JP2000281653A

JP2000281653A - キノリン誘導体の精製法

Info

Publication number: JP2000281653A
Application number: JP11085115A
Authority: JP
Inventors: Daiki Ishibashi; 石橋　　大樹; Naoto Kamegawa; 尚登亀川; Kiyoteru Nagahara; 長原　　清輝; Michihiko Miyamoto; 充彦宮本; Nobuhiro Fukuhara; 信裕福原
Original assignee: Mitsui Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1999-03-29
Filing date: 1999-03-29
Publication date: 2000-10-10
Anticipated expiration: 2019-03-29
Also published as: JP4014329B2

Abstract

(57)【要約】【課題】キノリン誘導体を収率よく、簡便で効率的に
精製する方法を提供する。【解決手段】式（１）で表されるキノリン誘導体を酸を用いて造塩し、塩を分
取後、脱塩する式（１）で表されるキノリン誘導体の精
製方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品中間体として
有用な式（１）［化２］

【化２】で表されるキノリン誘導体を精製する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】癌の治
療に対する制ガン剤の研究開発は従来から活発に行われ
ており、臨床的にも種々の制ガン剤が癌の治療に用いら
れている。その効果は年々着実に改善されつつあるが、
多くの場合、癌の増殖を完全に抑制し、癌患者の生存を
長期にわたり維持せしめるには必ずしも満足のできる効
果は得られていない。

【０００３】このような事情において、近年、既存制ガ
ン剤の効果増強作用を持つ薬物としてキノリン環を有す
る化合物が見いだされている（特開平３−１０１６６２
号公報）。

【０００４】このようなキノリン誘導体の製造方法とし
ては、特開平３−１０１６６２号公報に記載されている
方法を利用し、製造することが出来る。しかしながら、
これらの方法では、精製方法がシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーを用いる等煩雑であり、反応収率、品質、
コストの面で問題があった。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は上記課題
を解決するため鋭意検討した結果、式（１）で表される
キノリン誘導体を酸で造塩し、塩を分取後、塩基で脱塩
することで、キノリン誘導体を収率よく、簡便で効率的
に精製する方法を見いだし、本発明を完成するに至っ
た。

【０００６】すなわち、本発明は、式（１）［化３］

【化３】で表されるキノリン誘導体を酸で造塩し、塩を分取後、
塩基で脱塩する精製方法である。

【０００７】

【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、式（１）で表されるキノリン誘導体の
製造方法としては、特開平３−１０１６６２号公報に記
載されている方法を利用し、製造することが出来る。す
なわち、５−ヒドロキシキノリンを乾燥ジメチルホルム
アミド（以下ＤＭＦと略す）に溶解し、塩基存在下、エ
ピクロルヒドリンと反応させる事で式（１）で表される
キノリン誘導体を製造出来る。この様にして得られたキ
ノリン誘導体は酸で造塩し、塩を晶析分取後、塩基で脱
塩し、晶析することで収率よく、簡便で効率的に精製で
きる。

【０００８】造塩で用いられる酸としては塩酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機酸またはフマル酸、フタル酸、コ
ハク酸、シュウ酸、マロン酸、酒石酸、クエン酸、ギ
酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、安息香酸、トシル酸等
の有機酸が挙げられる。

【０００９】造塩反応の溶媒としては水、メタノール、
エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル等の
エステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石油エ
ーテル等の炭化水素類が挙げられ、これらは単独または
混合して用いられる。

【００１０】造塩温度としては通常０℃〜溶媒の沸点の
範囲であり、造塩時間は１〜４８時間の範囲で反応すれ
ば十分である。このようにして得られた塩を有機溶媒ま
たは有機溶媒−水混合溶媒中で晶析する。

【００１１】ここで挙げられる有機溶媒とはメタノー
ル、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類、酢酸エチル
等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、石
油エーテル等の炭化水素類が挙げられる。

【００１２】脱塩で用いられる塩基としては水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バ
リウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸ナトリウム、アンモニア等の無機塩基またはトリエチ
ルアミン、ＤＢＵ、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピ
リダジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペ
ラジン等の有機塩基が挙げられる。

【００１３】脱塩反応の溶媒としては水、メタノール、
エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等が挙げられ、こ
れらは単独または混合して用いられる。

【００１４】脱塩温度としては通常０℃〜溶媒の沸点の
範囲であり、脱塩時間は１〜４８時間の範囲で反応すれ
ば十分である。

【００１５】このようにして得られたキノリン誘導体を
有機溶媒または有機溶媒−水混合溶媒中で晶析すること
で精製することが出来る。

【００１６】ここで挙げられる有機溶媒とはメタノー
ル、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類が挙げられ
る。

【００１７】

【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、
本発明はこれらによって限定されるものではない。

【００１８】ＨＰＬＣ分析条件カラム：ＹＭＣＡ−５１４カラム温度：４０℃ 溶離液：水３７５０ｍｌにＫＨ₂ＰＯ₄ １０．３ｇを溶
解し、Ｈ₂ＰＯ₄でｐＨを３．５に調整する。アセトニト
リル１２５０ｍｌを追加後脱気して溶離液とする。波長：２２５ｎｍ流量：１．２ｍｌ／ｍｉｎ内部標準品（ＩＳ）：ｏ−クロロフェノール試料の調整：ＩＳ２０ｍｇ、サンプル２０ｍｇを秤採り
溶離液で２０ｍｌとして３μｌを注入、測定する。

【００１９】実施例１ａ）５−ヒドロキシキノリン４．８５ｇをアセトン４
０．６ｇに溶解し、炭酸セシウム１３．６ｇを添加した
後、５８℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にグリシジ
ルトシレート６．５６ｇを加え、５０℃で１０時間加熱
攪拌した後、濾過により塩を除去した。反応液にＮ−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン７．６５ｇ
を加え、溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加え、４
０℃で６時間加熱攪拌し、メタノールを加えて活性炭で
精製した。ｂ）ａ）で得られた反応液にフマル酸９．５ｇを加え、
６３℃で１時間加熱攪拌し、塩を結晶化させた後、塩を
濾取した。この塩をメタノール５１．２ｇに懸濁させ、
１０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、６０℃で１時間
半加熱攪拌した。反応液に水を加えて晶析後、濾取し乾
燥させると、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルア
セチル）ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロ
ポキシ］キノリンが９ｇ得られた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．１−２．３（ｍ，１Ｈ），
２．３−２．７５（ｍ，５Ｈ），３．３−３．６（ｍ，
３Ｈ），３．６−３．８（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．
２５（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），６．８３
（ｄ，１Ｈ），７．１−７．４５（ｍ，１１Ｈ），
７．５７（ｔ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），８．
４−８．５５（ｍ，１Ｈ）

【００２０】比較例１ａ）５−ヒドロキシキノリン１ｇを乾燥ＤＭＦ２０ｍｌ
に溶解し、水素化ナトリウム（６０％含有）０．２８ｇ
を添加した後、５０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液
にエピクロルヒドリン１．９２ｇを加え、９０℃で３時
間加熱攪拌した後、溶媒を減圧下留去した。残留物に水
を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム抽出液
は、活性炭で脱色精製後、無水芒硝で乾燥した後、留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトを用い精製し
た。クロロホルム：メタノール＝１００：１で流出させ
ると、目的である、５−（２，３−エポキシ−プロポキ
シ）キノリンが油状物として０．８８ｇ得られた。ｂ）上記で得られたエポキシ体０．８５ｇと、Ｎ−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン１．１２ｇ
とをエタノール２０ｍｌに溶解し、３時間加熱環流し
た。反応後、エタノールを留去して、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製した。クロロホル
ム：メタノール＝５０：１で流出し、目的物画分を合わ
せ、溶媒を留去した後、残渣に少量のエーテルを加え結
晶化させた後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが１．２ｇ
得られた。

【００２１】比較例２比較例１−ａ）によって合成されたエポキシ体０．８５
ｇとＮ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン
１．１２ｇとをエタノール２０ｍｌに溶解し、３時間加
熱環流した。反応後、エタノールを留去して、残渣に少
量のエーテルを加え結晶化させた後、濾取し乾燥させる
と、５−［３−｛４−（２，２−ジフェニルアセチル）
ピペラジン−１−イル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］
キノリンが２．７ｇ得られた。

【００２２】比較例３５−ヒドロキシキノリン４．８５ｇをアセトン４０．６
ｇに溶解し、炭酸セシウム１３．６ｇを添加した後、５
８℃で３０分間加熱攪拌した。反応液にグリシジルトシ
レート６．５６ｇを加え、５０℃で１０時間加熱攪拌し
た後、濾過により塩を除去した。反応液にＮ−（２，２
−ジフェニルアセチル）ピペラジン７．６５ｇを加え、
溶媒を減圧下留去した。残留物に水を加え、４０℃で６
時間加熱攪拌し、イソプロピルアルコールを加え結晶化
させた後、濾取し乾燥させると、５−［３−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−ヒドロキシプロポキシ］キノリンが６．８ｇ
得られた。

【表１】

【００２３】

【発明の効果】本発明は上記の実施例、比較例の結果か
らも明らかなように、キノリン誘導体を酸により造塩
し、脱塩することにより、純度および収率が改善され、
簡便かつ効率よくキノリン誘導体を精製する方法を提供
するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者宮本充彦福岡県大牟田市浅牟田町30番地三井化学株式会社内 (72)発明者福原信裕福岡県大牟田市浅牟田町30番地三井化学株式会社内Ｆターム(参考） 4C031 DA05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（１）［化１］【化１】で表されるキノリン誘導体を酸を用いて造塩し、塩を分
取後、脱塩することを特徴とする式（１）で表されるキ
ノリン誘導体の精製方法。
【請求項２】酸としてフマル酸を用いる請求項１記載の
精製方法。