HUT67672A - Sparfloxacine solution and process for producing that - Google Patents

Description

A találmány tárgya új, a sparfloxacin parenterális beadására alkalmas készítmény.

Az (I) képletű sparfloxacint valamint savakkal és bázisokkal képzett addíciós sóit, mint mikróbaellenes szereket ismerteti a 221463 számú európai szabadalmi leírás.

A 284935 számú európai szabadalmi leírás kinolin-származékokkal és sóikkal foglalkozik, és ezek között szerepel a sparfloxacin.

Sajnos, a sparfloxacin sói általában nem oldhatók vagy instabil oldatokat képeznek. Ezért mindeddig nem tudtak belőle parenterális beadására alkalmas készítményeket előállítani.

A 322892 számú európai szabadalmi leírás megemlíti ezeket a nehézségeket, és liofilizált készítményeket ír le, amelyek egy sparfloxacin-sót és egy savat tartalmaznak. Ezen készítményekből azonban nem állíthatók elő hosszú időn át stabil oldatok, hanem csak olyanok, amelyek közvetlen felhasználásra szolgálnak. Az az ilyen oldatok további hátránya, hogy lassú perfúziókhoz (átáramoltatás) nem alkalmasak.

A találmány tárgyát stabil injektálható oldatok képezik. Ezek a készítmények hosszú időn át eltarthatok, és általában hőállók.

A találmány szerinti oldatok — sparfloxacint, — a sparfloxacinhoz viszonyítva legalább sztöchiometrikus menynyiségben egy vagy több polihidroxi-monokarbonsavat vagy laktonszármazékaikat, — szükség esetén fölös mennyiségű polihidroxi-monokarbonsavat • · · · • ·4··*4

4 4 4 4 ·· • ·· 4 · 4 4 ·4 • · · · ···· • 4 · 4 «· 4444

- 3 vagy egy másik, gyógyászatilag elfogadható savat — amelynek célja, hogy az így képződött só teljes feloldásához szükséges, 5-ös vagy alacsonyabb pH-t biztosítsa — , és — adott esetben izotonizáló szert és/vagy egyéb gyógyászati segédanyagot tartalmazó vizes oldatok.

A találmány szerinti oldatok legalább 1 % sparfloxacint tartalmaznak, de tartalmazhatnak olyan koncentrátumokat is, amelyeknek sparfloxacin-tartalma akár a 40 %-ot is elérheti. Természetesen 1 %-nál kisebb koncentrációjú oldatok is készíthetők és klinikailag alkalmazhatók; ezek szintén a a találmány oltalmi körébe tartoznak.

A polihidroxi-monokarbonsavat úgy kell megválasztani, hogy pK_A értéke 25°C-on 3 felett legyen, így választhatunk például laktobion-, glükon- vagy aszkorbinsavat.

A polihidroxi-monokarbonsav mennyisége a sparfloxacin menynyiségétől függ. Meghatározása úgy történik, hogy legalább sztöchiometriai arányban legyen jelen, és előnyösen olyan oldatot kapjunk, amelynek pH-ja 3,5-nél nem kisebb.

A teljes oldódást biztosító savat a gyógyászatilag elfogadható savak közül választhatjuk, amelyek természetükből és/vagy koncentrációjukból adódóan nem járnak azzal a veszéllyel, hogy a sparfloxacint számottevő mértékben kiszorítják a polihidroxi-monokarbonsavval képzett sójából. Választhatunk például szerves savakat, mint ecetsav, propionsav, borkősav, borostyánkősav, hidroxi- vagy polihidroxi-monokarbonsavak. Használhatunk erősebb savakat is, például szulfonsavakat (mint metánszulfonsav), kar• · bonsavakat (mint maleinsav, oxálsav, malonsav) vagy ásványi savakat (mint sósav, foszforsav, kénsav), amennyiben ezek koncentrációját úgy szabjuk meg, hogy ne merüljön fel annak veszélye, hogy a sparfloxacint a polihidroxi-monokarbonsavval képzett sójából számottevő mértékű kiszorítják. Azonban a kezelhetőség szempontjából mindenképpen előnyös az oldhatóság és az oldatok pH-jának beállítása polihidroxi-monokarbonsav alkalmazásával.

Az oldatok pH-ja 5 vagy alacsonyabb. Ennek a pH értéknek általában olyannak kell lennie, hogy az oldat közvetlenül beadható legyen; a pH értéke előnyösen 3,5 és 5 közötti.

A találmány szerinti oldatok előnyösen izotóniásak. Természetesen az olyan, nem izotóniás oldatok, melyek egy glükóz-perfúziós tasakba történő beinjektálásra szolgálnak, szintén beletartoznak a találmány oltalmi körébe.

A találmány szerinti oldatok izotóniássá alakíthatók egy izotonizáló szer — például glükóz, glicerin, szorbit, mannit, xilit, fruktóz vagy laktóz — hozzáadásával.

A találmány szerinti oldatok közelebbről parenterális beadásra szolgálnak, de beadhatók orálisan, okkulárisan (szembe), aurikulárisan (fülbe) vagy lokálisan (helyi alkalmazásban) a bőrre és az izmokba is.

A találmány szerinti oldatok az izotonizáló szer mellett más, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokat is tartalmazhatnak. így például tartalmazhatnak édesítőszereket, aromákat, tartósítószereket, színezékeket, esetleg zselizáló szereket.

A sparfloxacinnak a polihidroxi-monokarbonsavakkal ily módon képzett sói — amelyek lehetővé teszik az injektálható, «* w · ·· *9··«·« • · · 9 · «9 « · · 9*9999 • « · · · 9·· _ 9^9· 999999 stabil oldatok készítését és felhasználását — szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.

Egy másik megoldásban a találmány szerinti oldatokat úgy készítjük, hogy egy olyan keverékhez, amely sparfloxacint, a sparfloxacinhoz képest legalább sztöchiometrikus mennyiségben egy vagy több választott polihidroxi-monokarbonsavat, adott esetben fölös mennyiségű polihidroxi-monokarbonsavat vagy egy másik savat — amelynek célja a sparfloxacin-só oldódásához szükséges 5-ös vagy alacsonyabb pH biztosítása — és/vagy egy izotonizáló szert és egyéb adalékanyagokat tartalmaz, vizet adunk, vagy a sparfloxacint és adott esetben az egyéb adalékanyagokat hozzáadjuk a polihidroxi-monokarbonsav(ak) oldatához.

Az oldat előállítását és szétosztását előnyösen nitrogén-atmoszférában végezzük. Az így kapott oldatok hővel (autoklávban) sterilizálhatok. Olyan oldatoknál viszont, amelyek aszkorbinsav-sót tartalmaznak, előnyösen sterilizáló szűrést alkalmazunk .

A találmány szerinti oldatok készítéséhez használhatunk lakton-származékokat is, amelyekből hidrolízissel in situ képződnek a polihidroxi-monokarbonsavak.

A találmány szerinti oldatok előnye, hogy fiziko-kémiai stabilitásuk igen jó.

Különösen jelentősek abban, hogy lehetővé teszik olyan folyékony sparfloxacin-készítmények előállítását, amelyek eddig nem voltak előállíthatok. Ilyenek az injektálható, a normál felhasználási körülmények között fénnyel és hővel szemben stabil készítmények, amelyeknek ugyanakkor a pH-ja a közvetlen beadás• · · · » · · • · 4 4444 4 « • · · · · 4 · ·

- 6 - ..........

hoz megfelelő. Ez az új készítmény különösen előnyös a tárolás, a közvetlenül felhasználható forma alkalmazásának kényelmessége és gyorsasága szempontjából, valamint lassú perfúziók esetén is. Egyébként — tekintettel arra, hogy a kapott sók az alkalmazott pH- és egyéb viszonyok között jól oldódnak — ezeket az oldatokat adott esetben koncentrálhatjuk is, így a dózisok változatosan formulálhatók.

Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak, annak oltalmi körét nem befolyásolják.

1. Példa

Glükózzal izotonizált, 4 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

400 mg sparfloxacint összekeverünk 321 mg glükonsav-δ-laktonnal és 4,75 g glükóz-monohidráttal. Ezt a porkeveréket injektálható készítmény előállítására szolgáló, előzetesen nitrogénnel inertizált vízben oldjuk. A térfogatot injektálható készítmény céljára szolgáló vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Az így kapott oldatot autoklávban 120°C-on 20 percig sterilizáljuk.

Az oldat pH-ja 3,8.

Ez az oldat 4, 20, illetve 35°C-on 5 hónapig tárolva átlátszó marad, pH-ja nem változik.

2. Példa

Glükózzal izotonizált, 10 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

Az 1. példához hasonló módon járunk el, csak a térfogatot • · · · ·« ···· « • · · · ♦ • « ···· ·· • · · 4 · · · • · · · · · .

ml-re egészítjük ki, és 1,74 g glükóz-monohidrátot alkalmazunk, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,8.

2,5 liter ily módon elkészített oldat 5 hónapig 20, 4, illetve 35°C-on tárolva átlátszó és változatlan pH-jű marad.

A 20, 4, 35, illetve 45°C-on 3 hónapig történő tárolás után végzett nagynyomású folyadékkromatográfiás (HPLC) vizsgálattal bomlástermék nem mutatható ki.

3. Példa

Glükózzal izotonizált, 20 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A fenti 1. példához hasonló módon járunk el, csak a térfogatot 20 ml-re egészítjük ki, és 770 mg glükóz-monohidrátot alkalmazunk, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,7.

liter ily módon elkészített oldat 3 hónapig 20, 4, 35, illetve 45°C-on tárolva átlátszó és változatlan pH-jú marad.

A 20, 35, illetve 45°C-on 1 hónapig történő tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermék nem mutatható ki.

4. Példa

Glükózzal izotonizált, 50 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

Az 1. példához hasonló módon járunk el, csak a térfogatot ml-re egészítjük ki, és 130 mg glükóz-monohidrátot alkalmazunk, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,5.

liter ily módon elkészített oldat 3 hónapig 20, 4, 35, illetve 45°C-on tárolva átlátszó és változatlan pH-jú marad.

• · · • · · · · · * • · · · * · * • · · ···· · · • · ·· ····

A 20, 35, illetve 45°C-on 1 hónapig történő tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermék nem mutatható ki.

5. Példa

100 mg/ml sparfloxacint tartalmazó hipertóniás oldat készítése

Az 1. példához hasonló módon járunk el, csak a térfogatot ml-re egészítjük ki, és glükózt nem adunk hozzá, így olyan oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,5.

liter ily módon elkészített oldat 3 hónapig 20, 4, 35, illetve 45°C-on tárolva átlátszó és változatlan pH-jú marad.

A 20, 35, illetve 45°C-on 1 hónapig történő tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermék nem mutatható ki.

6. Példa

200 mg/ml sparfloxacint tartalmazó hipertóniás oldat készítése

Az 1. példához hasonló módon járunk el, csak a térfogatot ml-re egészítjük ki, és glükózt nem adunk hozzá, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,5.

liter ily módon elkészített oldat 3 hónapig 20, 4, 35, illetve 45°C-on tárolva átlátszó és változatlan pH-jú marad.

A 20, 35, illetve 45°C-on 1 hónapig történő tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermék nem mutatható ki.

7. Példa mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

1000 mg sparfloxacint összekeverünk 1,79 g laktobionsavval.

Ezt a porkeveréket injektálható készítmény előállítására szol• 4 4 · · 4 ·«·· · • 4 « · · • 4 4 ·4* · · • 4 · · · · · · · · · · ι gáló, előzetesen nitrogénnel inertizált vízben oldjuk. Az oldást nitrogén-atmoszférában, keveréssel végezzük. A térfogatot injektálható készítmény céljára szolgáló vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Az így kapott oldatot autoklávban 120°C-on 20 percig sterilizáljuk.

Az oldat pH-ja 3,75.

Ez az oldat 4 illetve 20°C-on 5 hónapig tárolva átlátszó marad, pH-ja nem változik.

hónapi tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermékből adódó szennyeződés nem mutatható ki.

8. Példa mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A 7. példához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2000 mg sparfloxacint és 3,58 g laktobionsavat alkalmazunk, és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki, igy átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,5.

9. Példa mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A 7. példához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 3000 mg sparfloxacint és 8,96 g laktobionsavat alkalmazunk, és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 3,5.

10. Példa mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A 7. példához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 1000 mg sparfloxacint és 2,26 g glükoheptonsavat alkalmazunk, és a térfogatot 100 ml-re egészítjük ki, így 1 órán át 50°C-on végzett melegítés után átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 4,3.

11. Példa

Glükózzal izotonizált, 10 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

1000 mg sparfloxacint összekeverünk 528 mg aszkorbinsawal és 4 g glükóz-anhidriddel. Ezt a porkeveréket injektálható készítmény előállítására szolgáló, előzetesen nitrogénnel inertizált vízben oldjuk. A térfogatot injektálható készítmény céljára szolgáló vízzel 100 ml-re egészítjük ki. Az így kapott oldatot sterilizáló szűréssel sterilizáljuk.

Az oldat pH-ja 4,8.

Ez az oldat 4 illetve 20°C-on 7 hónapig tárolva átlátszó marad, pH-ja nem változik.

hónapi tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermékből adódó szennyeződés nem mutatható ki.

12. Példa

Glicerinnel izotonizált, 10 mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A 11. példához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy glükóz helyett 2,2 g gicerint alkalmazunk. így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-ja 5.

Ez az oldat fénytől védett helyen 4 illetve 20°C-on 7 hónapig tárolva átlátszó marad, pH-ja nem változik.

hónapi tárolás után végzett HPLC vizsgálattal bomlástermékből adódó szennyeződés nem mutatható ki.

13. Példa mg/ml sparfloxacint tartalmazó oldat készítése

A 11. példához hasonló módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 2000 mg sparfloxacint és 1,76 g aszkorbinsavat alkalmazunk, így átlátszó oldatot kapunk, amelynek pH-j a 4,2.

Ez az oldat fénytől védett helyen, 20°C-on 7 hónapig tárol va átlátszó marad.

Claims (7)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) képletű sparfloxacin stabil, vizes oldata, azzal jellemezve, hogy — sparfloxacint, — a sparfloxacinhoz viszonyítva legalább sztöchiometrikus mennyiségben egy vagy több polihidroxi-monokarbonsavat vagy laktonszármazékaikat, — szükség esetén fölös mennyiségű polihidroxi-monokarbonsavat vagy egy másik, gyógyászatilag elfogadható savat — amelynek célja, hogy az így képződött só teljes feloldásához szükséges 5-ös vagy alacsonyabb pH-t biztosítsa — , és — adott esetben izotonizáló szert és/vagy egyéb gyógyászati segédanyagot tartalmaz.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy polihidroxi-monokarbonsavként olyan savat tartalmaz, amelynek pK_A értéke 25°C-on 3-nál nagyobb.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti oldat, azzal jellemez- ve, hogy polihidroxi-monokarbonsavként — laktobionsavat, — glükoheptonsavat, — glükonsavat vagy — aszkorbinsavat tartalmaz.

   ··♦· ·· ···· « ♦ · · · « •44 ♦·· · « • · · · · ♦♦

   4. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy legfeljebb 40 % sparfloxacint tartalmaz • 5. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy pH-ja 3,5 ' és 5 közé esik. 6. Az 1. igénypont szerinti oldat, azzal j ellemezve, hogy

   izotonizáló szerként glükózt, glicerint, szorbitot, mannitot, xilitet, fruktózt vagy laktózt tartalmaz.
4. 7. Eljárás az 1. igénypont szerinti oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy egy — sparfloxacinból, egy vagy több, a sparfloxacinhoz képest legalább sztöchiometrikus mennyiségű polihidroxi-monokarbonsavból, adott esetben fölös mennyiségű polihidroxi-monokarbonsavból vagy egy másik, a sparfloxacin-só teljes oldódásához szükséges 5-ös vagy kisebb pH biztosítására szolgáló savból, és/vagy egy izotonizáló szerből és egyéb adalékanyagokból álló — keveréket vízhez hozzáadunk.
5. 8. Eljárás az 1. igénypont szerinti oldat előállítására, azzal jellemezve, hogy sparfloxacint, adott esetben egy, a sparfloxacin-só teljes oldódásához szükséges 5-ös vagy kisebb pH biztosítására szolgáló savat és/vagy egy izotonizáló szert és egyéb adalékanyagokat hozzáadunk egy olyan oldathoz, amely egy vagy több polihidroxi-monokarbonsavat tartalmaz.
6. 9. Sparfloxacinnak egy polihidroxi-monokarbonsavval, éspedig — laktobionsavval, — glükoheptonsavval vagy — aszkorbinsavval képzett sója.
7. 10. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerinti oldatot és adott esetben egy vagy több kompatibilis és gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy adalékanyagot tartalmaz.

   A meghatalmazott: