ITMI962048A1 - Composti corticoidei - Google Patents

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ITMI962048A1 IT96MI002048A ITMI962048A ITMI962048A1 IT MI962048 A1 ITMI962048 A1 IT MI962048A1 IT 96MI002048 A IT96MI002048 A IT 96MI002048A IT MI962048 A ITMI962048 A IT MI962048A IT MI962048 A1 ITMI962048 A1 IT MI962048A1
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale
La presente invenzione riguarda la preparazione di nuovi composti corticoidei .
In particolare si riferisce a composti a struttura steroidea aventi attività antiinfiammatoria ed immunodepressiva ed angiostatica (i cosiddetti antiinfiammatori steroidei) .
I composti secondo la presente invenzione risultano terapeuticamente utili nel trattamento di condizioni morbose in cui si applicano i prodotti cortisonici in generale con aumentato beneficio, in termini di migliore tollerabilità e/o efficacia.
E' ben noto che i corticoidi rappresentano un intervento farmacologico di prima scelta nella terapia di malattie infiammatorie. Questa categoria di farmaci, fra cui si possono citare ad esempio 1'idrocortisone, il cortisone, il prednisone, il prednisolone, il fludrocortisone, il desossicorticosterone, il metilprednisolone , il triamcinolone, il parametasone , il betametasone , il dexametasone , il triamcinolone acetonide, il fluocinolone acetonide, il beclometasone, 1'acetossipregnelone, ecc., esercita effetti farmaco-tossicologici marcati su organi diversi e per questo motivo l'uso clinico e la sua interruzione provocano una serie di effetti collaterali, alcuni dei quali assai gravi. Si veda ad esempio Goodman & Gilman, "The pharmaceutical Basis of Therapeutics " 9°ed., pag. 1459-1465, 1996.
Fra questi effetti tossici si possono menzionare:
quelli a carico del tessuto osseo che portano ad un metabolismo cellulare alterato ed elevata incidenza di osteoporosi; quelli a carico del sistema cardiovascolare che generano risposte ipertensive;
quelli a carico dell'apparato gastrointestinale che danno danni gastrici.
Si veda ad esempio Martindale "The extrapharmacopoeia" , 30th ed., pag. 712-723, 1993.
Secondo l'arte nota sopra citata sembra che sia pressoché impossibile separare le azioni terapeutiche dagli effetti collaterali, si veda Goodman et al, citato sopra, a p. 1474.
Sono noti nell'arte agenti anti-infiammatori nonsteroidei a terminazione acidica o non, si vedano i brevetti WO 94/04484, WO 94/12463, WO 95/09831, WO 95/30641 per la terminazione non acidica e i brevetti ivi citati per quelli con terminazione acidica.
Occorre tuttavia notare che i composti steroidei sono completamente diversi dai composti non steroidei chimicamente, farmacologicamente e biochimicamente in quanto il meccanismo di azione farmaco-tossicologica dei prodotti non steroidei è basato sull'inibizione di una o più delle cicloossigenasi (COX) , mentre quelli steroidei non hanno niente a che fare con le COX ed hanno meccanismi di azione farmaco-tossicologica più complessi non ancora spiegati per intero.
Infatti è ben noto che questi due gruppi di composti sono classificati in categorie completamente distinte nelle farmacopee internazionali .
La Richiedente ha sorprendentemente ed inaspettatamente trovato corticosteroidi che sono assai efficaci, anche superiori a quelli dell'arte nota, e contemporaneamente hanno una tollerabilità superiore dei corticoidi noti in quanto inaspettatamente non danno gli effetti collaterali sopra menzionati o quando li danno essi sono in misura alquanto inferiore.
