JP2000281573A - 一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤 - Google Patents
一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤Info
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- JP2000281573A JP2000281573A JP11084737A JP8473799A JP2000281573A JP 2000281573 A JP2000281573 A JP 2000281573A JP 11084737 A JP11084737 A JP 11084737A JP 8473799 A JP8473799 A JP 8473799A JP 2000281573 A JP2000281573 A JP 2000281573A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 生体で一酸化窒素（NO）以外の活性代謝物を
持たず、個々の患者の代謝能の違いや薬理効果のばらつ
きが少ない一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の経皮
吸収製剤として利用する。 【解決手段】 アクリル系粘着性基剤に薬効成分として
一硝酸イソソルビドを加え、さらに経皮吸収促進剤を添
加してなる一硝酸イソソルビドを主薬とし、かつ粘着性
基剤中に一硝酸ソルビドが結晶の形で存在する経皮吸収
性テープ剤。
持たず、個々の患者の代謝能の違いや薬理効果のばらつ
きが少ない一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の経皮
吸収製剤として利用する。 【解決手段】 アクリル系粘着性基剤に薬効成分として
一硝酸イソソルビドを加え、さらに経皮吸収促進剤を添
加してなる一硝酸イソソルビドを主薬とし、かつ粘着性
基剤中に一硝酸ソルビドが結晶の形で存在する経皮吸収
性テープ剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、主薬を一硝酸イソ
ソルビドで、粘着剤が主薬をほとんど溶解しないアクリ
ル系マトリックスからなる経皮吸収組成物に関するもの
である。一硝酸イソソルビド（1,4:3,6-Dianhydro-D-Gl
ucitol 5-mononitrate）は、二硝酸イソソルビドの代謝
物であり、二硝酸イソソルビドと同様に狭心症に対する
薬効を示すものである。
ソルビドで、粘着剤が主薬をほとんど溶解しないアクリ
ル系マトリックスからなる経皮吸収組成物に関するもの
である。一硝酸イソソルビド（1,4:3,6-Dianhydro-D-Gl
ucitol 5-mononitrate）は、二硝酸イソソルビドの代謝
物であり、二硝酸イソソルビドと同様に狭心症に対する
薬効を示すものである。
【０００２】
【従来技術】従来ニトログリセリンや二硝酸イソソルビ
ド（以下ＩＳＤＮと呼ぶ）の経皮吸収性剤は狭心症の予
防および治療に繁用されている。しかし硝酸薬の経皮吸
収性製剤を長期に連用すると耐性（減衰効果）が発現す
ることも知られている。硝酸薬は血管平滑筋細胞内で血
管内皮弛緩因子である一酸化窒素（NO）を生成して薬効
を示すが、もし細胞内のシステインなどのSH基が欠乏し
枯渇するとたとえ硝酸薬の体内濃度が維持されたとして
も一酸化窒素（NO）を産出することができなくなり、結
果として薬効が消失する。
ド（以下ＩＳＤＮと呼ぶ）の経皮吸収性剤は狭心症の予
防および治療に繁用されている。しかし硝酸薬の経皮吸
収性製剤を長期に連用すると耐性（減衰効果）が発現す
ることも知られている。硝酸薬は血管平滑筋細胞内で血
管内皮弛緩因子である一酸化窒素（NO）を生成して薬効
を示すが、もし細胞内のシステインなどのSH基が欠乏し
枯渇するとたとえ硝酸薬の体内濃度が維持されたとして
も一酸化窒素（NO）を産出することができなくなり、結
果として薬効が消失する。
【０００３】そのため薬剤耐性を防ぐ方法として一日数
時間硝酸薬の体内濃度をほぼゼロにするウォシュアウト
（wash out）時間を設けることが提案されているが、ニ
トログリセリンやＩＳＤＮにはそれぞれ亜硝酸基を持つ
活性代謝物が存在するために、親化合物の体内温度をゼ
ロにしても体制は克服できない。また患者間で代謝量及
び速度のばらつきがあり、体内における硝酸薬濃度を有
効域に維持するのが難しい。
時間硝酸薬の体内濃度をほぼゼロにするウォシュアウト
（wash out）時間を設けることが提案されているが、ニ
トログリセリンやＩＳＤＮにはそれぞれ亜硝酸基を持つ
活性代謝物が存在するために、親化合物の体内温度をゼ
ロにしても体制は克服できない。また患者間で代謝量及
び速度のばらつきがあり、体内における硝酸薬濃度を有
効域に維持するのが難しい。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これらの問題を克服す
