JP2000502345A - 鬱病の処置方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、鬱病の前兆および徴候の処置方法であって、有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンをそれを必要としている患者に投与することを特徴とする方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 鬱病の処置方法 本発明は２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエ ノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを用いる鬱病の処置方法に関する 。 主要鬱病疾患は多数の死に関連する。深刻な主要鬱病疾患患者の１５％までが 自殺によって死んでいる。また疫学的証拠によると年齢５５才以上の主要鬱病疾 患患者では死亡率が４倍増加することも示唆される。主要鬱病疾患をわずらい、 療養所に入れられた人はその初めの年に死ぬ可能性が目立って増大する。 鬱病は広く流行している状態である。地域サンプルにおける主要鬱病疾患に対 する生涯危険性は、女性で１０％〜２５％、男性で５％〜１２％の間で変動する 。主要鬱病疾患の流行が人種、教育、収入または結婚身分に関係しないことは明 らかである。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２， ３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化合物は、引用によって完全に本明細書中 に包含される米国特許第５，２２９，３８２号（’３８２）に記載されている。 特許請求している発明は有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化合物を 、鬱病の前兆および徴候の処置を必要としている患者に投与することを特徴とす る鬱病の前兆および徴候の処置方法を提供する。 さらに本発明は有効量の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル） −１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化合物を主要鬱病 疾患の処置を必要としている患者に投与することを特徴とする主要鬱病疾患の処 置方法を提供する。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２， ３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは、式（Ｉ）で示される化合物であり、’３８２特許に記載されている。’３８２特許は２− メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ ］［１，５］ベンゾジアゼピンが精神病状態および軽い不安状態の処置に有用で あることを教示している。 驚くべきことに本発明によると、２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンが鬱病の 前兆および徴候の処置に有用であることを本発明者らは発見した。 鬱病の前兆および徴候の処置に対する２−メチル−４−（４−メチル−１−ピ ペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの有 用性は臨床試験によって証明できる。 鬱病の前兆および徴候の処置、改善および／または予防に対するそのような有 効性は以下の臨床試験で示された。 試験は１，９９６被験対象の国際的二重盲検平行試験であった。被験者を２− メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ ］［１，５］ベンゾジアゼピンまたはハロペリドール（５〜２０ｍｇ／日）のど ちらかを６週間投与するグループに２：１でランダムに分配した。この被験者を Ｍ ＡＤＲＳ標準化評価手段を用いて週ごとに評価した。鬱病の前兆および徴候は自 殺に関係していた。 ベースライン末端ＭＡＤＲＳ総スコア変化において２−メチル−４−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジ アゼピンはハロペリドールより統計学的に有意に優れていた。統計学的に有意に 多数のハロペリドール処置グループ被験者が鬱病の前兆および徴候の悪化を示し た。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２， ３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンは広い範囲の投与量にわたって有効であり 、実際の投与量は処置される状態によって決まる。例えば、ヒト成人の処置にお いては、約１〜４０ｍｇ、最も好ましくは５〜３０ｍｇ／日の投与量を用いるこ とができる。分割した量を投与することもできるが、通常は一日一回の投与で充 分である。ヒト鬱病の前兆および徴候の処置に対し、約２．５〜３０ｍｇ、好ま しくは５〜２５ｍｇ／日の範囲の投与量が適当である。放射性ラベルした２−メ チル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ ［１，５］ベンゾジアゼピンは唾液中で検出することができるため、この化合物 を患者において潜在的にモニターでき、服用しているかどうかを評価できる。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２， ３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化合物を鬱病の前兆および徴候の処置に対 し経口投与するのが普通であるが、あるいは注射により投与することもでき、こ のために通常は医薬組成物形態がとられる。他の適当な製剤は’３８２特許に開 示される。 本明細書中に用いた用語「哺乳動物」は高等セキツイ動物の哺乳類 を意味する。用語「哺乳動物」はヒトを含むがこれに限定されない。本明細書に 用いた用語「処置」は指定した状態の予防またはすでに確立した状態の改善もし くは排除を含む。 鬱病の前兆および徴候の処置に関し、患者はヒト以外の哺乳 動物であることもある。そのような例では２−メチル−４−（４−メチル−１− ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化 合物をえさ添加物、錠剤として、または経皮的に投与することができる。 ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２， ３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンの製造方法は’３８２特許によって提供さ れる；しかしながら以下の実施例も同様に有益である。 実施例１ 技術用等級の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ− チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン 適当な三つ首フラスコ中に以下のものを加えた： ジメチルスルホキシド（分析用）： ６容量 中間体１ ： ７５ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ： ６当量 中間体１は当業者に既知の方法を用いて製造できる。例えば、中間体１の製造法 は’３８２特許に示される。 スパージラインで窒素を表面下に加え、反応中に生成したアンモニアを取り除 いた。この反応物を１２０℃にまで加熱し、反応の間中ずっと維持した。この反 応の後、反応しなかった中間体１が≦５％となるまでＨＰＬＣにかけた。反応完 了後、混合物を２０℃にまでゆっくりと冷却した（約２時間）。次いで、それぞ れの反応混合物を適当な三つ首丸底フラスコおよび水浴に移した。撹拌したこの 溶液に、１０容量の試薬等級メタノールを加え、反応物を２０℃で３０分間撹拌 した。３容量の水をゆっくりと約３０分かけて加えた。この反応スラリーを０〜 ５℃に冷却し、３０分間撹拌した。生成物を濾過し、湿固形物を冷メタノールで 洗浄した。この湿固形物を減圧下、４５℃で一晩乾燥した。得られた生成物を技 術用２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２ ，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン．として同定した。 収率：７６．７％； 効力：９８．１％ 実施例１の手法を上の記載に実質的にしたがって繰り返し、収率８１％、効力１ ０１．１％で得た。 実施例２ 技術用等級の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ− チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン 中間体１（上述）をＤＭＳＯ（３．２容量）およびトルエン（４．５容量）中 に懸濁した。溶媒の一部（≒０．６５容量）を１２０〜１２５℃で蒸留すること により取り除いた。この混合物を１１０℃にまで冷却し、Ｎ−メチルピペラジン （ＮＭＰ、４．２当量）を加え、混合物をもう一度加熱還流した（１２０〜１２ ５℃）。残り（≒１容量）の溶媒を蒸留によって取り除き、反応混合物を乾固し た。反応物からアンモニアを取り除き、反応を完了させる（約７時間）には激し い還流が望ましかった。冷（１０℃）反応溶液に水（１２．７５容量）をゆっく りと加えることによって、生成物を単離した。得られた生成物を濾取し、冷水（ ２容量）で洗浄した。粗製の２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル ）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを減圧下、６０ ℃ で乾燥した。生成物を熱トルエン（５容量）から再結晶し、技術用等級の２−メ チル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］ [1，５］ベンゾジアゼピンを得た。減圧下、５０℃で乾燥後、技術用等級の２− メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ ］［１，５］ベンゾジアゼピンを再び酢酸エチル（１０容量）／トルエン（０． ６２容量）／メタノール（３．１容量）から再結晶し、２−メチル−４−（４− メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾ ジアゼピンをメタノール溶媒和物として得た。このメタノール溶媒和物を＞５０ ℃で乾燥して、技術用等級の無水２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジ ニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンに変換した 。 実施例３ 錠剤製剤 ヒドロキシプロピルセルロースの一部を純水に溶解し、顆粒化用溶液を作成し た。残りの極細級ヒドロキシプロピルセルロース（総量で４．０％ ｗ／ｗ 最 終錠剤重量）を２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ− チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン化合物（１．１８％ ｗ／ｗ ）、ラクトース（７９．３２％ ｗ／ｗ）およびクロスポビドンの一部（５％ ｗ／ｗ）と高剪断顆粒化装置中で混合した。添加前にすべての成分を安全ふるい にかけ、顆粒化装置中で乾燥混合した。次いでこの混合物を高剪断顆粒化装置中 でヒドロキシプロピルセルロース溶液と共に顆粒化した。標準的な方法を用いて 、顆粒化を湿均等サイズで行った。次いで湿顆粒を流動床乾燥機で乾燥し、サイ ズを合わせた。次いでこの物質を回転容器ミキサーに加えた。 微結晶セルロース（顆粒）（１０％ ｗ／ｗ）、ステアリン酸マグネシウム（ ０．５％ ｗ／ｗ）および残りのクロスポビドンからなる外粉末を得られた均等 サイズの顆粒に加えた。この混合物を混合し、錠剤圧縮装置の適当な型で圧縮し た。サブコーティング： ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１．５％ ｗ／ｗ）を純水と混合し、 溶液を作成した。核の錠剤をほぼ等しい量に分割し、ヒドロキシプロピルメチル セルロース溶液でスプレー被覆した。この作業は穴のあいたコーティングパン中 で行った。核錠剤のコーティング： 白色着色料混合物（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリ コール、ポリソルベート８０および二酸化チタン）を純水と混合し、コーティン グ懸濁液を作成した。サブコーティングした錠剤をほぼ等しい量に分割し、上記 のコーティング懸濁液でスプレー被覆した。この作業は穴のあいたコーティング パン中で行った。 コーティング錠剤にカルナウバろうを軽く振りかけ、適切な刻印を付した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 鬱病の前兆および徴候の処置方法であって、有効量の２−メチル−４− （４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ ベンゾジアゼピンをそのような処置を必要としている患者に投与することを特徴 とする方法。 ２． ヒト患者に対し、有効量が約２．５〜約３０ｍｇ／日である請求項１に 記載の方法。 ３． 有効量が約１５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日である請求項２に記載の方法 。 ４． ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンを錠剤として投与する請求項３に記 載の方法。 ５． 患者が哺乳動物である請求項１に記載の方法。 ６． ２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンをえさ添加物として投与する請求項 ５に記載の方法。 ７． 患者がヒトである請求項５に記載の方法。 ８． ヒト鬱病の処置方法であって、有効量の２−メチル−４−（４−メチル −１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼ ピンをそれを必要としている患者に投与することを特徴とする方法。 ９． 有効量が約２．５〜約２５ｍｇ／日である請求項８に記載の方法。 １０． 哺乳動物の主要鬱病の処置方法であって、有効量の２−メチル−４− （４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，５］ ベンゾジアゼピンまたは製薬的に許容されるその塩をそれを必要としている患者 に投与することを特徴とする方法。 １１． 哺乳動物がヒトである請求項１０に記載の方法。 １２． ヒトが精神病状態と診断されない請求項１１に記載の方法。 １３． 有効量が約２．５〜約３０ｍｇ／日である請求項８に記載の方法。 １４． 鬱病の前兆および徴候の処置における治療用途のための薬剤製造に関 する２−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１０Ｈ−チエノ［２ ，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピンまたは製薬的に許容されるその塩もしく は溶媒和物の用途。 １５． 有効量が約２．５〜約３０ｍｇ／日である請求項１４に記載の用途。 １６． 患者が哺乳動物である請求項１４に記載の用途。 １７． 患者が精神病状態と診断されない請求項１６に記載の用途。 １８． オランザピンが製薬的に許容される塩または溶媒和物形態である請求 項１に記載の方法。