JP2000502680A - 鎮痛作用を有する新規化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(Ｉ)

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛作用を有する新規化合物 発明の分野 本発明は置換された７員の窒素環である新規化合物、それらの製造方法、それ らの使用及びこの新規化合物を含有する医薬組成物に関する。新規化合物は療法 、そして特に痛みの治療に使用される。 発明の背景及び先行技術 δ受容体は多くの生体機能例えば循環系及び疼痛系において働きをすることが 確認されている。従ってδ受容体に対するリガンドは鎮痛剤としてそして／又は 抗高血圧症剤としての用途が見いだされる可能性があるであろう。δ受容体のリ ガンドは免疫調節活性を有することも認められている。 現在オピオイド受容体の少なくとも３つの異なる個体(μ、δ及びκ)の確認が 十分になされており、そしてこの３つはすべてヒトを含む多くの種の中枢及び末 梢神経系の両方において明らかにされている。種々の動物モデルにおいてこれら の受容体の１つ又はそれより多くが活性化された場合無痛覚が観察されている。 ほとんど例外なく、現在利用可能な選択的オピオイドδリガンドはペプチド性 であり、そして全身経路による投与には不適当である。ある非ペプチド性δアン タゴニストがしばらく前から利用可能になっている（概説としてTakemori & Por toghese，1992，Ann．Rev．Pharmacol.Tox.，32: 239-269参照）。これらの化合 物、例えばナルトリンドール（naltorindole）はδ受容体対μ受容体結合に対す る選択性がやや不十分（すなわち10倍未満）でありそして鎮痛活性を示さないと いう欠点があり、この事実は選択性の高い非ペプチド性δリガンドの開発の必要 性を強調するものである。 最近、鎮痛活性を有するδ選択性非ペプチドとしては始めての非ペプチド性δ アゴニストであるBW 373U86が Chang等，1993，J．Pharmacol.Exp．Ther.，267: 852-857により報告された。しかしながら、このものはμ受容体に対して著しい 親和性を示す。 従って、本発明の基本的な問題は、優れた鎮痛作用を有するのみならず現在の μアゴニストを超える改良された副作用プロフィールを有しそして経口的効果の 可能性のある新しい鎮痛剤を見いだすことであった。 先行技術において確認されそして現存する鎮痛剤は不十分な薬動力学特性を欠 点としてもち、そして全身経路で投与された場合鎮痛作用を示さないという多く の不利な点を有する。又、先行技術に記述された好ましい化合物は全身経路で投 与された場合著しい痙攣作用を示したとも報告されている。 WO 93/15062及び WO 95/045051にはBW 373U86を含むいくつかのジアリールメ チルピペラジン及びジアリールメチルピペリジン化合物が開示されているが、こ れらの先行技術化合物は本発明の化合物と構造的に明らかに異なる化合物である 。 上で述べた問題は以下に記述する７員の窒素環である新規化合物の開発によっ て解決された。 発明の概要 本発明の新規化合物は一般式(Ｉ) （式中、 Ａは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたＣ₅〜C₁₀ ヒドロ芳香族；各々が水素、CH₃、(CH₂)_oCF₃、ハロゲン、CONR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵ 、(CH₂)_oNR⁵R⁶、(CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵、(CH₂)_oN R⁵COR⁶及びNR⁵(CH₂)_oCOR¹から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場 合によりそして独立して置換されたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜 10個の原子を有するヘテロ芳香族又はヘテロヒドロ芳香族部分であり、ここでｏ は０、１又は２であり、そしてR¹、R⁵及びR⁶はそれぞれ下で定義する通りであり 、 R¹は水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、ア ルキルがC₁〜C₂アルキルでありそしてシクロアルキルがC₃〜C₆シクロアルキルで あるC₄〜C₈（アルキル−シクロアルキル）；C₆〜C₁₀アリール；及びＣ、Ｓ、Ｎ 及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロアリールから選ば れ、 R⁵及びR⁶は各々がそして独立して上でR¹について定義した通りであり、 R²は水素、CH₃、OR¹、CO₂R¹、及びCH₂CO₂R¹から選ばれ、ここでR¹は上で定義 した通りであり、 Ｂは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたC₅〜C₁₀ ヒドロ芳香族；水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pC5NR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂ )_pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、OR5、(CH₂)_pSOR⁵、(CH₂)_pSO₂R⁵、及び(CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶か ら各々がそして独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場合により置換さ れたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロ芳 香族又はヘテロ ヒドロ芳香族部分であり、ここでｐは０、１、２又は３でありそしてR⁵及びR⁶は 上で定義した通りであり、 R³及びR⁴は各々がそして独立してR⁵、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_pCO NR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R⁵、(CH₂)_pPh、(CH₂)_p(p-OHPh)、(CH₂)_p−３−インドリル、(C H₂)_pSR⁵又は(CH₂)_pOR⁵であり、ここでｐは０、１、２、３又は４であり、そして R⁵及びR⁶は上で定義した通りである）により定義される。 式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容し得る塩、並びにそれらの異性体、水和物、同 形異性体及びプロドラッグも本発明の範囲内である。 本発明の好ましい化合物は、Ａがフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフ ラニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル 、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イ ンダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒ ドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル及びピロリジニルから選ばれ、ここ で 各々のＡ基は水素、CH₃、(CH₂)_oCF₃、Ｆ、Cl、CONR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、(CH₂)_o SOR⁵、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵、(CH₂)_oNR⁵COR⁶及びNR⁵(CH₂)_oCOR⁶から独立 して選ばれる１つ又は２つの置換基により場合により置換されており、ここでR⁵ 及びR⁶は下で定義する通りであり、そしてｏは０又は１であり、 R¹、R⁵及びR⁶は各々がそして独立して水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC₁〜C₄アル キル、C₃〜C₅シクロアルキル、アルキルがC₁〜C₂アルキルでありそしてシクロア ルキルがC₃〜C₆シクロアルキルであるC₄〜C₈（アルキル−シクロアルキル）、及 びフェニルから選ばれ、 R²は水素、メチル、又はOR¹であり、ここでR¹は上で定義した通りで あり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、及 び から選ばれ、 各々のＢ基は水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂ )_pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、及びOR⁵から独立して選ばれる１〜２つの置換基により場 合により置換されており、ここでｐは０又は１であり、そしてR⁵及びR⁶は上で定 義した通りであり、 R³及びR⁴は各々がそして独立して水素、CH₃、CH(Me)₂、CH₂CH(Me)₂、CH(Me)CH₂ CH₃(CH₂)_pCON⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R⁵、(CH₂)_pPh、(CH₂ )_p(p-OHPh)、(CH₂)_p−３−インドリル、(CH₂)_pSR⁵、及び(CH₂)_pOR⁵から選ばれ 、ここでｐは０、１、２又は３であり、そしてR⁵及びR⁶は上で定義した通りであ る式(Ｉ)の化合物である。 本発明の特に好ましい化合物は、Ａが（式中、各々のＡ置換基のフェニル環はＨ、CH₃、(CH₂)_oCF₃、Ｆ、Cl、CONR⁵R⁶ 、CO₂R⁵、(CH₂)_oSOR⁵、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵R⁶、(CH₂)_oNR⁵COR⁶、及びNR⁵ (CH₂)_oCOR⁶から選ばれる１つ又は２つの置換基により場合によりそして独立して 置換されることがあり、ここでR⁵及びR⁶は下で定義する通りであり、そしてｏは ０、１又は２であり、 R¹は水素、メチル、エチル、CH₂CH＝CH₂、又はCH₂−シクロプロピルから選ば れ、 R⁵及びR⁶は各々がそして独立してフェニル、メチル及びエチルから選ばれるか 、又はR⁵及びR⁶は一緒になってｒが４又は５である-(CH₂)_r-であり、 R₂はＨ、メチル、又はOR¹であり、 R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、及びR¹⁶は各々がそして独立し て上でR¹について定義した通りであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘ キシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、 インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキ ノリニル、テトラヒドロフラニル、 インダゾリニル、及びから選ばれ、 各々のＢ基は水素、メチル、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、( CH₂)_pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、及びOR⁵から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基 により場合により置換されており、ここでｐは０、１又は２であり、そしてR⁵及 びR⁶は上で定義した通りであり、 R³及びR⁴は各々がそして独立してＨ、CH₃、CH(Me)₂、CH₂CH(Me)₂、CH(Me)CH₂C H₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R⁵、(CH₂)_pPh、(CH₂ )_p(p-OHPh)、(CH₂)_p−３−インドリル、(CH₂)_pSR⁵、及び(CH₂)_pOR⁵であり、ここ でｐは０、１、２、又は３であり、そしてR⁵及びR⁶は上で定義した通りである式 (Ｉ)の化合物である。 さらにいっそう好ましいのは、Ａ置換基が であり、そしてR⁹、R¹⁰、R¹¹及びR¹²が上で定義した通りである化合物を使用す ることである。 置換基Ａ及びＢはそれぞれ、環のいずれかの位置において場合により置換され ることがある。 「ハロゲン」はクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを意味する。 「アリール」は６〜10個の炭素原子を有する芳香族環、例えばフェニル及びナ フチルを意味する。 「ヘテロアリール」は環の５〜10個の原子の１つ又はそれより多くが炭素以外 の元素、例えばＮ、Ｓ及びＯである芳香族環を意味する。 「ヒドロ芳香族」は環に５〜10個の炭素原子を有する一部分が又は完全に飽和 された芳香族環構造を意味する。 「ヘテロヒドロ芳香族」は一部分が又は完全に飽和された芳香族環構造であっ て、環の５〜10個の原子の１つ又はそれより多くが炭素以外の元素、例えばＮ、 Ｓ及びＯである前記環構造を意味する。 「異性体」はそれらの官能基の位置及び／又はオリエンテーションが異なる式 (Ｉ)の化合物を意味する。「オリエンテーション」は立体異性体、ジアステレオ マー、レジオイソマー及び鏡像異性体を意味する。 「同形異性体」は結晶化合物及び非晶質化合物のようにそれらの結晶格子が異 なる式(Ｉ)の化合物を意味する。 「プロドラッグ」は誘導体から生成する生物学的変換物質が活性薬剤であるよ うな薬理学的に許容し得る誘導体例えばエステル及びアミドを意味する。Goodma n 及び Gilmansによる参考文献「治療の薬理学的根拠(The Pharmacological bas is of Therapeutics)」第８版、McGraw-Hill,Int．Ed．1992年刊、13〜15ページ に所載の「薬剤の生物学的変換(Biotransformation of Drugs)」はプロドラッグ を概説しており、この内容は参照により本明細書に組み入れる。 本発明の新規化合物は療法、特に痛みの治療に有用である。 本発明のさらに別の態様は下で説明するいずれかの病気に使用する医薬の製造 のための式(Ｉ)の化合物の使用である。 この化合物はμオピオイド受容体亞型に作用する薬剤例えばモルフィンに見ら れる副作用、特に呼吸低下、消化管運動性及び乱用に陥りやすいことの調節を含 めてμオピオイド受容体亞型に作用する鎮痛作用を調 節するために有用である。 本発明の化合物は免疫調節剤として、特に自己免疫疾患例えば関節炎に、皮膚 移植、臓器移植及び同様の外科的要求に、膠原病、種々のアレルギー症状に、そ して抗腫瘍剤及び抗ウイルス剤としての使用にも有用である。 本発明の化合物はオピオイド受容体の退化又は機能不全が存在するか又は上述 の範例に関連している疾患状態においても有用である。これには診断技法におけ る本発明化合物の同位元素標識体の使用及び映像形成への適用例えば陽電子放射 断層撮影（PET）が含まれる。 本発明の化合物は下痢、鬱病、失禁、種々の精神病、咳、肺水腫、種々の胃腸 疾患、脊髄損傷及びアルコール、ニコチン、オピオイド及びその他の薬物乱用の 治療を含む薬物嗜癖の治療並びに交感神経系の病気例えば高血圧症に有用である 。 製造方法 一般的方法Ａ アルデヒド又はケトンを求核物質例えばグリニャール試薬又は有機リチウム化 合物で処理して対応するアルコールを生成させる。このアルコールは次に適当な 脱離基(Ｘ)例えばエステル、スルホネート又はハロゲン化物に転換することがで き、そしてこのものは次に求核性化学種例えば置換された又は置換されていない ピペラジンで置き換えることができる。次にＮ−(４)−未置換ピペラジン誘導体 はそれらの有機ハロゲン化物又は同等の化学種を経て種々の基で適当に置換する ことができ、又は多くの異なるアシル化用化合物を用いてアシル化することがで きる。この一連の反応は一般式Ｉの化合物を生成させる。 一般的方法Ｂ Ｎ保護されたアミノ酸をその活性エステルとして、第二のアミノ酸エステルと 反応させることができる。次に酸を用いる処理でこの化学種は環化されてピペラ ジンジオンが形成される。このジオンは多くの標準的な方法により対応するピペ ラジンに還元することができる（例えば、水素化アルミニウムリチウムのような 還元剤の使用、チオアミドへの転換及びその後の脱硫により、POCl₃の存在下に おける水素化など）。このピペラジンは次に１つ又はそれより多くの窒素をアル キル化又はアシル化することができ、そして／又はその後に一般的方法Ａに使用 することができる。 