るためにＩＳＤＮの活性代謝物である生体で一酸化窒素
（NO）以外の活性代謝物を持たず、個々の患者の代謝能
の違いや薬理効果のばらつきが少ない一硝酸イソソルビ
ド（５−ＩＳＭＮ）の経皮吸収製剤として利用できない
かを鋭意検討した。一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭ
Ｎ）は、ＩＳＤＮに比較し、水溶性であり脱ニトロ化を
受けにくいことから、肝臓での初回通過効果も受けない
ため、皮膚貼付剤のメリットはないと考えられてきた。
また、例え調製したとしても皮膚透過性の高いものはで
きないと思われていた。そこで経皮吸収性の高い一硝酸
イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の経皮吸収性テープ剤を
見出し発明した。
るためにＩＳＤＮの活性代謝物である生体で一酸化窒素
（NO）以外の活性代謝物を持たず、個々の患者の代謝能
の違いや薬理効果のばらつきが少ない一硝酸イソソルビ
ド（５−ＩＳＭＮ）の経皮吸収製剤として利用できない
かを鋭意検討した。一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭ
Ｎ）は、ＩＳＤＮに比較し、水溶性であり脱ニトロ化を
受けにくいことから、肝臓での初回通過効果も受けない
ため、皮膚貼付剤のメリットはないと考えられてきた。
また、例え調製したとしても皮膚透過性の高いものはで
きないと思われていた。そこで経皮吸収性の高い一硝酸
イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の経皮吸収性テープ剤を
見出し発明した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】通常薬物の経皮吸収性を
上げるためには比較的薬物が溶解する基剤を選択する
が、上述したように一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭ
Ｎ）はあらゆる粘着剤に対してあまり溶けない。ところ
が一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）では、むしろ一
硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）が溶けにくい基剤系
において高い経皮吸収性を示すことを見出したのであ
る。すなわち本発明は、アクリル系粘着性基剤に薬効成
分として一硝酸イソソルビドを加え、さらに経皮吸収促
進剤を添加してなる一硝酸イソソルビドを主薬とする経
皮吸収性テープ剤である。請求項２の発明は、示差走査
熱量計（ＤＳＣ）で測定される溶解度指数（Solubility
Index）が、約１mg/cm2以下で、かつ1.3mg/cm2の一硝
酸ソルビド濃度では粘着性基剤中に結晶として存在する
ようなアクリル系粘着性基剤を選択した。請求項３の発
明は、経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル
（ＩＰＭ）及びラウリルアルコール（ＬＡ）、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及びＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）、又はＮＭＰを選択したものである。
上げるためには比較的薬物が溶解する基剤を選択する
が、上述したように一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭ
Ｎ）はあらゆる粘着剤に対してあまり溶けない。ところ
が一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）では、むしろ一
硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）が溶けにくい基剤系
において高い経皮吸収性を示すことを見出したのであ
る。すなわち本発明は、アクリル系粘着性基剤に薬効成
分として一硝酸イソソルビドを加え、さらに経皮吸収促
進剤を添加してなる一硝酸イソソルビドを主薬とする経
皮吸収性テープ剤である。請求項２の発明は、示差走査
熱量計（ＤＳＣ）で測定される溶解度指数（Solubility
Index）が、約１mg/cm2以下で、かつ1.3mg/cm2の一硝
酸ソルビド濃度では粘着性基剤中に結晶として存在する
ようなアクリル系粘着性基剤を選択した。請求項３の発
明は、経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル
（ＩＰＭ）及びラウリルアルコール（ＬＡ）、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及びＮ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）、又はＮＭＰを選択したものである。
