HUP0201280A2 - Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors - Google Patents

Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors Download PDF

Info

Publication number
HUP0201280A2
HUP0201280A2 HU0201280A HUP0201280A HUP0201280A2 HU P0201280 A2 HUP0201280 A2 HU P0201280A2 HU 0201280 A HU0201280 A HU 0201280A HU P0201280 A HUP0201280 A HU P0201280A HU P0201280 A2 HUP0201280 A2 HU P0201280A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
disease
disorder
indole
use according
pyridazino
Prior art date
Application number
HU0201280A
Other languages
English (en)
Inventor
Jesus Benavides
Yannick Evanno
Badia Ferzaz
Jacques Froissant
Philip Janiak
Benoit Marabout
Frank Marguet
Mireille Sevrin
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of HUP0201280A2 publication Critical patent/HUP0201280A2/hu
Publication of HUP0201280A3 publication Critical patent/HUP0201280A3/hu
Publication of HU228670B1 publication Critical patent/HU228670B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A perifériás idegsejtek axonjainak sérülést követő regenerálódását segítő vegyületek keresésére irányuló kutatások során a PCT/FR98/01667 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés vegyületei között egy (I) általános képlettel jellemezhető vegyületcsoportot találtunk, a képletben
X jelentése halogénatom,
Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxil-, a metil-, a metoxi- és a nitrocsoportok közül választott egy vagy több csoport,
Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy más esetben R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, piperidinilvagy morfolinilcsoportot alkot.
Ezek a vegyületek nagy affinitással rendelkeznek a perifériás típusú benzodiazepin receptorokkal szemben (p helyek vagy PBR), és közülük több csökkenti a faciális ideg elvágása után a faciális magban bekövetkező neuronveszteséget. Ezek a vegyületek szív- és vesevédő hatást is mutatnak.
A találmány szerinti alkalmazásra egy különösen előnyös vegyület például a 7-klór-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-acetamid.
Ez utóbbi vegyületet például a következő eljárással lehet előállítani.
Példa (a következő táblázat 1. vegyülete)
1. Etil-(6-klór-l-metil-lH-indol-2-karboxilát)
SSY-22
1,8 g (45 mmol) 60%-os nátrium-hidrid (amelyet előzőleg petroléterrel mostunk) és 8,0 g (35,8 mmol) etil-(6-klór-lHindol-2-karboxilát) 80 ml N,N-dimetilformamiddal készült szuszpenzióját 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük; ezután 2,8 ml (45 mmol) jódmetánt adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 4 órán át folytatjuk.
Ezt követően 5 ml abszolút etanolt adunk az elegyhez, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot vízben felvesszük, és az elegyet diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 8,5 g (35,7 mmol) fehér kristályos vegyületet különítünk el.
Olvadáspont: 75,5-76,5 °C.
. Etil- [6-klór-2- (etoxikarbonil) -l-metil-OC-oxo-lH-indol-3acetát] ml (36 mmol) etil-klóroxoacetát 100 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához 4 ml (36,4 mmol) titán-tetrakloridot adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 7,8 g (32,8 mmol) etil-(6-klór-l-metil-lH-indol-2-karboxilát)-ot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
Ezután lehűtjük és 200 ml diklórmetánt és 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan
SSY-22 tisztítjuk, így 9,4 g (29,0 mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 94-95 °C.
3. Etil-(7-klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-l-karboxilát)
4,6 g (13,6 mmol) etil-[ 6-klór-2-(etoxikarbonil)-1-metil-ocoxo-lH-indol-3-acetát] 120 ml ecetsavval készült oldatához szobahőmérsékleten 4 ml (40,6 mmol) fenilhidrazint adunk. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és 350 ml diklórmetánt és 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, és 4,1 g (10,7 mmol) terméket különítünk el. Olvadáspont: 216-218,5 °C.
4. 7-Klór-l-(hidroximetil)-5-metil-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-4-on
4,04 g (10,6 mmol) etil-(7-klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-karboxilát) 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 2,5 g (66,1 mmol) nátriumbór-hidridet, majd fokozatosan keverés közben 2,25 ml metanolt adunk, és ezután az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk .
Ezt követően jéghideg 1 mólos sósavba öntjük, és az oldatlan anyagot zsugorított üvegszűrőn való szűréssel elkülönítjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. 3,3 g (9,7 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet
SSY-22 a következő lépésben ebben a formában használunk fel. Olvadáspont: 219-220,5 °C.
5. 7-Klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-l-karboxaldehid
3,3 g (9,7 mmol) 7-klór-l-(hidroximetil)-5-metil-3-fenil3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-4-on 300 ml diklórmetánnal készült oldatához 5,7 g (65,6 mmol) mangán-dioxidot adunk, és a reakcióelegyet 24 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk.