官能基の脱保護又はさらなる修飾がその後に必要になり得るが、これらについ てはそれぞれの個々の場合について説明する。上述の変換の特定の例は実験にお いて示す。 すべての変換においては化学技術分野で既知の試薬（塩を含む）及び溶媒の使 用、これらの変換をもたらすために適当な生物学的媒質中で生物学的変換を実行 すること、そしてすべての反応促進剤（例えばHMPA）、及びキラル塩形成を使用 するキラル分割及びキラル生物学的分割を含めることが考慮される。 本発明を実行するための現在知られている最良の方法は化合物１、２、３、４ 、９及び10を使用することである。 発明の詳述 これより本発明は以下の実施例により一層詳しく説明されるが、この実施例は 本発明を限定するものと解釈すべきではない。 実施例 実施例１〜３の化合物は下のスキーム１に示すように合成した。 スキーム１ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−N,N−ジ エチルベンゾアミド（１、２及び３） （Ａ） Ｉ．４−（α−ヒドロキシル−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾ アミドの製造 乾燥THF(100mL)中の３−ブロモアニソールの溶液(5.61ｇ，30.0mmol)にヘキサ ン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（1.6Ｍ，20mL，32mmol）を窒素ガス下で−78 ℃で滴加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した後、乾燥THF（20mL）中の４ −ホルミル−N,N-ジエチルベンゾアミド（6.15ｇ，30.0mmol）を添加した。反応 混合物を室温まで暖まらせ（４時間）、次いで塩化アンモニウム水溶液でクェン チした。溶媒を真空下で除き、 残留物を酢酸エチル／ヘプタン、１：１に溶解し、ブラインで洗浄しそして乾燥 させた（MgSO₄）。溶媒を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−（α−ヒドロキシル−３−メト キシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（6.15ｇ，66％）を収得した。 ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.10(3H,br,CH ₃CH₂N-)，1.22(3H,br,CH ₃CH₂N-)，2.60 (1H,br,OH)，3.24(2H,br,CH ₃CH₂N-)，3.52(2H,br,CH₃CH ₂N-)，3.79(3H,s,OCH ₃) ，5.80(1H,s,CHN)，6.81(1H,m,ArH)，6.93(1H,m.ArH)，6.94(1H,m,ArH)，7.25(1 H,m,ArH)，7.31(2H,m,ArH)，7.39(2H,m,ArH)。 II．４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド （スキーム１の化合物Ａ）の製造 AcOEt（20mL）中の４−（α−ヒドロキシル−３−メトキシベンジル）−N,N− ジエチルベンゾアミド（3.13ｇ，10.0mmol）の溶液に35％塩酸（20mL）を０℃で 添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌しそしてAcOEtで抽出した。有機層を 塩化アンモニウム飽和溶液及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させ、蒸発させ て粗生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して ４−(α−クロロ−３−メトキシベンジル)−N,N−ジエチルベンゾアミド(化合物 Ａ)(1.82ｇ，55％)を収得した。 GC-MS:331，330，296，259，224，196，165，152，112。 実施例１ ４−（α−(１−ホモピペラジニル)−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチル ベンゾアミド（化合物１）の製造 乾燥アセトニトリル（50mL）中のホモピペラジン（200mg，2.0mmol）、 ４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（331 mg，1.0mmol）及びK₂CO₃（276mg，2.0mmol）の混合物を窒素ガス下で２時間還流 させ、室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でクェンチしそして酢 酸エチル（３×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNH₄Cl飽和水溶液及びブラ インで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。 溶媒を除いて４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）− N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物１）を得て、これをMeOH−CH₂Cl₂（２：98 →10：90）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物（254mg，64％）を収得した。 GC-MS(R_t=17.35分)396.30(M⁺+1,0.4％)，395.30(M⁺,1.2)，380.25(0.9)，337. 20(6.5)，325.25(27.2)，297.15(25.8)，251.10(1.1),224.10(3.7)，196.10(26. 4)，165.15(12.8)，152.10(16.6)，112.15(4.8)，99.20(100)；δ_H(400MHz,CDCl₃ )1.10(brs,3H)，1.20(brs,3H),1.82(m,2H)，2.66(t,J=6.0Hz,2H)，2.72(m,2H) ，2.97(t,J=5.2Hz,2H),3.12(t,J=6.0Hz,2H)，3.23(brs,2H)，3.51(brs,2H)，3.7 7(s,3H)，4.60(s,1H)，5.26(brs,1H)，6.72(m,1H)，6.99(m,2H)，7.18(t,J=8.0H z,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H)，7.46(d,J=8.0Hz,2H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃)12.8,1 4.2，29.0，39.2，43.3，46.0，48.6，53.0，53.6，55.2，74.9,112.3，113.5， 120.2，126.7，127.8，129.5，135.9，144.3，144.4,159.7，171.0。 そのHBr塩：m.p.137〜140.5℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)cm^-13500，16 00，1288。 元素分析（C₂₄H₃₃N₃O₂.1.5HBr.0.8H₂Oとして）： 計算値：Ｃ54.25；Ｈ6.85；Ｎ7.91。 実測値：Ｃ54.36；Ｈ6.89；Ｎ7.78。 実施例２ ４−（α−（４−メチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）− N,N-ジエチルベンゾアミド（化合物２）の製造 乾燥アセトニトリル（10mL）中のＮ−メチルホモピペラジン（114mg,1.14mmol ）、４−（α−クロロ−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド （化合物Ａ）(100mg，0.3mmol)及びK₂CO₃(138mg,1.0mmol）の混合物を窒素ガス 下で５時間還流させ、室温に冷却した後、反応混合物を１Ｎ NH₄OH水溶液でクェ ンチしそして酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNH₄Cl飽和 水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除いて４−（α−（ ４−メチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジル）−N,N−ジエチ ルベンゾアミドを得て、これをMeOH-CH₂Cl₂（５：95→10：90）で溶離するシリ カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物（82mg,67％）を収 得した。 