【０００６】
【発明を実施の形態】粘着剤としてアクリル系感圧接着
剤（Pressure Sensitive Adhesive：ＰＳＡ）を選択
し、テープ剤を調製した。ＰＳＡ基剤として、モンサン
ト社のアクリル系の粘着剤（Gelva 737、788、1430、17
53）の四種を採用した。表１にその基剤の組成を示す。
剤（Pressure Sensitive Adhesive：ＰＳＡ）を選択
し、テープ剤を調製した。ＰＳＡ基剤として、モンサン
ト社のアクリル系の粘着剤（Gelva 737、788、1430、17
53）の四種を採用した。表１にその基剤の組成を示す。
【０００７】
【表１】
【０００８】すなわちまず、アクリル系粘着剤に一硝酸
イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）を加え充分撹拌した後、
これをポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴと呼
ぶ。）フィルム上に展延し、６０℃で６０分間溶媒を除
去し、さらに２４時間風乾して薬物濃度0.666又は1.333
mg/cm２の粘着剤からなるテープ剤を二種作成した。
尚、テープ剤中のＰＳＡマトリックスの厚さは５０μm
とした。
イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）を加え充分撹拌した後、
これをポリエチレンテレフタレート（以下ＰＥＴと呼
ぶ。）フィルム上に展延し、６０℃で６０分間溶媒を除
去し、さらに２４時間風乾して薬物濃度0.666又は1.333
mg/cm２の粘着剤からなるテープ剤を二種作成した。
尚、テープ剤中のＰＳＡマトリックスの厚さは５０μm
とした。
【０００９】テープ剤の薬物放出性 前記四種のアクリル系粘着性テープ剤からの一硝酸イソ
ソルビド（５−ＩＳＭＮ）の放出性について調べた。一
硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の３０％放出するま
での時間は表２に示す通り、Gelva737,788,1430,1753の
順で早かった。
ソルビド（５−ＩＳＭＮ）の放出性について調べた。一
硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の３０％放出するま
での時間は表２に示す通り、Gelva737,788,1430,1753の
順で早かった。
【００１０】
【表２】
【００１１】（テープ剤からの薬物の皮膚透過性）種々
のＰＳＡテープ剤を用いて一硝酸イソソルビド（５−Ｉ
ＳＭＮ）の皮膚透過性について、ヘアレスラット及びヒ
ト摘出皮膚を用い、これらを２−チャンバー拡散セルに
挟み、真皮側に水を適用し、皮膚透過した一硝酸イソソ
ルビド（５−ＩＳＭＮ）の量を経時的にin vitroで測定
し評価した。図２及び表３に一硝酸イソソルビド（５−
ＩＳＭＮ）のヘアレスラット摘出皮膚透過率挙動及び定
常状態（６〜１０時間）の皮膚透過速度（flux）を示
す。尚一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の定量はＨ
ＰＬＣ法をNO２、NO３の定量にはGness法を用いた。
のＰＳＡテープ剤を用いて一硝酸イソソルビド（５−Ｉ
ＳＭＮ）の皮膚透過性について、ヘアレスラット及びヒ
ト摘出皮膚を用い、これらを２−チャンバー拡散セルに
挟み、真皮側に水を適用し、皮膚透過した一硝酸イソソ
ルビド（５−ＩＳＭＮ）の量を経時的にin vitroで測定
し評価した。図２及び表３に一硝酸イソソルビド（５−
ＩＳＭＮ）のヘアレスラット摘出皮膚透過率挙動及び定
常状態（６〜１０時間）の皮膚透過速度（flux）を示
す。尚一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の定量はＨ
ＰＬＣ法をNO２、NO３の定量にはGness法を用いた。
【００１２】
【表３】
【００１３】図２及び表３より明らかなように、比較的
lag timeは短く、ほぼ０次の皮膚透過が得られた。また
４種類のＰＳＡマトリックスでは大きな差異はないもの
の、Gelva 737 が最も高い透過率を示した。図３に示す
ものは皮膚透過速度（flux）と薬物を３０％するまでの
放出時間の関係を示す。このことからテープ剤からの薬
物放出速度が全体の皮膚透過過程の律速になっているこ
とが明らかとなった。
lag timeは短く、ほぼ０次の皮膚透過が得られた。また
４種類のＰＳＡマトリックスでは大きな差異はないもの
の、Gelva 737 が最も高い透過率を示した。図３に示す
ものは皮膚透過速度（flux）と薬物を３０％するまでの
放出時間の関係を示す。このことからテープ剤からの薬
物放出速度が全体の皮膚透過過程の律速になっているこ
とが明らかとなった。
【００１４】（テープ剤中の薬物の溶解性）一硝酸イソ
ソルビド（５−ＩＳＭＮ）のテープ剤からの放出性能が
一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の皮膚透過性の指
標にならないことが判明したので、皮膚透過の指標とな
る可能性のあるものとして、粘着剤中の薬物溶解度に着
目した。ＰＳＡマトリックス中の一硝酸イソソルビド
（５−ＩＳＭＮ）の溶解状態の評価には示差走査熱量計
（Differential Scanning Calprimeter：ＤＳＣ）を用
いた。まず１０，３０，４０及び５０（w/w）％の一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）を含有するＰＳＡテー
プ剤を調製し、ＰＳＡマトリックス中に結晶型で存在す
る一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の融解熱（ΔＨ
ｆ）を測定した。図４は、得られた融解熱とＰＳＡ中の
一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度との関係を示
す。ＰＳＡマトリックス中で一硝酸イソソルビド（５−
ＩＳＭＮ）が溶解していれば融解熱は発生せず、懸濁状
で存在する一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）が融解
熱をもつ。従って図４中の屈曲点がＰＳＡ中の一硝酸イ
ソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の飽和溶解度を示すものと
考え、その点を溶解度指数（solubility index）とし
た。この値を表４に示す。
ソルビド（５−ＩＳＭＮ）のテープ剤からの放出性能が
一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の皮膚透過性の指
標にならないことが判明したので、皮膚透過の指標とな
る可能性のあるものとして、粘着剤中の薬物溶解度に着
目した。ＰＳＡマトリックス中の一硝酸イソソルビド
（５−ＩＳＭＮ）の溶解状態の評価には示差走査熱量計
（Differential Scanning Calprimeter：ＤＳＣ）を用
いた。まず１０，３０，４０及び５０（w/w）％の一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）を含有するＰＳＡテー
プ剤を調製し、ＰＳＡマトリックス中に結晶型で存在す
る一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の融解熱（ΔＨ
ｆ）を測定した。図４は、得られた融解熱とＰＳＡ中の
一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度との関係を示
す。ＰＳＡマトリックス中で一硝酸イソソルビド（５−
ＩＳＭＮ）が溶解していれば融解熱は発生せず、懸濁状
で存在する一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）が融解
熱をもつ。従って図４中の屈曲点がＰＳＡ中の一硝酸イ
ソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の飽和溶解度を示すものと
考え、その点を溶解度指数（solubility index）とし
た。この値を表４に示す。
【００１５】
【表４】
【００１６】次に溶解度指数（solubility index）の逆
数と前述一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の皮膚透
過性（flux）の関係を図５に示す。溶解度指数（solubi
lity index）が大きくなると皮膚透過性（flux）も増加
する傾向がみられた。すなわち放出速度が透過速度より
も十分高いため、皮膚透過の駆動力は基剤中の薬物の活
量にあると考えられる。以上より目的とする皮膚透過速
度（flux）が定まれば、透過実験することなく一硝酸イ
ソソルビド（５−ＩＳＭＮ）のＰＳＡ中の溶解性を測定
することにより必要とするテープ剤を調製できることが
判明した。
数と前述一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の皮膚透
過性（flux）の関係を図５に示す。溶解度指数（solubi
lity index）が大きくなると皮膚透過性（flux）も増加
する傾向がみられた。すなわち放出速度が透過速度より
も十分高いため、皮膚透過の駆動力は基剤中の薬物の活
量にあると考えられる。以上より目的とする皮膚透過速
度（flux）が定まれば、透過実験することなく一硝酸イ
ソソルビド（５−ＩＳＭＮ）のＰＳＡ中の溶解性を測定
することにより必要とするテープ剤を調製できることが
判明した。
【００１７】（テープ剤からの薬物の皮膚透過性に関す
る動物種差）一般にヘアレスラット皮膚を介した薬物透
過性能はヒト皮膚透過性より高い。そこでラットで最も