Ezután lehűtjük, egy Teflon™ membránon át szűrjük, és a szilárd anyagot diklórmetánnal utánamossuk, majd a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,88 g (8,53 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet a következő lépésben ebben a formában használunk fel. Olvadáspont: 235-236 °C. 6. 7-Klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5b]indol-l-acetonitril
2,14 g (10,96 mmol) 1-[(izocianometil)szulfonil]-4metilbenzol 50 ml 1,2-dimetoxietánnal készült oldatához kis részletekben 1,27 g (10,96 mmol) kálium-1,1-dimetiletoxidot adunk, és a reakcióelegyet 30 percig -60 °C-on keverjük, majd 2,88 g (8,53 mmol) 7-klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-l-karboxaldehidet adunk hozzá, és a reakcióelegy keverését -60 °C-on további 3,5 órán át folytatjuk. Ezután 9 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, amelyet 30 percig szobahőmérsékleten keverünk, majd 1 órán át visszafolyatás és keverés közben forralunk.
Az elegyet lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékSSY-22 hoz vizet, 5 ml ecetsavat és 200 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklórmetánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,87 g (5,36 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában, amelyet ebben a formában használunk fel a következő lépésben. Olvadáspont: 305-315 °C.
7. Metil-(7-klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-l-acetát)
1,83 g (5,25 mmol) 7-klór-5-metil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro4H-piridazino[4,5-b]indol-l-acetonitril 250 ml metanollal készült oldatába telítésig hidrogén-kloridot vezetünk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
Ezután lehűtjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékhoz 25 ml vizet és 25 ml metanolt adunk. Keverés után az oldatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel és dietil-éterrel mossuk, szárítjuk és szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 1,00 g (2,62 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 188,5-190 °C.
8. 7-Klór-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-l-acetamid
0,49 g (6 mmol) dimetil-amin-hidroklorid 80 ml toluollal készült oldatához 0°C-on, argon alatt 3 ml (6 mmol) 2 mólos toluolos trimetil-alumínium-oldatot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük.
SSY-22
Ezután 0,21 g (0,55 mmol) metil-(7-klór-5-metil-4-oxo-3fenil-3,5-dihidro-4H-piridazino[4,5-b]indol-l-acetátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk.
Ezt követően 4 °C-ra lehűtjük, 10 ml vizet és 100 ml diklórmetánt adunk hozzá, az oldatot szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékhoz vizet, 1 mólos sósavat és 150 ml diklórmetánt adunk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk .
Diklórmetán és etil-acetát elegyéből végzett átkristályosítás után 0,2 g (0,51 mmol) vegyületet különítünk el fehér szilárd, gyapotszerű anyag alakjában. Olvadáspont: 229,5-230 °C
A következő táblázatban olyan vegyületeknek a kémiai szerkezetét és fizikai tulajdonságát adjuk meg, amelyek a találmánynak megfelelően alkalmazhatók.
Táblázat
Szám X Y Rí NR2R3 Olvadáspont (°C)
1 Cl H Me NMe2 229,5-230
2 Cl H Me NEt2 167-168
3 Cl H Me pirrolid 260-263
4 Cl H Me morf 273,5-274,5
SSY-22
Szám X Y Rí NR2R3 Olvadáspont (°C)
5 Cl 3-Me Me NMe2 204-205,5
6 Cl 3-Me Me NEt2 200,5-201
7 Cl 3-Me Me pirrolid 268-269,5
8 Cl 3-C1 Me NMe2 231-232
9 Cl 3-C1 Me NEt2 202,5-203
10 Cl 3-C1 Me pirrolid 257-258,5
11 Cl 3-C1 Me piperid 218-219
12 Cl 2-C1 Me NMe2 253-255
13 Cl 2-C1 Me NEt2 206-208
14 Cl 2-C1 Me pirrolid 295-297
15 Cl 4-C1 Me NMe2 235-237
16 Cl 4-C1 Me NEt2 223,5-224,5
17 Cl 4-C1 Me pirrolid 265-266
18 Cl 3-OMe Me NMe2 200,5-202,5
19 Cl 3-OMe Me NEt2 201-202
20 Cl 3-OMe Me pirrolid 240-242
21 Cl 3-NO2 Me NMe2 275-277,5
22 Cl 3-NO2 Me MEt2 228-228,5
23 Cl 3-NO2 Me pirrolid 261-263
24 Cl 3-F Me NMe2 225-226,5
25 Cl 3-F Me NEt2 171-172
26 Cl 3-F Me pirrolid 270-271,5
27 Cl 3,5-CI2 Me NEt2 239-240,5
28 Cl 4-C1 Me NMeEt 216,5-217,5
SSY-22
Szám X Y Rí NR2R3 Olvadáspont (°C)
29 Cl H Me NHMe 305-307
30 Cl H Me NH2 292-293
31 Cl 4-OMe Me NMe2 233-234
32 Cl 4-OMe Me NEt2 172-174
33 Cl 4-OH Me NMe2 298-300
34 Cl 4-OH Me NEt2 271-272
Megj egyzések:
A táblázatban a Me és Et metil- illetve etilcsoportot jelent.
A pirrolid, piperid és morf rövidítések a pirrolidinil-, piperidinil-, illetve a morfolinilcsoportra utalnak .
