unknown
- 2000-03-15 RU RU2001126526/14A patent/RU2268065C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-15 TR TR2001/02784T patent/TR200102784T2/xx unknown
- 2000-03-15 DE DE50002450T patent/DE50002450D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 AU AU43950/00A patent/AU773930B2/en not_active Expired
- 2000-03-15 JP JP2000604871A patent/JP4938174B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 EP EP00925114A patent/EP1162995B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 WO PCT/EP2000/002261 patent/WO2000054799A2/de not_active Ceased
- 2000-03-15 CA CA2367355A patent/CA2367355C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 PL PL350627A patent/PL199180B1/pl unknown
- 2000-03-15 CN CNB008049998A patent/CN1221284C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-15 HU HU0200556A patent/HUP0200556A3/hu unknown
-
2001
- 2001-08-28 ZA ZA200107110A patent/ZA200107110B/xx unknown
- 2001-09-17 NO NO20014507A patent/NO20014507D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-09-17 US US09/953,450 patent/US7122357B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUP0200556A2 (en) | Medicament for treating diabetes | |
| USRE37330E1 (en) | Glibenclamide-metformin combination for the treatment of diabetes mellitus of type II | |
| Hollenberg | Considerations for management of fluid dynamic issues associated with thiazolidinediones | |
| CN1997352B (zh) | 含粘膜粘附性聚合物的酶、微生物和抗体的控释制剂 | |
| JP5183844B2 (ja) | 糖尿病の治療方法 | |
| JPH01500589A (ja) | 薬剤組成物 | |
| BG65850B1 (bg) | Използване на фармацевтичен състав, съдържащ комбинация от метформин и глибенкламид | |
| JP2003519621A5 (hu) | ||
| EP2968205B1 (en) | Product and method for treating diarrhea | |
| Provilus et al. | Weight gain associated with antidiabetic medications | |
| CN110650731B (zh) | 包含胰酶和含脂肪酶包衣的药物组合物 | |
| MXPA01008776A (en) | Medicament for treating diabetes | |
| TW202122086A (zh) | 嗜中性白血球彈性蛋白酶抑制劑在肺部疾病中之使用 | |
| US20230193228A1 (en) | Lipase formulations and methods thereof | |
| Capurso et al. | Activity of epomediol in the treatment of hepatopathies: A double-blind multi-centre study | |
| EP4563145A1 (en) | Diamine oxidase (dao) for use in the treatment and/or prevention of dry eye disease | |
| CN121059609A (zh) | 西格列汀在制备治疗Graves眼病的药物中的应用 | |
| WO2025212841A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and disorders associated with muscle weakness | |
| EP0095734A2 (en) | A therapeutic agent for the treatment of diabetic nephropathy | |
| NO874852L (no) | Farmasoeytiske blandinger. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |