JP2000500752A - 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）： ［式中、Ｘは結合、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^aを表し；そしてＲは明細書に定義した通りである］の化合物は、代謝調節型グルタメート受容体機能のモジュレーターとして有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 興奮性アミノ酸受容体アンタゴニスト 哺乳動物の中枢神経系(ＣＮＳ)において、神経インパルスの伝達は、送出ニュ ーロンにより放出される神経伝達物質と、受容ニューロン上の表面受容体との間 の相互作用により制御され、これが、この受容ニューロンの興奮を引き起こす。 ＣＮＳにおいて最も豊富な神経伝達物質であるＬ−グルタメートは、哺乳動物に おける主要な興奮性経路を媒介し、興奮性アミノ酸(ＥＡＡ)と呼ばれている。グ ルタメートに応答する受容体は、興奮性アミノ酸受容体(ＥＡＡ受容体)と呼ばれ ている。ＷatkinsおよびＥｖans、Ａnn．Ｒev．Ｐharmacol．Ｔoxicol.、２１、 １６５（１９８１）；Ｍonaghan、Ｂridges、およびＣotman、Ａnn．Ｒev．Ｐha rmacol．Ｔoxicol.、２９、３６５（１９８９）；Ｗatkins、Ｋrogsgaard−Ｌar sen、およびＨonore、Ｔrans．Ｐharm．Ｓci.、１１、２５（１９９０）を参照 。興奮性アミノ酸は、生理的に大変重要なものであり、長期増強(学習および記 憶)、シナプス可塑性の発達、運動制御、呼吸、心臓血管調節、および知覚認知 といったような、様々な生理的プロセスにおける役目を果たす。 興奮性アミノ酸受容体は、２つの一般タイプに分類される。ニューロンの細胞 膜における陽イオンチャンネルの孔に直接関連付けられる(coupled)受容体は、 「イオンチャンネル型(ionotropic)」と呼ばれている。このタイプの受容体は、 少なくとも３つのサブタイプに細分されており、これらは、選択的アゴニストＮ −メチル−Ｄ−アスパルテート(ＮＭＤＡ)、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５− メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸(ＡＭＰＡ)、およびカイニン酸(Ｋ Ａ)の脱分極作用により定義される。受容体のもう１つの一般タイプは、Ｇ−タ ンパク質または第二メッセンジャーにリンクしている「代謝調節型(metabotropi c)」興奮性アミノ酸受容体である。このもう１つのタイプは、ホスホイノシチド 加水分解の増進、ホスホリパーゼ Ｄの活性化、c−ＡＭＰ形成における増加また は減少、およびイオンチャンネル機能における変化をもたらす複合(multiple)第 二メッセンジャーシステムに関連付けられる。ＳchoeppおよびＣonn、Ｔrends i n Ｐharmacol．Ｓci.、１４、１３（１９９３）。受容体の両方のタイプとも、 興奮性経路を介しての正常なシナプス伝達を媒介するだけでなく、発達の間の、 そして一生を通してのシナプス結合の修飾に関与するらしい。Ｓchoepp、Ｂocka ert、およびＳladeczek、Ｔrends in Ｐharmacol．Ｓci.、１１、５０８（１９ ９０）；ＭcＤonaldおよびＪohnson、Ｂrain Ｒesearch Ｒeviews、１５、４１ （１９９０）。 興奮性アミノ酸受容体の過剰な、または不適当な刺激は、興奮毒性として知ら れている機構を通じてのニューロン細胞損傷または損失をもたらす。このプロセ スは、様々な条件でのニューロン変性を媒介することが提唱された。そのような ニューロン変性の医学的重要性は、これらの変性神経学的プロセスの緩和を重要 な治療目標とする。 代謝調節型グルタメート受容体は、複合第二メッセンジャー経路にリンクして いるグルタメート受容体の非常に異種なファミリーである。これらの受容体が機 能して、グルタメートのシナプス前放出、およびグルタメート興奮に対するニュ ーロン細胞のシナプス後感受性を変化させる(modulate)。これらの受容体の機能 を変化させる化合物、特にグルタメートのアゴニストおよびアンタゴニストは、 急性および慢性神経変性状態の処置に、並びに抗精神病薬、鎮痙薬、鎮痛薬、抗 不安薬、抗うつ薬、および鎮吐薬として有用である。 本発明は、式： ［式中、 Ｘは結合、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^aを表し； Ｒは(１−６Ｃ)アルキル基；(２−６Ｃ)アルケニル基；(２−６Ｃ)アルキニル 基；または場合により置換されていることのある芳香族基；場合により置換され ていることのあるヘテロ芳香族基；非芳香族炭素環式基；非芳香族ヘテロ環式基 ；１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳 香族単環式炭素環式基；１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族 基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基；または場合により置換されてい ることのある芳香族基、場合により置換されていることのあるヘテロ芳香族基、 非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、１つもしくは２つの単環式芳香族 もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、および１つ もしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単 環式ヘテロ環式基から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換 されている(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、もしくは(２−６Ｃ)ア ルキニル基を表し； Ｒ^aは水素または式(ＣＯ)_nＲ^bの基を表し； ｎは０または１であり；そして Ｒ^bはＲに関して記載した通りである］ の化合物、またはその無毒の代謝的に活性なエステルもしくはアミド、またはそ の医薬的に許容され得る塩を提供する。 式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を少なくとも４個；シクロプロパン環中に３個 ；そしてシクロペンタン環中に２個含むことが分かるであろう。本発明には、各 々の個々のエナンチオマーおよびその混合物を含め、式Ｉの化合物の全ての立体 異性体型が含まれる。 好ましくは、式Ｉの化合物は、以下に示す立体配置を有する。 式Ｉbの立体配置が最も好ましい。 本明細書中で使用する「アルキル」という用語は、直鎖状または分枝鎖状の基 を意味する。(１−６Ｃ)アルキル基に関する意義の例には、メチル、エチル、プ ロピル、イソプロピル、ブチル、およびイソブチルといったような(１−４Ｃ)ア ルキルが含まれる。 (２−６Ｃ)アルケニルという用語には、アリルのような(２−４Ｃ)アルケニル が含まれる。 (２−６Ｃ)アルキニルという用語には、プロピニルのような(２−４Ｃ)アルキ ニルが含まれる。 ヘテロ芳香族基という用語には、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜 ４個のヘテロ原子を含む芳香族５−６員環、並びにベンゼン環、または酸素、硫 黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５−６員環と縮合し ている、酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５ −６員環からなる二環式基が含まれる。ヘテロ芳香族基の例は、フリル、チオフ ェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミ ダゾリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリ ル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびインドリルである。 芳香族基という用語には、フェニル、およびナフチルのような多環式芳香族炭 素環式環が含まれる。 本明細書中で「場合により置換されていることのあるヘテロ芳香族または芳香 族基」という用語において使用する「場合により置換されていることのある」と いう用語は、１つまたはそれ以上の(例えば、１つ、２つ、または３つの)置換基 が存在していてもよいことを意味し、該置換基は、式Ｉの化合物において存在す る場合、式Ｉの化合物が代謝調節型グルタメート受容体機能のモジュレーターと して機能するのを妨げない原子および基から選択される。 場合により置換されていることのあるヘテロ芳香族または芳香族基において存 在し得る原子および基の例は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、(１− ６Ｃ)アルキル、(１−６Ｃ)アルコキシ、(１−６Ｃ)アルキルチオ、カルボキシ 、 (１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミ ノ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニル、(１−６Ｃ)アルキルスルホニルアミノ、場 合により置換されていることのあるフェニル、場合により置換されていることの あるフェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミ ノ、トルエンスルホニルアミノ、(１−６Ｃ)フルオロアルキル、および(１−６ Ｃ)フルオロアルコキシである。具体的な意義の例は、アミノ、ヒドロキシ、フ ルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、カルボキシ 、アセチルアミノ、メタンスルホニル、ニトロ、アセチル、フェノキシ、３−ト リフルオロメチルフェノキシ、４−クロロフェノキシ、フェニルチオ、フェニル スルホニル、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト キシ、およびテトラフルオロエトキシである。 場合により置換されていることのある芳香族基に関する意義の例は、１−ナフ チル、２−ナフチル、フェニル、２−ビフェニル、３−ビフェニル、４−ビフェ ニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェ ニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、 ２,３−ジフルオロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,５−ジフルオロ フェニル、３,４−ジフルオロフェニル、３,５−ジフルオロフェニル、２,３,４ −トリフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３− クロロフェニル、４−クロロフェニル、２,３−ジクロロフェニル、２,４−ジク ロロフェニル、３,４−ジクロロフェニル、３,５−ジクロロフェニル、３−クロ ロ−４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブ ロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル 、３,５−ジメチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、３−フルオ ロ−２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４− メトキシフェニル、３,５−ジメチルフェニル、２,３−ジメトキシフェニル、２ ,５−ジメトキシフェニル、３,４−ジメトキシフェニル、３,５−ジメトキシフ ェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２− フル オロ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチル−４−フルオ ロフェニル、３−トリフルオロメチル−５−フルオロフェニル、２−クロロ−５ −トリフルオロメチルフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニ ル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−テトラフルオロエトキシフェニル 、２−フェノキシフェニル、３−フェノキシフェニル、３−カルボキシフェニル 、および４−カルボキシフェニルである。 「非芳香族炭素環式基」という用語には、単環式基、例えば、シクロプロピル 、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ クチル、シクロノニル、またはシクロデシルといったような(３−１０Ｃ)シクロ アルキル基、並びに１−アダマンチルまたは２−アダマンチル、１−デカリル、 ２−デカリル、４a−デカリル、ビシクロ[３,３,０]オクチ−１−イル、−２− イル、または−３−イル、ビシクロ[４,３,０]ノニ−１−イル、−２−イル、− ３−イル、または−７−イル、ビシクロ[５,３,０]デシ−１−イル、−２−イル 、−３−イル、−４−イル、−８−イル、または−９−イル、およびビシクロ[ ３.３.１]ノニ−１−イル、−２−イル、−３−イル、または−９−イルといっ たような縮合多環式基が含まれる。 「非芳香族ヘテロ環式基」という用語には、酸素、硫黄、および窒素から選択 される１個または２個のヘテロ原子を含む４−７員環、例えば、アゼチジニ−１ −イルもしくは−２−イル、ピロリジニ−１−イル、−２−イル、もしくは−３ −イル、ピペリジニ−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル 、ヘキサヒドロアゼピニ−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４− イル、オキセタニ−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロフラニ−２−イ ルもしくは−３−イル、テトラヒドロピラニ−２−イル、−３−イル、もしくは −４−イル、ヘキサヒドロオキセピニ−２−イル、−３−イル、もしくは−４− イル、チエタニ−２−イルもしくは−３−イル、テトラヒドロチオフェニ−２− イルもしくは−３−イル、テトラヒドロチオピラニ−２−イル、−３−イル、も しくは−４−イル、ヘキサヒドロチエピニ−２−イル、−３−イル、もしくは− ４−イル、ピペラジニ−１−イルもしくは−２−イル、モルホリニ−１−イル、 − ２−イル、もしくは−３−イル、チオモルホリニ−１−イル、−２−イル、もし くは−３−イル、テトラヒドロピリミジニ−１−イル、−２−イル、−４−イル 、もしくは−５−イル、イミダゾリニ−１−イル、−２−イル、もしくは−４− イル、イミダゾリジニ−１−イル、−２−イル、もしくは−４−イル、オキサゾ リニ−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、オキサゾリジ ニ−２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、チアゾリニ−２ −イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イル、またはチアゾリジニ− ２−イル、−３−イル、−４−イル、もしくは−５−イルが含まれる。 「１つまたは２つの単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香 族単環式炭素環式基」という用語には、インダニル、１,２,３,４−テトラヒド ロナフチ−１−イルもしくは−２−イル、５,６,７,８−テトラヒドロキノリニ −５−イル、−６−イル、−７−イル、もしくは−８−イル、５,６,７,８−テ トラヒドロイソキノリニ−５−イル、−６−イル、−７−イル、もしくは−８− イル、４,５,６,７−テトラヒドロベンゾチオフェニ−４−イル、−５−イル、 −６−イル、もしくは−７−イル、ジベンゾ[２,３,６,７]シクロヘプタニ−１ −イルもしくは−４−イル、ジベンゾ[２,３,６,７]シクロヘプテ−４−エニ− １−イルもしくは−４−イル、または９−フルオレニルといったような、ベンゼ ン環、または酸素、硫黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む芳香族５−６員環と縮合している(３−１０Ｃ)シクロアルキル基が含まれる。 「１つまたは２つの単環式芳香族またはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香 族単環式ヘテロ環式基」という用語には、２,３−ジヒドロベンゾピラニ−２− イル、−３−イル、もしくは−４−イル、キサンテニ−９−イル、１,２,３,４ −テトラヒドロキノリニ−１−イル、−２−イル、−３−イル、もしくは−４− イル、９,１０−ジヒドロアクリジニ−９−イルもしくは−１０−イル、２,３− ジヒドロベンゾチオピラニ−２−イル、−３−イル、もしくは−４−イル、また はジベンゾチオピラニ−４−イルといったような、ベンゼン環、または酸素、硫 黄、および窒素から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む芳香族５−６員環と 縮合している、酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ 原子を含む４−７員環が含まれる。 Ｒに関する意義の例は、それが(１−６Ｃ)アルキル基を表す場合、メチル、エ チル、およびプロピルである。 Ｒに関する意義の例は、それが(２−６Ｃ)アルケニル基を表す場合、アリルで ある。 Ｒに関する意義の例は、それが(２−６Ｃ)アルキニル基を表す場合、プロピニ ルである。 Ｒに関する意義の例は、それが場合により置換されていることのあるヘテロ芳 香族基を表す場合、２−ピリミジルである。 Ｒが場合により置換されていることのある芳香族基を表す場合、それは、置換 されていない、またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシ、 およびフェニルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基で置換されて いる２−ナフチル基またはフェニル基を表すのが好ましい。 Ｒに関する意義の例は、それが場合により置換されていることのある芳香族基 を表す場合、２−ナフチル、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフ ェニル、４−フルオロフェニル、３,４−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロ フェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３ ,４−ジクロロフェニル、２,５−ジクロロフェニル、２−ブロモフェニル、３− ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニ ル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４− メトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、および４−トリフルオロ メチルフェニルである。 Ｒに関する意義の例は、それが置換されている(１−６Ｃ)アルキル、(２−６ Ｃ)アルケニル、または(２−６Ｃ)アルキニル基を表す場合、置換されていない 、またはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、(１−４Ｃ)アルコキシ、(１−４Ｃ)フ ルオロアルキル、(１−４Ｃ)フルオロアルコキシ、フェニル、フェノキシ、３− トリフルオロメチルフェノキシ、および４−クロロフェノキシから独立して選択 される１つ、２つ、もしくは３つの置換基でフェニルが置換されているフェニル (１ −４Ｃ)アルキルおよびジフェニル(１−４Ｃ)アルキル、特にベンジルおよびジ フェニルメチル基である。 Ｒは、いずれのフェニル環も置換されていない、またはいずれかのフェニル環 がフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、 トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、フェニル、フェノキシ、３− トリフルオロメチルフェノキシ、および４−クロロフェノキシから独立して選択 される１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されているフェニル(１−４Ｃ) アルキルまたはジフェニル(１−４Ｃ)アルキル基、特にベンジルまたはジフェニ ルメチル基を表すのが好ましい。 Ｒに関する具体的な意義は、メチル、フェニルプロピル、ベンジル、２−フル オロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２,３−ジフル オロベンジル、２,４−ジフルオロベンジル、２,５−ジフルオロベンジル、３, ５−ジフルオロベンジル、３,４−ジフルオロベンジル、２,３,４−トリフルオ ロベンジル、２−クロロベンジル、３−クロロベンジル、４−クロロベンジル、 ２,３−ジクロロベンジル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３ −クロロ−４−フルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、 ４−メチルベンジル、４−フルオロ−３−メチルベンジル、３−フルオロ−２− メチルベンジル、３,５−ジメチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、２,４ −ジメチルベンジル、２,５−ジメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３− メトキシベンジル、４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジ ル、３−メチル−４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３ −フルオロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベン ジル、３−テトラフルオロエトキシベンジル、４−フェニルベンジル、３−フェ ノキシベンジル、３−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル、３−(４ −クロロフェノキシ)ベンジル、およびジフェニルメチルである。 Ｒ^aに関する好ましい意義は、水素である。 Ｘは、結合を表すのが好ましい。 本発明には、式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る塩が含まれる。これらの塩 は、その分子の酸性または塩基性部分と結合して存在し得、酸付加塩、第一級、 第二級、第三級、もしくは第四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩、またはアル カリ土類金属塩として存在し得る。一般に、酸付加塩は、式Ｉの化合物と酸の反 応により製造される。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、一般に、式 Ｉの化合物と所望の金属塩の水酸化物型の反応により製造される。 そのような塩を形成するために一般に使用される酸には、塩酸、臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、硫酸、およびリン酸といったような無機酸、さらにはまた、パラ トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホ ン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、および酢酸といったような有機酸 、並びに関連のある無機酸および有機酸が含まれる。従って、そのような医薬的 に許容され得る塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩 、リン酸塩、アンモニウム、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、 ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸 塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタ ン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩 、セバシン酸塩、フマル酸塩、馬尿酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキサン− １,６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ 安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホ ン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フ ェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、a−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、 マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタ レン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、マグ ネシウム、テトラメチルアンモニウム、カリウム、トリメチルアンモニウム、ナ トリウム、メチルアンモニウム、カルシウム等の塩が含まれる。 式Ｉの化合物の医薬的に許容され得る代謝的に活性なエステルおよびアミドは 、インビボで加水分解されて、式Ｉの該化合物、および医薬的に許容され得るア ルコールまたはアミンを与える、式Ｉの化合物のエステルまたはアミド誘導体で ある。代謝的に活性なエステルの例には、アルカノール部分が場合により(１− ８ Ｃ)アルコキシ基で置換されていることのある(１−６Ｃ)アルカノール、例えば 、メタノール、エタノール、プロパノール、およびメトキシエタノールと形成さ れるエステルが含まれる。代謝的に活性なアミドの例には、メチルアミンのよう なアミンと形成されるアミドが含まれる。 別の態様により、本発明は、式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、 Ｒ¹は水素原子またはアシル基を表し；そして Ｒ²はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表す］ の化合物、またはその塩を加水分解し； （ｂ）式： ［式中、 Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表し；そ して Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素原子、(２−６Ｃ)アルカノイル基、(１− ４Ｃ)アルキル基、(３−４Ｃ)アルケニル基、またはフェニルが置換されていな い、もしくはフェニルがハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、もしくは(１−４Ｃ)ア ルコキシで置換されているフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を表す］ の化合物、またはその塩を加水分解し；または （ｃ）式： ［式中、 Ｒ⁶は水素原子または窒素保護基を表し；そして Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して、水素原子またはカルボキシル保護基を表す］ の化合物、またはその塩を脱保護し； その後、必要および／または所望ならば、 （ｉ）式Ｉの化合物を分割し； （ii）式Ｉの化合物を、その無毒の代謝的に活性なエステルまたはアミドに転換 し；および／または （iii）式Ｉの化合物、またはその無毒の代謝的に活性なエステルもしくはアミ ドを、その医薬的に許容され得る塩に転換する； ことを含んでなる方法を提供する。 カルボン酸およびアミン基の保護は、一般に、ＭcＯmie、Ｐrotecting Ｇroup s in Ｏrganic Ｃhemistry、Ｐlenum Ｐress、ＮＹ、１９７３、およびＧreene およびＷuts、Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis、第２版、Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons、ＮＹ、１９９１に記載されている。カルボキシ保護基の例に は、メチル、エチル、t−ブチル、およびt−アミルといったようなアルキル基； ベンジル、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベ ンジル、２,４−ジメトキシベンジル、２,４,６−トリメトキシベンジル、２,４ ,６−トリメチルベンジル、ベンズヒドリル、およびトリチルといったようなア ル アルキル基；トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリルといったような シリル基；並びにアリルおよび１−(トリメチルシリルメチル)プロペ−１−エニ −３−イルといったようなアリル基が含まれる。アミン保護基の例には、式Ｒ¹¹ ＣＯ［式中、Ｒ¹¹は(１−６Ｃ)アルキル、(３−１０Ｃ)シクロアルキル、フェニ ル(１−６Ｃ)アルキル、フェニル、(１−６Ｃ)アルコキシ、フェニル(１−６Ｃ) アルコキシ、または(３−１０Ｃ)シクロアルコキシを表す（ここで、フェニル基 は、場合により、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、(１−６Ｃ)アルキル 、(１−６Ｃ)アルコキシ、カルボキシ、(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル、カル バモイル、(１−６Ｃ)アルカノイルアミノ、(１−６Ｃ)アルキルスルホニルアミ ノ、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、および(１−６Ｃ) フルオロアルキルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で置換されて いることがある）］の基のようなアシル基が含まれる。 式IIの化合物を、便利には、塩酸もしくは硫酸といったような酸、またはアル カリ金属の水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下に加水分 解する。その加水分解は、便利には、水のような水性溶媒中、５０〜２００℃の 範囲内の温度で行う。 式IIIの化合物を、便利には、塩基、例えば、水酸化リチウム、ナトリウム、 もしくはカリウムといったようなアルカリ金属の水酸化物、または水酸化バリウ ムのようなアルカリ土類金属の水酸化物の存在下に加水分解する。適当な反応媒 体には、水が含まれる。その温度は、便利には、５０〜１５０℃の範囲内である 。 Ｒ¹に関する好ましい意義は、水素、およびアセチルのような(２−６Ｃ)アル カノイル基である。 Ｒ²に関する好ましい意義は、それがエステル化されているカルボキシル基を 表す場合、エトキシカルボニルのような(１−６Ｃ)アルコキシカルボニル基であ る。 式IVの化合物は、従来の方法により脱保護することができる。従って、アルキ ルカルボキシル保護基は、加水分解により除去することができる。その加水分解 は、便利には、式IVの化合物を、塩基、例えば、水酸化リチウム、ナトリウム、 もしくはカリウムといったようなアルカリ金属の水酸化物、または水酸化バリウ ムのようなアルカリ土類金属の水酸化物、または塩酸のような酸の存在下に加熱 することにより行うことができる。その加水分解は、便利には、１０〜３００℃ の範囲内の温度で行う。アルアルキルカルボキシル保護基は、便利には、水素化 により除去することができる。その水素化は、便利には、VIII族の金属触媒、例 えば、炭素に担持させたパラジウムのようなパラジウム触媒の存在下、式IVの化 合物を水素と反応させることにより行い得る。その反応に適当な溶媒には、エタ ノールのようなアルコールが含まれる。その反応は、便利には、０〜１００℃の 範囲内の温度で行う。アシル、アミン保護基もまた、便利には、例えば、アルキ ルカルボキシル保護基の除去に関して記載したように、加水分解により除去する 。 式IIの化合物は、式Ｖ： の化合物を、シアン化リチウム、ナトリウム、またはカリウムといったようなア ルカリ金属のシアン化物、および塩化アンモニウムのようなアンモニウムのハロ ゲン化物と反応させることにより製造することができる。その反応を超音波の存 在下に行うのが有利であることが見い出された。従って、そのアンモニウムのハ ロゲン化物を、有利には、アセトニトリルのような適当な希釈剤の存在下、クロ マトグラフィーグレードのアルミナと混合する。次いで、その混合物を超音波で 照射し、その後、式Ｖの化合物を加えて、その混合物を再び照射する。次いで、 アルカリ金属のシアン化物を加え、続いて、超音波でさらに照射する。 次いで、その結果得られたジアステレオ異性のアミノニトリルの混合物を、適 当な塩基、例えば、エチルジイソプロピルアミンのようなアミンの存在下、およ びジクロロメタンのような適当な溶媒の存在下、塩化アセチルのようなアシル化 剤と反応させて、ジアステレオマーのアシルアミノニトリルの混合物を得ること ができる。所望のジアステレオ異性体は、便利には、例えば、クロマトグラフィ ーにより、この混合物から分離することができる。 式IIIの化合物は、水性エタノールのような水性アルコール中、式Ｖの化合物 を、シアン化リチウム、ナトリウム、またはカリウムといったようなアルカリ金 属のシアン化物、および炭酸アンモニウムと反応させることにより製造すること ができる。便利には、その反応は、３５〜１５０℃の範囲内の温度で行う。所望 ならば、次いで、例えば、式Ｒ⁴Ｃlおよび／またはＲ⁵Ｃlの適当な化合物を使用 して、式IIIの化合物をアルキル化することができる。 Ｘが結合を表し、そしてＲが(１−６Ｃ)アルキルまたは置換されている(１− ６Ｃ)アルキル基を表す式Ｖの化合物は、式： ［式中、 Ｒ^a−＝は基 Ｒに水素化することができる基を表す］ の化合物を水素化することにより製造することができる。例えば、ＲＸが置換さ れていない、または置換されているベンジル基を表す場合、Ｒ^aは置換されてい ない、または置換されているフェニル基を表す。あるいはまた、式VIの化合物を 、有機亜鉛試薬、例えば、臭化フェニル亜鉛のような適当な有機金属試薬と反応 させて、式Ｖの化合物を得ることができる。 その結果得られた式Ｖの化合物は、例えば、エタノール中のナトリウムエトキ シドのような強塩基での処理によりエピマー化することができる。 その水素化は、便利には、ラネーニッケルのようなVIII族の金属触媒の存在下 に行う。適当な溶媒には、酢酸エチルのようなエステルが含まれる。その温度は 、便利には、０〜１００℃の範囲内である。 式VIの化合物は、式VII：の化合物を脱水することにより製造することができる。 その脱水は、便利には、脱水剤、例えば、p−塩化トルエンスルホニルまたは 塩化メタンスルホニルといったような塩化スルホニルの存在下に行う。 あるいはまた、式Ｖの化合物は、パラジウム触媒、例えば、炭素に担持させた パラジウムの存在下、式VIIの化合物を水素化することにより製造することがで きる。 式VIIの化合物は、式： の化合物を強塩基(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド)と反応させ て、エノラート塩を得ることにより製造することができる。次いで、そのエノラ ート塩を、ＢＦ₃エーテレートのようなルイス酸の存在下、式Ｒ^aＣＨＯのアルデ ヒドと反応させる。その反応に適当な溶媒には、テトラヒドロフランのようなエ ーテルが含まれる。 あるいはまた、式VIの化合物は、ピロリジンの存在下、式VIIIの化合物を、式 Ｒ^aＣＨＯのアルデヒドと反応させることにより製造することができる。その反 応に適当な溶媒には、エタノールのようなアルコールが含まれる。その反応は、 便利には、０〜１００℃の範囲内の温度で行う。 式VIの化合物はまた、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、および水のよ うな水性反応媒体中、式VIIIの化合物を、式Ｒ^aＣＨＯのアルデヒドと反応させ ることにより製造することもできる。この反応条件下、保護基Ｒ²を加水分解に より除去することができる。これを再び導入することができ、例えば、エチル保 護基は、トリエチルアミンのような塩基の存在下、式VIの化合物をクロロギ酸エ チルと反応させることにより再び導入することができる。 式VIIIの化合物は既知であり、シクロペンテノ−１−オンを、カルボキシが保 護されている(ジメチルスルフラニリデン)アセテートと反応させることにより製 造することができる。その反応に適当な溶媒には、トルエンのような芳香族炭化 水素が含まれる。所望のジアステレオマー生成物をクロマトグラフィーにより単 離することができる。１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキサビシクロ[３.１.０]ヘキサン −６−カルボン酸の製造は、欧州特許出願公開第ＥＰ−Ａ１−０６９６５７７号 の実施例 １９に記載されている。 Ｘが結合を表す式Ｖの化合物はまた、式VIIIの化合物のエノール塩をアルキル 化することにより製造することもできる。適当なアルキル化剤には、式ＲＺ［式 中、Ｚは脱離原子または基、例えば、臭素のようなハロゲン原子を表す］の化合 物が含まれる。従って、式VIIIの化合物を、便利には、リチウム(トリメチルシ リル)アミドのような強塩基との反応により、エノール塩に転換した後、それを アルキル化剤と反応させる。その反応に適当な溶媒には、ジエチルエーテルおよ びテトラヒドロフランといったようなエーテルが含まれる。 あるいはまた、式Ｖの化合物は、式： の化合物を、カルボキシが保護されている(ジメチルスルフラニリデン)アセテー トと反応させることにより製造することができる。その反応に適当な溶媒には、 トルエンのような芳香族炭化水素が含まれる。 ＸがＮＨを表す式Ｖの化合物は、式：の化合物をアルキル化することにより製造することができる。そのアルキル化は 、従来の方法を使用して、例えば、塩基の存在下、式Ｘの化合物を、式ＲＺ［式 中、Ｚはハロゲン原子のような脱離原子または基を表す］の化合物と反応させる ことにより行い得る。 式Ｘの化合物は、幾つかの方法により、式VIIIの化合物から製造することがで きる。 １つの方法によれば、アルカリ金属アルコキシドのような塩基の存在下、式VI IIの化合物を、式ＲＯＮＯの化合物と反応させて、オキシムを得る。その反応は 、一般に、Ｗilliams，Ｊ．Ｒ.ら、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem.、１９８２、４７、２５３ ６並びにＷheeler，Ｔ．Ｎ.およびＭeinwald.、Ｊ．Ｏrg．Ｓynth．VI、１９８ ８、８４０に記載されている方法により行われる。次いで、例えば、パラジウム 触媒の存在下における水素化により、または酢酸中、亜鉛を使用して、そのオキ シムを還元する。その還元方法は、一般に、Ｊ．Ｍed．Ｃhem.、１９８４、２７ 、２０およびＦischer，Ｈ．Ｏrg．Ｓynth III、１９５５、５１３に記載されて いる各々の方法に従う。 別の方法によれば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリ メチルシリル)アミドといったような塩基の存在下、式VIIIの化合物をアリール スルホニルアジドと反応させて、アジドを得る。その反応は、一般に、Ｅvans， Ｄ．Ａ.ら、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.、１９９０、１１２、４０１１−４０３０に 記載されている方法により行われる。次いで、例えば、炭素に担持させたパラジ ウムの存在下における水素化により、または塩化スズを使用して、そのアジドを 還元する。その還元は、一般に、Ｅvansら(上記)により記載されている方法によ り行われる。 さらにまた別の方法によれば、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム ビス(トリメチルシリル)アミドといったような塩基の存在下、式VIIIの化合物を 、式Ｃ(ＮＯ₂)₄の化合物と反応させて、ニトロ化合物を得る。その反応は、一般 に、Ｒathore，Ｒ.ら、Ｔetrahedron Ｌett.、１９９３、４９、１８５９−１８ ６２に記載されている方法により行われる。次いで、例えば、パラジウム触媒の 存在下にギ酸アンモニウムを使用して、そのニトロ化合物を還元する。その還元 は、一般に、Ｒam，Ｓ.ら、Ｔetrahedron Ｌett.、１９８４、２５、３４１５− ３４１８に説明されている方法により行われる。 ＸがＳを表す式Ｖの化合物は、塩基の存在下、式VIIIの化合物を、式Ｒ−Ｓ− Ｓ−Ｒの化合物と反応させることにより製造することができる。その反応は、一 般に、Ｔrost，Ｂ．Ｍ.ら、Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.、１９７５、９７、４３８− ４４０に記載されている方法により行われる。 ＸがＯを表す式Ｖの化合物は、式： の化合物をアルキル化することにより製造することができる。そのアルキル化は 、従来の方法を使用して行い得る。例えば、塩基の存在下、式XIの化合物を、式 Ｒ−Ｚ［式中、Ｚはハロゲン原子のような脱離原子または基を表す］と反応させ ることができる。あるいはまた、Ｒが芳香族基を表す式Ｖの化合物は、周知のＭ itsunobu反応の方法により、対応する式ＲＯＨのフェノールを、式XIの化合物と 反応させることにより製造することができる。従って、トリアリールホスフィン およびアゾジカルボン酸ジエチルの存在下、式ＲＯＨのフェノールを、式XIの化 合物と反応させる。 式XIの化合物は、塩基の存在下、式VIIIの化合物をジメチルジオキシランと反 応させることにより製造することができる。その反応は、一般に、Ｇuertin，Ｋ ． Ｒ.ら、Ｔetrahedron Ｌett.、１９９１、３２、７１５に記載されている方法に より行われる。 本明細書中に記載する中間体、例えば、式II、III、およびIVの化合物の多く は、新規であると信じられ、本発明のさらなる態様として提供する。 本発明により投与する化合物の個々の用量は、勿論、投与される化合物、投与 経路、処置する個々の状態、および同様の考慮事項を含め、その症例を取り巻く 個々の状況により決定されるであろう。その化合物は、経口、直腸、経皮、皮下 、静脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含め、様々な経路により投与することが できる。あるいはまた、その化合物を連続注入により投与してもよい。典型的な １日用量は、本発明の活性化合物を約０.０１mg／kg〜約１００mg／kg含むであ ろう。好ましくは、１日用量は、約０.０５mg／kg〜約５０mg／kg、さらに好ま しくは約０.１mg／kg〜約２５mg／kgであろう。 様々な生理的機能は、興奮性アミノ酸伝達の過剰な、または不適当な刺激によ り影響を受けることが示された。本発明の式Ｉの化合物は、心臓バイパス手術お よび移植術後に起こる大脳欠損症、発作、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周産期 低酸素症、心拍停止、並びに低血糖ニューロン損傷といったような急性神経学的 障害を含め、この状態と関連のある、哺乳動物における様々な神経学的障害を処 置する能力を有すると信じられる。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、ハンテ ィングトン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ誘発性痴呆、眼損傷および網 膜症、認識障害、並びに特発性および薬物誘発性パーキンソン病といったような 、様々な慢性神経学的障害を処置する能力を有すると信じられる。本発明はまた 、これらの障害を処置する方法であって、そのような処置を必要とする患者に、 式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る代謝的に活性なエステルもしく はアミド、またはその医薬的に許容され得る塩の有効量を投与することを含んで なる方法も提供する。 本発明の式Ｉの化合物はまた、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン禁断 症状、(精神分裂病のような)精神病、アヘン製剤耐性および禁断症状、不安、嘔 吐、脳水腫、慢性疼痛、並びに晩期ジスキネジーを含め、グルタメート機能不全 と関連のある、哺乳動物における様々な他の神経学的障害を処置する能力をも有 すると信じられる。式Ｉの化合物はまた、抗うつ薬および鎮痛薬としても有用で ある。従って、本発明はまた、これらの障害を処置する方法であって、そのよう な処置を必要とする患者に、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容され得る代 謝的に活性なエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容され得る塩の有 効量を投与することを含んでなる方法も提供する。 実験を行って、興奮性アミノ酸受容体に影響を及ぼす、式Ｉの化合物の能力を 実証した。代謝調節型グルタメート受容体に対する親和性を、ラット脳細胞膜に 結合する、１Ｓ,３Ｒ−ＡＣＰＤ−感受性[³Ｈ]グルタメートの選択的置換により 実証した。[³Ｈ]グルタメートの結合を、ＳchoeppおよびＴrueにより記載されて いるように、ラット前脳の粗膜で行った。ＳchoeppおよびＴrue、Ｎeuroscience Ｌett.、１４５、１００−１０４（１９９２）並びにＷrightら、Ｊ．Ｎeuroch emistry、６３、９３８−９４５（１９９４）。本明細書中の実施例の生成物は 、この試験において１０μＭ未満のＩＣ₅₀を示すことが見い出された。例えば、 実施例 １の生成物は、０.３２μＭのＩＣ₅₀を有することが見い出された。 細胞内第二メッセンジャーにおける受容体を媒介とする変化の研究に基づいて 、代謝調節型グルタメート受容体は、ホスホイノシチド加水分解の増進、または ホルスコリンが刺激するc−ＡＭＰ形成における減少のいずれかに関連付けられ る。Ｄ．Ｄ．ＳchoeppおよびＢ．Ｇ．Ｊohnson、Ｎeurochemistry Ｉnternation al、２２、２７７−２８３（１９９３）に記載されているラット海馬の切片、並 びにヒトmＧluＲ２を発現する非ニューロン細胞(Ｄ．Ｄ．Ｓchoeppら、Ｎeuroph armacology、３４、８４３−８５０（１９９５）)を使用して、化合物をまた、m ＧluＲアゴニスト(１Ｓ,３Ｒ−ＡＣＰＤ、２０μＭ)により、ホルスコリン(３０ μＭ)が刺激するc−ＡＭＰ形成の阻害を防ぐ能力に関しても試験することができ る。 本明細書中の実施例 ４の生成物は、試験して、マウス高架式迷路モデルにお いて抗不安効果もまた示すことが見い出された(Ｌister、Ｐsychopharmacology 、９２、１８０−１８５（１９８７）)。 本明細書中の実施例 ２５の生成物は、試験して、マウス条件付け活動回避応 答モデルにおいて神経弛緩性を示すことが見い出された(ＰfeifferおよびＪenne y、Ａnn．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓci.、６６、２９３−２４６（１９５７）；Ｍaffii 、Ｊ．Ｐharm．Ｐharmacol.、１１、１２９−１３９（１９５９）；Ｃookおよび Ｗeidley、Ａnn．Ｎ．Ｙ．Ａcad．Ｓci.、６６、７９０−７５２（１９５７）； Ｊanke、Ｈandbook of Ｅxperimental Ｐharmacology、第５５／Ｉ巻、Ｎew Ｙo rk、Ｐlenum Ｐress（１９７８）)。 別の態様により、本発明は、温血哺乳動物における１つまたはそれ以上の代謝 調節型グルタメート受容体機能を変化させる方法であって、式Ｉの化合物、また はその無毒の代謝的に活性なエステルもしくはアミド、またはその医薬的に許容 され得る塩の効果発現量を投与することを含んでなる方法を提供する。 本発明の化合物は、投与前に製剤化するのが好ましい。従って、本発明の別の 態様は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形 剤を含んでなる医薬品製剤である。本発明の医薬品製剤は、周知かつ容易に入手 できる成分を使用して、既知の方法により製造する。本発明の組成物を製造する 際には、活性成分を、通常、担体と混合するか、または担体で希釈するか、また は担体内に充填して、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態になり得る であろう。担体が希釈剤として働く場合、それは、活性成分に対してビヒクル、 賦形剤、または媒体として働く、固体、半固体、または液体の物質であり得る。 その組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキ シル剤、懸濁液剤、エマルション剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール剤、例え ば、活性成分を１０重量％まで含む軟膏剤、軟ゼラチンカプセル剤および硬ゼラ チンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並びに無菌包装粉末剤の形態にする ことができる。 適当な担体、賦形剤、および希釈剤の幾つかの例には、ラクトース、デキスト ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、ゴム、アラビア ゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カル シウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、シロップ水、 メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステア リン酸マグネシウム、並びに鉱油が含まれる。その製剤には、加えて、滑沢剤、 湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料が含まれ得る。本 発明の組成物は、当業界で周知の方法を利用することにより、患者に投与した後 、活性成分を即座に、持続的に、または遅延して放出するよう製剤化してもよい 。 その組成物は、単位用量形態で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活性 成分を約５mg〜約５００mg、さらに好ましくは約２５mg〜約３００mg含む。「単 位用量形態」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳動物に対する単位的用量 として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、所望の治療効果を もたらすよう計算された、予め決定されている量の活性物質を、適当な医薬品担 体、希釈剤、または賦形剤と共に含む。次の製剤例は、単に説明するだけのもの であって、本発明の範囲を何ら限定しようと意図するものではない。製剤例 １ 次の成分を使用して、硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０mg量を充填する。 製剤例 ２ 以下の成分を使用して、錠剤を製造する。 各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が６６５mgである錠剤を成形する。 製剤例 ３ 次の成分を含むエアゾール溶液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合して、その混合物をプロペラント２２の一部に 加え、−３０℃まで冷却して、充填装置へ移す。次いで、必要量をステンレス スチール製の容器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、その容器に バルブ装置を取り付ける。 製剤例 ４ 活性成分を各々６０mg含む錠剤を次のように製造する。 活性成分、デンプン、およびセルロースをＮo.４５メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にか けて、完全に混合する。その結果得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液と を混合した後、これをＮo.１４メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかける。このようにして 製造した顆粒を５０℃で乾燥させて、Ｎo.１８メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかける。 次いで、あらかじめＮo.６０メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけておいたカルボキシメ チルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルクを顆粒に加 え、混合した後、これを打錠機で圧縮して、各々の重量が１５０mgである錠剤を 得る。製剤例 ５ 薬剤を各々８０mg含むカプセル剤を次のように製造する。 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し 、Ｎo.４５メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけて、硬ゼラチンカプセルに２００mg量を 充填する。製造例 ６ 活性成分を各々２２５mg含む坐剤は、次のように製造することができる。 活性成分をＮo.６０メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけ、必要最小限の熱を使用して 、あらかじめ溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。次いで、そ の混合物を呼称２ｇ容量の坐薬型に流し込んで放冷する。製剤例 ７ ５ml用量につき、薬剤を各々５０mg含む懸濁液剤を次のように製造する。 薬剤をＮo.４５メッシュ Ｕ.Ｓ.の篩にかけ、カルボキシメチルセルロースナ トリウムおよびシロップと混合して、滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、 香料、および着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次いで、十分 水を加えて、必要な容量とする。 製剤例 ８ 静脈内製剤は、次のように製造することができる。 次の実施例は、本発明を説明する。 次の略語を以下において使用する：ＥtＯＡc、酢酸エチル；ＴＨＦ、テトラヒ ドロフラン；ＥtＯＨ、エタノール；ＩＰＡ、イソプロピルアルコール；ＤＢＵ 、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン；Ｅt₂Ｏ、ジエチルエ ーテル；ＤＭＡＰ、４−ジメチルアミノピリジン；ＴsＯＨ、p−トルエンスルホ ン酸；ＧＣ、ガスクロマトグラフィー；nＯe、核オーバーハウザー効果；ＴＬＣ 、薄層クロマトグラフィー；ＨＰＬＣ、高圧液体クロマトグラフィー；m−ＣＰ Ｂ Ａ、m-クロロ過安息香酸；ＦＤＭＳ、フィールドディソープション質量分析法。 製造例 １ 臭化カルボエトキシメチルジメチルスルホニウム アセトン(５００ml)中のブロモ酢酸エチル(２６５ｇ)および硫化ジメチル(１ １４ｇ)の溶液を室温で撹拌した。３日後、その反応混合物の濾過により、標記 化合物を単離した。 融点：８８−９０℃。 製造例 ２ (１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル トルエン(３５０ml)中の臭化カルボエトキシメチルジメチルスルホニウム(４ ５.５ｇ)の懸濁液を１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ−７−エン(３０ .２ｇ)で処理した。その結果得られた混合物を室温で撹拌した。１時間後、その 反応混合物を２−シクロペンテノ−１−オン(１９.５７ｇ)で処理した。さらに １８時間後、その反応混合物を１Ｎ 塩酸／塩化ナトリウム溶液に加えた。その 結果得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を 硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。１０％酢酸エチル ／ヘキサン−５０％酢酸エチル／ヘキサンのリニアグラジエントで溶出する、シ リカゲルクロマトグラフィーを使用して、残留物を精製して、標記化合物２２. ８１ｇを得た。 融点：３６−３８℃。 ＦＤＭＳ：ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋）。 元素分析（Ｃ₉Ｈ₁₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６４.２７；Ｈ ７.１９。 実測値 ： Ｃ ６４.５４；Ｈ ７.１１。 実施例 １ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−(３− フェニルプロピル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−(３− フェニルプロピル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 の混合物 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(３−フェニル−１− ヒドロキシプロピル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル Ｎ₂下、−７８℃で、無水ＴＨＦ(２００ml)中の製造例 ２の生成物(２.０ｇ、 １１.９mmol)の溶液に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(ＴＨＦ中の１ Ｍ、１３.１ml、１３.１mmol)を加えた。この溶液に、あらかじめ混合しておい た、ヒドロシンナムアルデヒド(２.０ｇ、１４.３mmol)および無水ＴＨＦ(１０ ０ml)中のＢＦ₃・Ｅt₂Ｏ(２.０ｇ、１４mmol)の溶液をカニューレによって加え た。３時間後、その反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃlでクエンチした。その反応混合物 をＥt₂ＯとＨ₂Ｏとの間で分配し、有機相を分離し、乾燥させて(ＭgＳＯ₄)、減 圧下に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)に より精製して、標記化合物２.９ｇ(７９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０２。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フェニル)プロペニ− １−イル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル Ｎ₂下、ＣＨ₂Ｃl₂(１５ml)中の工程（ａ）の生成物(１.９ｇ、６.３mmol)の冷 却した溶液に、ＤＢＵ(１.９ｇ、１２.６mmol)および塩化メタンスルホニル(０. ９ｇ、６.３mmol)を加えた。その反応を周囲温度で１６時間進行させた後、ＤＢ Ｕ(１.９ｇ、１２.６mmol)をさらに加えて、その反応物を還流下に４時間温めた 。その反応混合物を１Ｎ ＨＣlで洗浄し、有機相を乾燥させて(ＭgＳＯ₄)、減圧 下に濃縮した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(２０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精 製して、標記化合物１.２ｇ(６６％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８４。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７６.０５；Ｈ ７.０９。 実測値 ： Ｃ ７５.７４；Ｈ ７.０８。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(３− フェニルプロピル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(０.９７ｇ、３.４mmol)およびラネーＮi(０.２５ｇ)をＥ tＯＡc中で混合して、Ｈ₂(６０psi)に５−３０分暴露した。触媒を濾過し、濾液 を減圧下に濃縮して、標記化合物０.９５ｇ(９７％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃・０.２５Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７４.３３；Ｈ ７.８０。 実測値 ： Ｃ ７４.３３；Ｈ ７.７３。 （ｄ）ＥtＯＨ(４０ml)中の工程（ｃ）の生成物(０.８ｇ、２.８mmol)の溶液に 、Ｈ₂Ｏ(４０ml)中の(ＮＨ₄)₂ＣＯ₃(０.９５ｇ、１２.２mmol)およびＫＣＮ(０. ２６ｇ、４.０mmol)の溶液を加えた。その反応混合物を６０℃で９６時間撹拌し た後、周囲温度まで冷却して、部分的に濃縮した。ヒダントイン中間体を濾過に より集めた後、アセトニトリル(２５ml)中で再構築して、ＤＭＡＰ(０.０５４ｇ 、０.４mmol)およびＣＨ₃ＣＮ(５ml)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(１. ６ ｇ、７.６mmol)の溶液で処理した。その反応混合物を一晩撹拌した後、水性Ｎa ＨＳＯ₄とＥt₂Ｏとの間で分配した。単離した有機相を乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、濃 縮して、ビス−ジ−tert−ブチルカルバメートで保護されているヒダントインを 集めた。この生成物を２Ｎ 水酸化ナトリウム(５ml)と混合して、２４時間撹拌 した。水性ＨＣl(６Ｎ、６ml)を加えて、その混合物をさらに７２時間撹拌した 。その反応混合物を濃縮し、その後、ＥtＯＨ／Ｈ₂Ｏ(１：１)混合物２０ml中で 再構築した。そのpＨを３に調節して、その溶液を０℃まで冷却した。固形物質 を濾過し、Ｈ₂Ｏおよびアセトンで洗浄して、標記化合物０.２１２ｇを集めた。 標記化合物０.０６４ｇを濾液の陽イオン交換クロマトグラフィー(Ｄowex ５０ ＷＸ８−１００ 陽イオン交換樹脂)によりさらに得た。合計で、標記化合物を０ .２７６ｇ(３３％)得た。 融点：２４８−２４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０３。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.３０；Ｈ ６.９９；Ｎ ４.６２。 実測値 ： Ｃ ６７.０９；Ｈ ６.７８；Ｎ ４.６６。 実施例 ２ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,５−ジメチル)− フェニルヒドロキシメチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 製造例 ２の生成物(５.０ｇ、２９.８mmol)および２,５−ジメチルベンズアル デヒド(４.８ｇ、３５.８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １（ａ）およ び１（ｂ）の方法により製造した。標記化合物(４.７ｇ、５２％)をＨＰＬＣ精 製(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)の後に得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０２。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.６６；Ｈ ７.３８。 実測値 ： Ｃ ７０.５３；Ｈ ７.３８。 （ｂ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ５％ 炭素に担持させたＰd(１.０ｇ)を６０psiのＨ₂下に周囲温度で２４時間 利用して、標記化合物を工程（ａ）の生成物(４.１ｇ、１３.６mmol)の水素化分 解により製造した。触媒の濾過および溶媒の蒸発により、標記化合物３.６ｇ(９ ３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５０；Ｈ ７.７４。 実測値 ： Ｃ ７５.７１；Ｈ ７.７８。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＣＨ₃ＣＮ中のＫＣＮ(３.７ｇ、５６mmol)、ＮＨ₄Ｃl(３.０ｇ、５６mmol)、 およびＡl₂Ｏ₃(３７ｇ)の混合物をＮ₂下にＢranson ３２００ 超音波浴中で１時 間音波処理した。次いで、工程（ｂ）の生成物(０.６ｇ、５.６mmol)を加えて、 ４５℃で７２時間音波処理した。その反応混合物をセライト(商標)に通して濾過 して、濾液を乾燥状態となるまで濃縮した。このようにして得られた中間体アミ ノニトリルをＣＨ₂Ｃl₂に溶解し、０℃まで冷却して、ＣＨ₂Ｃl₂中、塩化アセチ ル(１.５ｇ、１９.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.５ｇ 、１９.２mmol)で処理した。その反応を周囲温度で１時間進行させた後、その混 合物をＣＨ₂Ｃl₂とＨ₂Ｏとの間で分配した。有機相を分離し、乾燥させて(ＭgＳ Ｏ₄)、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン −８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製した。これから、１ＳＲ,２ＳＲ,３Ｓ Ｒ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２,５−ジメチル) ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.０ｇ( ５０％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２ −シアノ−３−((２,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６ −カルボン酸エチル（Ｂ）０.７０ｇ(３５％)を得た。 （Ａ）融点：１７７−１７８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５４。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・０.４Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６９.７４；Ｈ ７.４７；Ｎ ７.７５。 実測値 ： Ｃ ６９.６２；Ｈ ７.３３；Ｎ ７.９２。 （Ｂ）融点：１８４−１８６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺１＝３５５。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７１.１６；Ｈ ７.３９；Ｎ ７.９０。 実測値 ： Ｃ ７１.８６；Ｈ ７.１４；Ｎ ８.３３。 立体化学のnＯe確認。 （ｄ）工程（ｃ）から得られた１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミ ノアセチル−２−シアノ−３−((２,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０ ]−ヘキサン−６−カルボン酸エチル(０.８ｇ、２.４mmol)を還流下に５Ｎ ＨＣ l中で一晩加熱した。次いで、その反応混合物を乾燥状態となるまで濃縮して、 陰 イオン交換クロマトグラフィー(Ｂio−Ｒad ＡＧ(商標)１−Ｘ８、水性ピリジン で溶出する)により精製した。溶離液の濃縮により、白色の固形物質を得、これ をＨ₂Ｏで洗浄して、標記化合物０.１１ｇ(１５％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₁Ｏ₄−０.２Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６７.３１；Ｈ ７.０３；Ｎ ４.５６。 実測値 ： Ｃ ６６.６３；Ｈ ６.９９；Ｎ ４.６２。 実施例 ３ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−フェニル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(４− フェニルベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 実施例 １（ａ）の方法により、製造例 ２の生成物(５.０ｇ、２９.７mmol)お よび４−ビフェニルカルボキシアルデヒド(６.５ｇ、３５.８mmol)を利用し、続 いて、中間体カルビノールを触媒のＴsＯＨおよび還流するトルエンで脱水して 、標記化合物を製造した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン −５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し、ＥtＯＡc／ヘキサンを使用して、 再結晶化して、標記化合物３.７ｇ(３７％)を得た。 融点：１６７−１６９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３３３。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｏ₃・０.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７８.４３；Ｈ ６.１３。 実測値 ： Ｃ ７８.６７；Ｈ ６.２０。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フェニル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(３.５ｇ、１０.５mmol)およびラネーＮi(０.９ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。生成物をＨＰＬＣ( ５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−４０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記 化合物２.４ｇ(６９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３３４。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｏ₃−０.４Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７７.３５；Ｈ ６.７３。 実測値 ： Ｃ ７２.２４；Ｈ ６.５５。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フェニル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル Ｎaエトキシド(Ｎa球(０.２ｇ、８.７ｇ−原子)をＥtＯＨ(１００ml)に溶解す ることにより製造した)の溶液に、工程（ｂ）の生成物(２.４ｇ、７.２mmol)を 周囲温度で加えた。ＧＣにより完了と判断されるまで、その反応混合物を周囲温 度で撹拌した後、１Ｎ ＨＣlで酸性とした。生成物をＥt₂Ｏと水性ＮaＨＣＯ₃と の間で分配した。有機相を分離し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、乾燥状態となるまで濃 縮して、標記化合物(２.２ｇ、９２％)を得た。 融点：１４０−１４２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３３４。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７９.０２；Ｈ ６.６３。 実測値 ： Ｃ ８０.１８；Ｈ ７.１４。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−フェニル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 実施例 １（ｄ）の方法を使用し、また工程（ｃ）の生成物(２.１ｇ、６.３mm ol)、ＫＣＮ(４.１ｇ、６３mmol)、ＮＨ₄Ｃl(３.０ｇ、６３mmol)、およびＡl₂ Ｏ₃(４１ｇ)を利用し、続いて、ＣＨ₂Ｃl₂中、塩化アセチル(１.３ｇ、１６.８m mol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.２ｇ、１６.８mmol)でアセ チル化して、標記化合物を製造した。標記化合物(０.６ｇ、２６％)をＣＨ₂Ｃl₂ からの結晶化により得た。 （ｅ）還流する２または５Ｎ ＨＣl中、工程（ｄ）の生成物(０.６ｇ、１.５mmo l)を利用して、標記化合物を実施例 ２（ｄ）の方法により製造した。その反応 混合物を蒸発乾固した。次いで、粗製の生成物をＨ₂ＯにpＨ １０で溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.０６ｇ(１１％)を白色の固形物質として得た。 融点：２６０−２６１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−１＝３５０。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₄・０.２５ＮＨ₄Ｃlとして） 計算値 ： Ｃ ６９.６５；Ｈ ６.０７；Ｎ ４.６４。 実測値 ： Ｃ ６９.９２；Ｈ ６.２１；Ｎ ４.３７。 実施例 ４ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−アミノ−３−((３−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メチル)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 実施例 １（ａ）および１（ｂ）の方法を利用し、製造例 ２の生成物(６.０ｇ 、３５.７mmol)および３−メチルベンズアルデヒド(５.１ｇ、４２.８mmol)を使 用し、続いて、中間体カルビノールを触媒のＴsＯＨおよび還流するトルエンで 脱水して、標記化合物を得た。粗製の生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン −５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物７.３ｇ(７６％)を 得た。 融点：１０５−１０７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５３；Ｈ ６.７１。 実測値 ： Ｃ ７６.６１；Ｈ ６.７５。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 実施例 １（ｃ）の方法を使用し、工程（ａ）の生成物(５.８ｇ、２１.５mmol )およびラネーＮi(１.５ｇ)を利用して、標記化合物を製造した。ＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)による精製により、標記化 合物４.５ｇ(７７％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.９７；Ｈ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ７５.１８；Ｈ ７.４４。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 実施例 ２（ｃ）の方法を使用し、工程（ｂ）の生成物(３.０ｇ、１１.０mmol )、ＫＣＮ(７.２ｇ、１１０mmol)、ＮＨ₄Ｃl(５.９ｇ、１１０mmol)、およびＡl₂ Ｏ₃(４０ｇ)を利用し、続いて、塩化アセチル(２.４ｇ、３０.３mmol)およびＮ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.９ｇ、３０.３mmol)でアシル化して、標記 化合物を製造した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０ ％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製した。これから、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−メチル)ベンジル) ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）２.２ｇ(５８％)お よび１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ− ３−((３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチ ル（Ｂ）０.９０ｇ(２４％)を得た。 （Ａ）融点：１６６−１６８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４０。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｎ₂として） 計算値 ： Ｃ ７０.５７；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.３５；Ｈ ７.１７；Ｎ ８.３９。 （Ｂ）融点：５８−６２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３４１。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｏ₃Ｎ₂として） 計算値 ： Ｃ ７０.５７；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.８０；Ｈ ７.１９；Ｎ ８.２３。 立体化学のnＯe確認。 （ｄ）実施例 ３（ｅ）の方法を使用し、還流する５Ｎ ＨＣl中、工程（ｃ）の 生成物(１.０ｇ、２.９mmol)を利用して、標記化合物を製造した。標記化合物０ .６４ｇ(７５％)を集めた。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉Ｎ₁Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６６.４２；Ｈ ６.６２；Ｎ ４.８４。 実測値 ： Ｃ ６６.５８；Ｈ ６.５２；Ｎ ４.５９。 実施例 ５ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,４− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(２,４− ジメチルベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 製造例 ２の生成物(８.１ｇ、４８.１mmol)および２,４−ジメチルベンズアル デヒド(７.７４ｇ、５７.８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １（ａ）の 方法により製造した。中間体カルビノールの脱水を、トルエン中、ＴsＯＨと還 流することにより成し遂げた。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキ サン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物１.６ｇ(１２％ )を得た。 融点：６７−６９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８４。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７６.０３；Ｈ ７.０９。 実測値 ： Ｃ ７６.１３；Ｈ ７.１８。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(２,４−ジメチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１.６ｇ、５.６mmol)およびラネーＮi(０.４ｇ)を利用す ることを除いては、実施例 １（ｃ）の方法を使用して、標記化合物を製造した 。生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)に よ り精製して、標記化合物１.０ｇ(６２％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(２,４−ジメチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 実施例 ３（ｃ）の方法を使用し、工程（ｂ）の生成物(１.０ｇ、３.５mmol) およびＮa金属(０.１ｇ、４.３ｇ−原子)を利用して、標記化合物を製造した。 抽出後処理により、標記化合物１.０ｇ(９９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５０；Ｈ ７.７４。 実測値 ： Ｃ ７５.６１；Ｈ ７.５１。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,４−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,４−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(１.２ｇ、４.２mmol)、ＮＨ₄Ｃl(２.２ｇ、４２mmol)、 ＫＣＮ(２.７ｇ、４２mmol)、Ａl₂Ｏ₃(４８ｇ)を利用して、標記化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。粗製のアミノニトリルを塩化アセチル(０.４ ｇ、５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.６ｇ、５mmol)でア セチル化した。ＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキ サン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((２,４−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキ サン−６−カルボン酸エチル（Ａ）０.５ｇ(３４％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３Ｓ Ｒ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２,４−ジメチル) ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）０.４ｇ( ２７％)を得た。 （Ａ）融点：２０７−２０８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５４。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７１.１６；Ｈ ７.３９；Ｎ ７.９０。 実測値 ： Ｃ ７１.３４；Ｈ ７.４４；Ｎ ７.６７。 （Ｂ）融点：１０３−１０５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５４。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃・０.７ＥtＯＡcとして） 計算値 ： Ｃ ６８.７０；Ｈ ７.６５；Ｎ ６.７３。 実測値 ： Ｃ ６８.８２；Ｈ ７.４８；Ｎ ６.９４。 （ｅ）還流する５Ｎ ＨＣl中、工程（ｄ）から得られた１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ, ５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２,４−ジメチル)ベ ンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(０.３２ｇ、０.９ mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造して、標記化 合物０.２３５ｇ(８６％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０３。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.３１；Ｈ ６.９８；Ｎ ４.６２。 実測値 ： Ｃ ６７.１０；Ｈ ７.０７；Ｎ ４.８９。実施例 ６ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−アミノ−３−((４−(２− プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−(２−プロピル))− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 実施例 １（ａ）の方法を使用し、製造例 ２の生成物(４.２ｇ、２５mmol)お よび４−イソプロピルベンズアルデヒド(４.４ｇ、３０mmol)を利用して、標記 化合物を製造した。中間体カルビノールの脱水を、還流するトルエン中、触媒の ＴsＯＨで行った。粗製の生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物２.７ｇ(３６％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９８。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７６.４８；Ｈ ７.４３。 実測値 ： Ｃ ７６.４３；Ｈ ７.４１。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−(２− プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 実施例 １（ｃ）の方法を使用し、工程（ａ）の生成物(２.１ｇ、７mmol)およ びラネーＮi(０.５ｇ)を利用して、標記化合物を製造した。粗製の生成物をＨＰ ＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、 標記化合物１.８ｇ(８５％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３００。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.９７；Ｈ ８.０５。 実測値 ： Ｃ ７５.８７；Ｈ ８.０５。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−(２− プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 実施例 ３（ｃ）の方法を使用し、工程（ｂ）の生成物(１.８ｇ、５.９mmol) およびＮa(０.１５ｇ、６.５ｇ−原子)を利用して、標記化合物を製造した。抽 出後処理により、標記化合物１.８ｇ(９９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３００。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₄Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.９７；Ｈ ８.０５。 実測値 ： Ｃ ７６.１９；Ｈ ７.８０。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−(２−プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−(２−プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(１.７ｇ、５.７mmol)、ＫＣＮ(３.７ｇ、５７mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(３.１ｇ、５７mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(０.６ｇ、７mmol)および Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.９ｇ、７mmol)を使用して、中間体アミ ノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン−９０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５Ｒ Ｓ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−(２−プロピル))ベン ジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）０.８ｇ(３８ ％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シ アノ−３−((４−(２−プロピル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル（Ｂ）０.３ｇ(１４％)を得た。 （Ａ）融点：２２５−２２７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６８。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７１.７１；Ｈ ７.６６；Ｎ ７.６０。 実測値 ： Ｃ ７１.５６；Ｈ ７.５９；Ｎ ７.６２。 （Ｂ）融点：７１−８０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６８。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７１.７１；Ｈ ７.６６；Ｎ ７.６０。 実測値 ： Ｃ ７１.７６；Ｈ ７.６２；Ｎ ７.５８。 （ｅ）一晩還流する５Ｎ ＨＣl(５０ml)中、工程（ｄ）の２ＳＲ ジアステレオ マー生成物を利用することにより、標記化合物を製造した。その反応混合物を乾 燥状態となるまで濃縮して、標記化合物０.５３ｇ(８９％)をさらに精製するこ となく得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１７。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣlＮＯ₄・０.２５ＮＨ₄Ｃlとして） 計算値 ： Ｃ ５８.８７；Ｈ ６.８６；Ｎ ４.７７。 実測値 ： Ｃ ５８.７４；Ｈ ６.９３；Ｎ ５.５４。実施例 ７ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−メチル−４− メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メチル−４− メトキシ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 実施例 １（ａ）および１（ｂ）に記載した方法を使用し、製造例 ２の生成物 (４.２ｇ、２５mmol)および３−メチル−p−アニスアルデヒド(４.５ｇ、３０mm ol)を利用して、標記化合物を製造した。中間体カルビノールの脱水を、還流す るトルエン中、触媒のＴsＯＨで行った。粗製の生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡ c／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物５.２ｇ (６９％)を得た。 融点：１２６−１２８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３００。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.９８；Ｈ ６.７１。 実測値 ： Ｃ ７１.９９；Ｈ ６.７７。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メチル−４− メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(３.５ｇ、１１.７mmol)およびラネーＮi(０.８８ｇ)を利 用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造して、標記化合物３.４ ｇ(９６％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０２。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄−０.２Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７０.６６；Ｈ ７.３７。 実測値 ： Ｃ ７０.５９；Ｈ ７.４２。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メチル−４− メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(２.９ｇ、９.６mmol)およびＮa(０.２３ｇ、１０.１ｇ− 原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。後処理 により、標記化合物１.８ｇ(６２％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０２。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.５０；Ｈ ７.３３。 実測値 ： Ｃ ７１.２０；Ｈ ７.０６。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メチル−４−メトキシ)ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メチル−４−メトキシ)ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(１.７ｇ、５.６mmol)、ＮＨ₄Ｃl(３.０ｇ、５６.２mmol) 、ＫＣＮ(３.７ｇ、５６.２mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。中間体アミノニトリルを塩化ア セチル(０.６ｇ、７.８mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０ ｇ、７.８mmol)でアセチル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ ,５ ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−メチル−４−メト キシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１. ０ｇ(４８％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル −２−シアノ−３−((３−メチル−４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０] ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）０.６ｇ(２９％)を得た。 （Ａ）融点：２１１−２１２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７０。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６８.０９；Ｈ ７.０７；Ｎ ７.５６。 実測値 ： Ｃ ６８.０７；Ｈ ７.１３；Ｎ ７.６２。 （Ｂ）融点：１４７−１４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７０。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₄・０.２５ＥtＯＡcとして） 計算値 ： Ｃ ６７.３３；Ｈ ７.１９；Ｎ ７.１４。 実測値 ： Ｃ ６７.５７；Ｈ ７.１７；Ｎ ６.８２。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− メチル−４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボキシレート 工程（ｄ）の生成物(０.２５ｇ、０.６５mmol)を利用して、標記化合物を実施 例３（ｅ）の方法により製造した。後処理、ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈでの酸性化の後、標記 化合物０.１６５ｇ(７７％)を得た。 融点 ＞２７５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１９。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₅・０.３３ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈとして） 計算値 ： Ｃ ６０.０７；Ｈ ５.５８；Ｎ ４.４７。 実測値 ： Ｃ ６３.１３；Ｈ ６.５９；Ｎ ４.４３。実施例 ８ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メチル)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 製造例 ２の生成物(４.０ｇ、２３.８mmol)および２−メチルベンズアルデヒ ド(３.４ｇ、２８.６mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １（ａ）の方法に より得た。中間体カルビノールの脱水を、還流するトルエン中、触媒のＴsＯＨ で行った。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン)により精製して、標記化合物４.０ｇ(６２％)を得た。 融点：７３−７４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５２；Ｈ ６.７２。 実測値 ： Ｃ ７５.６１；Ｈ ６.８９。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(３.０ｇ、１１.１mmol)およびラネーＮi(０.７５ｇ)を利 用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。触媒の濾過およ び蒸発により、標記化合物２.５ｇ(８１％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.９７；Ｈ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ７４.９４；Ｈ ７.５４。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(２.５ｇ、９.２mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。抽出後処理により、標記化合物２.４ｇ(９６％ )を得た。 融点：６７−６９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.９７；Ｈ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ７５.２３；Ｈ ７.２９。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.２ｇ、８.１mmol)、ＮＨ₄Ｃl(４.３ｇ、８０.７mmol) 、ＫＣＮ(５.３ｇ、８０.７mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４１ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(０.８ｇ、１０mmo l)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３ｇ、１０mmol)での中間体ア ミノニトリルのアセチル化。ＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−９０％ Ｅt ＯＡc／ヘキサン)による粗製の生成物の精製により、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−メチル)ベンジル) ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）０.７８ｇ(２８％) および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ −３−((２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エ チ ル（Ｂ）０.５０ｇ(１８％)を得た。 （Ａ）融点：２１２−２１３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４０。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.５７；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.８６；Ｈ ６.９５；Ｎ ８.４５。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４０。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.５７；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.３３；Ｈ ７.１６；Ｎ ８.４６。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２− メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボキシレート 一晩還流する５Ｎ ＨＣl(３５ml)中、工程（ｄ）から得られた１ＳＲ,２ＳＲ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−メチル) ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(０.６５ｇ、２m mol)を利用することにより、標記化合物を製造した。その反応混合物を乾燥状態 となるまで濃縮して、標記化合物０.６ｇ(８５％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８９。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₄・ＨＣl・０.９ＮＨ₄Ｃlとして） 計算値 ： Ｃ ５１.３９；Ｈ ６.３６；Ｎ ７.１２。 実測値 ： Ｃ ５１.３８；Ｈ ６.３７；Ｎ ７.２７。実施例 ９ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３− ベンジルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−カルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３− ベンジリデニルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート １Ｎ ＮaＯＨ(２５ml)中の製造例 ２の生成物(１.６８ｇ、１０.０mmol)およ びベンズアルデヒド(１.１７ｇ、１１.０mmol)の溶液を周囲温度で７２時間激し く撹拌した。その反応混合物を１Ｎ ＮaＯＨとＥt₂Ｏとの間で分配して、有機相 を捨てた。水相を５Ｎ ＨＣlで酸性として、Ｅt₂Ｏで抽出した。有機相を乾燥さ せ(ＭgＳＯ₄)、減圧下に濃縮して、標記化合物２.２４ｇ(９８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２２８。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７３.６７；Ｈ ７３.４９。 実測値 ： Ｃ ７３.４９；Ｈ ５.３９。 （ｂ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３− (フェニルヒドロキシメチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＢＦ₃・Ｅt₂Ｏの不存在下、製造例 ２の生成物(５.２４ｇ、３１.２mmol)およ びベンズアルデヒド(５.０６ｇ、４６.８mmol)を利用して、実質的には、実施例 １（ａ）の方法と同様にして製造した。粗製のカルビノール生成物をＨＰＬＣ( １０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標 記化合物５.０２ｇ(５９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.０６；Ｈ ６.６１。 実測値 ： Ｃ ７０.８５；Ｈ ６.５３。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３− ベンジルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ５％ 炭素に担持させたＰd(０.３３ｇ)を６０psiのＨ₂下に２４時間利用して 、標記化合物をＴＨＦ(５０ml)中での工程（ｂ）の生成物(１.３ｇ、４.７mmol) の水素化分解により製造した。生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン− ３３％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物０.７６ｇ(６３％)を 得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２５８。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.４０；Ｈ ７.０２。 実測値 ： Ｃ ７４.６０；Ｈ ７.１２。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−ベンジルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(０.５２ｇ、２.０mmol)、ＫＣＮ(１.３ｇ、２０mmol)、 ＮＨ₄Ｃl(１.１ｇ、２０mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(１３ｇ)を利用して、標記化合物 を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(０.５ｇ、６.３mmol) およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.３ｇ、１.０mmol)を使用して、 中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(３３％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン−６７％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物０.１ ｇ(１５％)を得た。 融点：２０２−２０４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３２６。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.９２；Ｈ ６.７９；Ｎ ８.５８。 実測値 ： Ｃ ６９.７６；Ｈ ７.０６；Ｎ ８.２９。 立体化学のnＯe確認。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３− ベンジルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボキシレート 工程（ｄ）の生成物(０.０７ｇ、０.２mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ２（ｄ）の方法により製造した。精製を陽イオン交換クロマトグラフィー(Ｄow ex ５０ＷＸ８−１００ 陽イオン交換樹脂)により成し遂げて、標記化合物０.０ ４５ｇ(７６％)を得た。 融点：２５２−２５３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２７６。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯ₄−０.４Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６３.７７；Ｈ ６.３５；Ｎ ４.９６。 実測値 ： Ｃ ６３.７６；Ｈ ６.２９；Ｎ ４.８１。 実施例 １０ １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２−クロロ)− ベンジル)ビシクロヘキサン[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および２−クロロベンズアルデ ヒド(８.０ｇ、５７mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １（ａ）の方法によ り製造した。水相の酸性化で生じた沈殿を濾過することにより、生成物を単離し て、標記化合物１３.１ｇ(９９％)を得た。 融点：１８３−１８５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２６２。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６４.０１；Ｈ ４.２２。 実測値 ： Ｃ ６４.２６；Ｈ ４.３１。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２５.１７、２８.０６、３０.１７、３５.３６、１ ２８.００、１２８.９９、１３０.４１、１３０.４７、１３１.５２、１３２.７ ７、１３５.１４、１３６.３９、１７１.７３、２００.７５。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ５℃で、ＣＨ₂Ｃl₂(２５０ml)中の工程（ａ）の生成物(１２.２ｇ、４６.５mm ol)、Ｅt₃Ｎ(５.１８ｇ、５１.１mmol)、およびＤＭＡＰ(０.５７ｇ、４.６５mm ol)の溶液に、ＣＨ₂Ｃl₂(２５ml)中のクロロギ酸エチル(８.２３ｇ、５１.２mmo l)を１０分間にわたり滴加した。周囲温度で一晩撹拌した後、その反応混合物を ＣＨ₂Ｃl₂と飽和水性ＮaＨＣＯ₃との間で分配した。有機相を分離し、１Ｎ ＨＣ lで洗浄し、乾燥させ(ＭgＳＯ₄)、減圧下に濃縮して、標記化合物１３.２ｇ(９ ８％)を得た。 融点：９５−９６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.１０；Ｈ ５.２０。 実測値 ： Ｃ ６６.０８；Ｈ ５.２７。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(６.０ｇ、２０.７mmol)およびラネーＮi(１.５ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物５.６ｇ(９３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.６４；Ｈ ５.８５。 実測値 ： Ｃ ６５.３４；Ｈ ５.５６。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(５.３ｇ、１８.１mmol)およびＮa(０.４４ｇ、１９ｇ− 原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。後処理 により、標記化合物３.０ｇ(５７％)を得た。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(３.０ｇ、１０.２mmol)、ＮＨ₄Ｃl(５.５ｇ、１０３mmol )、ＫＣＮ(６.７ｇ、１０３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。中間体アミノニトリルを塩化ア セチル(１.２ｇ、１５.１mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２. ０ｇ、１５.１mmol)でアセチル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−クロロ) ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.０ｇ( ２７％)および（Ａ）と１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((２−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル（Ｂ）との混合物１.２ｇ(３３％)を得た。 （Ａ）融点：２２９−２３２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ６２.７４；Ｈ ６.１５；Ｎ ７.８２。 （Ｂ）融点：６７−８２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ６３.２８；Ｈ ５.９７；Ｎ ７.５５。 （ｆ）工程（ｅ）から得られた１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミ ノアセチル−２−シアノ−３−((２−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキ サン−６−カルボン酸エチル(０.２０ｇ、０.５５mmol)を利用して、標記化合物 を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.１２ｇ( ７０％)を得た。 融点：１４５−１４６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ５６.５２；Ｈ ５.３８；Ｎ ４.３９。 実測値 ： Ｃ ５６.３３；Ｈ ５.３２；Ｎ ４.４２。 実施例 １１ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−カルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および３−クロロベンズアルデ ヒド(８.０ｇ、５７mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法によ り製造した。水相の酸性化の後に得られた沈殿を濾過することにより、生成物を 単離して、標記化合物１３.２ｇ(１００％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２６２。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６４.０１；Ｈ ４.２２。 実測値 ： Ｃ ６４.２３；Ｈ ４.３０。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２５.６２、２８.５３、３０.９６、３５.８０、１ ２９.６２、１３０.１８、１３０.７６、１３１.５２、１３２.７２、１３４.４ ７、１３５.８１、１３７.７１、１７２.１８、２０１.２５。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１１.６ｇ、４４.２mmol)、Ｅt₃Ｎ(４.９２ｇ、４８.６m mol)、ＤＭＡＰ(０.５４ｇ、４.４２mmol)、およびクロロギ酸エチル(７.５８ｇ 、４８.６mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造 した。粗製の生成物(１１.１ｇ)をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０ ％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物９.５ｇ(７４％)を得た。 融点：７９−８１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.１０；Ｈ ５.２０。 実測値 ： Ｃ ６６.１０；Ｈ ５.２０。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(７.０ｇ、２４.１mmol)およびラネーＮi(１.７５ｇ)を利 用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。溶媒の蒸発によ り、標記化合物６.８ｇ(９６％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.６４；Ｈ ５.８５。 実測値 ： Ｃ ６５.９８；Ｈ ５.９５。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.５ｇ、２２.２mmol)およびＮa(０.５１ｇ、２２.１ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により精製して、標記化合物３.８ｇ(５８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.６４；Ｈ ５.８５。 実測値 ： Ｃ ６５.９０；Ｈ ５.８４。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(３.６ｇ、１２.３mmol)、ＮＨ₄Ｃl(６.５ｇ、１２３mmol )、ＫＣＮ(８.０ｇ、１２３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.９ｇ、２４.６ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.２ｇ、２４.６mmol)を使用 して、その結果得られたアミノニトリルをアセチル化した。粗製の生成物をＨＰ Ｌ Ｃ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、 １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３− ((３−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（ Ａ）２.２ｇ(５０％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ アセチル−２−シアノ−３−((３−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサ ン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）０.９ｇ(２０％)を得た。 （Ａ）融点：１７４−１８２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ６２.９５；Ｈ ５.９７；Ｎ ８.０１。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ５８.８３；Ｈ ６.２５；Ｎ １０.５７。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ生成物(１.０ｇ、２７mmol)を利用して、標記化合物 を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。生成物をpＨ ３での沈殿により単離 して、標記化合物０.５３５ｇ(６２％)を得た。 融点：２４３−２４４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１０。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣlＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５８.１６；Ｈ ５.２１；Ｎ ４.５２。 実測値 ： Ｃ ５７.８７；Ｈ ５.２０；Ｎ ４.４０。製造例 １２ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２，６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および２−メトキシベンズアル デヒド(７.４９ｇ、５５.０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の 方法により製造した。水相の酸性化で得られた沈殿を濾過することにより、生成 物を単離して、標記化合物１２.７ｇ(９８％)を得た。 融点：１８０−１８２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２５８。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６９.７６；Ｈ ５.４６。 実測値 ： Ｃ ７０.０３；Ｈ ５.４１。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１２.２ｇ、４７.２mmol)、Ｅt₃Ｎ(５.３ｇ、５２mmol) 、ＤＭＡＰ(０.６ｇ、４.７mmol)、およびクロロギ酸エチル(５.６ｇ、５２mmol )を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、標記化合 物１３.１ｇ(９７％)を得た。 融点：７２−７４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.３０；Ｈ ６.３５。 実測値 ： Ｃ ７１.４０；Ｈ ６.３５。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(７.０ｇ、２４.４mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。溶媒の蒸発により、標記化合物の生成物６.９ ｇ(９８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７０.５７；Ｈ ７.１３。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 実施例 ３（ｃ）の方法を使用し、工程（ｃ）の生成物(６.３ｇ、２１.９mmol )およびＮa(０.５３ｇ、２２.４ｇ−原子)を利用して、標記化合物を製造した。 後処理により、標記化合物６.２ｇ(９８％)を得た。 融点：７６−８１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７０.７５；Ｈ ７.１６。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(３.０ｇ、１０.４mmol)、ＮＨ₄Ｃl(５.６ｇ、１０４mmol )、ＫＣＮ(６.８ｇ、１０４mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.１ｇ、１３.８ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.８ｇ、１３.８mmol)を使用 して、その結果得られたアミノニトリルをアセチル化した。ＨＰＬＣ(１０％ Ｅ tＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)による粗製の生成物の精製によ り、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ− ３−((２−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エ チル（Ａ）１.０ｇ(２７％)および（Ａ）と１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６Ｓ Ｒ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−メトキシ)ベンジル)ビシクロ [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）との混合物０.５ｇ(１４％) を得た。 （Ａ）融点：８７−８９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５６。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.６１；Ｈ ６.８６；Ｎ ７.８０。 （Ｂ）融点：６８−７０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５６。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.２２；Ｈ ６.８１；Ｎ ７.７０。 （ｆ）工程（ｅ）から得られた１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミ ノアセチル−２−シアノ−３−((２−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘ キサン−６−カルボン酸エチル(０.２５ｇ、０.７mmol)を利用して、標記化合物 を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.１８ｇ( ８６％)を得た。 融点：２３８−２３９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０５。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ６２.９４；Ｈ ６.２７；Ｎ ４.５９。 実測値 ： Ｃ ６２.６９；Ｈ ６.３９；Ｎ ４.３２。 実施例 １３ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および３−メトキシベンズアル デヒド(７.４９ｇ、５５.０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の 方法により製造した。水相の酸性化で生じた沈殿を濾過することにより、生成物 を単離して、標記化合物１２.２ｇ(９４％)を得た。 融点：１７９−１８１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２５８。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６９.７６；Ｈ ５.４６。 実測値 ： Ｃ ７０.００；Ｈ ５.４５。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１１.９ｇ、４６mmol)、Ｅt₃Ｎ(５.１ｇ、５０.７mmol) 、ＤＭＡＰ(０.６ｇ、４.６mmol)、およびクロロギ酸エチル(５.０ｇ、４６mmol )を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、標記化合 物１３.１ｇ(９９％)を得た。 融点：１０２−１０４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.３０；Ｈ ６.３５。 実測値 ： Ｃ ７１.４０；Ｈ ６.３５。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(８.０ｇ、２７.９mmol)およびラネーＮi(２.０ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。溶媒の蒸発により 、標記化合物６.０ｇ(７５％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７０.８４；Ｈ ７.２０。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.０ｇ、２０.８mmol)およびＮa(０.４８ｇ、２１ｇ− 原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。粗製の 生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によ り精製して、標記化合物３.１ｇ(５０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７１.０９；Ｈ ７.２３。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(３.１ｇ、１０.８mmol)、ＮＨ₄Ｃl(５.８ｇ、１０８mmol )、ＫＣＮ(７.０ｇ、１０８mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。７２時間後、固形物質を濾過し 、濾液を蒸発させて、アミノニトリルを得、これを塩化アセチル(１.２ｇ、１５ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.９ｇ、１５mmol)でアセチ ル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−ア ミノアセチル−２−シアノ−３−((３−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０] ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.５ｇ(３８％)および（Ａ）と１ＳＲ, ２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３− メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ） との混合物１.０ｇ(２６％)を得た。 （Ａ）融点：１７１−１７２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５６。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.６６；Ｈ ６.８１；Ｎ ７.８２。 （Ｂ）融点：５２−５８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５６。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.１２；Ｈ ６.８１；Ｎ ７.６７。 nＯe確認。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ生成物(１.２ｇ、３.４mmol)を利用して、標記化合物 を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.７８ｇ( ７６％)を得た。 融点：２３５−２３６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０５。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₅・０.１Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６２.５７；Ｈ ６.３０；Ｎ ４.５６。 実測値 ： Ｃ ６２.４１；Ｈ ６.１６；Ｎ ４.６７。 実施例 １４ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および４−メトキシベンズアル デヒド(７.４９ｇ、５５.０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の 方法により製造した。水相の酸性化で得られた沈殿を濾過することにより、生成 物を単離して、標記化合物１２.５ｇ(９７％)を得た。 融点：１９２−１９４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２５８。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６９.７６；Ｈ ５.４６。 実測値 ： Ｃ ７０.７８；Ｈ ５.５１。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２４.１７、２７.２５、２９.７７、３４.５７、５ ４.９０、１１４.０２、１２６.８１、１３０.０５、１３１.９５、１３３.０３ 、１６０.０５、１７１.０７、１９９.９４。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メトキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１１.７ｇ、４５.３mmol)、Ｅt₃Ｎ(５.０ｇ、４９.４mmo l)、ＤＭＡＰ(０.５５ｇ、４.５mmol)、およびクロロギ酸エチル(４.９ｇ、４５ .３mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、 標記化合物１１.６ｇ(８９％)を得た。 融点：１１５−１１７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.３１；Ｈ ６.３４。 実測値 ： Ｃ ７１.４０；Ｈ ６.４１。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(７.０ｇ、２４.５mmol)およびラネーＮi(２.０ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。溶媒の蒸発および ＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)による精製に より、標記化合物６.５ｇ(９２％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７１.００；Ｈ ７.０２。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メトキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.３ｇ、２１.９mmol)およびＮa(０.５０ｇ、２１.９ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、標記 化合物４.５ｇ(７１％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７０.８１；Ｈ ６.９９。 実測値 ： Ｃ ７１.０４；Ｈ ７.０３。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル アセトニトリル１００ml中、工程（ｄ）の生成物(３.９ｇ、１３.９mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(７.４ｇ、１３８mmol)、ＫＣＮ(９.０ｇ、１３８mmol)、およびＡl₂Ｏ₃( ５０ｇ)を利用して、標記化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。７２ 時間後、固形物質を濾過し、濾液を蒸発させて、アミノニトリルを得、これを塩 化アセチル(１.５ｇ、１９．０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン (２.５ｇ、１９.０mmol)でアセチル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ Ｅ tＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２Ｓ Ｒ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−メトキシ )ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.５５ ｇ(３１％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル− ２−シアノ−３−((４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル（Ｂ）０.７ｇ(１４％)を得た。 （Ａ）融点：２０１−２０３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５６。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.２４；Ｈ ６.８１；Ｎ ７.９５。 （Ｂ）融点：５８−６７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３５７。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６７.４０；Ｈ ６.７９；Ｎ ７.８６。 実測値 ： Ｃ ６７.２３；Ｈ ６.６４；Ｎ ７.６８。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ異性体生成物(０.５ｇ、１.４mmol)を利用して、標記 化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.３ ７３ｇ(８７％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０５。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ６２.９４；Ｈ ６.２７；Ｎ ４.５９。 実測値 ： Ｃ ６３.０３；Ｈ ６.１３；Ｎ ４.３２。実施例 １５ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(４.２ｇ、２５mmol)および４−フルオロベンズアルデヒド (３.４ｇ、２７.５mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法によ り製造した。水相の酸性化で得られた沈殿を濾過することにより、生成物を単離 して、標記化合物５.９ｇ(９６％)を得た。 融点：２０５−２０６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２４６。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６８.２９；Ｈ ４.５０。 実測値 ： Ｃ ６８.４８；Ｈ ４.４７。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.７ｇ、２３.０mmol)、Ｅt₃Ｎ(２.６ｇ、２５.０mmol) 、ＤＭＡＰ(０.３０ｇ、２.５mmol)、およびクロロギ酸エチル(２.５ｇ、２３. ０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、標 記化合物５.９ｇ(９４％)を得た。 融点：１３２−１３３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＯ₃・０.１ヘキサンとして） 計算値 ： Ｃ ７０.４８；Ｈ ５.８４。 実測値 ： Ｃ ７０.７４；Ｈ ５.６９。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(４.３ｇ、１５.７mmol)およびラネーＮi(１.０ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。生成物をＨＰＬＣ( ５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記 化合物２.６ｇ(６０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７６。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.５５；Ｈ ６.２０。 実測値 ： Ｃ ６９.３１；Ｈ ６.２４。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.３ｇ、８.３mmol)およびＮa(０.２０ｇ、８.７ｇ−原 子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。後処理に より、標記化合物１.９ｇ(８３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７６。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.５５；Ｈ ６.２０。 実測値 ： Ｃ ６９.６９；Ｈ ６.２３。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(１.８ｇ、６.５mmol)、ＮＨ₄Ｃl(３.５ｇ、６５mmol)、 ＫＣＮ(４.２ｇ、６５mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。ＣＨ₂Ｃl₂中、中間体アミノニトリルを 塩化アセチル(０.６ｇ、７.５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン( １.０ｇ、７.５mmol)でアセチル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−フルオロ )ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）０.６ｇ( ２７％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２ −シアノ−３−((４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ ルボン酸エチル（Ｂ）０.３１ｇ(１４％)を得た。 （Ａ）融点：２５６−２５７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.２７；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.１３。 実測値 ： Ｃ ６６.０３；Ｈ ６.１６；Ｎ ７.８８。 （Ｂ）融点：７１−７３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.２７；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.１３。 実測値 ： Ｃ ６６.１６；Ｈ ６.３８；Ｎ ７.９０。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ異性体生成物(０.３ｇ、０.９mmol)を利用して、標記 化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.１ ７ｇ(６６％)を得た。 融点：２５６−２５７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮＯ₄・０.３３ＣＨ₃ＣＯ₂Ｈとして） 計算値 ： Ｃ ６０.０７；Ｈ ５.５８；Ｎ ４.４７。 実測値 ： Ｃ ５９.９６；Ｈ ５.３３；Ｎ ４.１１。 実施例 １６ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メチル)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(５０ml)中の、製造例 ２の生成物(４.０ｇ、２３.８mmol)、４−メチ ルベンズアルデヒド(３.０ｇ、２４.９mmol)、およびピロリジン(１.２ml)から なる溶液を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を乾燥状態となるまで濃縮 し、残留物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン)により精製して、標記化合物５.９ｇ(９２％)を得た。 融点：１２７−１２９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₈Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５３；Ｈ ６.７１。 実測値 ： Ｃ ７５.５９；Ｈ ６.７５。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.１ｇ、１８.９mmol)およびラネーＮi(１.３ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物４.０ｇ(７８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.４８；Ｈ ７.４３。 実測値 ： Ｃ ７４.１２；Ｈ ７.３６。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−メチル)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(３.５ｇ、１２.８mmol)およびＮa(０.３４ｇ、１４.７ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により精製して、標記化合物３.３ｇ(９４％)を得た。 融点：８２−８３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.９７；Ｈ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ７４.７１；Ｈ ７.４６。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−(（４−メチル）ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.５ｇ、９.２mmol)、ＫＣＮ(６.０ｇ、９２mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(４.９ｇ、９２mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(３０ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.１ｇ、１３.５mmol) およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.８ｇ、１３.５mmol)を使用して 、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ Ｅt Ｏ Ａc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−メチル) ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.３５ｇ (４３％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２ −シアノ−３−((４−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル ボン酸エチル（Ｂ）０.６６ｇ(２１％)を得た。 （Ａ）融点：２１６−２１８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４０。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.５６；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.８２；Ｈ ７.０４；Ｎ ８.１７。 （Ｂ）融点：２０５−２０７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３４１。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.５６；Ｈ ７.１１；Ｎ ８.２３。 実測値 ： Ｃ ７０.８３；Ｈ ７.１７；Ｎ ８.４４。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.０５ｇ、３.１mmol)を利用して、標記化合 物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに 溶解して、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、お よびＥtＯＡcで洗浄して、標記化合物０.４７ｇ(５２％)を得た。 融点：２４８−２４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８９。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₄・０.３３Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６５.０７；Ｈ ６.６２；Ｎ ４.８４。 実測値 ： Ｃ ６４.８５；Ｈ ６.５５；Ｎ ４.７６。実施例 １７ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ) ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート 製造例 ２の生成物(４.２ｇ、２５mmol)および３−フルオロベンズアルデヒド (３.４ｇ、２７.５mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法によ り製造した。水相の酸性化で生じた沈殿を濾過することにより、生成物を単離し て、標記化合物６.１ｇ(１００％)を得た。 融点：１８０−１８１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２４６。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＦＯ₃・０.７５Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６４.７４；Ｈ ４.８５。 実測値 ： Ｃ ６７.３９；Ｈ４.３８。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.１ｇ、２４.８mmol)、Ｅt₃Ｎ(２.８ｇ、２７.２mmol) 、ＤＭＡＰ(０.３０ｇ、２.５mmol)、およびクロロギ酸エチル(２.７ｇ、２４. ８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、標 記化合物５.４ｇ(９０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.０６；Ｈ ５.５１。 実測値 ： Ｃ ６９.８３；Ｈ ５.４７。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(４.９ｇ、１７.９mmol)およびラネーＮi(１.３ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。生成物をＨＰＬＣ( ５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記 化合物４.６ｇ(９３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２７７。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.５５；Ｈ ６.２０。 実測値 ： Ｃ ６９.６７；Ｈ ６.１８。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.４ｇ、１６mmol)およびＮa(０.３７ｇ、１６ｇ−原子 )を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。後処理によ り、標記化合物４.２ｇ(９６％)を得た。 融点：６７−６９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７６。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.５５；Ｈ ６.２０。 実測値 ： Ｃ ６９.７１；Ｈ ６.１１。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(３.７ｇ、１３.５mmol)、ＮＨ₄Ｃl(７.２ｇ、１３５mmol )、ＫＣＮ(８.８ｇ、１３５mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(３４ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。ＣＨ₂Ｃl₂中、中間体アミノニト リル混合物を塩化アセチル(１.６７ｇ、２１.３mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロ ピルエチルアミン(２.７５ｇ、２１.３mmol)でアセチル化した。粗製の生成物を ＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製 して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ −３−((３−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 エチル（Ａ）１.８ｇ(３７％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２ −アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１ .０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）１.２ｇ(２４％)を得た。 （Ａ）融点：２０２−２０４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.２７；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.１３。 実測値 ： Ｃ ６６.１５；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.２９。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ生成物(１.０ｇ、２.９mmol)を利用して、標記化合物 を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.６７ｇ( ７９％)を得た。 融点：２４７−２４８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＦＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６１.４３；Ｈ ５.５０；Ｎ ４.７８。 実測値 ： Ｃ ６１.１３；Ｈ ５.５４；Ｎ ４.７０。 実施例 １８ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５−ジフルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(６.３ｇ、３７.４mmol)、３,５− ジフルオロベンズアルデヒド(５.３ｇ、３７.３mmol)、およびピロリジン(１.１ ml)を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。形成さ れた沈殿を濾過し、ＥtＯＨで洗浄し、乾燥させて、標記化合物８.８ｇ(８１％) を得た。 融点：１２７−１２８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.７５；Ｈ ４.８３。 実測値 ： Ｃ ６６.００；Ｈ ４.８２。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.５ｇ、２２.３mmol)およびラネーＮi(１.６ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、 標記化合物５.９ｇ(９０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.３０；Ｈ ５.４８。 実測値 ： Ｃ ６５.３２；Ｈ ５.４０。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.４ｇ、１８.４mmol)およびＮa(０.４２ｇ、１８.４ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、後処 理の後、標記化合物４.９ｇ(９１％)を得た。 融点：９５−９７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.３０；Ｈ ５.４８。 実測値 ： Ｃ ６５.５６；Ｈ ５.３８。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３,５−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３,５−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.３ｇ、１４.６mmol)、ＫＣＮ(９.５ｇ、１４６mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(７.８ｇ、１４６mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(３７ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.８４ｇ、２３. ４ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.０ｇ、２３.４mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ ）２.２ｇ(４０％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノア セチル−２−シアノ−３−((３,５−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０] ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）１.２ｇ(２２％)を得た。 （Ａ）融点：１９６−１９８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６２。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.９８；Ｈ ５.５６；Ｎ ７.７３。 実測値 ： Ｃ ６２.７２；Ｈ ５.５０；Ｎ ７.７４。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.７ｇ、４.７mmol)および２Ｎ ＨＣl(１０ ０ml)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理 の後、標記化合物１.１ｇ(７８％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５７.８８；Ｈ ４.８６；Ｎ ４.５０。 実測値 ： Ｃ ５７.９３；Ｈ ４.８０；Ｎ ４.２１。実施例 １９ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フェノキシ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.０ｇ、２９.７mmol)、３−フェ ノキシベンズアルデヒド(５.０ｇ、２５.２mmol)、およびピロリジン(１ml)を利 用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。形成された沈 殿を濾過し、ＥtＯＨで洗浄し、乾燥させて、標記化合物８.０５ｇ(９２％)を得 た。 融点：１２５−１２６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４８。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７５.８４；Ｈ ５.７９。 実測値 ： Ｃ ７６.０７；Ｈ ５.７１。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フェノキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(７.５ｇ、２１.８mmol)およびラネーＮi(１.９ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物７.５ｇ(９９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５０。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｏ₄・０.３Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７４.２６；Ｈ ６.４０。 実測値 ： Ｃ ７３.９０；Ｈ ６.１３。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フェノキシ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(６.５ｇ、１８.５mmol)およびＮa(０.４３ｇ、１８.５ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、後処 理の後、標記化合物５.５ｇ(８５％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５０。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ７５.４１；Ｈ ６.３４。 実測値 ： Ｃ ７５.２６；Ｈ ６.４０。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(５.０ｇ、１４.３mmol)、ＫＣＮ(９.３ｇ、１４３mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(７.６ｇ、１４３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.５ｇ、１９.１ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.５ｇ、１９.１mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−フ ェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ） ２.４ｇ(４５％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((３−フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサ ン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）１.５ｇ(２８％)を得た。 （Ａ）融点：１５８−１６０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１８。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄−０.５Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ７０.２４；Ｈ ６.３７；Ｎ ６.５５。 実測値 ： Ｃ ７０.１６；Ｈ ６.５２；Ｎ ６.２５。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１８。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄−０.６Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６９.９５；Ｈ ６.３９；Ｎ ６.５３。 実測値 ： Ｃ ６９.８４；Ｈ ６.６５；Ｎ ６.２６。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(２.１ｇ、５mmol)および２Ｎ ＨＣl(１００ml )を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理およ びpＨ ５での沈殿の後、標記化合物０.９８ｇ(５３％)を得た。 融点：２４１−２４２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−ＣＯ₂Ｈ＝３２２。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ６８.６５；Ｈ ５.７６；Ｎ ３.８１。 実測値 ： Ｃ ６８.９１；Ｈ ５.７８；Ｎ ３.６５。 実施例 ２０ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− トリフルオロメトキシ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(４.１ｇ、２４.５mmol)、３−トリ フルオロメトキシベンズアルデヒド(４.９ｇ、２４.５mmol)、およびピロリジン (１ml)を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。形 成された沈殿を濾過し、ＥtＯＨで洗浄し、乾燥させて、標記化合物６.５５ｇ( ７９％)を得た。 融点：９６−９７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３４１。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６０.００；Ｈ ４.４４。 実測値 ： Ｃ ６０.２７；Ｈ ４.４３。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.２ｇ、１８.２mmol)およびラネーＮi(１.５ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物５.５ｇ(８８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₃Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ５９.６５；Ｈ ５.０１。 実測値 ： Ｃ ５９.４７；Ｈ ５.０２。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(４.９ｇ、１７.９mmol)およびＮa(０.４１ｇ、１７.９ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、後処 理の後、標記化合物４.６ｇ(９４％)を得た。 融点：６５−６６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₃Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ５９.６５；Ｈ ５.０１。 実測値 ： Ｃ ５９.２９；Ｈ ４.９４。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.２ｇ、１５.３mmol)、ＫＣＮ(９.４ｇ、１４４mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(７.７ｇ、１４４mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.６ｇ、２０.４ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.６ｇ、２０.４mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−ト リフルオロメトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エ チル（Ａ）２.５ｇ(４５％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２− アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−トリフルオロメトキシ)ベンジル)ビシ クロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）１.５ｇ(２７％)を得た 。 （Ａ）融点：１９４−１９７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１０。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ５８.５３；Ｈ ５.１６；Ｎ ６.８３。 実測値 ： Ｃ ５８.４３；Ｈ ５.２４；Ｎ ６.７１。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.５ｇ、１.８６mmol)および２Ｎ ＨＣl(１ ００ml)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処 理およびpＨ ５での沈殿の後、標記化合物０.３４ｇ(２６％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ５３.４９；Ｈ ４.４９；Ｎ ３.９０。 実測値 ： Ｃ ５３.４４；Ｈ ４.４０；Ｎ ３.８６。 実施例 ２１ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−フルオロ− ４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ−４− メトキシ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.５ｇ、３２.４mmol)、３−フル オロ−４−メトキシベンズアルデヒド(５.０ｇ、３２.４mmol)、およびピロリジ ン(１ml)を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。 形成された沈殿を濾過し、ＥtＯＨ(トルエンを含む)で洗浄し、乾燥させて、標 記化合物７.７５ｇ(７９％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０４。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＦＯ₄・０.１トルエンとして） 計算値 ： Ｃ ６７.８１；Ｈ ５.７２。 実測値 ： Ｃ ６８.０１；Ｈ ５.７１。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(７.０ｇ、２３.０mmol)およびラネーＮi(１.７５ｇ)を利 用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物を ＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物５.７ｇ(８１％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＦＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６６.６５；Ｈ ６.２５。 実測値 ： Ｃ ６６.８７；Ｈ ６.１６。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.３ｇ、１７.３mmol)およびＮa(０.４０ｇ、１７.３ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、後処 理の後、標記化合物４.９ｇ(９２％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＦＯ₄・０.１Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６２.２７；Ｈ ６.１７。 実測値 ： Ｃ ６６.０３；Ｈ ６.０９。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− フルオロ−４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− フルオロ−４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.５ｇ、１４.６mmol)、ＫＣＮ(１０ｇ、１５４mmol)、 ＮＨ₄Ｃl(８.５ｇ、１５８mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化合 物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.８ｇ、２２.６mm ol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.９ｇ、２２.６mmol)を使用し て、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ Ｅ tＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２Ｓ Ｒ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ−４−メトキシ)ベ ンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.３ｇ(２ ３％)および（Ａ）と１ＳＲ,２ＲＳ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−( (３−フルオロ−４−メトキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カ ルボン酸エチル（Ｂ）との混合物１.７ｇ(３１％)を得た。 （Ａ）融点：１９４−１９６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７４。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃ＦＮ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６４.１６；Ｈ ６.１９；Ｎ ７.４８。 実測値 ： Ｃ ６４.２２；Ｈ ６.０３；Ｎ ７.４８。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(０.７ｇ、１.８６mmol)および２Ｎ ＨＣl(７ ５ml)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理 およびpＨ ５での沈殿の後、標記化合物０.５ｇ(８６％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３２３。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＦＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ５９.４４；Ｈ ５.６１；Ｎ ４.３３。 実測値 ： Ｃ ５９.４２；Ｈ ５.５８；Ｎ ４.４４。 実施例 ２２ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−クロロ− ４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.０ｇ、３０.３mmol)、３−クロ ロ−４−フルオロベンズアルデヒド(４.８ｇ、３０.３mmol)、およびピロリジン (１.１ml)を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。 形成された沈殿を濾過し、ＥtＯＨで洗浄し、乾燥させて、標記化合物７.２ｇ( ７７％)を得た。 融点：１２３−１２４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０８。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣlＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.２５；Ｈ ４.５７。 実測値 ： Ｃ ６２.５０；Ｈ ４.４９。 ｂ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ− ４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 引き続いて、実施例 １（ｃ）の方法および実施例 ３（ｃ）の方法により、最 初の方法では、工程（ａ）の生成物(６.７ｇ、２１.７.mmol)およびラネーＮi( １. ７ｇ)を利用して、標記化合物を製造した。この工程から得られた粗製の生成物 をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン）により精 製して、３ＲＳジアステレオマー５.８ｇ(８６％)を得、ＥtＯＨ中、Ｎa(０.４ ４ｇ、１９.３ｇ−原子)を利用して、これを実施例 ３（ｃ）の条件に暴露して 、１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４−フルオ ロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル５.５ｇ(９５ ％)を得た。 融点：８６−８９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＣlＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６１.８４；Ｈ ５.１９。 実測値 ： Ｃ ６２.０７；Ｈ ５.１６。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− クロロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.２ｇ、１６.７mmol)、ＫＣＮ(１０.９ｇ、１６７mmol )、ＮＨ₄Ｃl(９.０ｇ、１６７mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５３ｇ)を利用して、標記 化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.７ｇ、２２. ２mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.８ｇ、２２.２mmol)を使 用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＣＨ₂Ｃl₂から の結晶化により精製して、標記化合物１.１ｇ(１７％)を得た。 融点：２３２−２３４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７８。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＦＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６０.２４；Ｈ ５.３２；Ｎ ７.３９。 実測値 ： Ｃ ６０.２６；Ｈ ５.３０；Ｎ ７.４４。 （ｄ）工程（ｃ）の生成物(０.７５ｇ、２mmol)および２Ｎ ＨＣl(１００ml)を 利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、 標記化合物０.５６ｇ(８６％)を得た。 融点：２５６−２５７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３２８。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＦＣlＮＯ₄−０.２Ｃ₄Ｈ₈Ｏ₂として） 計算値 ： Ｃ ５４.９５；Ｈ ４.８４；Ｎ ４.０６。 実測値 ： Ｃ ５４.６１；Ｈ ４.６８；Ｎ ３.６９。実施例 ２３ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,４−ジフルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.９ｇ、３５.２mmol)、３,４− ジフルオロベンズアルデヒド(５.０ｇ、３５.２mmol)、およびピロリジン(１ml) を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。形成され た沈殿を濾過し、ＥtＯＨ(トルエンを含む)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物 ７.４６ｇ(７３％)を得た。 融点：１２０−１２１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２９３。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₃・０.３トルエンとして） 計算値 ： Ｃ ６７.９５；Ｈ ５.１７。 実測値 ： Ｃ ６８.２０；Ｈ ５.０９。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.４ｇ、２１.９mmol)およびラネーＮi(１.４ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物５.９ｇ(９１％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃・０.１Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６４.９０；Ｈ ５.５２。 実測値 ： Ｃ ６４.７５；Ｈ ５.３７。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.５ｇ、１８.７mmol)およびＮa(０.４２ｇ、１８.７ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造して、後処 理の後、標記化合物５.０ｇ(９１％)を得た。 融点：９１−９３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３,４−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３,４−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.５ｇ、１５.３mmol)、ＫＣＮ(１０ｇ、１５３mmol)、 ＮＨ₄Ｃl(８.２ｇ、１５３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(３５ｇ)を利用して、標記化合 物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.８７ｇ、２３.９ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.１ｇ、２３.９mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。ＣＨ₂Ｃl₂からの結晶化により、 １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３− ((３,４−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 エチル（Ａ）１.３ｇ(２３％)を得た。残留する粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、（Ａ）を さらに０.５７ｇ(１２％、合わせた収率＝３５％)、および（Ａ）と１ＳＲ,２Ｒ Ｓ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３,４−ジ フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ） との混合物１.２ｇ(２１％)を得た。 （Ａ）融点：２３８−２３９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６２。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.９８；Ｈ ５.５６；Ｎ ７.７３。 実測値 ： Ｃ ６２.７５；Ｈ ５.６５；Ｎ ７.８１。 （ｅ）工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(０.３７ｇ、０１mmol)および２Ｎ ＨＣl(１０ ０ml)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理 の後、標記化合物０.１５ｇ(４７％)を得た。 融点：２４８−２４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５７.２２；Ｈ ４.９３；Ｎ ４.４５。 実測値 ： Ｃ ５７.００；Ｈ ４.８５；Ｎ ４.４３。 実施例 ２４ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボキシレート 製造例 ２の生成物(８.４１ｇ、５０.０mmol)および４−クロロベンズアルデ ヒド(８.０ｇ、５７mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法によ り製造した。水相の酸性化で生じた沈殿を濾過することにより、生成物を単離し て、標記化合物１３.１ｇ(９９％)を得た。 融点：２４６−２４８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２６２。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６４.０１；Ｈ ４.２２。 実測値 ： Ｃ ６３.７６；Ｈ ４.１９。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：２５.５４、２８.８４、３１.０２、３５.８２、１ ２９.７９、１３２.９３、１３４.４４、１３５.００、１３５.１３、１７２.３ ０、２０１.３８。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−クロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１２.８ｇ、４８.７mmol)、Ｅt₃Ｎ(５.４２ｇ、５３.６m mol)、ＤＭＡＰ(０.５９ｇ、４.８７mmol)、およびクロロギ酸エチル(８.６２ｇ 、５３.６mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造 して、標記化合物１３.５ｇ(９５％)を得た。 融点：１５１−１５２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.１０；Ｈ ５.２０。 実測値 ： Ｃ ６５.８２；Ｈ ５.３１。 （ｃ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(７.０ｇ、２４.１mmol)およびラネーＮi(３.５ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物５.４ｇ(７７％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.６４；Ｈ ５.８５；Ｃl １２.１１。 実測値 ： Ｃ ６５.８７；Ｈ ５.７４；Ｎ １２.１６。 （ｄ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−クロロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.４ｇ、８.２mmol)およびＮa(０.２０ｇ、８.７ｇ−原 子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。後処理に より、標記化合物２.１ｇ(８８％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＣlＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.６４；Ｈ ５.８５；Ｃl １２.１１。 実測値 ： Ｃ ６５.４０；Ｈ ５.９５；Ｎ １２.３１。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(２.０ｇ、６.８mmol)、ＮＨ₄Ｃl(３.７ｇ、６８mmol)、 ＫＣＮ(４.４ｇ、６８mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。ＣＨ₂Ｃl₂中、中間体アミノニトリルを 塩化アセチル(０.６３ｇ、８.０mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ ン(１.０ｇ、８.０mmol)でアセチル化した。ＣＨ₂Ｃl₂からの結晶化により、１ ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−(( ４−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ ） ０.５２ｇ(２１％)を得た。残留する粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc ／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、（Ａ）０.３２ｇ(１ ３％および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シ アノ−３−((４−クロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン 酸エチル（Ｂ）０.５０ｇ(２０％)を得た。 （Ａ）融点：２５７−２６０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ６３.２８；Ｈ ５.９１；Ｎ ７.７６。 （Ｂ）融点：８５−９１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＣlＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.８７；Ｎ ７.７６。 実測値 ： Ｃ ６２.９６；Ｈ ５.８３；Ｎ ７.６０。 （ｆ）工程（ｅ）の２ＳＲ生成物(０.２８ｇ、０.７８mmol)を利用して、標記化 合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。後処理の後、標記化合物０.２０ ｇ(８３％)を得た。 融点：２５９−２６１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０９。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣlＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５８.１６；Ｈ ５.２１；Ｎ ４.５２。 実測値 ： Ｃ ５７.９４；Ｈ ５.１９；Ｎ ４.６３。実施例 ２５ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,３,４− トリフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,３,４− トリフルオロ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１００ml)中、製造例 ２の生成物(４.７ｇ、２７.９mmol)、２,３,４ −トリフルオロベンズアルデヒド(４.７ｇ、２９.４mmol)、およびピロリジン( １ml)を利用して、標記化合物を実施例 １６（ａ）の方法により製造した。形成 された沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、標記化合物５.６ｇ(６４ ％)を得た。 融点：１３０−１３１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１０。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₃Ｆ₃Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６１.９３；Ｈ ４.２２。 実測値 ： Ｃ ６２.１４；Ｈ ４.１８。 （ｂ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,３,４− トリフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 引き続いて、実施例 １（ｃ）の方法および実施例 ３（ｃ）の方法により、最 初の方法では、工程（ａ）の生成物(５.２ｇ、１６.７mmol)およびラネーＮi(１ .３ｇ)を利用して、標記化合物を製造した。この工程から得られた粗製の生成物 をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−２５％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精 製して、３ＲＳジアステレオマー４.８ｇ(９２％)を得、エタノール中、Ｎa(０. ３５ｇ、１５.３ｇ−原子)を使用して、これを実施例 ３（ｃ）の条件に暴露し て、標記化合物４.２ｇ(８８％)を得た。 融点：８３−８５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₃−Ｃ₆Ｈ₁₄として） 計算値 ： Ｃ ６２.１３；Ｈ ５.１５。 実測値 ： Ｃ ６２.４４；Ｈ ４.９４。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,３,４−トリフルオロ)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.０ｇ、１２.８mmol)、ＫＣＮ(８.３ｇ、１２８mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(６.９ｇ、１２８mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.４ｇ、１８.２ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.４ｇ、１８.２mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＣＨ₂Ｃl₂からの 結晶化により精製して、標記化合物２.２ｇ(４７％)を得た。 融点：２４６−２４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３８０。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６０.００；Ｈ ５.０３；Ｎ ７.３６。 実測値 ： Ｃ ５９.７５；Ｈ ４.９６；Ｎ ７.２０。 （ｄ）工程（ｃ）の２ＳＲ生成物(０.５２ｇ、１.４mmol)および２Ｎ ＨＣl(１ ００ml)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）により製造した。生成物をp Ｈ ５で単離して、標記化合物０.３ｇ(６８％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３２９。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｆ₃ＮlＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５４.７２；Ｈ ４.２９；Ｎ ４.２５。 実測値 ： Ｃ ５４.８１；Ｈ ４.４２；Ｎ ４.４０。 実施例 ２６ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３− メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）(１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−オキソ−３− メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル アルゴン下、−７８℃で、無水ＴＨＦ(３０ml)中の製造例 ２の生成物(３１７ mg、１.８８mmol)の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドの１Ｍ 溶液(１.９ml、１.８８ml)を加えた。その反応混合物をこの温度で４５分間撹 拌した後、この溶液をＴＨＦ(１０ml)中のヨウ化メチル(０.３５ml、５.６mmol) の溶液にカニューレ送入した。その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌、そして 室温で一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(２０ml)でクエンチして、塩化メ チレン(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機相をＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過し て、蒸発乾固した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル ４： １)による粗製物の精製により、標記化合物を薄い黄色の油状物質として得た。 収率：７０％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：４.０(ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz)、２.３２−２.１( ｍ，３Ｈ)、１.９８−１.８５(ｍ，２Ｈ)、１.７５−１.６(ｍ，１Ｈ)、１.１５ (ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz)、０.９(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈz)。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：２１２、１７０.２６、６０.９５、３１.４６、３ ５.７７、３５.２１、２７.１９、２７.０７、１３.９５、１３.７９。 （ｂ）(１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ)−２−スピロ−５− ヒダントイン−３−メチルビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル エタノール(１.３ml)および水(３.３ml)中の工程（ａ）の生成物(５００mg、 ２.７mmol)の溶液に、シアン化カリウム(１９５mg、３mmol)および炭酸アンモニ ウム(７８２mg、８.１mmol)を加えた。その混合物を５５℃で一晩加熱して、そ の結果得られた固形物質を濾過し、ＥtＯＨ−Ｈ₂Ｏで洗浄して、標記化合物を得 た。 収率：４０％。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１０.６５(ｓ，１Ｈ)、７.９(ｓ，１Ｈ)、４.０５( ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈz)、２.０５−１.６(ｍ，５Ｈ)、１.２(ｔ，３Ｈ，Ｊ＝ ７.１Ｈz)、０.８(ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５.９Ｈz)。¹³ Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ：１７５.８６、１７２.０２、１５６.７５、７１. ８６、６０.４０、３５.７６、３３.１２、３２.００、２５.９７、２０.４８、 １４.２７、１２.１８。 （ｃ）工程（ｂ）の生成物と１２Ｎ ＨＣl溶液(１０ml)との混合物を反応器中で 一晩還流した。その結果得られた溶液を蒸発乾固して、白色の固形物質を得た。 ピリジン−水 １０％を溶離液として使用する、Ｄowex ５０×８ ５０−１００ Ｍeshでのイオン交換クロマトグラフィーの後、標記化合物を双性イオンとして 単離した。 収率：４０％。¹ Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ−Ｐyr−ｄ₅）δ：２.０−１.７(ｍ，６Ｈ)、０.９(ｄ，３Ｈ )。¹³ Ｃ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ−Ｐyr−ｄ₅）δ：１７９.９５、１７３.３７、７０.０８、 ３６.４６、３３.６９、３１.７９、２６.４４、２３.７５、１２.１８。 ＩＲ（ＫＢr）：１６９７.５７、１６７８.２８cm^-1。実施例 ２７ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４−フルオロ− ３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ−３− メチル)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(２００ml)中、製造例 ２の生成物(１７.０ｇ、１０１mmol)、４−フ ルオロ−３−メチルベンズアルデヒド(１５ｇ、１０８mmol)、およびピロリジン (２ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。形 成された沈殿を濾過し、乾燥させて、標記化合物１６.５ｇ(５７％)を得た。 融点：１４７−１４９℃。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４−フルオロ− ３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１５.３ｇ、５３.１mmol)およびラネーＮi(３.８ｇ)を利 用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物を ＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製 して、標記化合物１４.１ｇ(９１％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４− フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(１４.０ｇ、４８.２mmol)およびＮa(１.１１ｇ、４８.２ ｇ−原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。そ の反応物を濃縮して、標記化合物１２.６ｇ(９０％)を得た。 融点：７２−７４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.３３；Ｈ ６.６０。 実測値 ： Ｃ ７０.５８；Ｈ ６.５７。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(１２.０ｇ、４１.３mmol)、ＫＣＮ(２６.９ｇ、４１３mm ol)、ＮＨ₄Ｃl(２２.１ｇ、４１３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(１００ｇ)を利用して 、標記化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(４.７ｇ 、５９.７mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７.７ｇ、５９.７mm ol)を使用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬ Ｃ(２０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−６０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、 １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３− ((４−フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カル ボン酸エチル（Ａ）４.３ｇ(２９％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６Ｓ Ｒ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−フルオロ−３−メチル)ベン ジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）２.８ｇ(１９ ％)を得た。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４− フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(３.６ｇ、１０.０mmol)を利用して、標記化合物を 実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解 して、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、および ＥtＯＡcで洗浄して、標記化合物２.４８ｇ(８１％)を得た。 融点：２４３−２４６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−４５(ＣＯ₂Ｈ)＝２６２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＦＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６０.８０；Ｈ ５.７４；Ｎ ４.４３。 実測値 ： Ｃ ６１.０３；Ｈ ５.４８；Ｎ ４.６７。 実施例 ２８ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−フルオロ− ５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ−５− (トリフルオロメチル))ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(４.４ｇ、２６.０mmol)、３−フル オロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５.０ｇ、２６.０mmol)、お よびピロリジン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法に より製造した。生成物を溶液から沈殿させ、濾過して、標記化合物７.１ｇ(８０ ％)を得た。 融点：１３１−１３３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４２。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄Ｆ₄Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５９.６５；Ｈ ４.１２。 実測値 ： Ｃ ５９.７９；Ｈ ４.２５。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.４ｇ、１８.６mmol)、ラネーＮi(１.６ｇ)を５０psi のＨ₂下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により精製して、標記化合物５.８ｇ(８９％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.８ｇ、１６.９mmol)およびＮa(０.３９ｇ、１６.９ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物４.６ｇ(８０％)を得た。 融点：１０５−１０７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆Ｆ₄Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５９.３０；Ｈ ４.６８。 実測値 ： Ｃ ５９.５６；Ｈ ４.７９。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フルオロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.０ｇ、１１.６mmol)、ＫＣＮ(７.５ｇ、１１６mmol) 、 ＮＨ₄Ｃl(６.２ｇ、１１６mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化合 物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.４ｇ、１８.２mm ol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.３ｇ、１８.２mmol)を使用し て、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ Ｅ tＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２Ｓ Ｒ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−フル オロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル（Ａ）２.３ｇ(４８％)およびＩＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ, ６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−フルオロ−５−(トリフ ルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル （Ｂ）１.０ｇ(２１％)を得た。 （Ａ）融点：１３６−１３８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１２。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５８.２５；Ｈ ４.８９；Ｎ ６.７９。 実測値 ： Ｃ ５８.５３；Ｈ ５.０１；Ｎ ６.８２。 （Ｂ）融点：６５−８５℃（ガラス）。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１２。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５８.２５；Ｈ ４.８９；Ｎ ６.７９。 実測値 ： Ｃ ５８.１５；Ｈ ４.８７；Ｎ ６.７２。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− フルオロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.７ｇ、４.３mmol)を利用して、標記化合物を実 施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解し て、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥt ＯＡcで洗浄して、標記化合物１.０７ｇ(６９％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３６２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｆ₄ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５３.１９；Ｈ ４.１８；Ｎ ３.８８。 実測値 ： Ｃ ５３.４６；Ｈ ４.０８；Ｎ ３.８６。 実施例 ２９ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２−クロロ− ５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ−５− (トリフルオロメチル))ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(４.０ｇ、２４.０mmol)、２−クロ ロ−５−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５.１ｇ、２４.０mmol)、およ びピロリジン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法によ り製造した。標記化合物４.２ｇ(４９％)を単離した。 融点：８７−８９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₄ＣlＦ₃Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５６.９２；Ｈ ３.９３。 実測値 ： Ｃ ５７.１６；Ｈ ４.０７。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ−５− (トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(４.１ｇ、１１.４mmol)、ラネーＮi(１.０ｇ)を４０psi のＨ₂下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により精製して、標記化合物３.９ｇ(９５％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−クロロ−５− (トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(３.８ｇ、１０.５mmol)およびＮa(０.２４ｇ、１０.４ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物３.５ｇ(９２％)を得た。 融点：６９−７１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₆ＣlＦ₃Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５６.６０；Ｈ ４.４７。 実測値 ： Ｃ ５６.４３；Ｈ ４.５２。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−クロロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−クロロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(３.４ｇ、９.４mmol)、ＫＣＮ(６.１ｇ、９４mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(５.０ｇ、９４mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４４ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.０ｇ、１２.７mmol) およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７ｇ、１２.７mmol)を使用して 、 中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯ Ａc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ, ３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−クロロ− ５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ ン酸エチル（Ａ）１.５ｇ(３７％)および１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ −２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２−クロロ−５−(トリフルオロメ チル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）１. ０ｇ(２５％)を得た。 （Ａ）融点：１４４−１４５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４２８。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣlＦ₃Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５６.０２；Ｈ ４.７０；Ｎ ６.５３。 実測値 ： Ｃ ５６.２７；Ｈ ４.９９；Ｎ ６.４４。 （Ｂ）融点：１２４−１２６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４２８。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₀ＣlＦ₃Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５６.０２；Ｈ ４.７０；Ｎ ６.５３。 実測値 ： Ｃ ５５.９３；Ｈ ４.６７；Ｎ ６.２４。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２− クロロ−５−(トリフルオロメチル))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.２ｇ、２.８mmol)を利用して、標記化合物を実 施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解し て、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥt ＯＡcで洗浄して、標記化合物０.９ｇ(８５％)を得た。 融点：２５２−２５４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３７８。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＣlＦ₃ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５０.８７；Ｈ ４.００；Ｎ ３.７１。 実測値 ： Ｃ ５０.９４；Ｈ ４.２２；Ｎ ３.６８。 実施例 ３０ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−フルオロ− ２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ−２− メチル)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(６.０ｇ、３６.０mmol)、３−フル オロ−２−メチルベンズアルデヒド(５.０ｇ、３６.２mmol)、およびピロリジン (１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。 標記化合物６.２ｇ(６０％)を単離した。 融点：９６−９８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８８。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₁Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.８２；Ｈ ５.９４。 実測値 ： Ｃ ７１.０７；Ｈ ５.９８。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.１ｇ、２１.１mmol)、ラネーＮi(１.５ｇ)を４０psi のＨ₂下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)に より精製して、標記化合物５.４ｇ(８９％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−フルオロ− ２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.４ｇ、１８.６mmol)およびＮa(０.４３ｇ、１８.６ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物５.０ｇ(９３％)を得た。 融点：７７−７９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９０。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₉Ｆ₁Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.３３；Ｈ ６.６０。 実測値 ： Ｃ ７０.５８；Ｈ ６.６３。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−フルオロ−２−メチル)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.７ｇ、１６.２mmol)、ＫＣＮ(１０.５ｇ、１６２mmol )、ＮＨ₄Ｃl(８.７ｇ、１６２mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記 化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.８６ｇ、２ ３.７mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.０６ｇ、２３.７mmol )を使用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＣＨ₂Ｃl₂ からの結晶化により精製し、ＥtＯＡcからもう一度再結晶化して、１ＳＲ,２Ｓ Ｒ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−フル オロ−２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチ ル（Ａ）１.３ｇ(２２％)を得た。 （Ａ）融点：２４０−２４２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５８。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₃Ｆ₁Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６７.０２；Ｈ ６.４７；Ｎ ７.８２。 実測値 ： Ｃ ６６.９０；Ｈ ６.１９；Ｎ ７.７６。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− フルオロ−２−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(１.０ｇ、２.８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.３８ｇ(４５％)を得た。 融点：２４７−２４８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０７。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＦＮＯ₄・０.３Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６１.４５；Ｈ ５.９９；Ｎ ４.４８。 実測値 ： Ｃ ６１.４５；Ｈ ５.８９；Ｎ ４.６６。 実施例 ３１ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− ( １,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))ベンジル)ビシクロ [ ３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(１,１,２,２− テトラフルオロエトキシ))ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(３.６ｇ、２１.４mmol)、３−(１, １,２,２−テトラフルオロエトキシ)ベンズアルデヒド(５.０ｇ、２１.５mmol) 、およびピロリジン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方 法 により製造した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記化合物６.４ｇ(８０％)を得た。 融点：８４−８６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３７３。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₆Ｆ₄Ｏ₄・０.２５トルエン(ＥｔＯＨから)として） 計算値 ： Ｃ ６０.００；Ｈ ４.５９。 実測値 ： Ｃ ６０.１７；Ｈ ４.３９。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− (１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.６ｇ、１５.０mmol)およびラネーＮi(１.４ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して 、標記化合物４.８ｇ(８５％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３− (１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(４.８ｇ、１２.８mmol)およびＮa(０.２９ｇ、１２.８ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物４.３ｇ(９０％)を得た。 融点：５６−５８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７４。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｆ₄Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ５７.７６；Ｈ ４.８５。 実測値 ： Ｃ ５７.２１；Ｈ ４.８２。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−(１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(３.８ｇ、１０.１mmol)、ＫＣＮ(６.６ｇ、１０１mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(５.４ｇ、１０１mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.１ｇ、１４.３ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.８ｇ、１４.３mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−(１ ,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル１.８ｇ(４０％)を得た。 融点：１６５−１６８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４４２。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ５７.０１；Ｈ ５.０１；Ｎ ６.４１。 実測値 ： Ｃ ５６.７７；Ｈ ４.８３；Ｎ ６.４１。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３− (１,１,２,２−テトラフルオロエトキシ))ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(１.８ｇ、３.８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.８９ｇ(５９％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−４５(ＣＯ₂Ｈ)＝３４６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₄ＮＯ₅・０.２５ＥtＯＡcとして） 計算値 ： Ｃ ５２.３０；Ｈ ４.６３；Ｎ ３.３８。 実測値 ： Ｃ ５２.５７；Ｈ ４.３８；Ｎ ２.９８。実施例 ３２ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((１,１− ジフェニル)メチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((１,１− ジフェニル)メチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル Ｂranson ３２００ 超音波浴を使用して、Ｅt₂Ｏ中の臭化フェニル(７.５ｇ、 ４６.８mmol)、ＺnＢr₂(５.４ｇ、２３.９mmol)、およびリチウムワイヤ(０.６ ５ｇ、９３ｇ−原子)の混合物をＮ₂下に周囲温度で１時間音波処理した。その反 応物を０℃まで冷却して、１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−(ベンジリ デニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(６.０ｇ、２３.４ mmol)、ＮiＡcＡc(０.１ｇ、０.４mmol)の混合物を１.５時間にわたり滴加した 。次いで、その反応物を周囲温度で３時間撹拌して、飽和水性ＮＨ₄Ｃlでクエン チした。その反応混合物を水性ＮＨ₄ＣlとＥt₂Ｏとの間で分配した。有機相をブ ラインで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濾過して、減圧下に濃縮した。粗製の生 成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によ り精製して、標記化合物１.８ｇ(２３％)を得た。 融点：１１０−１１４℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３３４。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７９.０２；Ｈ ６.６３。 実測値 ： Ｃ ７９.１５；Ｈ ６.７２。 （ｂ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((１,１−ジフェニル)メチル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１.７ｇ、５.０mmol)、ＫＣＮ(３.２ｇ、５０mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(２.６ｇ、５０mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(２８ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.０ｇ、７.５mmol)お よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.６ｇ、７.５mmol)を使用して、中 間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc ／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３Ｓ Ｒ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((１,１−ジフェニ ル)メチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル０.８５ｇ(４２ ％)を得た。 融点：９５−１０５℃（ガラス）。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４０２。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７４.６０；Ｈ ６.５１；Ｎ ６.９６。 実測値 ： Ｃ ７４.８７；Ｈ ６.４１；Ｎ ６.６８。 （ｃ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((１,１− ジフェニル)メチル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｂ）の生成物(０.４２ｇ、１.０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.２６ｇ(７０％)を得た。 融点：２３８−２４０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−４５(ＣＯ₂Ｈ)＝３０６。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₁ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ７１.７８；Ｈ ６.０２；Ｎ ３.９８。 実測値 ： Ｃ ７１.５０；Ｈ ５.９４；Ｎ ３.９２。実施例 ３３ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,５−ジフルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.８ｇ、３４.５mmol)、２,５− ジフルオロベンズアルデヒド(４.９ｇ、３４.５mmol)、およびピロリジン(１.０ ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。粗製の 生成物をＨＰＬＣ(５％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)によ り精製して、標記化合物８.５ｇ(８４％)を得た。 融点：８４−８５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.７５；Ｈ ４.８３。 実測値 ： Ｃ ６６.０５；Ｈ ４.９３。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(８.３ｇ、２８.４mmol)およびラネーＮi(２.０ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物８.３ｇ(９９％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(８.０ｇ、２７.２mmol)およびＮa(０.６３ｇ、２７.２ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物７.２ｇ(９０％)を得た。 融点：６５−６８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.３０；Ｈ ５.４８。 実測値 ： Ｃ ６５.４９；Ｈ ５.５６。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,５−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.９ｇ、２３.５mmol)、ＫＣＮ(１５.３ｇ、２３５mmol )、ＮＨ₄Ｃl(１２.５ｇ、２３５mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標 記化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(２.７ｇ、３ ４mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(４.４ｇ、３４mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＣＨ₂Ｃl₂からの 結晶化により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((２,５−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘ キサン−６−カルボン酸エチル１.６５ｇ(１９％)を得た。 融点：１９２−１９６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６２。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６１.８６；Ｈ ５.４９；Ｎ ７.５５。 実測値 ： Ｃ ６１.８４；Ｈ ５.４９；Ｎ ８.９０。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,５− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.３ｇ、３.６mmol)を利用して、標記化合物を実 施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解し て、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥt ＯＡcで洗浄して、標記化合物０.８４ｇ(７１％)を得た。 融点：２４３−２４５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５７.８８；Ｈ ４.８６；Ｎ ４.５０。 実測値 ： Ｃ ５７.８８；Ｈ ５.０２；Ｎ ４.６１。 実施例 ３４ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５−ジメチル)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.６ｇ、３４.３mmol)、３,５− ジメチルベンズアルデヒド(４.６ｇ、３４.３mmol)、およびピロリジン(１.１ml )を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。標記化合 物７.２ｇ(７７％)を濾過により単離した。 融点：１０４−１０５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８４。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₀Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７６.０３；Ｈ ７.０９。 実測値 ： Ｃ ７６.１２；Ｈ ６.９２。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.３ｇ、２２.２mmol)およびラネーＮi(１.６ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物６.０ｇ(９５％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.８ｇ、２０.３mmol)およびＮa(０.４７ｇ、２０.３ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物５.０ｇ(８６％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８６。 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₂₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７５.５０；Ｈ ７.７４。 実測値 ： Ｃ ７５.７２；Ｈ ８.０２。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.５ｇ、１５.７mmol)、ＫＣＮ(１０.２ｇ、１５７mmol )、ＮＨ₄Ｃl(８.４ｇ、１５７mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４５ｇ)を利用して、標記 化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.９ｇ、２４. ５mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.２ｇ、２４.５mmol)を使 用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＥtＯＡc／ヘキ サンからの結晶化により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２− ア ミノアセチル−２−シアノ−３−((３,５−ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１. ０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル１.４８ｇ(２６％)を得た。 融点：１９０−１９１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３５４。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ７１.１６；Ｈ ７.３９；Ｎ ７.９０。 実測値 ： Ｃ ７１.０３；Ｈ ７.４５；Ｎ ８.２０。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３,５− ジメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(１.１ｇ、３.１mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.７４ｇ(７８％)を得た。 融点 ＞２６０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３０４。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₂₁ＮＯ₄・０.２２ＥtＯＡcとして） 計算値 ： Ｃ ６６.５４；Ｈ ７.１１；Ｎ ４.３４。 実測値 ： Ｃ ６６.９４；Ｈ ６.７９；Ｎ ３.８５。 実施例 ３５ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−(３− トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(３− (トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジリデニル)− ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(３.１ｇ、１８.８mmol)、３−(３ −(トリフルオロメチル)フェノキシ)ベンズアルデヒド(５.０ｇ、１８.８mmol) 、およびピロリジン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方 法により製造した。標記化合物６.１ｇ(７８％)を濾過により単離した。 融点：９８−１００℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１６。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₁₉Ｆ₃Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６６.３４；Ｈ ４.６０。 実測値 ： Ｃ ６６.５３；Ｈ ４.６７。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(３− (トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.６ｇ、１３.５mmol)およびラネーＮi(１.４ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物５.３ｇ(９４％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(３− (トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.２ｇ、１２.４mmol)およびＮa(０.２９ｇ、１２.４ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物４.７ｇ(９０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４１８。 元素分析（Ｃ₂₃Ｈ₂₁Ｆ₃Ｏ₄・０.１ＣＨ₂Ｃl₂として） 計算値 ： Ｃ ６５.００；Ｈ ５.００。 実測値 ： Ｃ ６５.０６；Ｈ ５.０５。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ))− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ))− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.３ｇ、１０.３mmol)、ＫＣＮ(６.７ｇ、１０３mmol) 、ＮＨ₄Ｃl(５.５ｇ、１０３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４０ｇ)を利用して、標記化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.１ｇ、１３.４ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７ｇ、１３.４mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣにより精 製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シア ノ−３−((３−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシクロ[３. １.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）１.９ｇ(３８％)およびそのジア ステレオマー、１ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２ −シアノ−３−((３−(３−(トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシク ロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ｂ）０.６ｇ(１２％)を得た。 （Ａ）融点：１６４−１６６℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４８６。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６４.１９；Ｈ ５.１８；Ｎ ５.７６。 実測値 ： Ｃ ６４.２８；Ｈ ５.０４；Ｎ ５.７８。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４８６。 元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₅Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６４.１９；Ｈ ５.１８；Ｎ ５.７６。 実測値 ： Ｃ ６４.２６；Ｈ ５.３０；Ｎ ５.５９。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−(３− (トリフルオロメチル)フェノキシ))ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(１.４ｇ、２.９mmol)を利用して、標記化合物を実 施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解し て、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥt ＯＡcで洗浄して、標記化合物０.７５ｇ(５９％)を得た。 融点：２３１−２３２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４３５。 実施例 ３６ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−(４− クロロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(４−クロロ)− フェノキシ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(４.２ｇ、２５.０mmol)、３−(４ −クロロフェノキシ)ベンズアルデヒド(５.８ｇ、２５.０mmol)、およびピロリ ジン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造し た。標記化合物８.９ｇ(９３％)を濾過により単離した。 融点：１３７−１３８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３８２。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₁₉ＣlＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ６９.０２；Ｈ ５.００。 実測値 ： Ｃ ６９.１２；Ｈ ５.０２。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(４−クロロ)− フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(８.３ｇ、２１.７mmol)およびラネーＮi(２.０ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物７.８ｇ(９３％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((３−(４−クロロ)− フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(７.７ｇ、２０.０mmol)およびＮa(０.４６ｇ、２０.０ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物６.５ｇ(８４％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３８４。 元素分析（Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｃl₁Ｏ₄・０.３ＥtＯＨとして） 計算値 ： Ｃ ６８.０９；Ｈ ５.７６。 実測値 ： Ｃ ６７.８３；Ｈ ５.４４。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−(４−クロロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル および １ＳＲ,２ＲＳ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((３−(４−クロロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.０ｇ、１５.６mmol)、ＫＣＮ(１０.１ｇ、１５６mmol )、ＮＨ₄Ｃl(８.３ｇ、１５６mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記 化 合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(２.２ｇ、２８.０ mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.３ｇ、２５.５mmol)を使用 して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、１ＳＲ,２ ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−(４ −クロロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 エチル（Ａ）２.６ｇ(３７％)およびそのジアステレオマー、１ＳＲ,２ＲＳ,３ ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−(４−クロ ロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル （Ｂ）１.０ｇ(１４％)を得た。 （Ａ）融点：１７６−１７８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４５２。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣlＮ₂Ｏ₄として） 計算値 ： Ｃ ６６.３０；Ｈ ５.５６；Ｎ ６.１９。 実測値 ： Ｃ ６６.４２；Ｈ ５.５５；Ｎ ６.１０。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４５２。 元素分析（Ｃ₂₅Ｈ₂₅ＣlＮ₂Ｏ4として） 計算値 ： Ｃ ６６.３０；Ｈ ５.５６；Ｎ ６.１９。 実測値 ： Ｃ ６６.０４；Ｈ ５.７４；Ｎ ５.９９。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((３−(４− クロロ)フェノキシ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 工程（ｄ）の２ＳＲ生成物(２.４ｇ、５.３mmol)を利用して、標記化合物を実 施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解し て、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥt ＯＡcで洗浄して、標記化合物０.９７ｇ(４６％)を得た。 融点：２５０−２５３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝４０１。 元素分析（Ｃ₂₁Ｈ₂₀ＣlＮＯ₅として） 計算値 ： Ｃ ６２.７７；Ｈ ５.０２；Ｎ ３.４９。 実測値 ： Ｃ ６２.７０；Ｈ ５.１３；Ｎ ３.２６。 実施例 ３７ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４− トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４− トリフルオロメチル)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(４.８ｇ、２８.５mmol)、４−(ト リフルオロメチル)ベンズアルデヒド(５.０ｇ、２８.７mmol)、およびピロリジ ン(１.０ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した 。標記化合物７.９ｇ(８５％)を濾過により単離した。 融点：１３１−１３３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３２５。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₅Ｆ₃Ｏ₃・０.２トルエン(ＥtＯＨから)として） 計算値 ： Ｃ ６４.４８；Ｈ ４.８８。 実測値 ： Ｃ ６４.５７；Ｈ ４.９６。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４− トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(７.７ｇ、２３.７mmol)およびラネーＮi(１.９ｇ)を利用 して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製の生成物をＨ ＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製し て、標記化合物６.７ｇ(８７％)を得た。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((４− トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(６.３ｇ、１９.３mmol)およびＮa(０.４４ｇ、１９.１ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物６.０ｇ(９５％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−２＝３２６。 元素分析（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｆ₃Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.５７；Ｈ ５.２５。 実測値 ： Ｃ ６２.７４；Ｈ ５.１１。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((４−トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ− [３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(５.４ｇ、１６.４mmol)、ＫＣＮ(１０.７ｇ、１６４mmol )、ＮＨ₄Ｃl(８.８ｇ、１６４mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(５０ｇ)を利用して、標記 化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.９ｇ、２４. ７mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(３.２ｇ、２４.７mmol)を使 用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＥtＯＡcからの 結晶化により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((４−トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１. ０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル１.０ｇ(１６％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３９４。 元素分析（Ｃ₂₀Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６０.９１；Ｈ ５.３７；Ｎ ７.１０。 実測値 ： Ｃ ６１.１２；Ｈ ５.１１；Ｎ ７.１０。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((４− トリフルオロメチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(０.７３ｇ、１.９mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.２８ｇ(４３％)を得た。 融点：２４７−２４９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₃ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５５.９８；Ｈ ４.７０；Ｎ ４.０８。 実測値 ： Ｃ ５５.８６；Ｈ ４.７４；Ｎ ３.８５。 実施例 ３８ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,４−ジフルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(５.２ｇ、３１.０mmol)、２,４− ジフルオロベンズアルデヒド(４.４ｇ、３１.０mmol)、およびピロリジン(１.０ ml)を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。標記化 合物６.４ｇ(７１％)を濾過により単離した。 融点：１５１−１５２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.７５；Ｈ ４.８３。 実測値 ： Ｃ ６５.５０；Ｈ ４.８７。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(６.１ｇ、２０.８mmol)、ラネーＮi(１.５ｇ)を４０psi のＨ₂下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗製 の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により精製して、標記化合物５.７ｇ(９３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.３０；Ｈ ５.４８。 実測値 ： Ｃ ６５.７３；Ｈ ６.０７。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(５.７ｇ、１９.４mmol)およびＮa(０.４４ｇ、１９.１ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物４.８ｇ(８４％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｆ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６５.３０；Ｈ ５.４８。 実測値 ： Ｃ ６５.４３；Ｈ ５.５０。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,４−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(４.５ｇ、１５.３mmol)、ＫＣＮ(１０.０ｇ、１５３mmol )、ＮＨ₄Ｃl(８.２ｇ、１５３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(４５ｇ)を利用して、標記 化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.７ｇ、２１. ６mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.８ｇ、２１.６mmol)を使 用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＥtＯＡcからの 結晶化により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセ チル−２−シアノ−３−((２,４−ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘ キサン−６−カルボン酸エチル１.３４ｇ(２４％)を得た。 融点：２５９−２６１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３６２。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｆ₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.９８；Ｈ ５.５６；Ｎ ７.７３。 実測値 ： Ｃ ６３.２４；Ｈ ５.６２；Ｎ ７.７１。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,４− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６− ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(１.０ｇ、２.８mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.５６ｇ(６４％)を得た。 融点：２４８−２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｆ₂ＮＯ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ５７.２２；Ｈ ４.９３；Ｎ ４.４５。 実測値 ： Ｃ ５６.９５；Ｈ ４.９５；Ｎ ４.４４。 実施例 ３９ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−フルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸 製造例 ２の生成物(４.２ｇ、２５.０mmol)および２−フルオロベンズアルデ ヒド(３.４ｇ、２７.５mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法 により製造した。水相の酸性化の後に得られた沈殿を濾過することにより、生成 物を単離して、標記化合物６.１ｇ(１００％)を得た。 融点：２０８−２０９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２４６。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₁ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６７.３０；Ｈ ４.６０。 実測値 ： Ｃ ６７.３９；Ｈ ４.５２。 （ｂ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−フルオロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.４ｇ、２１.９mmol)、Ｅt₃Ｎ(２.４ｇ、２４.１mmol) 、ＤＭＡＰ(０.３ｇ、２.５mmol)、およびクロロギ酸エチル(２.６ｇ、２４.１m mol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造して、標記 化合物５.４ｇ(９０％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ７０.０６；Ｈ ５.５１。 実測値 ： Ｃ ６９.８０；Ｈ ５.４４。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(５.１ｇ、１８.６mmol)、ラネーＮi(１.３ｇ)を４０psi の水素下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗 製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン)により精製して、標記化合物３.３ｇ(６４％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２７７。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇ＦＯ₃・０.１ヘキサンとして） 計算値 ： Ｃ ６９.９８；Ｈ ６.５１。 実測値 ： Ｃ ７０.１３；Ｈ ６.１１。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２−フルオロ)− ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(３.０ｇ、１０.９mmol)およびＮa(０.２５ｇ、１０.９ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その 反応物を濃縮して、標記化合物２.７ｇ(８６％)を得た。 融点：６６−６９℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２７６。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₇Ｆ₁Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６９.５５；Ｈ ６.２０。 実測値 ： Ｃ ６９.６３；Ｈ ６.１７。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.５ｇ、９.１mmol)、ＫＣＮ(５.９ｇ、９１mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(４.８ｇ、９１mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(３０ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.０５ｇ、１３.４mmol )およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.７ｇ、１３.４mmol)を使用して 、中間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＥtＯＡcからの結晶化 により精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル− ２−シアノ−３−((２−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル０.７ｇ(２２％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３４４。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁ＦＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６６.２７；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.１３。 実測値 ： Ｃ ６６.５２；Ｈ ６.１５；Ｎ ８.２９。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(０.３５ｇ、１.０mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.２４ｇ(８１％)を得た。 融点：２５０−２５２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝２９４。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₆Ｆ₁ＮＯ₄・０.２Ｈ₂Ｏとして） 計算値 ： Ｃ ６０.３２；Ｈ ５.６０；Ｎ ４.６９。 実測値 ： Ｃ ６０.１４；Ｈ ５.３５；Ｎ ４.３６。実施例 ４０ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,３− ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,３−ジクロロ)− ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル ＥtＯＨ(１５０ml)中、製造例 ２の生成物(６.０ｇ、３５.７mmol)、２,３− ジクロロベンズアルデヒド(６.２ｇ、３５.４mmol)、およびピロリジン(１.０ml )を利用して、標記化合物を実施例 １８（ａ）の方法により製造した。標記化合 物８.３ｇ(７１％)を濾過により単離した。 融点：１３６−１３８℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３２５。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄Ｃ₁₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５９.１０；Ｈ ４.３４。 実測値 ： Ｃ ５９.３５；Ｈ ４.３９。 （ｂ）１ＳＲ,３ＲＳ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,３− ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(７.２ｇ、２２.１mmol)、ラネーＮi(２.０ｇ)を４０psi の水素下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗 製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン)により精製して、標記化合物２.６ｇ(３５％)を得た。 融点：７９−８１℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３２７。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆Ｃl₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５８.７３；Ｈ ４.９３。 実測値 ： Ｃ ５８.９４；Ｈ ４.７８。 （ｃ）１ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキソ−３−((２,３− ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(２.６ｇ、７.９mmol)およびＮa(０.１８ｇ、７.８ｇ−原 子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。その反応 物を濃縮して、標記化合物２.４ｇ(９２％)を得た。 （ｄ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,３−ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]− ヘキサン−６−カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(２.４ｇ、７.３mmol)、ＫＣＮ(４.８ｇ、７３mmol)、Ｎ Ｈ₄Ｃl(３.９ｇ、７３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(２５ｇ)を利用して、標記化合物を 実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(０.６ｇ、７.６mmol)お よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.０ｇ、７.６mmol)を使用して、中 間体アミノニトリルをアシル化した。粗製の生成物をＥtＯＡcからの結晶化によ り精製して、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２− シアノ−３−((２,３−ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル０.７３ｇ(２５％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３９５。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｃl₂Ｎ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ５７.７３；Ｈ ５.１０；Ｎ ７.０９。 実測値 ： Ｃ ５７.４８；Ｈ ５.１５；Ｎ ６.９１。 （ｅ）１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,３− ジクロロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｄ）の生成物(０.６５ｇ、１.６mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、 濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡ cで洗浄して、標記化合物０.４２ｇ(９３％)を得た。 融点：２５９−２６０℃。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅Ｃl₂ＮＯ₄として） 計算値 ： Ｃ ５２.３４；Ｈ ４.３９；Ｎ ４.０７。 実測値 ： Ｃ ５２.１３；Ｈ ４.３０；Ｎ ３.７７。 実施例 ４１ １ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノ−３−((２,３− ジフルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 標記化合物を、出発物質、１ＳＲ,５ＲＳ,６ＳＲ−２−オキサビシクロ[３.１ .０]ヘキサン−６−カルボン酸エチルから始めて、実施例 ４０の方法により製 造した。実施例 ３（ｅ）の方法を利用して、中間体、１ＳＲ,２ＳＲ,３ＳＲ,５ ＲＳ,６ＳＲ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((２,３−ジフルオロ)ベ ンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(０.２ｇ、０.６mm ol)を加水分解した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、濾過した。生 成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、およびＥtＯＡcで洗浄して 、標記化合物０.１２ｇ(７５％)を得た。 融点 ＞２５０℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＋１＝３１２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₄・０.１ＮaＣlとして） 計算値 ： Ｃ ５６.８１；Ｈ ４.７７；Ｎ ４.２９。 実測値 ： Ｃ ５６.５６；Ｈ ４.９０；Ｎ ４.２９。実施例 ４２ １Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 （ａ）１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸 １Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−(＋)−２−オキソビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボ ン酸(欧州特許出願公開第６９６５７７Ａ１号の実施例 １９に記載されている製 造)(７.０ｇ、５０mmol)および３−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド(９. ０ｇ、５６mmol)を利用して、標記化合物を実施例 ９（ａ）の方法により製造し た。水相の酸性化の後に得られた沈殿を濾過することにより、生成物を単離して 、標記化合物１４.０ｇ(９９％)を得た。 融点：１７１−１７２℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝２８０。 旋光度：α_D＝２０９.４９°（ｃ＝０.０１、ＭeＯＨ）。 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₀ＣlＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ５９.９１；Ｈ ３.５９。 実測値 ： Ｃ ５９.８８；Ｈ ３.７９。 （ｂ）１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジリデニル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ａ）の生成物(１２.４ｇ、４４.２mmol)、ＤＭＡＰ(０.５ｇ、４.１mmo l)、Ｅt₃Ｎ(４.９ｇ、４８.６mmol)、およびクロロギ酸エチル(４.８ｇ、４４. ２mmol)を利用して、標記化合物を実施例 １０（ｂ）の方法により製造した。粗 製の生成物(１０.８ｇ)を再結晶化(ＥtＯＡc／ヘキサン)により精製して、標記 化合物７.３ｇ(５３％)を得た。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３０８。 旋光度：α_D＝８２.７７°（ｃ＝０.０１、ＣＨ₂Ｃl₂）。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣlＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６２.２５；Ｈ ４.５７。 実測値 ： Ｃ ６２.５４；Ｈ ４.６５。 （ｃ）１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル および １Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｂ）の生成物(８.５ｇ、２７.５mmol)、ラネーＮi(２.２ｇ)を４０psi の水素下に利用して、標記化合物を実施例 １（ｃ）の方法により製造した。粗 製の生成物をＨＰＬＣ(１０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−５０％ ＥtＯＡc／ヘキサ ン)により精製して、１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４ −フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル４. ２ｇ(４９％)および過度に還元されたカルビノール生成物の混合物４.０ｇ(４７ ％)を得た。ピリジニウムクロロクロメートおよび粉篩(powdered sieves)を使用 して、そのカルビノール生成物を酸化して、１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ −３−((３−クロロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６ −カルボン酸エチルおよび１Ｓ,３Ｒ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソ−３−((３−クロ ロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチ ル生成物２.９ｇを得た。標記化合物に関する合わせた単離収量は、７.１ｇ(８ ３％)である。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３１２。 旋光度：α_D＝８２.７７°（ｃ＝０.０１、ＣＨ₂Ｃl₂）。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₄ＣlＦＯ₃・０.１ＣＨ₂Ｃl₂として） 計算値 ： Ｃ ６０.８６；Ｈ ５.７７。 実測値 ： Ｃ ６０.７４；Ｈ ６.０１。 （ｄ）１Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｒ−２−オキソ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６− カルボン酸エチル 工程（ｃ）の生成物(６.７ｇ、２１.５mmol)およびＮa(０.５２ｇ、２２.６ｇ −原子)を利用して、標記化合物を実施例 ３（ｃ）の方法により製造した。標記 化合物６.０ｇ(８９％)を単離した。 旋光度：α_D＝７.７０°（ｃ＝０.０１、ＣＨ₂Ｃl₂）。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₆ＣlＦＯ₃として） 計算値 ： Ｃ ６１.８４；Ｈ ５.１９。 実測値 ： Ｃ ６１.７５；Ｈ ５.２６。 （ｅ）１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３− ((３−クロロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル および １Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３− ((３−クロロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン− ６−カルボン酸エチル 工程（ｄ）の生成物(６.０ｇ、１９.３mmol)、ＫＣＮ(１２.６ｇ、１９３mmol )、ＮＨ₄Ｃl(１０.４ｇ、１９３mmol)、およびＡl₂Ｏ₃(６０ｇ)を利用して、標 記化合物を実施例 ２（ｃ）の方法により製造した。塩化アセチル(１.７ｇ、２ １.７mmol)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(２.８ｇ、２１.７mmol) を使用して、中間体アミノニトリルをアシル化した。ジアステレオマー１Ｓ,２ Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−クロロ−４ −フ ルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル（Ａ）を ＥtＯＡcからの結晶化により精製して、２.４ｇ(３２％)を得た。ジアステレオ マー １Ｓ,２Ｒ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノアセチル−２−シアノ−３−((３ −クロロ−４−フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン 酸エチルをＨＰＬＣ(２０％ ＥtＯＡc／ヘキサン−８０％ ＥtＯＡc／ヘキサン) により単離して、１.４ｇ(１９％)を得た。 （Ａ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７８。 旋光度：α_D＝２７.０３°（ｃ＝０.０１、ＣＨ₂Ｃl₂）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣlＦＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６０.２４；Ｈ ５.３２；Ｎ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ６０.０４；Ｈ ５.４５；Ｎ ７.２２。 （Ｂ）ＦＤＭＳ：Ｍ⁺＝３７８。 旋光度：α_D＝３３.３１°（ｃ＝０.０１、ＣＨ₂Ｃl₂）。 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀ＣlＦＮ₂Ｏ₃として） 計算値 ： Ｃ ６０.２４；Ｈ ５.３２；Ｎ ７.４０。 実測値 ： Ｃ ６０.０９；Ｈ ５.１９；Ｎ ７.３０。 （ｆ）１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノ−３−((３−クロロ−４− フルオロ)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 工程（ｅ）の生成物（Ａ）（１.９ｇ、５.０mmol)を利用して、標記化合物を 実施例 ３（ｅ）の方法により製造した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解 して、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、ＩＰＡ、および ＥtＯＡcで洗浄して、標記化合物１.４ｇ(８５％)を得た。 融点：２５３℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−４５(ＣＯ₂Ｈ)＝２８２。 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₅ＦＣlＮＯ₄・０.１１ＮaＣlとして） 計算値 ： Ｃ ５３.９１；Ｈ ４.５２；Ｎ ４.１９。 実測値 ： Ｃ ５４.２４；Ｈ ４.６４；Ｎ ３.７９。実施例 ４３ １Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノ−３−((３− メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 標記化合物を、キラル出発物質、１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキソビシクロ[３.１ .０]ヘキサン−６−カルボン酸から始めて、実施例 ４２の方法により製造した 。実施例 ３（ｅ）の方法を利用して、中間体、１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２ −アミノアセチル−２−シアノ−３−((３−メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１. ０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(１.４ｇ、４.１mmol)を加水分解した。粗 製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、濾過した。生成物をpＨ ３で沈殿さ せ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、アセトン、およびＥtＯＡcで洗浄して、標記化合物１.１１ ｇ(９４％)を得た。 融点：２４４−２４５℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−４５(ＣＯ₂Ｈ)＝２４４。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₉ＮＯ₄・０.２５ＮaＣlとして） 計算値 ： Ｃ ６３.２２；Ｈ ６.３０；Ｎ ４.６１。 実測値 ： Ｃ ６３.５３；Ｈ ６.３６；Ｎ ４.５６。 実施例 ４４ １Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−アミノ−３−((４−フルオロ−３− メチル)ベンジル)ビシクロ[３.１.０]ヘキサン−２,６−ジカルボン酸 標記化合物を、キラル出発物質、１Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２−オキサビシクロ[３.１ .０]ヘキサン−６−カルボン酸から始めて、実施例 ４２の方法により製造した 。実施例 ３（ｅ）の方法を利用して、中間体、１Ｓ,２Ｓ,３Ｓ,５Ｒ,６Ｓ−２ −アミノアセチル−２−シアノ−３−((４−フルオロ−３−メチル)ベンジル)ビ シクロ[３.１.０]ヘキサン−６−カルボン酸エチル(０.８５ｇ、２.４mmol)を加 水分解した。粗製の生成物をpＨ １０でＨ₂Ｏに溶解して、濾過した。生成物をp Ｈ ３で沈殿させ、濾過し、Ｈ₂Ｏ、アセトン、およびＥtＯＡcで洗浄して、標記化 合物０.７３ｇ(９９％)を得た。 融点：２４６−２４７℃。 ＦＤＭＳ：Ｍ⁺−３５(Ｆ、ＮＨ₂)＝２７２。 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₈ＦＮＯ₄・０.２５ＮaＣlとして） 計算値 ： Ｃ ５９.６９；Ｈ ５.６４；Ｎ ４.３５。 実測値 ： Ｃ ５９.７０；Ｈ ５.８１；Ｎ ４.４５。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｌ 25/04 ６２６ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/198 31/195 ６０３ 31/4166 31/415 ６０７ Ｃ０７Ｃ 227/12 Ｃ０７Ｃ 227/12 255/47 255/47 317/48 317/48 323/61 323/61 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｃ０７Ｄ 235/02 Ｅ (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ )，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ， ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 マッシー，スティーブン・エム アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、ウォーターストーン・ コート3525番 (72)発明者 モン，ジェイムズ・エイ アメリカ合衆国46268インディアナ州 イ ンディアナポリス、アレンウッド・コート 7518番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、 Ｘは結合、Ｓ、Ｏ、またはＮＲ^aを表し； Ｒは(１−６Ｃ)アルキル基；(２−６Ｃ)アルケニル基；(２−６Ｃ)アルキニル 基；場合により置換されていることのある芳香族基；場合により置換されている ことのあるヘテロ芳香族基；非芳香族炭素環式基；非芳香族ヘテロ環式基；１つ もしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単 環式炭素環式基；１つもしくは２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮 合している非芳香族単環式ヘテロ環式基；または場合により置換されていること のある芳香族基、場合により置換されていることのあるヘテロ芳香族基、非芳香 族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、１つもしくは２つの単環式芳香族もしく はヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、および１つもしく は２つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘ テロ環式基から独立して選択される１つ、２つ、もしくは３つの基で置換されて いる(１−６Ｃ)アルキル、(２−６Ｃ)アルケニル、もしくは(２−６Ｃ)アルキニ ル基を表し； Ｒ^aは水素または式(ＣＯ)_nＲ^bの基を表し； ｎは０または１であり；そして Ｒ^bはＲに関して定義した通りである］ の化合物、またはその無毒の代謝的に活性なエステルもしくはアミド、またはそ の医薬的に許容され得る塩。 ２．Ｒが、(１−４Ｃ)アルキル基、(２−４Ｃ)アルケニル基、(２−４Ｃ)アル キニル基、または置換されていない、もしくはハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、 (１−４Ｃ)アルコキシ、(１−４Ｃ)フルオロアルキル、(１−４Ｃ)フルオロアル コキシ、フェニル、およびフェノキシから独立して選択される１つ、２つ、もし くは３つの置換基でフェニルが置換されているフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を 表す、請求項１に記載の化合物。 ３．Ｒが、フェニル環が置換されていない、またはフェニル環がフルオロ、ク ロロ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ トキシ、フェニル、およびフェノキシから独立して選択される１つ、２つ、もし くは３つの置換基で置換されているフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を表す、請求 項２に記載の化合物。 ４．Ｒが、いずれのフェニル環も置換されていない、またはいずれかのフェニ ル環がフルオロ、クロロ、メチル、イソプロピル、メトキシ、トリフルオロメチ ル、トリフルオロメトキシ、テトラフルオロエトキシ、フェニル、フェノキシ、 ３−トリフルオロメチルフェノキシ、および４−クロロフェノキシから独立して 選択される１つ、２つ、もしくは３つの置換基で置換されているフェニル(１− ４Ｃ)アルキルまたはジフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を表す、請求項１に記載 の化合物。 ５．Ｒが、いずれのフェニル環も置換されていない、またはいずれかのフェニ ル環が請求項４に定義したように置換されているベンジルまたはジフェニルメチ ル基を表す、請求項４に記載の化合物。 ６．Ｒが、メチル、フェニルプロピル、ベンジル、２−フルオロベンジル、３ −フルオロベンジル、４−フルオロベンジル、２,３−ジフルオロベンジル、２, ４−ジフルオロベンジル、２,５−ジフルオロベンジル、３,５−ジフルオロベン ジル、３,４−ジフルオロベンジル、２,３,４−トリフルオロベンジル、２−ク ロロベンジル、３−ジクロロベンジル、４−クロロベンジル、２,３−ジクロロ ベンジル、２−クロロ−５−トリフルオロメチルベンジル、３−クロロ−４−フ ルオロベンジル、２−メチルベンジル、３−メチルベンジル、４−メチルベンジ ル、４−フルオロ−３−メチルベンジル、３−フルオロ−２−メチルベンジル、 ３,５−ジメチルベンジル、４−イソプロピルベンジル、２,４−ジメチルベンジ ル、２,５−ジメチルベンジル、２−メトキシベンジル、３−メトキシベンジル 、４−メトキシベンジル、３−フルオロ−４−メトキシベンジル、３−メチル− ４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチルベンジル、３−フルオロ−５− トリフルオロメチルベンジル、３−トリフルオロメトキシベンジル、３−テトラ フルオロエトキシベンジル、４−フェニルベンジル、３−フェノキシベンジル、 ３−(３−トリフルオロメチルフェノキシ)ベンジル、３−(４−クロロフェノキ シ)ベンジル、およびジフェニルメチルである、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｘが結合を表す、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。 ８．以下に示す立体化学： を有する、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。 ９．式Ｉの化合物の製造方法であって、 （ａ）式： ［式中、 Ｒ¹は水素原子またはアシル基を表し；そして Ｒ²はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表す］ の化合物、またはその塩を加水分解し； （ｂ）式：［式中、 Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表し；そ して Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素原子、(２−６Ｃ)アルカノイル基、(１− ４Ｃ)アルキル基、(３−４Ｃ)アルカノイル基、またはフェニルが置換されてい ない、もしくはフェニルがハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、もしくは(１−４Ｃ) アルコキシで置換されているフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を表す］ の化合物、またはその塩を加水分解し；または （ｃ）式： ［式中、 Ｒ⁶は水素原子または窒素保護基を表し；そして Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して、水素原子またはカルボキシル保護基を表す］ の化合物、またはその塩を脱保護し； その後、必要および／または所望ならば、 （ｉ）式Ｉの化合物を分割し； （ii）式Ｉの化合物を、その無毒の代謝的に活性なエステルまたはアミドに転換 し；および／または （iii）式Ｉの化合物、またはその無毒の代謝的に活性なエステルもしくはアミ ドを、その医薬的に許容され得る塩に転換する； ことを含んでなる方法。 １０．請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、および医薬的に許容され得る 担体、希釈剤、または賦形剤を含んでなる医薬品製剤。 １１．式： ［式中、 ＸおよびＲは請求項１に定義した通りであり； Ｒ¹は水素原子またはアシル基を表し；そして Ｒ²はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表す］ の化合物、またはその塩。 １２．式： ［式中、 ＸおよびＲは請求項１に定義した通りであり； Ｒ³はカルボキシル基またはエステル化されているカルボキシル基を表し；そ して Ｒ⁴およびＲ⁵は各々独立して、水素原子、(２−６Ｃ)アルカノイル基、(１− ４Ｃ)アルキル基、(３−４Ｃ)アルカノイル基、またはフェニルが置換されてい ない、もしくはフェニルがハロゲン、(１−４Ｃ)アルキル、もしくは(１−４Ｃ) アルコキシで置換されているフェニル(１−４Ｃ)アルキル基を表す］ の化合物、またはその塩。 １３．式： ［式中、 ＸおよびＲは請求項１に定義した通りであり； Ｒ⁶は水素原子または窒素保護基を表し；そして Ｒ⁷およびＲ⁸は各々独立して、水素原子またはカルボキシル保護基を表す］ の化合物、またはその塩。