Az elvégzett vizsgálatok leírásait és eredményeit a következőkben ismertetjük.
[3H]Ro5-4864 perifériás típusú benzodiazepin receptorokhoz való kötődésének vizsgálata
A találmány szerinti vegyületek perifériás típusú benzodiazepin receptorokhoz (p-hely vagy PBR) való affinitását határoztuk meg.
A p-hely receptorok szelektíven jelezhetők patkány vese membránokban [3H]Ro5-4864 jelenlétében való inkubálással. A vegyületeket in vitro vizsgáltuk ezekhez a receptorokhoz való affinitásuk szempontjából. A kísérletekhez 180-300 mg testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat (Iffa Credo) használtunk. Lefejezés után a vesét eltávolítottuk, és a szövetet 4 °C-on Polytron™
SSY-22 homogenizálóval 2 percig a maximális sebesség 6/10-e mellett 35 térfogat 50 mM Na2HPO4 foszfát pufferben homogenizáltuk, amelynek a pH-ját NaH2PC>4-tal 7,5-re állítottuk. A membrán-homogenizátumot gézen szűrtük és pufferrel 10-szeresre hígítottuk.
[3H]Ro5-4864 vegyületet (fajlagos aktivitás: 70-90 Ci/mmol; New England Nuclear) 0,5 nM koncentrációban 100 μΐ membránhomogenizátum jelenlétében a vizsgálandó vegyületet tartalmazó pufferben, 1 ml végtérfogatban inkubáltunk.
órás 0 °C-on való inkubálás után a membránokat Whatman GF/B™ szűrőn szűréssel összegyűjtöttük és két alkalommal 4,5-4,5 ml hideg inkubáló pufferrel (0 °C) mostuk. A szűrőn maradt radioaktivitást folyadék szcintillációs módszerrel mértük.
A vizsgált vegyület minden koncentrációjára meghatároztuk a [3H]Ro5-4864 vegyület kötődésének százalékos gátlását, majd az IC5o koncentrációt, amely a specifikus kötődést 50%-ban gátolja.
A leghatásosabb vegyületek IC50-értéke a 0,6 nM és 20 nM közötti tartományban volt.
Azok a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, következésképpen olyan ligandumok, amelyek a perifériástípusú benzodiazepin receptorokkal szemben nagy affinitást mutatnak .
A neurotrof aktivitás vizsgálata
A sérült faciális ideg regenerálódásának vizsgálatát a palpebrális (pislogó) reflex funkcionális visszanyerésének mérésével K. Kujawa és munkatársai által az Experimental Neurology (1989) 105, 80-85 irodalmi helyen leírt módszer módosított változatával végeztük.
SSY-22
A faciális ideg helyi fagyasztással okozott sérülése a faciális ideg disztális részének degenerálódását és a szemhéj pislogó funkciójának az elvesztését okozza. A vizsgálandó termékeket intraperitoneálisan vagy orálisan adagoltuk naponta két alkalommal 6-8 órás időközönként 10 napon át, a kísérlet egész időtartama alatt. Az első kezelést 30 perccel a lézió előtt végeztük .
Az állatok állapotának követése: a szemhéjak működésének visszanyerését a sérült állatokban a 0-5. napon naponta egy alkalommal, és a 6-10. napon naponta két alkalommal követtük (reggel és este 6-8 órás időközzel) mindegyik kezelés előtt, a 0 ponttól 4 pontig terjedő elméleti skála alkalmazásával.
pont: a szem nyitva van, 1 pont: a szem félignél kevésbé van zárva; 2 pont: a szem 1/2 és 3/4 közötti mértékben van zárva; 3 pont: a szem 3/4-nél nagyobb mértékben van zárva; 4 pont: a szem teljesen zárva van.
Az eredményeket az AUC (are under the curve, a görbe alatti terület) értékek arányában fejeztük ki a kezelt és a kontroll csoportra. A legaktívabb vegyületek esetében az AUC arányok 1,12 és 1,20 között voltak.
Ezek a vegyületek tehát 12-20%-kal növelik a palpebrális reflex visszanyerését a faciális ideg sérülése után.
A motoneuronok túlélésének vizsgálata a faciális ideg átvágása után 4-napos patkányokban
Fejletlen patkányokban a faciális ideg sérülése után a faciális nukleus motoneuronjai apoptózis révén neuronális halált
SSY-22 szenvednek. Az idegsejtek túlélésének értékelését hisztológiai és idegsejt-számlálási módszerekkel értékeltük.
4-napos fejletlen patkányokat 3 mg/kg mennyiségű intraperitoneálisan beadott pentobarbitállal érzéstelenítettünk. A jobb faciális ideget kiemeltük és ott vágtuk el, ahol az elhagyja a stylomastoid nyílást. A fiatal patkányokat, miután magukhoz tértek, visszavittük az anyjukhoz és 7 napon át kezeltük napi egy vagy két adagolással orálisan vagy intraperitoneálisan beadva az 1-10 mg/kg dózist. Hét nappal a sérülés után az állatokat lefejeztük, és az agyakat izopentánban -40 °C-on megfagyasztottuk. A faciális nucleust kriosztát alkalmazásával 10 Mmes darabokra vágtuk. A motoneuronokat krezil-ibolyával megfestettük és Histo™ program (Biocom™) segítségével számoltuk.