Costituiscono un oggetto della presente invenzione corticosteroidi e il loro impiego come antiinfiammatori , immunosoppressivi e angiostatici aventi formula generale:
o loro esteri o sali, in cui:
B ha la seguente struttura:
in cui al posto degli idrogeni H del gruppo CH o dei due idrogeni H2 del gruppo CH2 indicati nella formula generale si possono avere i seguenti sostituenti:
in posizione 1-2: ci può essere un doppio legame;
in posizione 2-3: ci può essere il seguente sostituente:
in posizione 2: ci può essere C1, Br;
in posizione 3: ci può essere CO, -0-CH2-CH2-Cl, OH;
in posizione 4-5: ci può essere un doppio legame;
in posizione 5-6: ci può essere un doppio legame;
in posizione 6: ci può essere C1, F, CH3, -CHO;
in posizione 7: ci può essere C1;
in posizione 9: ci può essere C1, F;
in posizione 11: ci può essere OH, CO, C1;
in posizione 16: ci può essere CH3, OH, =CH2 ;
in posizione 17: ci può essere OH, CH3, 0C0 (O)u (CH2)vaCH3, oppure
in cui ua è un intero uguale a 0 o 1, va è un intero da 0 a 4; in posizione 16-17; ci possono essere i seguenti gruppi
R ed R', uguali o diversi fra di loro, possono essere idrogeno o alchili lineari o ramificati da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente R = R' = CH3;
B essendo un residuo di un corticosteroide;
R" è -(CO-L)t-(X)tl-in cui t e tl sono interi uguali o diversi fra loro uguali a 0 o 1, con la condizione che non possono essere contemporaneamente uguali a 0 quando B non contiene gruppi -OH;
il pontante bivalente L è scelto fra:
(CR4R5)na (o)Jj,(CR4R5)n,e (CO)n-b (0)n..b(CO) CR4R5)n, ,a
in cui na, n'a, ed n''a, uguali o diversi tra loro, sono interi da 0 a 6, preferibilmente 1-3; nb, n'b, n''b e n'''b, ugua-li o diversi tra loro, sono interi uguali a 0 o 1; R4 ed R5, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra H, alchile lineare o ramificato da 1 a 5 atomi di carbonio, preferibilmente da 1 X è uguale a XQ in cui X0 = 0, NH, NR1c dove R1c è un alchile lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di C; oppure uguale a X2 in cui X2 è uguale a OH, CH3, Cl, N(-CH2-CH3)2, SCH2F, SH,
X1 è un ponte di collegamento bivalente scelto fra i seguenti:
- YO
in cui Y è un alchilene C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito;
Y1 scelto fra:
in cui n3 è un intero da 0 a 3;
in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 2 a 4;
in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da 2 a 4.
I composti che si possono citare, e che sono i preferiti, sono quelli sotto elencati in cui B è ottenibile secondo i processi noti nell'arte.
Ad esempio si possono menzionare come precursori e relativi processi, quelli ad esempio descritti nel The Merck Index, ed. 12 del 1996, qui incorporati integralmente per riferimento. I precursori (secondo la nomenclatura Merck) sono i seguenti, in cui H2, H, R, R', R'' hanno il significato indicato nei composti qui elencati: Budesonide, Hydrocortisone , Alclomethasone, Algestone, Beclomethasone , Betamethasone , Chloroprednisone, Clobetasol, Clobetasone, Clocortolone, Cloprednol, Cortisone, Corticosterone, Deflazacort, Desonide, Desoximethasone, Dexamethasone, Diflorasone Diflucortolone, Difluprednate , Fluazacort, Flucloronide, Flumethasone , Flunisolide, Fluocinolone Acetonide, Fluocinonide , Fluocortyn Butyl, Fluocortolone, Fluorometholone , Fluperolone Acetate, Fluprednidene Acetate Flupredni solone Flurandrenolide Formocortal, Halcinonide, Halobetaeol Propionate, Halometasone , Halopredone Acetate, Hydrocortamate , Loteprednol Etabonate, Medrysone, Meprednisone, Methylprednisolone , Mometasone Puroate, Paramethasone , Prednicarbate, Prednisolone , Prednisolone 25-Diethylaminoacetate, Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisone, Prednival, Prednylidene, Rimexolone, Triamcino Ione, Triamcinolone Acetonide, 21-Acetoxypregnenolone, Cortivazol, Amcinonide, Fluticasone Propionate, Mazipredone, Tixocortol, Triamcinolone Hexacetonide .
I ponti di collegamento X1 come sopra definiti sono ottenibili utilizzando i metodi dell'arte nota sopra riportati o modificando i metodi noti per l'introduzione dei ponti X1 quando questi sono diversi dai ponti di collegamento indicati nei brevetti citati mediante processi noti nell'arte. In generale la connessione tra B e X1.è, come visto, di tipo estereo o ammidico (NH o NR1C, come definito in X). Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione di tali legami.
Nel caso degli esteri la via di sintesi più diretta prevede:
la reazione dei cloruri acilici B-co-ci in alogeno alcoli del tipo HO-Ya-C1, HO-Ya-Br, HO-Ya-I, in cui Ya è uguale ad Y o Y1 senza l'atomo di ossigeno, in condizioni sperimentali che fanno parte dell'arte nota.
I prodotti di reazione di formula B-C0-0-Y-C1 (Br,I) possono anche essere ottenuti per reazione dei sali sodici o potassici di detti acidi B-CO-OH con dialogeno derivati di formula generale
I prodotti di reazione sono trasformati nei prodotti finali per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo quanto noto in letteratura.
Lo schema generale è il seguente:
in cui X1 = Ya0.
Lo schema generale può anche essere il seguente:
in cui X3 = YaO.
Nel caso delle ammidi la sequenza sintetica prevede la reazione degli stessi cloruri acilici BC0C1 con amminoalcoli di formula generale NH2-Ya-0H, NHR1C-Ya-0H a dare le ammidi di formula generale:
secondo metodi noti.
La reazione di dette ammidi con agenti alogenanti come ad esempio PC15, PBr3, S0C12 ecc. porta agli alogenoderivati di formula generale:
Questi ultimi per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo metodi noti in letteratura, conducono ai prodotti finali ΒΧ1Ν02 .
La sequenza è così schematizzabile:
in cui YaO è X1.
Una via alternativa alla formazione degli esteri è la reazione dei sali sodici o potassici degli acidi con gli esteri nitrici di alogeno alcoli di formula generale:
a dare direttamente i prodotti dell'invenzione.
Lo schema di reazione è il seguente:
in cui Ya0 è X1.
Altre vie di sintesi analoghe a quelle sopra descritte sono quelle in cui il dialogeno derivato Br2Y, viene fatto reagire con gli enolati. I prodotti di reazione vengono poi trasformati per reazione con AgN03 in acetonitrile secondo la reazione riportata sopra. Lo schema generale riportato per un -OH del gruppo B, del tipo -CH2-OH, =CH-OH, è il seguente:
I processi per l'ottenimento di questi gruppi di collegamento X1 sono descritti nella domanda di brevetto WO95/30641 qui incorporata integralmente per riferimento.
I seguenti esempi vengono dati a titolo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPIO 1
SINTESI CHIMICA: preparazione di idrocortisone nitroderivato (ICN)
ESEMPIO 1A
Preparazione di idrocortisone (4-cloro) butanoato
Ad una soluzione di idrocortisone (l g) in CHCl3 anidrificato su P205 si aggiungono 4 porzioni (0,32 ml x 4) di 4-clorobutanoilcloruro e di trietilammina (0,3 g x 4) in 24 ore. Si lascia sotto agitazione per 3 giorni. La soluzione viene trattata con acqua, la fase organica viene separata, anidrificata (Na2S04) e privata del solvente a pressione ridotta. Il residuo grezzo viene triturato con esano e CH2C12 e si ottiene un solido bianco con resa 53% peso, ed avente un punto di fusione (p.f.) di 155°C.
La caratterizzazione del prodotto è stata effettuata mediante spettrometria di massa: M<+ >493.
Preparazione di idrocortisone (4-nitroBsi)butanoato
Ad una soluzione di idrocortisone 4-clorobutanoato, come preparata sopra, (0,23 g) in acetonitrile (70 mi) si aggiunge AgN03 (0,2 g) e si scalda a ricadere per 16 ore. La soluzione viene privata del solvente a pressione ridotta e cromatografata su gel di silice usando come eluente una soluzióne di ace-tato di etile e CH2C12 (3:7).
Dalle frazioni di testa si recupera il cortisone 4-nitrossibutanoato .
La caratterizzazione del prodotto è stata effettuata mediante
ESEMPIO 1B
Il prodotto dell'esempio 1A è stato preparato anche utilizzando un altro metodo di sintesi.
Preparazione di idrocortisone 4 -bromobutanoato
Ad una soluzione di idrocortisone (1 g) in CHC13 anidrificato su P205 si aggiungono 5 porzioni (0,35 mi x 5) di 4 -bromobutanoilcloru.ro e di carbonato di potassio (0,4 g x 5) in 24 ore. Si lascia sotto agitazione per 5 giorni. La soluzione viene trattata con acqua, la fase organica viene separata, anidrificata (NaaS04) e privata del solvente a pressione ridotta .
Preparazione di idrocortisone 4-nitrossibutanoato
Ad una soluzione di idrocortisone 4-bromobutanoato, come prparato sopra, (0,23 g) in acetonitrile (70 mi) si aggiunge AgN03 (0,2 g) e si lascia sotto agitazione per 48 ore a temperatura ambiente.
La soluzione viene privata del solvente a pressione ridotta e cromatograf ata su gel di silice usando come eluente una soluzione di acetato di etile e CH3C12 (3:7).
Dalle frazioni di testa si recupera il cortisone 4-nitrossibutanoato e si caratterizza alla spettrometria di massa: M<+ >493. Lo spettro è lo stesso di quello riportato nell'esempio 1A.
ESEMPIO 2
PROVE FARMACO-TOSSICOLOGICHE ·
I prodotti sono stati somministrati in sospensione di carbossimetilcellulosa 2% in peso negli esperimenti in vivo, mentre per gli studi in vitro è stato utilizzato una sospensione di dimetilsulfossido 0,1% in peso.
I gruppi sperimentali comprendevano sempre 8 campioni (salvo quanto diversamente specificato negli esempi) per consentire un'appropriata valutazione statistica, condotta qualora lo si rendesse necessario, secondo le usuali procedure statistiche .
ESEMPIO 2A
Tossicità acuta
Per il prodotto dell'esempio 1A la tossicità acuta è stata valutata approssimativamente per somministrazione orale di una dose singola di sostanza a un gruppo di 10 topini di ceppo Swiss .
L'incidenza di letalità e la comparsa di sintomatologia tossica sono state rilevate entro un periodo di osservazione di 14 giorni.
Anche dopo somministrazione di una dose di 50 mg/Kg gli animali non hanno manifestato alcun segno di tossicità apparente.
ESEMPIO 2B
Studio dell'attività anti-artritica
L'artrite da adiuvante veniva indotta in ratti maschi di ceppo Lewis, di peso 170±15 g per iniezione intracaudale di 0,6 mg di Micobacterium butyricum (Difco) sospeso in 0,1 mi di olio minerale. Gli animali sono stati trattati con un veicolo consistente di una sospensione di carbossimetilcellulosa al 2% in peso in acqua intraperitoneale (i.p.), con idrocortisone o ICN (sospensione come indicato sopra) intraperitoneale con dosi di 5 mg/Kg o dosi di 10 mg/Kg, a partire dal primo giorno dopo l'inoculazione del micobacterium.
21 giorni dopo è stato valutato lo sviluppo dell'artrite. Alle lesioni artritiche veniva assegnato un punteggio arbitrario secondo quanto descritto da Cuzzolin L. et al. "Anti-inflammatory potency and gastrointestinal toxicity of a new compound, nitronaproxen" , Pharmacological Research 31,61-5, 1995, in relazione alla zona interessata. Più precisamente:
arti posteriori: per ciascuno 0-7 (0 per nessuna lesione e 7 per lesioni di gravità massima);
arti anteriori: per ciascuno 0-4,5 (0 per nessuna lesione, e 4,5 per lesioni di gravità massima);
coda 0-5 (0 per nessuna lesione e 5 per lesioni di gravità massima;
orecchie: per ciascuno 0-2 (0 per nessuna lesione e 2 per le sioni di gravità massima;
naso ed occhi: per ciascuno 0-1 (0 per nessuna lesione e 1 per lesioni di gravità massima.
I risultati venivano espressi come percentuale di inibizione rispetto al valore ottenuto con il gruppo di controllo (animali trattati con il solo veicolo).
I risultati sono riportati in Tabella 1.
TABELLA 1-STUDIO DELL'ATTIVITÀ' ANTI-ARTRITICA DEL COMPOSTO ICN IN CONFRONTO AD IDROCORTISONE NEL RATTO
Come si rileva dai risultati di Tabella 1, i prodotti in esame erano in grado di inibire in modo simile lo sviluppo del processo artritico causato da micobatterio .
ESEMPIO 2C
Studio della tossicità gastrica
Ratti Sprague-Dawley maschi, a digiuno da 24 ore, erano trattati con idrocortisone o ICN intraperitoneale 5-10 mg/kg).
24 ore dopo gli animali erano sacrificati, lo stomaco era prelevato ed il tessuto era esaminato macroscopicamente per la presenza di lesioni come descritto da Del Soldato et al. "Influence of fasting and cimetidine on thè relationship between ulcerogenic and anti-inflamatory properties of cimetidine" Br. J. Pharmacol 67, 33-37, 1979. Il grado della severità della patologia fu valutato secondo le comuni metodiche ed espresso in valori arbitrari. I risultati sono riportati in Tabella 2.
TABELLA 2 - STUDIO DELLA TOSSICITÀ' GASTRICA DEL COMPOSTO ICN IN CONFRONTO A IDROCORTISONE NEL RATTO
I dati vengono espressi come valori arbitrari secondo la seguente scala: 0=assente; l=lesioni lievi; 2=lesioni moderate; 3=ulcere puntiformi; 4=ulcere severe e numerose.
*P<0,05 (dove P è la probabilità) rispetto al corrispondente valore relativo al gruppo trattato con idrocortisone.
Come si può notare dalla Tab. 2 i ratti trattati con idrocortisone presentavano una marcata patologia a carico dell'apparato gastrointestinale, di gravità variabile dalla erosione mucosale all'ulcera con interessamento dello strato muscolare, aderenze della parete, ascite, peritonite. Negli altri gruppi, trattati con solo veicolo o ICN, la patologia era o di entità assai minore od addirittura assente.
ESEMPIO 2D
Studio dell'attività' nitrossisintetasica
L'attività di inibizione della nitrossi-sintetasi indotta da lipopolisaccaride (LPS) è stata determinata nei neutrofili e nello stomaco di ratto dopo somministrazione di uno dei composti in esame e confrontata con quella ottenuta dopo trattamento del solo veicolo sospendente. A ratti Wistar, tenuti a digiuno per 24 ore prima del trattamento viene somministrato per via intraperitoneale uno dei composti in esame (10 mg/kg) e per via endovenosa (vena caudale) LPS (5 mg/kg). Quattro ore più tardi gli animali vengono sacrificati; sono prelevati il sangue per l'isolamento dei neutrofili e lo stomaco.
L'attività enzimatica è stata determinata secondo il metodo descritto da Assreuy et al. "Feedback inhibition of nitric oxide synthase activity by nitric oxide" Br. J. Pharmacol . 108,833-7, 1993. I risultati sono riportati nella Tab. 3.
TABELLA 3 - STUDIO DELLE ATTIVITÀ' NITROSSISINTETASICA DEL COMPOSTO ICN IN CONFRONTO AD IDROCORTISONE NEL RATTO
* inibizione percentuale rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo
* P<0,05 rispetto al corrispondente valore relativo al gruppo trattato con il veicolo
Come risulta dalla tabella 3, entrambi i prodotti in esame si sono dimostrati assai efficaci nell'inibire la nitrossisintetasi, rispetto al gruppo trattato con il solo veicolo. ESEMPIO 2E
Studio della tossicità* a carico del tessuto osseo
Sono stati utilizzati tessuti ossei (osso parietale di feto di ratto), coltivati in vitro secondo la metodica descritta da Doherty et al. "The effect of glucocorticoids on osteoblast function. The effect of corticosterone on osteoblast, expression of beta-I integrine " Journal of Bone and Joint Surgery, Series A77/3, 396-404, 1995. Idrocortisone o ICN o veicolo sono stati incubati alle concentrazioni di 100 nanomoli .
96 ore più tardi il contenuto di calcio ed il peso secco del tessuto osseo sono stati misurati.
I risultati sono riportati in Tabella 4.
TABELLA 4 - INFLUENZA DI ICN ED IDROCORTISONE SUL PROCESSO DI CRESCITA DEL TESSUTO OSSEO NEL RATTO
° Rispetto al valore iniziale (tempo zero di incubazione) * P<0.05 rispetto ai valori ottenuti nel gruppo di controllo (veicolo)
Come risulta dalla tabella 4, a seguito dell'incubazione con veicolo o ICN si è osservata una crescita rilevante del peso secco di tessuto ed un incremento di calcio. A seguito dell'incubazione con idrocortisone, il contenuto di calcio è diminuito ed il peso secco del tessuto osseo è rimasto quasi inalterato. Questo mostra che quest'ultimo trattamento ha influenzato negativamente i processi di crescita del tessuto. ESEMPIO 2F
Studio su alcuni parametri cardiovascolari
L'effetto dei prodotti in esame su alcuni parametri cardiovascolari è stato valulato in ratti Long Evans (350-450 gm) non anestetizzati ed opportunamente monitorati, come descritto da Gardiner et al. "Influence of dexamethasone on thè regional haemodynamic responses to lipopolysaccharide in conscious rats: effect of thè non-selective endothelin antagonisti SB 209670", Br. J. Pharmacology 117, 49P, 1996. Gli animali erano trattati con veicolo (soluzione fisiologica salina, 0,9% cloruro di sodio, s .c.), idrocortisone o ICN sottocutaneo (10 mg/Kg) , la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa erano registrate 4 ore dopo il trattamento.
La tabella 5 riporta i dati ottenuti come variazione percentuale rispetto al valore di controllo.
TABELLA 5 - STUDIO DEL COMPOSTO ICN IN CONFRONTO AD IDROCORTI-SONE SU ALCUNI PARAMETRI CARDIOVASCOLARI NEL RATTO
* P<0,05 rispetto al gruppo trattato con veicolo
“ variazione percentuale rispetto al valore registrato nel gruppo trattato con solo veicolo (324 7 battiti al minuto) <b >variazione percentuale rispetto al valore registrato nel gruppo trattato con solo veicolo (101 2 mm Hg)
I risultati di tabella 5 indicano che il prodotto dell'invenzione ICM non altera i parametri cardiovascolari misurati; invece 1'idrocortisone , utilizzato nell'arte nota, mostra significative alterazioni sia pressorie che cardiache. ESEMPIO 2G
Studio dell'attività' angiostatica nel ratto
Sono stati utilizzati ratti maschi Wistar del peso 180-200 g secondo la metodica descritta da Andrade et al. "Quantitative in vivo studies on angiogenesis in a rat sponge model" Brit. J. Exp. Pathol. 68, 755-766, 1987. La neovascolarizzazione è stata valutata come funzione del flusso ematico attraverso l'impianto di una spugnetta nel tessuto sottocutaneo per 14 giorni, mediante la misura della clearance dello <133>Xe. In breve, una quantità pari a 10 microi di <133>Xe fu iniettata nella spugnetta attraverso una cannulina di polietilene. Il residuo di radioattività dall'impianto fu misurato mediante un rilevatore di raggi gamma e la clearance di <133>Xe per 6 minuti fu calcolata come percentuale del valore iniziale. La validità di questo metodo per misurare la neovascolarizzazione è stata recentemente dimostrata da Hu et al "Correlation of <133>Xe clearance, blood flow and histology in thè rat sponge model for angiogenesis. Further studies with angiogenic modifiers" , Lab. invest. 72, 601-610, 1995.
I composti in esame sono stati somministrati per via sottocutanea alla dose di 10 mg/Kg dal primo al 13° giorno dopo l'impianto. Al 14° giorno dall'impianto sottocutaneo la misura di <133>Xe è stata effettuata, poi gli animali sono stati sacrificati e i pesi di timo e milza registrati.
La tabella 6 riporta i dati ottenuti, relativi all'effetto dei prodotti in esame sulla neovascolarizzazione, e sul peso di milza e timo.
TABELLA 6 - INFLUENZA DI ICN ED IDROCORTISONE SULLA CLEARANCE DI <133>Xe E SUL PESO DI MILZA E TIMO AL GIORNO 14
* P<0,05 rispetto ai valori ottenuti nel gruppo di controllo (veicolo)
Come si può osservare ICN si è dimostrato capace di esercitare un rilevante effetto angiostatico, senza modificare il peso della milza o del timo a differenza del prodotto di riferimento .
Come si può osservare dall'insieme dei dati riportati nelle tabelle 1-6, le attività farmacodinamica-attività anti-infiamatoria, immunosoppressiva ed anti-angiogenica - e la tollerabilità del nitroderivato risultano superiori rispetto a quelle del corticoide dell'arte nota.

Claims (7)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale:
    o loro esteri o sali, in cui: B ha la seguente struttura:
    in cui al posto degli idrogeni H del gruppo CH o dei due idrogeni H3 del gruppo CH2 indicati nella formula generale si possono avere i seguenti sostituenti: in posizione 1-2: ci può essere un doppio legame; in posizione 2-3: ci può essere il seguente sostituente:
    in posizione 2: ci può essere Cl, Br; in posizione 3: ci può essere CO, -0-CH2-CH2-C1, OH; in posizione 4-5: ci può essere un doppio legame; in posizione 5-6: ci può essere un doppio legame; in posizione 6: ci può essere C1, F, CH3, -CHO; in posizione 7: ci può essere C1; in posizione 9: ci può essere C1, F; in posizione 11: ci può essere OH, CO, Cl; in posizione 16: ci può essere CH3, OH, =CH2; in posizione 17: ci può essere OH, CH3, 0C0 (O)u (CH2)vaCH3 , oppure
    in cui ua è un intero uguale a 0 o 1, va è un intero da 0 a 4; in posizione 16-17: ci possono essere i seguenti gruppi
    R ed R', uguali o diversi fra di loro, possono essere idrogeno o alchili lineari o ramificati da 1 a 4 atomi di carbonio, preferibilmente R = R' = CH3; B essendo un residuo di un corticosteroide;
    in cui t e tl sono interi uguali o diversi fra loro uguali a 0 o 1, con la condizione che non possono essere contemporaneamente uguali a 0 quando B non contiene gruppi -OH; il pontante bivalente L è scelto fra:
    in cui na, n'a, ed n''a, uguali o diversi tra loro, sono interi da 0 a 6, preferibilmente 1-3; nb, n'b, n''b e n'''b, uguali o diversi tra loro, sono interi uguali a 0 o 1; R4 ed R5, uguali o diversi fra loro, sono scelti fra H, alchile lineare o ramificato da 1 a 5 atomi di carbonio, preferibilmente da 1 a 3; X è uguale a Xo in cui Xo = 0, NH, NR1c dove R1c è un alchile lineare o ramificato da 1 a 10 atomi di C; oppure uguale a X2 in cui X2 è uguale a OH, CH3, Cl, N (-CH2-CH3)2 , SCH2F, SH,
    X2 è un ponte di collegamento bivalente scelto fra i seguenti: - YO in cui Y è un alchilene C1-C20 lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 2 a 5 atomi di carbonio o un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito; - Y1 scelto fra:
    in cui n3 è un intero da 0 a 3;
    in cui nf' è un intero da 1 a 6 preferibilmente da 2 a 4;
    in cui R1f = H, CH3 e nf è un intero da 1 a 6; preferibilmente da 2 a 4.
  2. 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui i precursori sono i seguenti, in cui H2, H, R, R', R'' hanno il significato indicato nei composti qui elencati: Budesonide, Hydrocortisone, Alclotnethasone, Algestone, Beclomethasone, Betamethasone, Chloroprednisone, Clobetasol, Clobetasone, Clocortolone, Cloprednol, Cortisone, Corticosterone, Deflazacort, Desonide, Desoximethasone, Dexamethasone, Diflorasone Diflucortolone, Difluprednate, Fluazacort, Flucloronide, Flumethasone, Flunisolide, Fluocinolone Acetonide, Fluocinonide, Fluocortyn Butyl, Fluocortolone, Fluorometholone, Fluperolone Acetate, Fluprednidene Acetate, Fluprednisolone, Flurandrenolide, Formocortal, Halcinonide, Halobetasol Propionate, Halometasone, Halopredone Acetate, Hydrocortamate, Loteprednol Etabonate, Medrysone, Meprednisone, Methylprednisolone, Mometasone Furoate, Paramethasone, Prednicarbate, Prednisolone, Prednisolone 25-Diethylaminoacetate, Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisone, Prednival, Prednylidene, Rimexolone, Triamcinolone, Triamcinolone Acetonide, 21-Acetoxypregnenolone, Cortivazol, Amcinonide, Fluticasone Propionate, Mazipredone, Tixocortol, Triamcinolone Hexacetonide, in cui R'' ha il significato di rivendicazione 1.
  3. 3. Composti o composizioni secondo la rivendicazione 1 per uso come medicamento.
  4. 4. Uso dei composti o composizioni di rivendicazione 2 per la preparazione di medicamenti come corticoidi.
  5. 5. Uso dei composti o composizioni secondo la rivendicazione 4 per la preparazione di medicamenti come antiinfiammatori.
  6. 6. Uso dei composti o composizioni secondo la rivendicazione 4 per la preparazione di medicamenti come immunodepressivi.
  7. 7. Uso dei composti o composizioni secondo la rivendicazione 4 per la preparazione di medicamenti come angiostatici.
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