GC-MS(R_t=16.19分)410.10(M⁺+＋1,0.3％)，409.20(M⁺,0.9)，351.15(1.7)，32 4.15(3.4)，296.15(5.3)，264.10(0.2)，237.00(0.6),224.05(3.0),196.05(6.2) ，152.00(5.6)，113.15(100)；δ_H(400MHz,CDCl₃) 1.10(brs,3H)，1.20(brs,3H) ，1.79(m,2H)，2.38(s,3H)，2.59(m,2H)，2.65(m,4H)，2.72(t,J=6.0Hz,2H)，3. 24(brs,2H)，3.54(brs,2H)，3.78(s,3H)，4.54(s,1H)，6.72(dt,J=8.0,1.2Hz,1H )，6.99(m,2H)，7.18(dt,J=8.0,1.2Hz,1H)，7.27(dd,J=8.4,1.6Hz,2H)，7.44(dd ,J=8.4,1.6Hz,2H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃) 12.9，14.2，27.7，39.1,43.2，46.9 ，52.7，52.8，55.2，56.3，59.1，75.3，112.0，113.7,120.4，126.6，127.9， 129.4，135.7，144.7，144.8，159.7，171.1。 そのHBr塩：m.p.165〜178℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)cm^-1 3400，1603，1286。 元素分析（C₂₅H₃₅N₃O₂.2.0HBr.0.6H₂Oとして）； 計算値：Ｃ51.57；Ｈ6.61；Ｎ7.22。 実測値：Ｃ51.88；Ｈ6.56；Ｎ6.92。 実施例３ ４−（α−（４−シクロプロピルメチル−１−ホモピペラジニル）−３−メトキ シベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物３）の製造 MeCN（10mL）中の４−（α−（１−ホモピペラジニル）−３−メトキシベンジ ル)−N,N-ジエチルベンゾアミド (化合物１)(119mg，0.3mmol)、(クロロメチル) シクロプロパン(45mg，0.5mmol)、ヨウ化ナトリウム(75mg，0.5mmol)及びK₂CO₃ （138mg，1.0mmol）の混合物を２時間還流させ、室温に冷却した後、反応混合物 を１Ｎ NH₄OH水溶液でクェンチしそして酢酸エチル（３×50mL）で抽出した。合 わせた有機層をNH₄Cl飽和水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶 媒を除いて４−（α−（４−シクロプロピルメチル−１−ホモピペラジニル）− ３−メトキシベンジル）−N,N-ジエチルベンゾアミド（化合物３）を得て、これ をMeOH−CH₂Cl₂（１：99→10：90）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーにより精製して表題化合物（125mg，93％）を収得した。 GC-MS(R_t=25.44分) 377.15(0.2％)，365.10(0.3)，352.25(0.3),337.20(1.9) ，323.15(3.2)，296.15(6.3)，259.10(0.3)，237.05(0.3),224.00(2.6),196.10( 7.3)，153.20(100)，110.10(4.6)；δ_H(400MHz,CDCl₃)0.33(m,2H)，0.69(m,2H) ，1.11(m,3H)，1.20(m,4H)，2.11(m,2H),2.69(t,J=6.4Hz,2H)，2.81(d,J=6.6Hz, 2H)，2.90(m,2H)，3.13(brs,2H), 3.25(brs,2H)，3.00(m,2H)，3.51(brs,2H)，3.79(s,3H)，4.59(s,1H),6.75(ddd, J=8.4,2.4,1.2Hz,1H)，6.98(m,2H)，7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.30(d,J=8.0Hz,2H)， 7.44(d,J=8.0Hz,2H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃)4.6，6.5，12.8，14.1，24.9，39.1 ，43.3，48.8，52.4，52.5，55.2,55.5，62.3，74.9，112.2，113.8，120.2，12 6.7，127.8，129.6,136.1，143.6，143.7，159.8，170.9。 そのHBr塩：m.p.138〜147℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)Cm^-13435，1606 ，1287。 元素分析（C₂₈H₃₉N₃O₂.1.20HBr.1.40H₂Oとして）； 計算値：Ｃ58.80；Ｈ7.58；Ｎ7.35。 実測値：Ｃ58.82；Ｈ7.58；Ｎ7.24。 スキーム２ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベンゾ アミド塩酸塩（化合物４） 実施例４の化合物は上のスキーム２に示すように合成した。 （Ｂ） Ｉ．４−（フェニル−ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミ ドの 製造 ４−ホルミル−N,N−ジエチルベンゾアミド（19.5ｇ，95mmol）を乾燥THFに溶 解し、窒素ガス下で−78℃に冷却した。臭化フェニルマグネシウム（104mL，THF 中1.0Ｍ）を−78℃で滴加した。反応が完了するまで（１時間）温度をゆっくり 上昇させた。塩化アンモニウム水溶液で反応をクェンチした。溶媒を真空下で除 き、残留物を酢酸エチル／ヘプタン、１：１に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥 させた (MgSO₄)。真空下で溶媒を蒸発させて26.5ｇ（98％）の４−（フェニル− ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミドを収得した。 MS：282，211，165，105，¹H-NMR：(CDCl₃)：δ=7.38-7.20(m,9H),5.80(d,J=3 .5Hz,1H)，3.5,3.2(2br.s,4H)，1.2,1.05(2br.s,6H)。 II．４−（クロロ−フェニル−メチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（スキー ム２の化合物Ｂ）の製造 ４−（フェニル−ヒドロキシメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド(24.5ｇ， 93mmol)をジクロロメタン（300mL）に溶解し、４Ａ分子ふるいで乾燥させ、そし て乾燥フラスコに窒素ガス下で移した。塩化チオニル（7.5mL，103mmol）を０℃ で添加した。溶液を25℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させた。残留物 をトルエンに溶解しそして溶媒を再度蒸発させた。４−（クロロ−フェニル−メ チル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物Ｂ）を油状物（〜100％）として得 て、これを冷凍庫で結晶化させた。 GC-MS（２つのピーク）：296，225，165，121及び300，266，229，195,165。¹ H-NMR:(CDCl₃):δ=7.45-7.20(m,9H)，6.09(s,1H)，3.4(br.m,4H),1.1(br.m,6H) 。 実施例４ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチルベン ゾアミド（化合物４）の製造 この化合物は実施例１（化合物１）の記述に従い、但し化合物Ａを化合物Ｂに 置き換えて製造した。 油状物としての４−（α−（１−ホモピペラジニル）ベンジル）−N,N−ジエチ ルベンゾアミド（化合物４）： GC-MS：365.30(M⁺,2.6％)，322.25(5.7)，295.15(42.5)，281.20(22.4)，267. 15(45.4)，236.10(0.9)，194.15(28.8)，165.15(62.7),99.20(100)；δ_H(400MHz ,CDCl₃)1.08(brs,3H)，1.18(brs,3H)，1.69(m,2H)，2.56(s,1H)，2.62(m,4H)，2 .85(m,2H)，2.97(m,2H)，3.23(brs,2H)，3.50(brs,2H)，4.63(s,1H)，7.16(m,1H )，7.26(m,4H)，7.40(d,J=8.0Hz,2H)，7.44(d,J=8.0Hz,2H)；δ_c-13(100MHz,CDC l₃)δ：12.6，14.0，30.7，39.0，43.1，46.9，49.6，52.9，56.1，74.9，126.4 ，126.7,127.6，127.7，128.3，135.5，142.9，144.8，171.0。 そのHCl塩（化合物４）：m.p.155〜165℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)cm^-1 3418，1628，1591，1074。 元素分析（C₂₃H₃₁N₃O.2.50HCl.0.90H₂Oとして）； 計算値：Ｃ58.42；Ｈ7.52；Ｎ8.89。 実測値：Ｃ58.35；Ｈ7.52；N8.62。 スキーム３ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）アリール）−N,N−ジエチルベンゾ アミド塩酸塩（化合物９及び10） 実施例５〜10の化合物は上のスキーム３に示すように合成した。 （Ｃ） Ｉ．４−ヨード−N,N−ジエチルベンゾアミド（スキーム３の化合物Ｃ）の製造 乾燥ジクロロメタン(50mL)中の４−ヨードベンゾイルクロリド(13.3ｇ，50mmo l)の溶液にジエチルアミン（30mL）を０℃でゆっくり添加した。添加後、反応混 合物を室温まで暖め、室温で１時間撹拌し、次いでK₂CO₃水溶液でクェンチし、 ジエチルエーテル（２×200mL）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO₄ で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをMeOH−CH₂Cl₂（１：99 ）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ヨード− N,N−ジエチルベンゾアミド（14.5ｇ，95％）を収得した。 GC-MS：303.00(M⁺,20.2％)，302.00(52.1)，231.85(7.6)，230.85(100)，203. 85(1.1)。 II．ジー（４−N,N−ジエチルアミノカルボニルフェニル）メタノール（化合物 ５）の製造 乾燥THF（10mL）中の４−ヨード−N,N-ジエチルベンゾアミド（1.51ｇ，5.0mm ol）の溶液にｔ−ブチルリチウム（５mL，1.7Ｍ，8.5mmol）を−78℃でゆっくり 添加した。10分後、THF（５mL）中の４−ホルミル−N,N−ジエチルベンゾアミド （1.03ｇ，5.0mmol）を滴加した。反応混合物を室温まで暖め、次いでNH₄Cl水溶 液でクェンチしそして酢酸エチル（２×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブ ラインで洗浄し、MgSO₄で乾燥させた。溶媒を除いて粗生成物を得て、これをMeO H-CH₂Cl₂（１：99→５：95）で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに より精製してジ−（４−N,N−ジエチルアミノカルボニルフェニル）メタノール （725mg，38％）を収得した。 GC-MS：382.20(M⁺,2.9％)，364.15(4.4)，310.05(34.2)，238.15(40.2)，204. 05(15.6)，154.55(13.9)，119.05(100)；δ_H(400MHz,CDCl₃）1.06(brs,6H)，1.1 9(brs,6H)，3.20(brs,4H)，3.48(brs,4H),5.26(s,1H)，5.66(s,1H)，7.21(d,J=8 .0Hz,4H)，7.31(d,J=8.0Hz,4H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃)δ：12.5，13.9，39.0， 43.0，74.5，125.9,126.2，135.3，145.3，171.0。 III．４−（α−クロロ−４−N,N−ジエチルアミノカルボニルベンジル）−N,N −ジエチルベンゾアミド（化合物７）の製造 乾燥ジクロロメタン（10mL）中のジ−（４−N,N−ジエチルアミノカルボニル フェニル）メタノール（400mg，1.05mmol）の溶液に塩化チオニル（1.0mL，13.7 mmol）を室温で滴加した。反応混合物を室温で１時 間撹拌した。溶媒を蒸発させて４−（α−クロロ−４−N,N−ジエチルアミノカ ルボニルベンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミドを得てこれを直接次の段階に 使用した。 δ_H(400MHz,CDCl₃)1.16(brs,12H)，3.38(brs,8H)，6.15(s,1H)，7.35(d,J=8.0 Hz,4H)，7.44(d,J=8.0Hz,4H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃)δ：13.1,39.1，42.5，62. 7，126.3，127.5，136.2，141.3，170.3。 実施例５ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）−４−N,N−ジエチルアミノカルボニルベ ンジル）−N,N−ジエチルベンゾアミド塩酸塩（化合物９）の製造 この化合物は化合物１及び４について記述したように製造した。 GC-MS:407.20(1.5％)，394.25(9.3)，366.15(12.4)，293.15(4.1),265.15(11. 6)，165.15(19.1)，99.10(100)；δ_H(400MHz,CDCl₃)1.11(brs,6H)，1.21(brs,6H )，1.69(m,2H)，2.36(brs,1H)，2.63(m,4H),2.97(m,2H)，3.00(m,2H)，3.25(brs ,4H)，3.52(brs,4H)，4.63(s,1H),7.27(d,J=8.4Hz,4H)，7.43(d,J=8.4Hz,4H)； δ_c-13(100MHz,CDCl₃)δ：12.8，14.1，30.9，39.1，43.2，47.1，49.7，53.0， 56.4，74.9,126.5，127.7，135.8，144.5，171.1。 そのHCl塩：m.p.158〜164℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)cm^-13498，1627 ，1047。 元素分析（C₂₈H₄₀N₄O₂.2.70HCl.0.30H₂Oとして）； 計算値：Ｃ59.16；Ｈ7.68 ；Ｎ9.86。 実測値：Ｃ59.25；Ｈ7.66；Ｎ9.63。 IV．４−（α−ヒドロキシ−２−ナフチルメチル）−N,N−ジエチルベンゾアミ ド（化合物６）の製造 この化合物は化合物１及び４について記述したように製造した。 GC-MS:333.20(M⁺,58.2％)，332.20(100)，316.15(2.6)，261.10(88.3)，215.0 5(18.8)，155.05(54.8)，127.10(29.0)；δ_H(400MHz,CDCl₃）0.93(brs,3H)，1.1 1(brs,3H)，3.08(brs,2H)，3.38(brs,2H),4.80(brs,1H)，5.73(s,1H)，7.13(d,J =8.0Hz,2H)，7.27(d,J=8.0Hz,2H),7.30(dd,J=8.4,1.6Hz,1H)，7.37(m,2H)，7.63 (d,J=8.4Hz,1H)，7.70(m,2H)，7.74(s,1H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃)δ：12.5，13 .8，39.0,43.0，75.0，124.7，124.8，125.5，125.7，126.0，126.3，127.3,127 .6，127.7，132.4，132.7，135.2，141.3，145.2，171.1。 Ｖ．４−（α−クロロ−２−ナフチル）−N,N−ジエチルベンゾアミド（化合物 ８）の製造 この化合物は実施例１及び４について記述したように製造した。 次の段階に直接使用した。 δ_H(400MHz,CDCl₃)1.15(brs,6H)，3.38(brs,4H)，6.28(s,1H)，7.35(m,2H)，7 .47(m,5H)，7.80(m,4H)。 実施例６ ４−（α−（１−ホモピペラジニル）−２−ナフチルメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチ ルベンゾアミド塩酸塩（化合物10）の製造 この化合物は実施例１及び４について記述したように製造した。 GC-MS:415.15(M⁺,1.0％)，400.20(0.6)，356.20(4.0)，345.25(14.8),317.15( 15.7)，244.00(7.7)，215.15(44.4)，99.15(100)；δ_H(400MHz,CDCl₃)1.07(brs, 3H)，1.17(brs,3H)，1.69(m,2H)，2.63(brs,1H)，2.67(m,4H)，2.86(m,2H)，2.9 8(m,2H)，3.20(brs,2H)，3.48(brs,2H)，4.80(s,1H)，7.30(d,J=8.0Hz,2H)，7.4 2(m,2H)，7.52(d,J=8.0Hz,2H)，7.61(m,1H)，7.78(m,4H)；δ_c-13(100MHz,CDCl₃ )δ：12.7，14.0，30.9, 39.0，43.1，47.0，49.6，53.0，56.2，75.0，125.5，125.7，125.8,126.4，126 .5，127.4，127.6，127.7，128.1，132.5，133.2，135.5,140.6，144.7，171.0 。 そのHCl塩：m.p.165〜172℃（AcOEt−エーテル）；ν_max(KBr)cm^-13462，1612 ，1106。 元素分析（C₂₇H₃₃N₃O.2.OHCl.1.60H₂Oとして）； 計算値：Ｃ62.69；Ｈ7.44；Ｎ8.12。 実測値：Ｃ62.80；Ｈ7.37；Ｎ8.03。医薬組成物 本発明の新規化合物は経口、筋肉内、皮下、腹腔内、胸内、静脈内、鞘内及び 脳室内の各経路で投与することができる。 投与量は投与経路、病気の重症度、患者の年齢及び体重、並びに個々の患者に とって最も適切な個別の治療方式及び投与量水準を決定する際に担当医により通 常考慮されるその他の要因に基づく。 本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、不活性の医薬的に許容し得る 担体は固体又は液体のいずれとすることもできる。固体剤形は散剤、錠剤、分散 性顆粒、カプセル、カシェー及び坐剤を包含する。 固体担体は希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩 壊剤としても作用する１つ又はそれより多くの物質とすることができ、又封入材 料とすることもできる。 散剤の場合、担体は微粉末固体であり、これを微粉末の活性成分と一緒に混合 物にする。錠剤の場合、活性成分を必要な結合性を有する担体と適当な割合で混 合しそして圧縮して所望の形及び大きさにする。 坐剤組成物を製造する場合、低融点ワックス例えば脂肪酸グリセリド及びココ アバターの混合物を最初に溶融し、そして活性成分をその中に、 例えば撹拌しながら分散させる。次いで溶融した均質な混合物を都合のよい大き さの型に注入し、そして放冷しそして固化させる。 適当な担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、 砂糖、ペクチン、デキストリン、澱粉、トラガカントゴム、メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどで ある。 医薬的に許容し得る塩は酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸 塩、重酒石酸塩、臭化物、酢酸カルシウム、カムシル酸塩、炭酸塩、塩化物、ク エン酸塩、二塩酸塩、エデテート、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、 フマル酸塩、グルカプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアル サニル酸塩、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒ ドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩 、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド、メ チル硝酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエ酸塩（エ ンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／重リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩 、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニ ン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザチン、クロロプロカ イン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイ ン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウ ム、及び亜鉛である。 好ましい医薬的に許容し得る塩は塩酸塩及びクエン酸塩である。 組成物なる用語には活性成分が（その他の担体を使用し又は使用しないで）そ の中で担体によって囲まれており、かくしてそのものと関連しているカプセルを 作る担体である封入剤と活性成分との処方物を含める ものとする。同様にカシェ剤も含まれる。 錠剤、散剤、カシェー及びカプセルは経口投与に適する固体剤形として使用す ることができる。 液体組成物は溶液、懸濁液、及びエマルジョンを包含する。活性化合物の滅菌 した水又は水−プロピレングリコールの溶液は非経口投与に適する液体製剤の例 として挙げることができる。ポリエチレングリコール水溶液を用いる溶液として 液体組成物を処方することもできる。 経口投与のための水溶液は活性成分を水に溶解しそして所望の着色剤、着香剤 、安定剤、及び増粘剤を添加することにより製造することができる。経口用水性 懸濁液は微粉末活性成分を粘性材料例えば天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロー ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び医薬処方技術分野で既知の他 の懸濁剤と一緒に水に分散させて作ることができる。 好ましくは医薬組成物は単位剤形とする。このような形体では、組成物は活性 成分の適当な量を含有する単位用量に分割される。単位剤形は包装された製剤、 製剤の個別の量を含む包装体、例えば分包された錠剤、カプセル、及びバイアル 又はアンプルに入れた散剤とすることができる。単位剤形はカプセル、カシェー 、又は錠剤自身であってもよく、又は適当な数のいずれかのこれら包装された形 体であってもよい。生物学的評価 Ａ）試験管内モデル 細胞培養 クローン化されたヒトμ、δ及びκ受容体及びネオマイシン耐性を発現するヒ ト293Ｓ細胞を10％FBS、５％BCS、0.1％Pluronic F−68、及び600μg／mlジェネ チシン（geneticin）を補った無カルシウムDMEM を入れた振盪フラスコの中で37℃及び５％CO₂の下で懸濁状態で増殖させた。 膜の調製 細胞をペレット化しそして溶菌緩衝液（2.5mMEDTAを加えた50mMトリス、pH7.0 、これにPMSFをそのエタノール中の0.1Ｍストック溶液を使用直前に添加して0.1 mMとした）中に再懸濁し、氷中で15分間インキュベートし、次いでポリトロンを 使用して30秒間ホモジナイズした。懸濁液を1000ｇ（最大）で４℃で10分間遠心 分離した。上澄液を氷中で貯蔵しそしてペレットを再懸濁し、前のように遠心分 離した。２回の遠心分離の上澄液を合わせ、46,000ｇ（最大）で30分間遠心分離 した。ペレットを冷トリス緩衝液（50mMトリス／Cl，pH7.0）に再懸濁しそして 再び遠心分離した。最終のペレットを膜緩衝液（0.32Ｍスクロースを加えた50mM トリス，pH7.0）に再懸濁した。ポリプロピレン管中の一部試料（１ml）をドラ イアイス／エタノールで凍結させ、使用するまで−70℃で貯蔵した。タンパク質 濃度をSDSを使用する改変ローリー定量法により測定した。 結合分析 膜を37℃で解凍し、氷で冷却し、25ゲージの針を３回通過させ、そして結合用 緩衝液（３mM MgCl₂， １mg／ml BSA（Sigma A-7888）を補った50mMトリス、pH 7.4、これを0.22ｍのフィルターで濾過した後４℃で貯蔵し、そしてこれに新し く５μg／mlアプロチニン、10μMベスタチン、10μMジプロチンＡを添加し、DTT は添加しなかった）中で希釈した。100μlの試料（タンパク質μｇ値については 表１を参照せよ）を適当な放射リガンド（表１を参照せよ）の100μl及び種々の 濃度の試験ペプチドの100μlを含む氷冷した12×75mmのポリプロピレン管に添加 した。全 結合（TB）及び非特異的（NS）結合はそれぞれ10μMのナロキソンの欠如の下及 び存在下で測定した。管を渦流撹拌しそして25℃で60〜75分間インキュベートし た後、内容物を速やかに真空濾過し、そして管当たり約12mlの氷冷した洗浄緩衝 液（３mM MgCl₂を加えた50mMトリス，pH7.0）を使用して0.1％ポリエチレンイミ ンに予め少なくとも２時間浸漬したGF/Bフィルター（Whatman）を通して洗浄し た。フィルターに残った放射能（dpm）を６〜７mlのシンチレーション液を含む ミニバイアル瓶に少なくとも12時間フィルターを浸漬した後ベータ計数管で測定 した。96穴の深穴平板を使用して定量を実施する場合、濾過は96箇所のPEI浸漬 ユニフィルターを使用して行い、これを３×１mlの洗浄緩衝液で洗浄し、そして 55℃のオーブンで２時間乾燥させた。フィルターの濾板を穴当たり50μlの MS-2 0シンチレーション液を添加した後に TopCount（Packard）を使用して計数した 。 データ解析 特異的結合（SB）をTB-NSとして算出し、そして種々の試験ペプチドの存在下 におけるSBを対照SBの百分率として表した。リガンドの特異的に結合したラジオ リガンドを置換するIC₅₀及びヒル係数（n_H）の値はロジットプロット又は Ligan d、GraphPad Prism、SigmaPlot、もしくはReceptorFitのような曲線当てはめ用 プログラムにより計算した。K_iの値は Cheng-Prussoff方程式から計算した。IC_{5 0} 、K_i及びn_Hの平均値±標準偏差の値は各リガンドについて少なくとも３つの置 換曲線につき試験した結果を報告した。 受容体飽和実験 ラジオリガンドのK_δ値は推定K_δの0.2〜５倍（必要な量のラジオリガンドの 入手が可能な場合10倍まで）の濃度で適当なラジオリガンドを使 用する細胞膜における結合分析を実行することにより測定した。特異的ラジオリ ガンド結合は膜タンパク質mg当たりpmoleとして表した。個々の実験からK_δ及び B_maxの値はワンサイトモデルにより個々のデータからの特異的結合（Ｂ）対無nM （Ｆ）ラジオリガンドの非線形当てはめから求めた。 Ｂ）生物学的モデル（生体内モデル） 十分に特徴が把握されている熱板試験（Jolicoeur et al.，1991,「モルフィ ン誘導14−ｂ−メチル８−オキサシクロルファンのカッパアゴニスト活性に関す る神経行動的な証明［BC(3016)］」；Pharmacol.Biochem．Behav.38: 401-405） 及び尾打擲試験（D'Amour，F.E．及びSmith，D.L．(1941):「痛み感覚喪失の測 定方法」，J．Pharmacol．Exp.Ther．72: 74-79；Nance，P.A．及び Sanyor，J ．(1987):「脊髄アドレナリン性無痛覚のサブスタンスＰ誘導長期間遮断：モル フィン及びナロキソンによる逆転」；J．Pharm．Exp．Ther．340: 972-977）を 本発明の化合物の強力な鎮痛剤としての有効性を評価するために使用した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ (72)発明者 ワーレステート，クラース カナダ国ケベツク州 エイチ３ジー ２ジ エイ９．モントリオール．チエルシープレ イス６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ｉ) （式中、 Ａは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたC₅〜C_{1 0} ヒドロ芳香族；各々が水素、CH₃、(CH₂)_oCF₃、ハロゲン、CONR⁵R⁶、CO₂R⁴、COR⁵ 、(CH₂)_oNR⁵R⁶、(CH₂)_oCH₃(CH₂)_oSOR⁵R⁶、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵、(CH₂)_o NR⁴COR⁶及びNR⁵(CH₂)_oCOR¹から独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場 合によりそして独立して置換されたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５ 〜10個の原子を有するヘテロ芳香族又はヘテロヒドロ芳香族部分であり、ここで ｏは０、１又は２であり、そしてR¹、R⁵及びR⁶はそれぞれ下で定義する通り、す なわち、 R¹は水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC₁〜C₆アルキル、C₃〜C₈シクロアルキル、 アルキルがC₁〜C₂アルキルでありそしてシクロアルキルがC₃〜C₆シクロアルキル であるC₄〜C₈（アルキル−シクロアルキル）；C₆〜C₁₀アリール；及びＣ、Ｓ、 Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロアリールから選 ばれ、 R⁵及びR⁶は各々がそして独立して上でR¹について定義した通りであり、 R²は水素、CH₃、OR¹、CO₂R¹、及びCH₂CO₂R¹から選ばれ、ここでR¹は上で定 義した通りであり、 Ｂは置換された又は置換されていない芳香族；場合により置換されたC₅〜C_{1 0} ヒドロ芳香族；水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂ )_pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、OR⁵、(CH₂)_pSOR⁵、(CH₂)_pSO₂R⁵、及び(CH₂)_pSO₂NR⁵R⁶か ら各々がそして独立して選ばれる１つ又は２つの置換基により場合により置換さ れたＣ、Ｓ、Ｎ及びＯのいずれかより選ばれる５〜10個の原子を有するヘテロ芳 香族又はヘテロヒドロ芳香族部分であり、ここでｐは０、１、２又は３でありそ してR⁵及びR⁶は上で定義した通りであり、 R³及びR⁴は各々がそして独立してR⁵、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH5)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_p CONR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R⁵、(CH₂)_pPh、(CH₂)_p(p-OHPh)、(CH₂)_p−３−インドリル、 (CH₂)_pSR⁵又は(CH₂)_pOR⁵であり、ここでｐは０、１、２、３又は４であり、そし てR⁵及びR⁶は上で定義した通りである）の化合物、並びにその医薬的に許容し得 る塩、それらの異性体、水和物、同形異性体及びプロドラッグ。 ２．Ａがフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニ ル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘキシル、シクロ ヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、インデニル、テ トラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト ラヒドロフラニル及びピロリジニルから選ばれ、ここで 各々のＡ基は水素、CH₃、(CH₂)_oCF₃、Ｆ、Cl、CONR⁵R⁶、CO₂R⁵、COR⁵、(CH₂ )_oSOR⁵、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵、(CH₂)_oNR⁵COR⁶及びNR⁵(CH₂)_oCOR⁶から独 立して選ばれる１〜２つの置換基により場合により置換されており、ここでR⁵及 びR⁶は下で定義する通りであり、そしてｏは０又は１であり、 R¹、R⁵及びR⁶は各々がそして独立して水素、枝分かれ鎖又は直鎖のC₁〜C₄アル キル、C₃〜C₅シクロアルキル、アルキルがC₁〜C₂アルキルでありそしてシクロア ルキルがC₃〜C₆シクロアルキルであるC₄〜C₈（アルキル−シクロアルキル）、及 びフェニルから選ばれ、 R²は水素、メチル、又はOR¹であり、ここでR¹は上で定義した通りであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、ピリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、 シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、イン ダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロキニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、インダゾリニル、及 びから選ばれ、 各々のＢ基は水素、CH₃、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂ )pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、及びOR⁵から独立して選ばれる１〜２つの置換基により場 合により置換されており、ここでｐは０又は１であり、そしてR⁵及びR⁶は上で定 義した通りであり、 R³及びR⁴は各々がそして独立して水素、CH₃、CH(Me)₂、CH₂CH(Me)₂、CH(Me)CH₂ CH₃(CH₂)_pCON⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R⁵、(CH₂)_pPh、(CH₂ )_p(p-OHPh)、(CH₂)_p−３−インドリル、(CH₂)_pSR⁵、及び(CH₂)_pOR⁵から選ばれ 、ここでｐは０、１、２又は３であり、そしてR⁵及びR⁶は上で定義した通りであ る請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 ３．Ａが （式中、各々のＡ置換基のフェニル環はＨ、CH₃、(CH₂)_oCF₃、Ｆ、Cl、CONR⁵R⁶ 、CO₂R⁵、(CH₂)_oSOR⁵、(CH₂)_oSO₂R⁵、(CH₂)_oSO₂NR⁵R⁶、(CH₂)_oNR⁵COR⁶、及びNR⁵ (CH₂)_oCOR⁶から選ばれる１つ又は２つの置換基により場合によりそして独立して 置換されることがあり、ここでR⁵及びR⁶は下で定義する通りであり、そしてｏは ０、１又は２であり、 R¹は水素、メチル、エチル、CH₂CH=CH₂、又はCH₂−シクロプロピルから選ばれ 、 R⁵及びR⁶は各々がそして独立してフェニル、メチル及びエチルから選ばれるか 、又はR⁵及びR⁶は一緒になってｒが４又は５である-(CH₂)_r-であり、 R₂はＨ、メチル、又はOR¹であり、 R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、及びR¹⁶は各々がそして独立し て上でR¹について定義した通りであり、 Ｂはフェニル、ナフチル、インドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラ ニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、シクロヘ キシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、インダニル、 インデニル、テトラヒドロナフチル、 テトラヒドロキニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、イ ンダゾリニル、及び から選ばれ、 各々のＢ基は水素、メチル、CF₃、ハロゲン、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶ 、(CH₂)_pCOR⁵、(CH₂)_pCO₂R⁵、及びOR⁵から独立して選ばれる１〜２つの置換基に より場合により置換されており、ここでｐは０、１又は２であり、そしてR⁵及び R⁶は上で定義した通りであり、 R³及びＲ⁴は各々がそして独立してＨ、CH₃、CH(Me)₂、CH₂CH(Me)₂、CH(Me)C H₂CH₃(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pNR⁵R⁶、(CH₂)_pCONR⁵R⁶、(CH₂)_pCO₂R₅、(CH₂)_pPh、( CH₂)_p(p-OHPh)、(CH₂)p−３−インドリル、(CH₂)_pSR⁵、及び(CH₂)_pOR⁵であり、 ここでｐは０、１、２、又は３であり、そしてR5及びR6は上で定義した通りであ る請求項２に記載の化合物。 ４．Ａがと定義され、そしてR⁹、R¹⁰、R¹¹及びR¹²が請求項３で定義した通りである請求 項３に記載の化合物。 ５．その塩酸塩の形体である請求項１〜４のいずれかの項に記載の化合物。 ６．化合物が である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 ７．化合物が である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 ８．化合物が である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 ９．化合物が である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 10．化合物が （式中Ｒは４−ジエチルアミノカルボニルフェニルである）である請求項１に 記載の式(Ｉ)の化合物。 11．化合物が （式中Ｒは２−ナフチルである）である請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物。 12．療法に使用するための請求項１〜11のいずれかの項に記載の化合物。 13．療法が痛みの治療である請求項12に記載の化合物。 14．療法が胃腸疾患に対する請求項12に記載の化合物。 15．療法が脊髄損傷に対する請求項12に記載の化合物。 16．療法が交感神経系の病気に対する請求項12に記載の化合物。 17．痛みの治療に使用する医薬の製造のための請求項の１〜11いずれかの項に記 載の化合物の使用。 18．胃腸疾患の治療に使用する医薬の製造のための請求項の１〜11いずれかの項 に記載の化合物の使用。 19．脊髄損傷の治療に使用する医薬の製造のための請求項の１〜11いずれかの項 に記載の化合物の使用。 20．さらに同位元素により標識されていることを特徴とする請求項１〜11のいず れかの項に記載の化合物。 21．診断剤としての請求項20に記載の化合物の使用。 22．活性成分として請求項１に記載の式(Ｉ)の化合物と、医薬的に許容し得る担 体とからなる医薬組成物。 23．Ａ)(ｉ) アルデヒド又はケトンを求核物質で処理して対応するアルコールを 生成させ、 （ii）このアルコールを適当な脱離基に転換し、前記脱離基を次に求核物質 で置き換え、そして （iii）Ｎ−（４）−未置換ピペラジン誘導体をそれらの有機ハロゲン化物 又は同等の化学種を経て置換するか、もしくはアシル化し、又は Ｂ)(ｉ) Ｎ保護されたアミノ酸エステルを第二のアミノ酸エステルと反 応させ、そして次に酸で処理してピペラジンジオンを形成させ、 （ii）このジオンを対応するピペラジンに還元し、そして （iii）このピペラジンを１つ又はそれより多くの窒素をアルキル化 又は アシル化することによる請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 24．請求項１〜11のいずれかの項に記載の化合物の有効な量を痛みの治療を必要 とする患者に投与することからなる痛みの治療方法。