Ebben a modellben a leghatásosabb vegyület az idegsejt túlélését kb. 10-30%-kal javította. Példaként említjük a Példában leírt (a táblázatban 1.) vegyületet, amely az idegsejt túlélését intraperitoneális adagolást követően 31%-kal növeli.
A fentebb leírt kísérletek eredményei azt mutatják, hogy az (I) általános képletű vegyületek elősegítik az ideg regenerálódását .
A szívvédőhatások vizsgálata
A szívvédő hatásokat regionális iszkémiának és reinfúziónak alávetett nyulakból elkülönített szíveken vizsgáltuk. Az infarktus méretét, valamint az összehúzódási funkció visszanyerését mértük a reinfúzió során.
2,3-2,5 kg testtömegű új-zélandi nyulakat (ESD France) ketamin-xilazin eleggyel érzéstelenítettünk és heparinizáltunk.
SSY-22
A szívet eltávolítottuk, és gyorsan az aortás úton visszafelé 75 mmHg nyomásnál Krebs Henselheit-típusú oldatot vezettünk be. Egy ballont helyeztünk a bal kamrába, és 5 mmHg telediasztolés nyomást alkalmaztunk. Egy 20 perces stabilizálódási periódus után a vizsgálandó vegyületet (1 mM) vagy a vivőanyagot az infúziós oldathoz adtuk 15 perccel az iszkémia előtt és a kísérlet egész időtartama alatt. A bal koszorúér artéria 30 percre történő teljes elkötésével regionális iszkémiát hoztunk létre, ezt 2 órán át a szív reinfúziója követte.
A kamranyomás, a szívverés és a koszorúér-teljesitmény paramétereket az egész kísérlet alatt követtük.
A reinfúzió után a szívkoszorúér artériát ismét elzártuk, és China tinta infúziót adtunk a veszélyeztetett terület körbehatárolására. Ezután keresztirányú metszeteket készítettünk, és a metszeteket 1% trifeniltetrazólium-oldatban inkubáltuk az infarktus nagyságának mérésére. Az elhalt terület nagyságát, a veszélyeztetett terület %-ában kifejezve, egy leképező-analizáló program segítségével kaptuk.
Példaként említjük, hogy a Példában leírt (a táblázatban 1.) vegyület az infarktus méretének jelentős, 47%-os csökkenését okozza (kontroll: 41,7±5,3 szemben a vizsgált vegyülettel: 22±3,3; p<0,01). A mintegy 50%-ban veszélyeztett területek mindkét csoportban hasonlóak.
Az 1. számú vegyület a reinfúzió alatt csökkenti az összehúzódást és szignifikánsan helyreállítja a bal ventrikuláris nyomást (a preiszkémiás visszanyerés 36% 2 óra reinfúzió után a kontroliokban a kezelt állatok 65%-ával szemben), a maximum és
SSY-22 minimum dP/dt értékeket és a kétszeres frekvencia-nyomás szorzatot .
A vesevédő hatások vizsgálata
A kísérletet 270-330 g testtömegű Sprague-Dawley hím patkányokkal (Charles River France) végeztük. Az állatokat 60 mg/kg intraperitoneálisan beadott pentobarbitallal érzéstelenítettük, intubáltuk és mesterségesen lélegeztettük, a hőmérsékletüket 37 és 38 °C között tartottuk.
A hátonfekvő állat hasát 3 cm hosszan bemetszettük, a jobb és a bal veseartériákat kiemeltük és 30 percre elzártuk, és azután a veséket vizuális megfigyelés közben reinfúzióval feltöltöttük, majd a bemetszést lezártuk. A szérum kreatinin és karbamid nitrogén szintjét az orbitális szinuszból gyűjtött vérmintákból határoztuk meg a 0. napon (az érzéstelenítés előtt), és azután egy elzárás-reinfúzió után az 1., 2., 3., 4., és 8. napon .
A vizsgálandó vegyületeket vagy a vivőanyagot (Tween 80 , 2%) 3 mg/kg mennyiségben adagoltuk intraperitoneálisan 60 perccel az elzárás előtt.
Példaként az 1. számú vegyületet említjük, amely a kreatininémiát 56%-kal és az urémiát 49%-kal csökkentette a vivőanyaghoz képest a 3. napon. Az állatok mortalitását is csökkentette, ennek aránya 1/12 volt a kezelt csoportban, míg 4/9 a csak vivőanyagot kapott állatok körében.
Az előző két vizsgálat mutatja egyrészt, hogy a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, nyulakban csökkentik a szív-iszkémia-reinfúzióval kiváltott infarktus méretét, és a
SSY-22 reinfúzió alatt az összehúzódás! funkció jobb visszanyerését teszik lehetővé, másrészt korlátozzák a renális iszkémia-reinfúzió epizód által okozott akut veseelégtelenséget.
Az (I) általános képletű vegyületek ezért különböző típusú perifériás neuropátiák, így traumával kapcsolatos vagy iszkémiás neuropátiák, fertőzéses, alkohollal kapcsolatos, droggal kapcsolatos vagy genetikai neuropátiák, valamint motoneuron állapotok, így gerinc amiotrófiák és amiotrof laterális szklerózis megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására használhatók. Ezek a gyógyszerek alkalmazhatók a központi idegrendszer neurodegeneratív kezelésében, vagy akut típusú, így cerebrovaszkuláris balesetek és agyi és velősérülések, vagy krónikus típusú, így autoimmun betegségek (sclerosis multiplex), Alzheimer-betegség, Parkinson-betegség és bármely más olyan betegség esetében, amelynél neurotrof faktorok adagolásától terápiás hatás várható.
A vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, akut és krónikus veseelégtelenség, glomerulonephritis, diabéteszes nefropátia, szíviszkémia és -elégtelenség, szívinfarktus, az alsó végtagok iszkémiája, koszorúérgörcs, angina pectoris, a szívbillentyűkkel kapcsolatos patológiás állapotok, gyulladásos szívbetegségek, kardiotoxikus gyógyszerek által okozott mellékhatások vagy szívműtét utóhatásai, ateroszklerózis és annak tromboembóliás komplikációi, resztenózis, implantátum-kilökődés, a símaizomsejtek nem korrekt proliierációjával vagy migrációjával kapcsolatos állapotok kezelésére is használhatók.
SSY-22
Az újabb irodalmi adatok emellett arra utalnak, hogy a perifériás típusú benzodiazepin receptor alapvető szerepet játszhat a sejtproliferációs és rákosodási folyamatok szabályzásában. Általában, és a normál szövetekkel összehasonlítva, a perifériás típusú benzodiazepin receptorok megnövekedett sűrűségét figyelték meg a daganat és rák különböző típusaiban.
Humán asztocitémákban a perifériás típusú benzodiazepin receptor kifejeződése a daganat rosszindulatúságának mértékével, a proliierációs indexszel és a beteg túlélésével összefüggésben van. Humán agytumorokban a perifériás típusú benzodiazepin receptorok számában bekövetkezett növekedést használják az orvosi leképezésben egy diagnosztikai indikációnak, és terápiás célként egy perifériás típusú benzodiazepin receptor ligandumából és egy citosztatikus hatóanyagból álló konjugátumok számára. A perifériás típusú benzodiazepin receptorok nagy sűrűségét figyelték meg a petefészek karcinómákban és a mellrákokban is. Az utóbbit illetően kimutatták, hogy a perifériás típusú benzodiazepin receptorok kifejeződési szintje kapcsolatban van a tumor agresszív potenciáljával; emellett a perifériás típusú benzodiazepin receptor egy agonistájának jelenléte stimulálja egy emlőrák vonal növekedését.
Mindezen eredmények, amelyek a perifériás típusú benzodiazepin receptor káros működését feltételezik a rákosodási folyamatokban, megfelelő alapot képeznek olyan szintetikus ligandumok kutatására, amelyek specifikusak a perifériás típusú benzodiazepin receptorral szemben és képesek annak hatásait blokkolni.
SSY-22
A vegyületek ezért daganatok és rákok kezelésére használhatók.
A perifériás típusú benzodiazepin receptorok a bőrben is jelen vannak, és ezek révén a vegyületek, amelyek a találmány szerint alkalmazhatók, kután stresszek megelőzésére vagy kezelésére használhatók.
A kután stressz kifejezés különféle szituációkat jelent, amelyek az epidermiszben károsodást képesek okozni, tekintet nélkül a stresszt kiváltó szerre. Ez a szer lehet a testen belül és/vagy kívül, például vegyszer vagy szabad gyökös szer, vagy más testen kívüli szer, például ultraibolya sugárzás.
Ily módon a találmány szerint alkalmazható vegyületek kután irritációk, sömör, bőrpirosság, tapintási túlérzékenység, hőérzet, a bőr és/vagy nyálkahártya viszketésének és az öregedésnek a megelőzésére és leküzdésére alkalmazhatók, és bőrrendellenességek, például pszoriázis, prurigót okozó betegségek, herpesz, fotodermatitisz, atópiás dermatitisz, kontakt dermatitisz, lichen, prurigó, viszketés, rovarcsípés esetében, fibrózisban és a kollagén öregedés más rendellenességeiben, immunológiai rendellenességekben vagy bőrgyógyászati állapotokban, például ekcéma esetében is használhatók.
A jelen találmány tárgya így az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület hatásos dózisát tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható bázis,
SSY-22 • · * · · · • ·«· · · r * · » · * t e * ♦* ·£ só vagy szolvát formájában, és ahol alkalmas, megfelelő segédanyagokkal alkotott keverékként.
A fenti segédanyagokat a gyógyászati dózis formától és az adagolás kívánt módjától függően választjuk.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények így orális, szublinguális, szubkután, intramuszkuláris, intravénás, topikális, intratracheális, intranazális, transzdermális, rektális vagy intraokuláris adagolásra készülhetnek.
Az adagolási egység formák például tabletták, zselatin kapszulák, szemcsék, porok, orális vagy injektálható oldatok vagy szuszpenziók, transzdermális tapaszok vagy kúpok lehetnek. Topikális adagolásra kenőcsök, tejek és szemcseppek jöhetnek szóba.
Az egység formák olyan dózisokban vannak, amelyek lehetővé teszik 0,001 - 20 mg hatóanyag/kg testtömeg napi adagolását, a galenikus formától függően.
Tabletták előállítására a mikronizált vagy más formájú hatóanyaghoz gyógyszerészeti vivőanyagot adunk, amely hígítószerekből, például laktózból, mikrokirstályos cellulózból, keményítőből és formálási adjuvánsokból, így kötőanyagokból (polivinilpirrolidon, hidroxipropilmetilcellulóz és hasonlók), csúsztatóanyagokból, például szilícium-dioxidból, kenőanyagokból, így magnézium-sztearátból, sztearinsavból, gliceriltribehenátból és nátrium-sztearil-fumarátból állhatnak. A készítmény tartalmazhat nedvesítőszereket vagy felületaktív anyagokat, például nátrium-lauril-szulfátot is.
SSY-22
A hatóanyag készítménybe foglalásának módszere lehet közvetlen préselés, száraz granulálás, nedves granulálás vagy meleg olvasztás.
A tabletták bevonat nélküliek, cukorral, például szacharózzal, különféle polimerekkel vagy más megfelelő anyaggal bevontak lehetnek. A hatóanyag gyors, késleltetett vagy nyújtott leadását lehet tervezni polimer mátrixok vagy specifikus polimerek segítségével, amelyeket a bevonatban használunk.
Zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot száraz, folyékony vagy félszilárd gyógyszerészeti vivőanyagokkal keverjük (egyszerű keveréssel, száraz vagy nedves granulálással vagy meleg olvasztással).
A zselatin kapszulák kemények vagy lágyak, filmbevonatúak vagy másmilyenek lehetnek, hogy gyors, nyújtott vagy késleltetett aktivitással (például egy enterális forma) rendelkezzenek.
Egy szirup vagy elixir formájú vagy csepp formájában adagolandó készítmény a hatóanyagot édesítőszerrel, előnyösen kalóriaszegénnyel, metilparabén vagy propilparabén antiszeptikummal, ízmódosítóval és színezőanyaggal együtt tartalmazhatja.
A vízben diszpergálható porok és szemcsék a hatóanyagot diszpergáló szerekkel vagy nedvesítőszerekkel keverve tartalmazhatják, vagy olyan diszpergálószerekkel, mint a polivinilpirrolidon, valamint édesítőszerekkel és ízfokozószerekkel alkotott keverékként.
Rektális adagolásra olyan kúpokat használunk, amelyeket a rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal készítünk.
SSY-22
Parenterális adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldattal készült oldatokat vagy injektálható steril oldatokat használunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagokat mikrokapszulákként is formuláikatjuk, adott esetben egy vagy több hordozó- vagy adalékanyaggal, vagy polimer mátrixszal vagy ciklodextrinnel (transzdermális tapaszok, nyújtott hatóanyagleadású formák).
A találmány szerinti topikális készítmények a bőrrel kompatibilis közeget tartalmaznak. Ezek a készítmények vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatok, gélek, víz-az-olajban vagy olaj-a-vízben emulziók alakjában bocsáthatók rendelkezésre, amelyek krém vagy gél formájúak, mikroemulziók, aeroszolok lehetnek, vagy vezikuláris diszperziók alakjában, amelyek ionos és/vagy nem-ionons lipideket tartalmaznak. Ezeket a galenikus formákat az adott szakterületen szokásos módszerekkel állítjuk elő.
Végül a találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül tartalmazhatnak más hatóanyagokat is, amelyek a fentebb említett rendellenességek és betegségek kezelésében használhatók.
SSY-22

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    X jelentése halogénatom,
    Y jelentése a hidrogénatom, a halogénatomok, és a hidroxil-, a metil-, a metoxi- és a nitrocsoportok közül választott egy vagy több csoport,
    Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy más esetben R2 és R3 a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidinil-, piperidinilvagy morfolinilcsoportot alkot alkalmazása perifériás típusú benzodiazepin receptorok diszfunkciójával kapcsolatos betegségek és rendellenességek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyület 7-klór-N,N,5-trimetil-4-oxo-3-fenil-3,5-dihidro-4Hpiridazino[4,5-b]indol-l-acetamid.
  3. 3. Az 1. vagy a 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség a központi vagy perifériás idegrendszer degeneratív betegsége.
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség szívbetegség vagy -rendellenesség.
  5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség nefropátia.
    SSY-22
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség egy kután stressz.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a betegség vagy rendellenesség daganat vagy rák.