高い透過性を示したGelva 737をＰＳＡとして選択し、
さらに二種類のヒト皮膚における薬物透過性を測定し、
ラットとヒト皮膚の動物種差について検討した。図６に
示すものは薬物皮膚透過曲線を示すもので、表５には定
常状態（６時間から１０時間）における皮膚透過速度
（flux）を示す。
る動物種差）一般にヘアレスラット皮膚を介した薬物透
過性能はヒト皮膚透過性より高い。そこでラットで最も
高い透過性を示したGelva 737をＰＳＡとして選択し、
さらに二種類のヒト皮膚における薬物透過性を測定し、
ラットとヒト皮膚の動物種差について検討した。図６に
示すものは薬物皮膚透過曲線を示すもので、表５には定
常状態（６時間から１０時間）における皮膚透過速度
（flux）を示す。
【００１８】
【表５】
【００１９】２４時間目の累積透過量で比較した場合、
ヒト皮膚透過性はラット皮膚透過性よりも２倍程度低か
った。ヒト皮膚透過データ（in vitro）からconvolutio
n法によりヒトにテープ剤を適用した時の血漿中薬物濃
度を推定した。図７はその推定値を示すものである。４
０cm２の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）テープ剤
を６０kgのヒトに貼付したと仮定すると、一硝酸イソソ
ルビド（５−ＩＳＭＮ）の血中濃度は有効血中濃度であ
る100〜200ng/mlに適用後４〜８時間で到達することが
予想される。
ヒト皮膚透過性はラット皮膚透過性よりも２倍程度低か
った。ヒト皮膚透過データ（in vitro）からconvolutio
n法によりヒトにテープ剤を適用した時の血漿中薬物濃
度を推定した。図７はその推定値を示すものである。４
０cm２の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）テープ剤
を６０kgのヒトに貼付したと仮定すると、一硝酸イソソ
ルビド（５−ＩＳＭＮ）の血中濃度は有効血中濃度であ
る100〜200ng/mlに適用後４〜８時間で到達することが
予想される。
【００２０】（テープ剤からの薬物の皮膚透過性に関す
る促進剤添加の影響）いままでの結果から、ヒトに一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）テープ剤を適用して有
効血中濃度を得るためには、４０cm２程度の貼付面積が
必要であることが判明した。そこでテープ剤の小型化を
期待して、種々の吸収促進剤を添加した場合の影響につ
いて調べた。吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピ
ル（ＩＰＭ）＋ラウリルアルコール（ＬＡ）、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）＋Ｎ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）及びＮＭＰのみの三種を選択した。それらの
添加量は使用限度量を考慮して決定した。その処方例を
表６に示す。
る促進剤添加の影響）いままでの結果から、ヒトに一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）テープ剤を適用して有
効血中濃度を得るためには、４０cm２程度の貼付面積が
必要であることが判明した。そこでテープ剤の小型化を
期待して、種々の吸収促進剤を添加した場合の影響につ
いて調べた。吸収促進剤としてミリスチン酸イソプロピ
ル（ＩＰＭ）＋ラウリルアルコール（ＬＡ）、ミリスチ
ン酸イソプロピル（ＩＰＭ）＋Ｎ−メチルピロリドン
（ＮＭＰ）及びＮＭＰのみの三種を選択した。それらの
添加量は使用限度量を考慮して決定した。その処方例を
表６に示す。
【００２１】
【表６】
【００２２】そのテープ剤皮膚透過試験の結果は図８に
示す通りとなった。また表７には定常状態（６〜１０時
間）の皮膚透過速度(flux）を示す。ミリスチン酸イソ
プロピル（ＩＰＭ）とラウリルアルコール又はＩＰＭと
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を複合添加したテープ
剤は吸収促進剤を添加しないものに比較して高い皮膚透
過性を示した。吸収促進剤ＩＰＭとＬＡを複合添加した
テープ剤も皮膚透過性が高いことが判明した。
示す通りとなった。また表７には定常状態（６〜１０時
間）の皮膚透過速度(flux）を示す。ミリスチン酸イソ
プロピル（ＩＰＭ）とラウリルアルコール又はＩＰＭと
Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を複合添加したテープ
剤は吸収促進剤を添加しないものに比較して高い皮膚透
過性を示した。吸収促進剤ＩＰＭとＬＡを複合添加した
テープ剤も皮膚透過性が高いことが判明した。
【００２３】
【表７】
【００２４】（一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）及
びNO２、NO３の体内動態の評価）硝酸薬は生体内で、R-
ONO２→R-SNO２→HNO２→R-SNO→NOという経路を経て一
酸化窒素（NO）を産出する。この一酸化窒素は血管内皮
弛緩因子の本体であもあり、産出された一酸化窒素（N
O）は種々の過程を経て血管平滑筋を弛緩させ、薬効を
発揮する。そこで、硝酸薬の薬効及び耐性発現を制御す
るためには、その活性本体である一酸化窒素（NO）の体
内動態を知ることが重要である。そこで一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）の単回静脈内投与又はテープ剤貼
付後の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）とNO２血漿
中動態を比較検討した。一硝酸イソソルビド（５−ＩＳ
ＭＮ）を２０或いは５０mg/kgをヘアレスラットに単回
静脈投与した時の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）
及びNO２、NO３の血漿中濃度を測定した。その結果をそ
れぞれ図１０ａ，１０ｂ，１０ｃに示す。用量との増加
とともに一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の血漿中
濃度が高くなり、NO２、NO３の最高血中濃度（Cmax）
は、0.5〜１時間の間であり、一硝酸イソソルビド（５
−ＩＳＭＮ）静脈内投与後、薬理効果の指標であるNO３
は遅れて発現した。またNO２及びNO３ のレベルは一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）静注後薬６時間でコン
トロール付近に戻ることが示された。これらのことよ
り、薬剤耐性を防ぐ方法として、１日数時間硝酸薬の体
内濃度をほぼゼロにするウォッシュアウト時間を設ける
ならば、休薬の間隔として６時間以上要することが判明
した。このように一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）
を用いればウォッシュアウト時間の設定も容易であるこ
とが明らかとなった。
びNO２、NO３の体内動態の評価）硝酸薬は生体内で、R-
ONO２→R-SNO２→HNO２→R-SNO→NOという経路を経て一
酸化窒素（NO）を産出する。この一酸化窒素は血管内皮
弛緩因子の本体であもあり、産出された一酸化窒素（N
O）は種々の過程を経て血管平滑筋を弛緩させ、薬効を
発揮する。そこで、硝酸薬の薬効及び耐性発現を制御す
るためには、その活性本体である一酸化窒素（NO）の体
内動態を知ることが重要である。そこで一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）の単回静脈内投与又はテープ剤貼
付後の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）とNO２血漿
中動態を比較検討した。一硝酸イソソルビド（５−ＩＳ
ＭＮ）を２０或いは５０mg/kgをヘアレスラットに単回
静脈投与した時の一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）
及びNO２、NO３の血漿中濃度を測定した。その結果をそ
れぞれ図１０ａ，１０ｂ，１０ｃに示す。用量との増加
とともに一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の血漿中
濃度が高くなり、NO２、NO３の最高血中濃度（Cmax）
は、0.5〜１時間の間であり、一硝酸イソソルビド（５
−ＩＳＭＮ）静脈内投与後、薬理効果の指標であるNO３
は遅れて発現した。またNO２及びNO３ のレベルは一硝
酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）静注後薬６時間でコン
トロール付近に戻ることが示された。これらのことよ
り、薬剤耐性を防ぐ方法として、１日数時間硝酸薬の体
内濃度をほぼゼロにするウォッシュアウト時間を設ける
ならば、休薬の間隔として６時間以上要することが判明
した。このように一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）
を用いればウォッシュアウト時間の設定も容易であるこ
とが明らかとなった。
【００２５】（５−ＩＳＭＮ含有テープ剤貼付時の５−
ＩＳＭＮ及びNO２、NO３血漿注濃度）次に737テープ剤
或いは吸収促進剤（ＩＰＭ＋ＬＡ）を含有した７３７テ
ープ剤をヘアレスラット皮膚に適用した。図１１ａ，１
１ｂ，１１ｃにテープ剤貼付後の血漿中一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）とNO２、NO３濃度を示す。その結
果比較的変動の少ない安定した一硝酸イソソルビド（５
−ＩＳＭＮ）、NO２及びNO３血漿中濃度が得られた。ま
た一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の血漿中濃度増
加と共に NO２、NO３ の血漿中濃度も増加した。特に
吸収促進剤を含有したテープ剤適用後の一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）血漿中のウドは有意に増加した。
図１２は静注後及び皮膚適用後の一硝酸イソソルビド
（５−ＩＳＭＮ）濃度とNO２、NO３濃度の関係を示すも
のであり、一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の増加
と共にこれら薬理効果の指標が増加する傾向がみられ
た。経時的にこの関係を追ってみると、いわゆる左回り
の履歴減少がみられることが明らかである。すなわち静
脈注射では一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度の
減少に比較してNOｘ濃度の減少の遅れが、逆に皮膚適用
では一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度上昇に比
較してNOｘ濃度の上昇遅れが観察された。
ＩＳＭＮ及びNO２、NO３血漿注濃度）次に737テープ剤
或いは吸収促進剤（ＩＰＭ＋ＬＡ）を含有した７３７テ
ープ剤をヘアレスラット皮膚に適用した。図１１ａ，１
１ｂ，１１ｃにテープ剤貼付後の血漿中一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）とNO２、NO３濃度を示す。その結
果比較的変動の少ない安定した一硝酸イソソルビド（５
−ＩＳＭＮ）、NO２及びNO３血漿中濃度が得られた。ま
た一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の血漿中濃度増
加と共に NO２、NO３ の血漿中濃度も増加した。特に
吸収促進剤を含有したテープ剤適用後の一硝酸イソソル
ビド（５−ＩＳＭＮ）血漿中のウドは有意に増加した。
図１２は静注後及び皮膚適用後の一硝酸イソソルビド
（５−ＩＳＭＮ）濃度とNO２、NO３濃度の関係を示すも
のであり、一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）の増加
と共にこれら薬理効果の指標が増加する傾向がみられ
た。経時的にこの関係を追ってみると、いわゆる左回り
の履歴減少がみられることが明らかである。すなわち静
脈注射では一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度の
減少に比較してNOｘ濃度の減少の遅れが、逆に皮膚適用
では一硝酸イソソルビド（５−ＩＳＭＮ）濃度上昇に比
較してNOｘ濃度の上昇遅れが観察された。
【００２６】
【発明の効果】以上述べたように本発明にかかる一硝酸
イソソルビドを主薬としアクリル系粘着性基剤中に結晶
の形で存在する経皮吸収性テープ剤は、従来あるＩＳＤ
Ｎテープ剤に比較して、耐性が出にくいものを提供する
ことができ、患者はその連用が可能となり、医学的な利
用価値の高いものとなる。
イソソルビドを主薬としアクリル系粘着性基剤中に結晶
の形で存在する経皮吸収性テープ剤は、従来あるＩＳＤ
Ｎテープ剤に比較して、耐性が出にくいものを提供する
ことができ、患者はその連用が可能となり、医学的な利
用価値の高いものとなる。
【図１】 アクリル系粘着基剤からの５−ＩＳＭＮの放
出性に関するグラフである。
出性に関するグラフである。
【図２】 アクリル系粘着基剤からの５−ＩＳＭＮの皮
膚透過性に関するグラフである。
膚透過性に関するグラフである。
【図３】 薬物透過速度（Flux）と薬物３０％放出時間
との関係を示す相関図である。
との関係を示す相関図である。
【図４】 テープ剤中の薬物溶解性を示すグラフであ
る。
る。
【図５】 薬物透過速度(Flux)と薬物溶解指数の逆数と
の関係を示す相関図である。
の関係を示す相関図である。
【図６】 5-ISMNの皮膚透過性に関する動物種差を示す
タイムチャートである。
タイムチャートである。
【図７】 5-ISMNの血漿中薬物濃度を示すタイムチャー
トである。
トである。
【図８】 経皮吸収促進剤を添加した場合におけるテー
プ剤の薬物透過度の関係を示すタイムチャートである。
プ剤の薬物透過度の関係を示すタイムチャートである。
【図９】 ラットにおける5-ISMN静脈内投与時の5-ISMN
及びNO２、NO３血漿中濃度の関係を示すタイムチャート
である。
及びNO２、NO３血漿中濃度の関係を示すタイムチャート
である。
【図１０】 ラットにおける5-ISMN含有テープ貼付時の
5-ISMN及びNO２、NO３血漿中濃度の関係を示すタイムチ
ャートである。
5-ISMN及びNO２、NO３血漿中濃度の関係を示すタイムチ
ャートである。
【図１１】 ラットにおける静注後及び5-ISMN含有テー
プ貼付後の5-ISMN濃度とNO２、NO３血漿中濃度の関係を
示すタイムチャートである
プ貼付後の5-ISMN濃度とNO２、NO３血漿中濃度の関係を
示すタイムチャートである
フロントページの続き Ｆターム(参考） 4C076 AA72 BB31 CC13 DD37N DD45N DD60N EE09 EE24 FF34 4C086 AA01 CA01 MA03 MA05 MA32 MA63 NA10 ZA40
Claims (3)
- 【請求項１】 アクリル系粘着性基剤に薬効成分として
一硝酸イソソルビドを加え、さらに経皮吸収促進剤を添
加してなる一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性
テープ剤。 - 【請求項２】 示差走査熱量計（ＤＳＣ）で測定される
溶解度指数（Solubility Index）が、約１mg/cm2以下
で、かつ1.3mg/cm2の一硝酸ソルビド濃度では粘着性基
剤中に結晶として存在している請求項１記載の一硝酸イ
ソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤。 - 【請求項３】 経皮吸収促進剤が、ミリスチン酸イソプ
ロピル（ＩＰＭ）及びラウリルアルコール（ＬＡ）、ミ
リスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）及びＮ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、又はＮＭＰである請求項１又は２記
載の一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11084737A JP2000281573A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11084737A JP2000281573A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000281573A true JP2000281573A (ja) | 2000-10-10 |
Family
ID=13839022
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11084737A Pending JP2000281573A (ja) | 1999-03-26 | 1999-03-26 | 一硝酸イソソルビドを主薬とする経皮吸収性テープ剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000281573A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003062058A (ja) * | 2001-08-29 | 2003-03-04 | Nitto Denko Corp | 医療用粘着組成物、それを用いた医療用粘着テープおよび経皮吸収用テープ製剤 |
| WO2003092704A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation externe de vidarabine a propriete systemique amelioree |
| CN112190569A (zh) * | 2020-07-27 | 2021-01-08 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种经皮吸收型贴剂及其制备方法 |
-
1999
- 1999-03-26 JP JP11084737A patent/JP2000281573A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003062058A (ja) * | 2001-08-29 | 2003-03-04 | Nitto Denko Corp | 医療用粘着組成物、それを用いた医療用粘着テープおよび経皮吸収用テープ製剤 |
| WO2003092704A1 (fr) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation externe de vidarabine a propriete systemique amelioree |
| CN112190569A (zh) * | 2020-07-27 | 2021-01-08 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种经皮吸收型贴剂及其制备方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060124 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090804 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091005 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20091222 |