    A Bejelentő helyett a Meghatalmazott
    SSY-22
HU0201280A 1999-01-26 2000-01-21 Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors HU228670B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900806A FR2788696B1 (fr) 1999-01-26 1999-01-26 Utilisation de derives de pyridazino [4,5-b] indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines aux maladies du systeme nerveux central
PCT/FR2000/000135 WO2000044384A1 (fr) 1999-01-26 2000-01-21 UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1-ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AUX MALADIES LIEES AU DYSFONCTIONNEMENT DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201280A2 true HUP0201280A2 (en) 2002-08-28
HUP0201280A3 HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
HU228670B1 HU228670B1 (en) 2013-05-28

Family

ID=9541212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201280A HU228670B1 (en) 1999-01-26 2000-01-21 Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors

Country Status (32)

Country Link
US (1) US6395729B1 (hu)
EP (1) EP1148881B1 (hu)
JP (1) JP4688295B2 (hu)
KR (1) KR100694752B1 (hu)
CN (1) CN100577167C (hu)
AR (1) AR022413A1 (hu)
AT (1) ATE335487T1 (hu)
AU (1) AU764445B2 (hu)
BG (1) BG65152B1 (hu)
BR (1) BR0007718A (hu)
CA (1) CA2360754C (hu)
CO (1) CO5160242A1 (hu)
CY (1) CY1106257T1 (hu)
CZ (1) CZ294283B6 (hu)
DE (1) DE60029929T2 (hu)
DK (1) DK1148881T3 (hu)
EE (1) EE04905B1 (hu)
ES (1) ES2269097T3 (hu)
FR (1) FR2788696B1 (hu)
HK (1) HK1040905B (hu)
HU (1) HU228670B1 (hu)
IL (2) IL144181A0 (hu)
NO (1) NO321997B1 (hu)
NZ (1) NZ512981A (hu)
PL (1) PL193420B1 (hu)
PT (1) PT1148881E (hu)
RU (1) RU2243764C2 (hu)
SK (1) SK285707B6 (hu)
TR (1) TR200102134T2 (hu)
TW (1) TW541177B (hu)
UA (1) UA70349C2 (hu)
WO (1) WO2000044384A1 (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1329493A (zh) * 1998-12-02 2002-01-02 辉瑞产品公司 恢复p53家族蛋白质的构象稳定性的方法和组合物
FR2811897A1 (fr) * 2000-07-24 2002-01-25 Sanofi Synthelabo UTILISATION DE DERIVES DE PYRIDAZINO[4,5-b]INDOLE-1- ACETAMIDE POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES DYSFONCTIONNEMENTS DES RECEPTEURS DE TYPE PERIPHERIQUE AUX BENZODIAZEPINES
FR2838124B1 (fr) 2002-04-03 2004-05-28 Sanofi Synthelabo Derives de 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2876715B1 (fr) 2004-10-19 2006-12-15 Profiles Du Ct Sa Embout de protection pour ecran de glissiere de securite routiere
GT200600005A (es) * 2005-01-12 2006-08-16 Un derivado de 2-(aminocarbonilo ciclico)-indolina y una composicion farmaceutica que lo contiene
CN101252914B (zh) * 2005-05-05 2013-03-27 塞诺菲-安万特美国有限责任公司 稳定的纳米粒制剂
BRPI0615259A2 (pt) * 2005-08-29 2011-05-17 Sanofi Aventis Us Llc forma cristalina de um derivado de piridazino[4,5-b] indol
CN101272767B (zh) * 2005-08-29 2012-08-29 赛诺菲-安万特美国有限责任公司 7-氯-N,N,5-三甲基-4-氧-3-苯基-3,5-二氢-4H-哒嗪并[4,5-b]吲哚-1-乙酰胺的无定形固体分散体
CN1946120B (zh) * 2006-10-20 2010-05-12 华为技术有限公司 实现话单关联的方法及系统
FR2918563B1 (fr) 2007-07-12 2009-12-04 Oreal Composition photoprotectrice fluide aqueuse a base d'un polymere polyamide a terminaison amide tertiaire.
FR2931064B1 (fr) 2008-05-14 2010-08-13 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un derive de pyrrolidinone; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
CA2734448A1 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Sanofi-Aventis U.S. Llc Process for preparing polymorph of 7-chloro-n, n,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydr0-4h-pyridazin0[4,5-b]indole-1-acetamide
GB0818738D0 (en) * 2008-10-13 2008-11-19 Ge Healthcare Ltd Imaging neuroflammation
FR2936706B1 (fr) 2008-10-08 2010-12-17 Oreal Composition cosmetique contenant un derive de dibenzoylmethane et un compose dithiolane ; procede de photostabilisation du derive de dibenzoylmethane
EP2181717A1 (en) * 2008-10-28 2010-05-05 Sanofi-Aventis Use of 7-chloro-N,N,5-trimethyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-B]indole-1-acetamide as a biomarker of peripheral benzodiazepine receptor levels
WO2011073279A2 (fr) 2009-12-18 2011-06-23 L'oreal Procédé de traitement cosmétique impliquant un composé apte à condenser in situ
FR2960773B1 (fr) 2010-06-03 2015-12-11 Oreal Procedes de traitement cosmetique utilisant un revetement a base d'un polymere polyamide-polyether
WO2019113248A1 (en) * 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of California Anti-upar antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3121137A1 (de) * 1981-05-27 1982-12-16 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue pyridazino(4,5-b)indole, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen, zwischenprodukte und deren herstellung"
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2754262B1 (fr) * 1996-10-08 1998-10-30 Synthelabo Derives de 1h-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6069267A (en) * 1997-07-29 2000-05-30 E. I. Du Pont De Nemours And Company Selective synthesis of organodiphosphite compounds
FR2766823B1 (fr) * 1997-07-30 1999-10-08 Synthelabo Derives de 4-oxo-3,5-dihydro-4h-pyridazino[4,5-b] indole-1-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2788776B1 (fr) * 1999-01-26 2001-02-23 Synthelabo Derives de 4-oxo-3, 5-dihydro-4h-pyridazino [4,5-b] indole-1 -carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
UA70349C2 (en) 2004-10-15
FR2788696B1 (fr) 2004-03-05
WO2000044384A1 (fr) 2000-08-03
ATE335487T1 (de) 2006-09-15
CA2360754A1 (en) 2000-08-03
TW541177B (en) 2003-07-11
DE60029929D1 (de) 2006-09-21
CN1344161A (zh) 2002-04-10
CZ20012681A3 (cs) 2001-10-17
DE60029929T2 (de) 2007-08-30
HUP0201280A3 (en) 2004-12-28
CA2360754C (en) 2008-07-08
CN100577167C (zh) 2010-01-06
CY1106257T1 (el) 2011-06-08
PT1148881E (pt) 2006-12-29
KR20010089624A (ko) 2001-10-06
EE200100388A (et) 2002-12-16
KR100694752B1 (ko) 2007-03-14
NO321997B1 (no) 2006-07-31
PL349364A1 (en) 2002-07-15
AR022413A1 (es) 2002-09-04
DK1148881T3 (da) 2006-12-11
ES2269097T3 (es) 2007-04-01
NO20013645L (no) 2001-09-26
CO5160242A1 (es) 2002-05-30
EE04905B1 (et) 2007-10-15
SK10502001A3 (sk) 2002-01-07
BG105728A (en) 2002-02-28
PL193420B1 (pl) 2007-02-28
JP4688295B2 (ja) 2011-05-25
CZ294283B6 (cs) 2004-11-10
EP1148881A1 (fr) 2001-10-31
AU3057900A (en) 2000-08-18
TR200102134T2 (tr) 2003-03-21
HK1040905A1 (en) 2002-06-28
JP2002535370A (ja) 2002-10-22
HU228670B1 (en) 2013-05-28
IL144181A0 (en) 2002-05-23
RU2243764C2 (ru) 2005-01-10
NO20013645D0 (no) 2001-07-24
EP1148881B1 (fr) 2006-08-09
AU764445B2 (en) 2003-08-21
FR2788696A1 (fr) 2000-07-28
BG65152B1 (bg) 2007-04-30
US6395729B1 (en) 2002-05-28
NZ512981A (en) 2002-10-25
IL144181A (en) 2007-06-17
HK1040905B (zh) 2007-02-23
BR0007718A (pt) 2001-11-13
SK285707B6 (sk) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUP0201280A2 (en) Use of pyridazino[4,5-b]indole-1-acetamide derivatives for preparing medicines for treating diseases related to the dysfunction of peripheral benzodiazepin receptors
WO2020177292A1 (zh) Rock抑制剂-二氯乙酸复盐及其制备方法和用途
CA2458131A1 (en) Jnk activation inhibitor
JP2000515872A (ja) ピリダジノ［４，５―ｂ］―キノリン５―オキシド誘導体、その調製およびそのグリシン拮抗剤としての使用
EP0512817B1 (en) Pyridazinedione derivatives, their preparation and pharmaceutical applications
KR101165483B1 (ko) 2Ｈ- 또는 3Ｈ-벤조［ｅ］인다졸-1-일 카르바메이트 유도체, 이들의 제조 방법 및 치료 용도
KR100975999B1 (ko) 3-헤테로아릴-3,5-디히드로-4-옥소-4Ｈ-피리다지노[4,5-ｂ]인돌-1-아세트아미드 유도체, 그의 제조 방법 및의약에서의 그의 용도
WO2002007727A1 (fr) Utilisation de derives de pyridazino (4, 5) indole-1-acetamide pour la preparation de medicaments destines au traitement des pathologies liees aux dysfonctionnements des recepteurs de type peripherique aux benzodiazepines
TWI275391B (en) 3-Heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPWO2003087091A1 (ja) キノキサリンジオン誘導体無水物の新規結晶
HK1065792B (en) 3-heteroaryl-3,5-dihydro-4-oxo-4h-pyridazino [4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, their preparation and therapeutic use
MXPA06009859A (en) 2h or 3h-benzo[e]indazol-1-yle carbamate derivatives, the preparation and therapeutic use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees