JP2000504727A - エンドセリン拮抗物質としての４―（ベンゾ―１，３―ジオキソリル）―ピロリジン―３―カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容され得る塩、並びに前記化合物の製造方法、前記製造における中間体、エンドセリンの拮抗方法を開示する。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリン拮抗物質としての４−（ベンゾ−１，３−ジオキソリル）−ピロリ ジン−３−カルボン酸誘導体 技術分野 本発明は、エンドセリン拮抗物質である化合物、前記化合物の製造方法、前記 製造方法で使用される合成中間体、並びにエンドセリンを拮抗させるための方法 及び組成物に関する。発明の背景 エンドセリン（ＥＴ）は、内皮細胞により産生される２１アミノ酸ペプチドで ある。ＥＴは、前駆体ベプチドビッグエンドセリン（Ｂｉｇ ＥＴ）中のＴｒｐ −Ｖａｌ結合を酵素分解することにより産生される。この分解は、エンドセリン 変換酵素（ＥＣＥ）により生起される。エンドセリンが動脈及び静脈を収縮させ 、平均動脈血圧を上昇させ、心拍出量を減少させ、インビトロで心収縮性を増加 させ、インビトロで血管平滑筋細胞の有糸分裂生起を刺激し、インビトロでモル モットの気管、ヒトの膀胱ストリップ及びラットの子宮を含めた非血管平滑筋を 収縮し、インビボで気道抵抗を高め、胃潰瘍の形成を誘導し、 インビトロ及びインビボで心房性ナトリウム排泄因子の放出を刺激し、バソプレ シン、アルドステロン及びカテコールアミンの血漿レベルを土昇させ、インビト ロでレニンの放出を抑制し、インビトロでゴナドトロピンの放出を刺激すること は判明している。 エンドセリンが血管平滑筋上のその受容体へ結合することによって血管収縮が 起こることが判明している（Ｎａｔｕｒｅ ３３２ ４１１（１９８８）、ＦＥ ＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２３１４４０（１９８８）及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ ｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１５４ ８６８（１９８８））。エンドセリ ンの産生を抑制する物質、あるいはエンドセリンに結合するかまたはエンドセリ ンのその受容体への結合を阻害する物質は各種治療分野で有利な効果を示すであ ろう。実際、抗−エンドセリン抗体は、腎内に注入されると、腎血管抵抗及び糸 球体濾過速度に対する腎虚血の悪影響を改善することが判明している（Ｋｏｎら 、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８３ １７６２（１９８９））。また、抗−エ ンドセリン抗体は、静脈投与されたシクロスポリンの腎毒性作用を弱め（Ｋｏｎ ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｔｎｔ．３７ １４８７（１９９０））、冠動脈結紮による 心筋梗塞モデルに おいて梗塞サイズを縮小させた（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｎａｔｕｒｅ ３４４ １１４ （１９９０））。 Ｃｌｏｚｅｌら（Ｎａｔｕｒｅ ３６５：７５９−７６１（１９９３））は、 非ペプチドＥＴ−Ａ／Ｂ拮抗物質であるＲo ４６−２００５がラットにおいて 虚血後腎血管収縮を防止し、ラットにおいてくも膜下出血（ＳＡＨ）による脳血 管流の減少を防止し、経口投与したときにナトリウム欠乏リスザルにおいてＭＡ Ｐを減少させることを報告している。線状トリペプチド様ＥＴ−Ａ拮抗物質であ るＢＱ−４３５の、ＳＡＨ後の動脈口径に対する類似の効果も最近報告された（ Ｓ．Ｉｔｏｈ、Ｔ．Ｓａｓａｋｉ、Ｋ．Ｉｄｅ、Ｋ．Ｉｓｈｉｋａｗａ、Ｍ．Ｎ ｉｓｈｉｋｉｂｅ及びＭ．Ｙａｎｏ、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ ．Ｃｏｍｍ．１９５：９６９−７５（１９９３））。これらの結果は、ＥＴ／Ｅ Ｔ受容体結合を拮抗させる物質は特定の病状において治療効果を発揮することを 示す。発明の開示 本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩に関す る。 上記式中、 Ｒは、−（ＣＨ₂）_m−Ｗ{式中、ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (ａ)−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (ｂ)−ＰＯ₃Ｈ₂、 (ｃ)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (ｄ)−ＣＮ、 (ｅ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は低級アルキルである）、 (ｆ)アルキルアミノカルボニル、 (ｇ)ジアルキルアミノカルボニル、 (ｈ)テトラゾリル、 (ｉ)ヒドロキシ、 (ｊ)アルコキシ、 (ｋ)スルホンアミド、 (ｌ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル、ハロアルキル 、アリールまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は上記と同義である）、である｝であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ ル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒ_aa）（Ｒ_bb）Ｎ−Ｒ_cc−（式中 、Ｒ_aaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ_bbは水素またはアルカノイ ルであり、Ｒ_ccはアルキレンである）からなる群から選択され、但しＲ₁及びＲ₂ の両方が水素であることはなく、 Ｒ₃は、Ｒ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−｛式中、 Ｒ₅は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、 (iv)−Ｎ（Ｒ₂₀）−Ｒ₈−または−Ｒ_8a−Ｎ（Ｒ₂₀）−Ｒ₈−（式中、Ｒ₈及びＲ_{8 a} は独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₀は水素 、低級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコ キシアルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または (ｖ)−Ｏ−Ｒ₉−または−Ｒ_9a−Ｏ−Ｒ₉−（式中、Ｒ₉及びＲ_9aは独立してアル キレンから選択される）であり、 Ｒ₇は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ （Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−または−Ｒ_10a−Ｎ（Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−（式中、Ｒ₁₀及びＲ_10aは 独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₁は水素、低 級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ アルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択される）であり 、 Ｒ₄及びＲ₆は、 (ｉ) （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して、低級アルキル、シア ノ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル及びフェニルからな る群から選択され、Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、 カルボキシ、ニトロまたはシアノである）、または (ii)ヘテロ環式アミノ である｝ である。 本発明の好ましい実施態様は、式（II）： （式中、置換基−Ｒ₂、−Ｒ及び−Ｒ₁はトランス，トランスの関係で存在し、Ｒ 、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は上記と同義である）の化合物である。 本発明のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、Ｒ₃はＲ₄ −Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレンである） またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆は上記と同 義であ る）である］の化合物である。 本発明の更により好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テ トラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル 、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、(ｉ)低級アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)アリ ールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシ アルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され たフェニルである置換アリール、及び(iv)置換もしくは未置換のヘテロ環式基か ら選択され、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆ は上記と同義である）である］ の化合物である。 本発明のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ） ［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テ トラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル 、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル、(iv)ピ リジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エト キシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４ −ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３− フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３ −メトキシ−４−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメ トキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１， ４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、 ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８ −メトキシ−１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフ ラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたは ジフルオロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆ は上記と同義である）である］ の化合物である。 本発明の別のより好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テ トラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル 、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル、(iv)ピ リジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフ ェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフ ェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プロポキ シフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒド ロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルま たはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１ ，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ ニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）である］ の化合物である。 本発明のなお一層好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、テ トラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル またはハロアルキルである）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エト キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチ ルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３ −ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラ ニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒド ロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニ ル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）である］ の化合物である。 本発明の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であ り、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ₁₃は 水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）であり、 Ｒ₅はメチレンである｝である］ の化合物である。 本発明の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であ り、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコ キシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキ シフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４ −エトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ ニル、４−プロポキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３− メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒド ロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４− ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は（式中、Ｒ_ll及びＲ₁₂は独立してアルコキシ及びハロからなる群から選択され、 Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）で あり、Ｒ₅はメチレンである｝である］ の化合物である。 本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ(式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であり 、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ_ll及びＲ₁₂は独立してメチル、エチル及びイソプロピルからなる群か ら選択され、Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシア ノである）であり、Ｒ₅はメチレンである｝である］ の化合物である。 本発明の別の最も好ましい実施態様は、式（Ｉ）または（ＩＩ）［式中、 Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）であ り、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ_ll及びＲ₁₂は独立してハロ及びアルコキシからなる群から選択され、 Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）で あり、Ｒ₅はメチレンである｝である］ の化合物である。 本発明は、式（Ｉ）及び（II）の化合物の製造方法及び前記製造方法において 使用される合成中間体にも関する。 本発明は、エンドセリンの拮抗を必要とする哺乳動物（好ましくはヒト）に治 療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を投与することからなる哺乳動物にお いてエンドセリンを拮抗させる方法にも関する。 本発明は、医薬用担体と治療有効量の式（Ｉ）または（II）の化合物を含むエ ンドセリン拮抗組成物にも関する。 本発明の化合物は、２個以上の不斉に置換される炭素原子を含む。従って、本 発明には、本発明の化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物及び単一ジ アステレオマーが包含される。“Ｓ”及び“Ｒ”配置は、ＩＵＰＡＣ １９７４ 、Ｅの部の推奨、基本的立体化学、Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．４５，１３ −３０（１９７６）により定義されている通りであ る。 本明細書で使用される用語“カルボキシ保護基”は、化合物のカルボン酸官能 基以外の官能基サイトがかかわる反応を実施している間にカルボン酸官能基をブ ロックまたは保護するために使用されるカルボン酸保護エステル基を指す。カル ボキシ保護基は、本明細書に参考文献として援用されるＧｒｅｅｎｅ、「有機合 成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ｐｐ．１５２−１８６（１９８１）に記載されて いる。また、カルボキシ保護基はプロドラッグとして使用され得、この場合カル ボキシ保護基は生体内で、例えば酵素加水分解により容易に分解され、生物学的 に活性な親化合物を遊離する。Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ．Ｓｔｅｌｌａは、本 明細書に参考文献として援用されるＡ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、第１４ 巻、「新規デリバリーシステムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａ ｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）においてプロドラッグの概念を 詳しく論じている。上記カルボキシ保護基は当業者に公知であり、本明細書に 参考文献として援用される米国特許第３，８４０，５５６号明細書及び同第３， ７１９，６６７号明細書に記載されているペニシリン及びセファロスポリンの分 野でカルボキシル基を保護するために広く使用されてきた。カルボキシル基を含 有する化合物のプロドラッグとして使用されるエステルの例は、本明細書に参考 文献として援用されるＥ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「薬物設計における生物学的可逆 的担体：理論と応用（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ：Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）」 、ニューヨークに所在のＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ発行（１９８７）の１４ 〜２１頁に見つけることができる。代表的なカルボキシ保護基は、Ｃ₁〜Ｃ₈アル キル（例えば、メチル、エチルまたはｔ−ブチル等）；ハロアルキル；アルケニ ル；シクロアルキル及びその置換誘導体（例えば、シクロヘキシル、シクロペン チル等）；シクロアルキルアルキル及びその置換誘導体（例えば、シクロヘキシ ルメチル、シクロペンチルメチル等）；アリールアルキル（例えば、フェネチル またはベンジル）及びその置換誘導体（例えば、アルコキシベンジルまたはニト ロベンジル等）；アリールアルケニル（例えば、フェニルエテ ニル等）；アリール及びその置換誘導体（例えば、５−インダニル等）；ジアル キルアミノアルキル（例えば、ジメチルアミノエチル等）；アルカノイルオキシ アルキル（例えば、アセトキシメチル、ブチリルオキシメチル、バレリルオキシ メチル、イソブチリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、１−（プロピ オニルオキシ）−１−エチル、１−（ピバロイルオキシ）−１−エチル、１−メ チル−１−（プロピオニルオキシ）−１−エチル、ピバロイルオキシメチル、プ ロピオニルオキシメチル等）；シクロアルカノイルオキシアルキル（例えば、シ クロプロピルカルボニルオキシメチル、シクロブチルカルボニルオキシメチル、 シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチ ル等）；アロイルオキシアルキル（例えば、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイ ルオキシエチル等）；アリールアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ベ ンジルカルボニルオキシメチル、２−ベンジルカルボニルオキシエチル等）；ア ルコキシカルボニルアルキル（例えば、メトキシカルボニルメチル、シクロヘキ シルオキシカルボニルメチル、１−メトキシカルボニル−１−エチル等）；アル コキシカルボニルオキシアルキル（例えば、メトキシカルボニ ルオキシメチル、ｔ−ブチルオキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカル ボニルオキシ−１−エチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ−１− エチル等）；アルコキシカルボニルアミノアルキル（例えば、ｔ−ブチルオキシ カルボニルアミノメチル等）；アルキルアミノカルボニルアミノアルキル（例え ば、メチルアミノカルボニルアミノメチル等）；アルカノイルアミノアルキル（ 例えば、アセチルアミノメチル等）；ヘテロ環式カルボニルオキシアルキル（例 えば、４−メチルピペラジニルカルボニルオキシメチル等）；ジアルキルアミノ カルボニルアルキル（例えば、ジメチルアミノカルボニルメチル、ジエチルアミ ノカルボニルメチル等）；（５−（低級アルキル）−２−オキソ−１，３−ジオ キソレン−４−イル）アルキル（例えば、（５−ｔ−ブチル−２−オキソ−１， ３−ジオキソレン−４−イル）メチル等）；及び（５−フェニル−２−オキソ− １，３−ジオキソレン−４−イル）アルキル（例えば、（５−フェニル−２−オ キソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル等）である。 本明細書で使用される用語“Ｎ−保護基”または“Ｎ−保護された”は、アミ ノ酸またはペプチドのＮ−末端を保護するべ く或いはアミノ基を合成過程の望ましからざる反応から保護するべく意図された 基を指す。通常使用されるＮ−保護基は、本明細書に参考文献として援用される Ｇｒｅｅｎｅ著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ニューヨークのＪｏｈ ｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（１９８１）発行に記載されている。Ｎ−保護基 は、アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ− ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセ チル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−ク ロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４ −ニトロベンゾイル等）；スルホニル基（例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−ト ルエンスルホニル等）；カルバメート形成基（ベンジルオキシカルボニル、ｐ− クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ −ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ −ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボ ニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメ トキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２ −ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメ トキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエト キシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボ ニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソ プロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボ ニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ エトキシカルボニル、フェノキシカルポニル、４−ニトロフェノキシカルボニル 、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、 アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチ オカルボニル等）；アルキル基（例えば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベン ジルオキシメチル等）；及びシリル基（例えば、トリメチルシリル等）からなる 。好ましいＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ− ブチルアセチル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル （Ｂｏｃ）及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。 本明細書で使用される用語“アルカノイル”は、親分子部分にカルボニル（−Ｃ （Ｏ）−）基を介して結合した上記定義のアルキル基を指す。アルカノイルの例 には、アセチル、プロピオニル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルカノイルアミノ”は、アミノ基に結合した上 記定義のアルカノイル基を指す。アルカノイルアミノの例には、アセトアミド、 プロピオニルアミド等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルカノイルアミノアルキル”は、Ｒ₄₃−ＮＨ− Ｒ₄₄−（式中、Ｒ₄₃はアルカノイル基であり、Ｒ₄₄はアルキレン基である）を指 す。 本明細書で使用される用語“アルカノイルオキシアルキル”は、Ｒ₃₀−Ｏ−Ｒ₃₁ −（式中、Ｒ₃₀はアルカノイル基であり、Ｒ₃₁はアルキレン基である）を指す 。アルカノイルオキシアルキルの例には、アセトキシメチル、アセトキシエチル 等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルケニル”は、２〜１５個の炭素原子を含有し 且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水 素基を指す。アルケニル基 の例には、ビニル（エテニル）、アリル（プロペニル）、ブテニル、１−メチル −２−ブテン−１−イル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルケニレン”は、２〜１５個の炭素原子を含有 し且つ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖炭化 水素から誘導される二価基を指す。アルケニレンの例には、−ＣＨ＝ＣＨ−、− ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−等が含 まれる。 本明細書で使用される用語“アルケニルオキシ”は、親分子部分に酸素（−Ｏ −）結合を介して結合した上記定義のアルケニル基を指す。アルケニルオキシの 例には、アリルオキシ、ブテニルオキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシ”は、Ｒ₄₁Ｏ−（式中、Ｒ₄₁は上記定 義の低級アルキル基である）を指す。アルコキシの非限定例には、メトキシ、エ トキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシアルコキシ”は、Ｒ₈₀Ｏ−Ｒ₈₁Ｏ−（ 式中、Ｒ₈₀は上記定義の低級アルキル基であり、Ｒ₈₁はアルキレンである）を指 す。代表的なアルコキシ アルコキシの例には、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、ｔ−ブトキシメト キシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシアルコキシアルキル”は、アルキル基 に結合した上記定義のアルコキシアルコキシ基を指す。代表的なアルコキシアル コキシアルキルの例には、メトキシエトキシエチル、メトキシメトキシメチル等 が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシアルキル”は、上記定義のアルキル基 に結合した上記定義のアルコキシ基を指す。アルコキシアルキル基の非限定例に は、メトキシメチル、メトキシエチル、イソプロポキシメチル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニル”は、親分子部分にカルボ ニル基を介して結合した上記定義のアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニル の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ ル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアルケニル”は、アルケニ ル基に結合した上記定義のアルコキシカルボニル基を指す。アルコキシカルボニ ルアルケニルの例には、メ トキシカルボニルエテニル、エトキシカルボニルエテニル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアルキル”は、Ｒ₃₄−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ₃₅−（式中、Ｒ₃₄はアルコキシ基であり、Ｒ₃₅はアルキレン基である） を指す。アルコキシカルボニルアルキルの例には、メトキシカルボニルメチル、 メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルメチル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルアミノアルキル”は、Ｒ₃₈ −Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ₃₉−（式中、Ｒ₃₈はアルコキシ基であり、Ｒ₃₉はアルキレ ン基である）を指す。 本明細書で使用される用語“アルコキシカルボニルオキシアルキル”は、Ｒ₃₆ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₃₇−（式中、Ｒ₃₆はアルコキシ基であり、Ｒ₃₇はアルキレン 基である）を指す。 本明細書で使用される用語“（アルコキシカルボニル）チオアルコキシ”は、 チオアルコキシ基に結合した上記定義のアルコキシカルボニル基を指す。（アル コキシカルボニル）チオアルコキシの例には、メトキシカルボニルチオメトキシ 、エトキシカルボニルチオメトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルキル”及び“低級アルキル”は、１〜１５個 の炭素原子を含有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基を指す。これらの非限定例 には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル 、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジ メチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル 等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルキルアミノ”は、Ｒ₅₁ＮＨ−（式中、Ｒ₅₁は 低級アルキルである）を指す。アルキルアミノの例には、エチルアミノ、ブチル アミノ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニル”は、親分子部分にカ ルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して結合した上記定義のアルキルアミノ基を 指す。アルキルアミノカルボニルの例には、メチルアミノカルボニル、エチルア ミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアルケニル”は、アル キルアミノカルボニル基が結合しているアルケニル基を指す。 本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアル キル”は、アルキルアミノカルボニル基が結合しているアルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“アルキルアミノカルボニルアミノアルキル”は、 Ｒ₄₀−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ₄₁−（式中、Ｒ₄₀はアルキルアミノ基であり、Ｒ₄₁は アルキレン基である）を指す。 本明細書で使用される用語“アルキレン”は、１〜１５個の炭素原子を含有す る直鎖もしくは分枝鎖の飽和炭化水素から２個の水素原子を除去することにより 誘導される２価基を指す。アルキレンの例には、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、 −ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂−等が含 まれる。 本明細書で使用される用語“アルキルスルホニルアミノ”は、親分子部分にス ルホニルアミノ（−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨ−）基を介して結合した上記定義のアルキル 基を指す。アルキルスルホニルアミノの例には、メチルスルホニルアミノ、エチ ルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アルキニル”は、２〜１５個の炭素原子を含有し 且つ少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を 有する直鎖もしくは分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルの例には、−Ｃ≡Ｃ− Ｈ、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アミノカルボニル”は、Ｈ₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指 す。 本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルケニル”は、アミノカルボ ニル（ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）−）基が結合しているアルケニル基を指す。 本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルコキシ”は、上記定義のア ルコキシ基に結合したＨ₂Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を指す。アミノカルボニルアルコキシ の例には、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニルエトキシ等が含まれる 。 本明細書で使用される用語“アミノカルボニルアルキル”は、アミノカルボニ ル（ＮＨ₂Ｃ（Ｏ）−）基が結合している低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“アロイルオキシアルキル”は、Ｒ₃₂−Ｃ（Ｏ）− Ｏ−Ｒ₃₃−（式中、Ｒ₃₂はアリール基であり、Ｒ₃₃はアルキレン基である）を指 す。アロイルオキシアルキルの例には、ベンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオ キシ エチル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アリール”は、１個または２個の芳香族環を有す る単環式もしくは二環式炭素環系を指す。アリールの非限定例には、フェニル、 ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニル等が含まれる。アリ ール基は未置換であっても、低級アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキ シ、ヒドロキシアルキル、アルケニルオキシ、アルコキシ、アルコキシアルコキ シ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルケニル、（アルコキシカ ルボニル）チオアルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアル キルアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルコキシ、アルカノイルア ミノ、アリールアルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カ ルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボキシアルケニル、カルボキシアルコキ シ、アルキルスルホニルアミノ、シアノアルコキシ、ヘテロ環式アルコキシ、ヒ ドロキシ、ヒドロキシアルコキシ、フェニル及びテトラゾリルアルコキシから独 立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい。更に、置換アリール 基にはテトラフルオロフェニル及びペンタフルオロフェニルが含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールアルケニル”は、アリール基が結合して いるアルケニル基を指す。アリールアルケニルの例には、フェニルエテニル等が 含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールアルコキシ”は、Ｒ₄₂Ｏ−（式中、Ｒ₄₂ はアリールアルキル基である）を指す。アリールアルコキシの例には、ベンジル オキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールアルコキシアルキル”は、アリールアル コキシ基が結合している低級アルキル基を指す。アリールアルコキシアルキルの 例には、ベンジルオキシメチル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールアルキル”は、低級アルキル基に結合し ている上記定義のアリール基を指す。アリールアルキルの例には、ベンジル等が 含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールオキシ”は、Ｒ₄₅Ｏ−（式中、Ｒ₄₅はア リール基である）を指す。アリールオキシの例には、フェノキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“アリールアルキルカルボニルオキシアルキル”は 、アリールアルキルカルボニルオキシ基（すなわち、Ｒ₆₂Ｃ（Ｏ）Ｏ−（式中、 Ｒ₆₂はアリールアルキル 基である））が結合している低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“アリールオキシアルキル”は、アルキル基に結合 した上記定義のアリールオキシ基を指す。アリールオキシアルキルの例には、フ ェノキシメチル、２−フェノキシエチル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“カルボキシアルデヒド”は、ホルムアルデヒド基 −Ｃ（Ｏ）Ｈを指す。 本明細書で使用される用語“カルボキシ”は、カルボン酸基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを 指す。 本明細書で使用される用語“カルボキシアルケニル”は、上記定義のアルケニ ル基に結合した上記定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルケニルの例には 、２−カルボキシエテニル、３−カルボキシ−１−エテニル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“カルボキシアルコキシ”は、上記定義のアルコキ シ基に結合した上記定義のカルボキシ基を指す。カルボキシアルコキシの例には 、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“シアノアルコキシ”は、シアノ（−ＣＮ）基が結 合している上記定義のアルコキシ基を指す。 シアノアルコキシの例には、３−シアノプロポキシ、４−シアノブトキシ等が含 まれる。 本明細書で使用される用語“シクロアルカノイルオキシアルキル”は、シクロ アルカノイルオキシ基（すなわち、Ｒ₆₀−Ｃ（Ｏ）−Ｏ(式中、Ｒ₆₀はシクロア ルキル基である））が結合している低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“シクロアルキル”は、３〜１０個の炭素原子を含 み且つ１〜３個の環を有する脂肪族環系を指す。シクロアルキルの非限定例には 、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルホルニル、アダマン チル等が含まれる。シクロアルキル基は未置換であっても、低級アルキル、ハロ アルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキル アミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カル ボキシ、アルコキシカルボニル及びカルボキサミドから独立に選択される１〜３ 個の置換基で置換されていてもよい。 本明細書で使用される用語“シクロアルキルアルキル”は、低級アルキル基に 結合しているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキルの非限定例には 、シクロヘキシルメチル等 が含まれる。 本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノ”は、Ｒ₅₆Ｒ₅₇Ｎ−（式中、Ｒ₅₆ 及びＲ₅₇は独立して低級アルキルから選択される）を指す。ジアルキルアミノ の例には、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノアルキル”は、ジアルキルアミ ノ基が結合している低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニル”は、親分子部分に カルボニル（−Ｃ（Ｏ）−）結合を介して結合している上記定義のジアルキルア ミノ基を指す。ジアルキルアミノカルボニルの例には、ジメチルアミノカルボニ ル、ジエチルアミノカルボニル等が含まれる。 本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニアルケニル”は、ジア ルキルアミノカルボニル基が結合しているアルケニル基を指す。 本明細書で使用される用語“ジアルキルアミノカルボニアルキル”は、Ｒ₅₀− Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅₁−（式中、Ｒ₅₀はジアルキルアミノ基であり、Ｒ₅₁はアルキレン 基である）を指す。 本明細書で使用される用語“ハロ”または“ハロゲン”は、 Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを指す。 本明細書で使用される用語“ハロアルケニル”は、少なくとも１個のハロケン 置換基が結合しているアルケニル基を指す。 本明細書で使用される用語“ハロアルコキシ”は、少なくとも１個のハロゲン 置換基を有する上記定義のアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの例には、２− フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ 、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“ハロアルコキシアルキル”は、ハロアルコキシ基 が結合している低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“ハロアルキル”は、少なくとも１個のハロゲン置 換基が結合している上記定義の低級アルキル基を指す。ハロアルキルの例には、 クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル等 が含まれる。 本明細書で使用される用語“ヘテロ環式環”、“ヘテロ環式基（ｈｅｔｅｒｏ ｃｙｃｌｉｃ）”または“ヘテロ環”は、酸素、窒素及び硫黄から選択されるヘ テロ原子を含む３もしくは４員環を指すか、または１〜３個の窒素原子；１個の 酸素原子； １個の硫黄原子；１個の窒素原子と１個の硫黄原子；１個の窒素原子と１個の酸 素原子；非隣接位置で２個の酸素原子；非隣接位置で１個の酸素原子と１個の硫 黄原子；または非隣接位置で２個の硫黄原子を含む５、６もしくは７員環を指す 。５員環は０〜２個の二重結合を有し、６もしくは７員環は０〜３個の二重結合 を有する。窒素ヘテロ原子は任意に４級化されていてもよい。用語“ヘテロ環式 基”は、上記ヘテロ環式環がベンゼン環、シクロヘキサン環または他のヘテロ環 式環に融合している２環基、例えばインドリル、ジヒドロインドリル、キノリル 、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒド ロキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルま たはベンゾチエニル等が含まれる。ヘテロ環式基には、アジリジニル、アゼチジ ニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラ ゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピ ペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピ リダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサ ゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チア ゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、 イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル 、オキセタニル、フリル、テトラヒドロフラニル、チエニル、チアゾリジニル、 イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、ピリミジル及びベンゾチエニルが含まれる 。 また、ヘテロ環式基には、式 （式中、Ｘ^*は−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり、Ｙ^*は−Ｃ（Ｏ）−または［−Ｃ （Ｒ”）₂−］_Vであり、ここでＲ”は水素またはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、ｖは １、２または３である）を有する化合物、例えば１，３−ベンゾジオキソリル、 １，4−ベンゾジオキサニル等が含まれる。ヘテロ環式基にはキヌクリジニル等 の二環も含まれる。 ヘテロ環式基は未置換であっても、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アル キルイミノ（Ｒ^*Ｎ、式中Ｒ^*は低級アルキ ル基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アル コキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、フェニル、アリ ールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シア ノ及び低級アルキルから独立に選択される置換基でモノ−、ジ−もしくはトリ− 置換されていてもよい。さらに、窒素含有ヘテロ環はＮ−保護されていてもよい 。 本明細書で使用される用語“ヘテロ環式アルコキシ”は、上記アルコキシ基に 結合した上記定義のヘテロ環式基を指す。ヘテロ環式アルコキシの例には、４− ピリジルメトキシ、２−ピリジルメトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“ヘテロ環式アルキル”は、上記低級アルキル基に 結合した上記定義のヘテロ環式基を指す。 用語“ヘテロ環式アミノ”は、Ｒ₇₇−ＮＨ−（式中、Ｒ₇₇はアミノ基に結合し ている上記定義の芳香族ヘテロ環式基である）を指す。芳香族ヘテロ環は、置換 基Ｒ₇₅及びＲ₇₆（両置換基は窒素に直接結合している芳香族へテロ環の原子に結 合している）で置換されている。置換基Ｒ₇₅及びＲ₇₆は、ヒドロキシ、ハロ、オ キソ（＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ^*Ｎ＝、こ こでＲ^*は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミ ノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、アリ ール、フェニル、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、アルコキシカル ボニル、ニトロ、シアノ及び低級アルキルから独立に選択される置換基である。 芳香族ヘテロ環は、任意に、ヒドロキシ、ハロ、オキソ（＝Ｏ）、アルキルイミ ノ（Ｒ^*Ｎ＝、ここでＲ^*は低級アルキル基である）、アミノ、アルキルアミノ、 ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ハロアルキル、シクロ アルキル、アリール、フェニル、アリールアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ₃Ｈ、 アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ及び低級アルキルから独立に選択される 第３の置換基で置換されていてもよい。 本明細書で使用される用語“ヘテロ環式カルボニルオキシアルキル”は、Ｒ₄₆ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ₄₇−（式中、Ｒ₄₆はヘテロ環式基であり、Ｒ₄₇はアルキレン 基である）を指す。 本明細書で使用される用語“ヒドロキシ”は、−ＯＨを指す。 本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルケニル”は、ヒドロキシ基が結合 しているアルケニル基を指す。 本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルコキシ”は、ヒドロキシ（−ＯＨ ）基が結合している上記定義のアルコキシ基を指す。ヒドロキシアルコキシの例 には、３−ヒドロキシプロポキシ、４−ヒドロキシブトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“ヒドロキシアルキル”は、ヒドロキシ基が結合し ている低級アルキル基を指す。 本明細書で使用される用語“メルカプト”は、−ＳＨを指す。 用語“メチレンジオキシ”または“エチレンジオキシ”は、親分子部分に２個 の酸素原子を介して結合している１個もしくは２個の炭素鎖を指す。メチレンジ オキシの場合には、融合５員環が形成される。エチレンジオキシの場合には、融 合６員環が形成される。フェニル環をメチレンジオキシで置換するとベンゾジオ キソリル基 が形成される。フェニル環をエチレンジオキシで置換するとベンゾジオキサニル 基 が形成される。 本明細書で使用される用語“実質的に純粋な”は、特定化合物が９５％以上存 在することを指す。 本明細書で使用される用語“テトラゾリル”は、式 を有する基またはその互変異性体を指す。 本明細書で使用される用語“テトラゾリルアルコキシ”は、上記定義のアルコ キシ基に結合している上記定義のテトラゾリル基を指す。テトラゾリルアルコキ シの例には、テトラゾリルメトキシ、テトラゾリルエトキシ等が含まれる。 本明細書で使用される用語“チオアルコキシアルコキシ”は、Ｒ₈₀Ｓ−Ｒ₈₁Ｏ −（式中、Ｒ₈₀は低級アルキルであり、Ｒ₈₁はアルキレンである）を指す。チオ アルコキシアルコキシの代表例には、ＣＨ₃ＳＣＨ₂Ｏ、ＥｔＳＣＨ₂Ｏ−、ｔ− ＢｕＳＣ Ｈ₂Ｏ−等が含まれる。 本明細書で使用される用語“チオアルコキシアルコキシアルキル”は、アルキ ル基に結合しているチオアルコキシアルコキシ基を指す。チオアルコキシアルコ キシアルキルの代表例には、ＣＨ₃ＳＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂−、ＣＨ₃ＳＣＨ₂ ＯＣＨ₂−等が含まれる。 本明細書で使用される用語”トランス，トランス”は、 の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ₁及びＲ₂）の方位を指す。 本明細書で使用される用語”トランス，シス”は、 の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ₁及びＲ₂）の方位を指す。この定義には、Ｒ 及びＲ₂がシスでＲ及びＲ₁がトランスの場合、並びにＲ₂及びＲがトランスでＲ 及びＲ₁がシスの場合が包含される。 本明細書で使用される用語“シス，シス”は、 の中央置換基Ｒに対する置換基（Ｒ₁及びＲ₂）の方位を指す。 本発明の代表的化合物は以下の化合物を含む。 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フ ェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノ カルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス、トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエ チル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチルフェニル ）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチルフェニル）アミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジメチルフェニル）アミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（７−メトキシ −１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチルフェニル ）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジ エチルフェニル）アミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジブロモ）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジメトキシ）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（４−ブロモ−２，６−ジエチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２−エチ ル−６−メチル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボ ン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１．３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリエチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジイソプロピル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル−４−メチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェ ニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（４−カルボキシ−２，６−ジエチル）フェニ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（４−ニトロ−２，６−ジエチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２−イソプロピル−６−メチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２−エチル−６−メトキシ）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 またはその医薬的に許容され得る塩。 本発明の好ましい化合物は、 トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフ ェニル）−４−（７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１− （（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３− カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（７−メトキシ −１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジ エチル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、及び （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩である。 最も好ましい化合物は、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、及び （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 またはその医薬的に許容され得る塩である。 本発明の化合物の製造方法をスキームＩ−ＶＩＩに示す。 スキームＩに、ｍが０であり、Ｗが−ＣＯ₂Ｈである本発明の化合物を製造す るための一般的方法を図示する。Ｅが低級アルキルまたはカルボキシ保護基であ るβ−ケトエステル１を、不活性溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、テトロヒ ドロフランまたはエタノール等）中、塩基（例えば、１，８−ジアザビ シクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ナトリウムエトキシドま たは水素化ナトリウム等）の存在下でニトロビニル化合物２と反応させる。縮合 生成物３を還元する（例えば、ラネーニッケルまたは白金触媒を用いる水素化） 。生じたアミンを環化すると、ジヒドロピロール４が生ずる。４をＴＨＦ溶媒等 中で還元する（例えば、シアノホウ水素化ナトリウムまたは接触還元等）と、シ ス−シス生成物、トランス，トランス生成物及びシス，トランス生成物の混合物 としてピロリジン化合物５が生ずる。クロマトグラフィー分離によりシス−シス 異性体を除去すると、更に処理されるトランス，トランス異性体及びシス，トラ ンス異性体の混合物が残る。前記シス−シス異性体を（例えば、エタノール中、 ナトリウムエトキシドを用いて）エピマー化すると、トランス，トランス異性体 が得られ、次いで以下のように実施され得る。ピロリジン窒素を、 （１）Ｒ₃−Ｘ（式中、Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−であり、 Ｘはハロゲン（Ｃｌが好ましい）のような離脱基であるか、ＸはＲ₄−Ｃ（Ｏ） −またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−と一緒になってギ酸、酢酸等から誘導されるエステル または無水物、アルコキシカルボニルハライド、Ｎ−ヒドロキシスク シンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール 、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキサミド、２，４，５ −トリクロロフェノール等を含めた活性化エステルを形成する）でアシル化また はスルホニル化するか、または （２）塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン等） の存在下でＲ₃−Ｘ（式中、Ｘはハロゲン（例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）また はスルホネート（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート等）のような 離脱基である）でアルキル化すると、Ｎ−誘導体化ピロリジン６がトランス，ト ランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物として得られる。前記エステル６ を（例えば、ＥｔＯＨ／Ｈ₂Ｏ中、水酸化ナトリウムのような塩基を用いて） 加水分解すると、トランス，トランスエステルが選択的に加水分解され、７と８ の混合物が生ずる。７と８は容易に分離される。 本発明の化合物の製造において出発物質として使用されるβ−ケトエステルの 多くは市販されている。β−ケトエステルは、スキームＶＩＩＩに記載されてい る方法を用いて製造することもできる。スキームＶＩＩＩ（ａ）の方法において 、アリール、 ヘテロアリールまたはα−第４級メチルケトンを（例えば、水素化ナトリウムま たはリチウムジイソプロピルアミドで）脱プロトン化し、カルボアルコキシ基を 移動し得る物質（例えば、ジエチルカーボネート、メチルクロロホルメートまた はジ−ｔ−ブチルジカーボネート）で処理する。或いは、スキームＶＩＩＩ（ｂ ）に示すように、カルボン酸を（例えば、カルボニルジイミダゾールまたはオキ サリルクロリドで）活性化し、アセテート等価物（例えば、エチルリチオアセテ ート、マグネシウムメチルマロネート、またはメルドラム酸後熱アルコール分解 ）で処理する。 好ましい実施態様をスキームＩＩ及びＩＩＩに示す。酢酸ベンゾイル２６を、 トルエン中、塩基として１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７− エン（ＤＢＵ）を用いてニトロビニルベンゾジオキソリル化合物２７と反応させ ると、化合物２８が生ずる。ラネーニッケルを用いて接触水素化すると、ニトロ 基がアミンに還元され、次いで環化すると、ジヒドロピロール２９が生ずる。二 重結合をシアノホウ水素化ナトリウムで還元すると、ピロリジン化合物３０がシ ス−シス異性体、トランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物 と して得られる。クロマトグラフィーによりシス−シス異性体を分離すると、トラ ンス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物（３１）が残る。 スキームＩＩＩに、トランス，トランス異性体の更なる処理を図示する。スキ ームＩＶに記載のトランス，トランスピロリジン及びシス，トランスピロリジン の混合物（３１）を、アセトニトリル中、エチルジイソプロピルアミンの存在下 でＢｒ−ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₄と反応させると、アルキル化ピロリジン化合物３ ２ がなおトランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合物として生 ずる。エタノール−水中、水酸化ナトリウムで処理すると、トランス，トランス 化合物のエチルエステルが加水分解され、シス，トランス化合物のエチルエステ ルがそのまま残るので、トランス，トランスカルボン酸３３をシス，トランスエ ステル３４から分離させることができる。 スキームＩＶに、Ｗがカルボン酸以外である化合物の製造を図示する。スキー ムＩＶに記載の方法により製造され得る化合物５５を、（例えば、アンモニアの 存在下での、Ｎ−メチルモルホリン、ＥＤＣｌ及びＨＯＢｔを用いるペプチドカ ップリング条件、または他のアミド形成反応を用いて）変換すると、カルボキサ ミド５６が生ずる。カルボキサミドを、（例えば、ピ リジン中、オキシ塩化リンを用いて）脱水すると、ニトリル５７が生ずる。ニト リル５７を標準的なテトラゾール形成条件（アジ化ナトリウム、トリエチルアミ ン塩酸塩またはトリメチルシリルアジド、及び酸化スズ）で反応させると、テト ラゾール５８が生ずる。或いは、ニトリル５７を溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＳ Ｏまたはジメチルアセトアミド）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリ ウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシドまたはＮａ Ｈ）の存在下でヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させると、アミドオキシム５９ が生ずる。アミドオキシム５９を、慣用の有機溶媒（例えば、クロロホルム、ジ クロロメタン、ジオキサン、ＴＨＦ、アセトニトリルまたはピリジン）中、塩基 （例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム）の 存在下でメチルクロロホルメートもしくはエチルクロロホルメートと反応させる と、Ｏ−アシル化合物が生ずる。Ｏ−アシルアミドオキシムを不活性溶媒（例え ば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、ＴＨＦ、ジクロロエタンまた はクロロホルム等）中で加熱すると環化が起こり、化合物６０が生ずる。また、 アミドオキシム５９を不活性溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、ジ オキサン及びＴＨＦ等）中で塩化チオニルと反応 させると、オキサチアジアゾール６１が得られる。 スキームＶは、アクリレートへのアゾメチンイリド型［３＋２］−付加環化に よりピロリジンを合成する方法を図示する。化合物７０のような一般構造物を７ １ のような不飽和エステルに付加すると、化合物７２のようなピロリジンが得ら れることは公知である（Ｏ．Ｔｓｕｇｅ、Ｓ．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｋ．Ｍａｔｓ ｕｄａ、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１３１−４（１９８３）；Ｏ．Ｔｓｕｇｅ、Ｓ ．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｔ．Ｙａｍａｄａ、Ｋ．Ｍａｔｓｕｄａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃ ｈｅｍ．５２ ２５２３−３０（１９８７）；及びＳ．Ｋａｎｅｍａｓａ、Ｋ． Ｓａｋａｍｏｔｏ、Ｏ．Ｔｓｕｇｅ、Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６ ２ １９６０−６８（１９８９））。シリルイミン７３をトリメチルシリルトリ フレート及びフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下でアクリレート７４と反 応させると、所望のピロリジン７５が異性体の混合物として得られる。この方法 を改変して、７３及び７４をヨウ化テトラブチルアンモニウム及びフッ化セシウ ムの存在下で適切なブロモアセトアミド（例えば、ジブチルブロモアセトアミド ）と反応させて化合物７６を生じさせることにより、直接Ｎ−アセトアミド誘導 体を得ることができる。 スキームＶＩに、エナンチオマー的に純粋なピロリジン８０を製造する方法を 図示する。化合物８０はピロリジン窒素に対して更に処理を加えることができる 。（例えば、スキームＶに記載の手順により製造した）中間体のラセミピロリジ ンエステル７７を、（例えば、Ｂｏｃ₂Ｏで処理することにより）Ｂｏｃで窒素 保護し、次いでエステルを（例えば、エタノール及び水中、水酸化ナトリウムも しくは水酸化リチウムを用いて）加水分解すると、ｔ−ブチルカルバモイルピロ リジンカルボン酸７８が生ずる。このカルボン酸をその（＋）−α−メチルベン ジルアミン塩に変換し、この塩を（例えば、酢酸エチル及びヘキサン、またはク ロロホルム及びヘキサンから）再結晶すればジアステレオマー的に純粋な塩を得 ることができる。このジアステレオマー的に純粋な塩を（例えば、炭酸ナトリウ ムまたはクエン酸を用いて）中和すれば、エナンチオマー的に純粋なカルボン酸７９ が生ずる。ピロリジン窒素を（例えば、トリフルオロ酢酸を用いて）脱保護 し、エステルをエタノール性塩酸を用いて再形成すると、塩８０が得られる。ま たは、保護基を分解し、１ステップでエステルを形成するためにエタノール性Ｈ Ｃｌを使用することができる。ピロリジン窒素を更に、（例えばアセトニトリル 中、ジイソプロピルエチルアミンの存在下でブロモ アセトアミドのジブチルアミドで処理することにより）処理すると、光学的に活 性な化合物８１が得られる。（−）−α−メチルベンジルアミンを使用すると、 反対のエナンチオマーが得られる。 好ましい方法をスキームＶＩＩに示す。ニトロビニル化合物８８を不活性溶媒 （例えば、ＴＨＦ、トルエン、ＤＭＦ、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソ プロピル、またはジクロロメタン等）中、塩基（例えば、ナトリウムエトキシド 等）、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエ チルアミン等）、またはアミジン（例えば、ＤＢＵ等）の存在下でβ−ケトエス テル８９と約０℃〜約１００℃の温度で約１５分〜一晩の間反応させると、化合 物９０が生ずる。ニトロ基の還元及びその後の環化は、例えば化合物９０を不活 性溶媒（例えば、ＴＨＦ、酢酸エチル、トルエン、エタノール、イソプロパノー ル、ＤＭＦまたはアセトニトリル等）中、水素化触媒（例えば、ラネーニッケル 、パラジウム／炭素、白金触媒（例えば、酸化白金、白金／炭素、白金／アルミ ナ等）、またはロジウム触媒（例えば、ロジウム／炭素、ロジウム／アルミナ等 ））を用いてほぼ大気圧〜３００ｐ．ｓ．ｉ．の水素圧で約１時間〜約１日の間 接触水素化して、中間体ニトロン９１ａ またはニトロン９１ａとイミン９１ｂの混合物を得ることにより実施された。ニ トロンまたはニトロン／イミン混合物を含む反応混合物を、酸（例えば、トリフ ルオロ酢酸、酢酸、硫酸、リン酸またはメタンスルホン酸等）で処理し、水素化 を継続すると、ピロリジン化合物９２がシス，シス異性体として生ずる。Ｃ−３ でのエピマー化は、化合物９２を不活性溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル 、酢酸イソプロピル、ＴＨＦ、トルエンまたはＤＭＦ等）中、約−２０℃〜約１ ２０℃の温度で塩基（例えば、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド 、リチウムｔ−ブトキシドまたはカリウムｔ−アミルオキシド等）、トリアルキ ルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等）、 またはアミジン（例えば、ＤＢＵ等）で処理してトランス，トランス化合物９３ を生じさせることにより実施される。化合物９３自体はエナンチオマーに光学的 に分割され、その後Ｘ−Ｒ₃と反応させる。実質的に純粋な（すなわち、所望の 異性体を少なくとも９５％含む）化合物９３の光学的に活性な（＋）−異性体は 、９３の（＋）−異性体及び（−）−異性体の混合物を、溶媒（例えば、アセト ニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、エタノールまたはイソプロパノール 等）中、Ｓ−（＋）−マンデル酸、Ｄ−酒石 酸またはＤ−ジベンゾイル酒石酸等で処理することにより得られる。９３の（＋ ）−異性体は選択的に塩として結晶化し、９３の（−）−異性体が溶液中に残る 。或いは、実質的に純粋な（すなわち、所望の異性体を少なくとも９５％含む） 化合物９３の光学的に活性な（−）−異性体は、９３の（＋）−異性体及び（− ）−異性体の混合物をＬ−酒石酸、Ｌ−ジベンゾイル酒石酸またはＬ−ピログル タミン酸等と反応させることにより選択的に結晶化され、化合物の所望の（＋） −異性体は溶液中に残る。 化合物９３（ラセミ体または光学活性体）を、不活性溶媒（例えば、アセトニ トリル、ＴＨＦＮ トルエン、ＤＭＦまたはエタノール等）中、塩基（例えば、 ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウムまたは炭酸 カリウム等）を用いてＸ−Ｒ₃（式中、Ｘはハロゲンまたはスルホネートのよう な離脱基であり、Ｒ₃は上記と同義である）と約０〜約１００℃で反応させると 、中間体エステル９４が生ずる。このエステルは単離されるか、または溶媒（例 えば、エタノール−水、ＴＨＦ−エタノール等）中、塩基（例えば、水酸化ナト リウム、水酸化リチウムまたは水酸化カリウム等）を用いるような加水分解条件 下でカルボン酸９５にｉｎ ｓｉｔｕで変換され得る。 スキームＩ スキームＩＩ スキームＩＩＩ スキームＩＶ スキームＶ スキームＶＩ スキームＶＩＩ スキームＶＩＩＩ 本発明の化合物を製造するための中間体として有用な化合物は、式： ［式中、 ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (a)−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ₃Ｈ₂、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ ル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒ_aa）（Ｒ_bb）Ｎ−Ｒ_cc−（式中 、Ｒ_aaはアリールまた はアリールアルキルであり、Ｒ_bbは水素またはアルカノイルであり、Ｒ_ccはアル キレンである）からなる群から選択され、但しＲ₁及びＲ₂の両方が水素であるこ とはない］の化合物またはその塩、及び式： ［式中、 ｎは０または１であり、 ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (a)−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (b)−ＰＯ₃Ｈ₂、 (c)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (d)−ＣＮ、 (e)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は低級アルキルである）、 (f)アルキルアミノカルボニル、 (g)ジアルキルアミノカルボニル、 (h)テトラゾリル、 (i)ヒドロキシ、 (j)アルコキシ、 (k)スルホンアミド、 (l)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル、ハロアルキル、 フェニルまたはジアルキルアミノである）、 (m)−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₆、 である｝であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル ケニル、ジアルキ ルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリール、アリールア ルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキル、ヘテロ環式基 、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒ_aa）（Ｒ_bb）Ｎ−Ｒ_cc−（式中、Ｒ_aaはアリール またはアリールアルキルであり、Ｒ_bbは水素またはアルカノイルであり、Ｒ_ccは アルキレンである）からなる群から選択され、但しＲ₁及びＲ₂の両方が水素であ ることはない］の化合物またはその塩である。 好ましい中間体には、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）［式中、ｍは０また は１であり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基で ある）、Ｒ₁及びＲ₂は上記と同義である］の化合物、またはその実質的に純粋な （＋）もしくは（−）−異性体が含まれる。 特に好ましい中間体は、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｖ）［式中、ｍは０で あり、Ｗは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） 、Ｒ₁は(i)アルコキシアルキルアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル 、(iv)ピリジル、(v)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、 アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから 選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル 、２−フルオロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−エトキシフェ ニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェ ニル、４ープロボキシフェニル、３−フルオロ−４−プロボキシフェニル、３− メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４− メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソ リル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロ ベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル 、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルである］の化合物、またはその実 質的に純粋な（＋）もしくは（−）−異性体である。 以下、例示のために提示するのであって本発明の範囲を限定するものではない 下記実施例を参照して本発明を説明する。以下の略号を使用する： Ｂｏｃ ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ −７−エン ＥＤＣｌ １−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチル カルボジイミド塩酸塩 ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル ＥｔＯＨ エタノール ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール、 Ｅｔ₃Ｎ トリエチルアミン ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン 実施例１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１Ａ ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）酪酸エチル Ｋｒａｐｃｈｏら、Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．４７ ２０（１９６７）の方法で製造し た（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル（２３．０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）及 び５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール（１７．０ｇ、０． ０８８ｍｏｌ）をトルエン（１８０ｍＬ）に溶解し、８０℃に加熱し、そこに１ ，８−ジアゾビシグロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ、０．６５ｇ ）を撹拌しながら添加した。ニトロ出発物質が溶解するまで混合物を加熱した。 加熱せずに、溶液を３０分間加熱した後、追加量（０．６５ｇ）のＤＢＵを添加 した。更に４５分間撹拌後、薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％酢 酸エチル）はニトロ出発物質が存在しないことを示した。トルエン（２００ｍＬ ）を添加し、有機層を希塩酸及びＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリ ウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル（３： １）を溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、異性体混合物とし て所望の生成物２１．２２ｇ及び（４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル９．９ ８ｇを得た。実施例１Ｂ ２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル） −４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ピロール−３−カルボン酸エチル エタノール（５００ｍＬ）中の実施例１Ａで得た化合物（２１ｇ）を、ラネー ニッケル２８００触媒（５１ｇ）を用いて４気圧の水素圧下で水素化した。（ラ ネーニッケルは、使用する前にエタノールで３回洗浄した。）触媒を濾過により 除去し、溶液を減圧下で濃縮した。生じた残渣を、ジクロロメタン中８．５％酢 酸エチルを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、所望の生成物 １２．３４ｇを得た。実施例１Ｃ シス−シス異性体、トランス，トランス異性体及びシス，トランス異性体の混合 物としての２−（４−メトキシフェニル−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５ −イル）−ピロリジン−３−カルボン酸）エチル 実施例１Ｂで得た化合物（１１．８９ｇ）０．３２４ｍｏｌ）をテトラヒドロ フラン（２７ｍＬ）及びエタノール（５４ｍＬ）に溶解させた。シアノホウ水素 化ナトリウム（２．３５ｇ、０． ３７４ｍｏｌ）及びブロモクレゾールグリーン（５ｍｇ）を添加した。このブル ー溶液に、エタノール中に１：２濃ＨＣｌを含む溶液を淡黄緑色が保たれるよう な速度で滴下した。更にＨＣｌを添加せずに黄色が保たれたら、溶液を更に２０ 分間撹拌した。前記溶液を真空下で濃縮後、クロロホルムと炭酸カリウム水溶液 とに分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。 残渣を、酢酸エチル−ヘキサン（８５：１５）を溶離液とするシリカゲルクロマ トグラフィーにかけて、トランス，トランス−化合物６４％及びシス，トランス −化合物３４％の混合物５．９６ｇを得た。更に、純酢酸エチルで溶離すると、 未知の固体０．５０５ｇ、次いで純粋なシス，シス−化合物３．０４４ｇを得た 。実施例１Ｄ Ｎ−（２，４，６−トリメチルフェニル）ブロモアセトアミド −５０℃で、２，４，６−トリメチルアニリン（１ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の ジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を撹拌しながら、該溶液に温度が−４０℃が越 えないようにしてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５８ｍＬ）８．１ ４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及び臭化ブロモアセチル（０．７２ｍＬ、７． ４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順次添加した。添加完了後、冷却浴を外し、反応混合 物を室温まで加温した。更に３０分間撹拌後、混合物をエーテル（７０ｍＬ）で 希釈し、１Ｎ亜硫酸水素ナトリウム溶液に注いだ。層を分離し、上層を水及びブ ラインで順次洗浄した。有機相を脱水し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を半量まで蒸発さ せた。この時点で、生成物が結晶化した。結晶を減圧濾過により除去して、標記 化合物（１．５１ｇ、８０％）を得た。実施例１Ｅ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 アセトニトリル（３０ｍＬ）中の、トランス，トランス−ピロリジン６４％及 びシス，トランス−ピロリジン３４％の混合物（実施例１Ｃで得た混合物）（５ ．７２ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）、エチルジイソプロピルアミン（４．２０ｇ） ３２．５６ｍｍｏｌ）及び実施例１Ｄで得た化合物（１９．０ｍｍｏｌ）を５０ ℃で１時間加熱した。溶液を真空下で濃縮した。残渣を トルエンに溶解し、重炭酸カリウム溶液と共に振とうし、硫酸ナトリウムで乾燥 し、真空下で濃縮して、生成物をトランス，トランス−エチルエステル及びシス ，トランス−エチルエステルの混合物として得た。 この混合物を、水酸化ナトリウム（５．００ｇ）を含むエタノール（５０ｍＬ ）及び水（１５ｍＬ）の溶液に溶解し、室温で３時間撹拌した。この溶液を真空 下で濃縮し、水（６０ｍＬ）を添加した。混合物をエーテルで抽出して、未反応 のシス，トランス−エチルエステルを除去した。水相を、わずかに曇るまで塩酸 で処理した。次いで、酢酸で中和して、粗な酸生成物を得た。粗生成物を濾過し 、テトラヒドロフランに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、エ ーテルから結晶化させることにより精製して、標記化合物を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２２（１Ｈ，ｂｓ）、７．７ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５（５Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｂｄ， Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９６（２Ｈ，ｓ）、３ ．９７（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ ，ｄｄｄ，６．５及び３Ｈｚ）、３．５７（ｂｄｄ，１０ 及び３Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、 ２．２４（３Ｈ，ｓ）、２．０６（６Ｈ，ｓ）ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５１７（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．５６ ６．３３ ５．３３ 実測値 ６８．８４ ６．２０ ５．３１ 実施例２ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリメチル）フェ ニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２２（１Ｈ，ｂｓ）、７．２ １（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、６．９５（１Ｈ，ｔ，８Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｂｓ）、６．８４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び３Ｈｚ）、６．７６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、３． ９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８９（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｄ ｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３．４ ５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．０ ７（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２． １７（３Ｈ，ｓ）、２．０７（６Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５３５（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₁ＦＮ₂Ｏ₆・０．７５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６５．７４ ５．９８ ５．１１ 実測値 ６５．９６ ５．８８ ５．１６ 実施例３ トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，４６−トリメチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ，ｄ，３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３．４８（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３．１３ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．２５ （３Ｈ，ｓ）、２．０５（６Ｈ，ｓ）、１．８１（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ ）、１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆・０．３３Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．７９ ６．７１ ５．０９ 実測値 ６９．７８ ６．７３ ４．８１実施例４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２４（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、７．１ １（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ）、７．８９（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ） 、３．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５６（１Ｈ，ｄｄ，１１ 及び５Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ， ８及び６Ｈｚ）、３．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．４２（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ₄ ⁺），５３１（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．１７ ６．４６ ５．２８ 実測値 ６９．８８ ６．４２ ５．０９ 実施例５ トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２７（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、７．１ １（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，８Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７５（ １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７０（１Ｈ，ｄ ｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３．４ ８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１５（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３． １３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２． ４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８２（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１ ．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆・０．２５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．３８ ６．８９ ４．９７ 実測値 ７０．４９ ６．８５ ４．６８ 実施例６ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２１（１Ｈ，ｂｓ）、７．２ ２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７ ．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈ ｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） 、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、３ ．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ， ｄｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３． ４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３． １２（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２ ．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５４９（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＦＮ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．７８ ６．１５ ５．０２ 実測値 ６６．８１ ５．８９ ４．８７実施例７ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−（１ ，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルア ミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２３（１Ｈ，ｂｓ）、７． ２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び３Ｈｚ）、 ７．１１（３Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．７６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、４．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５５（１ Ｈ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１４ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３．０ ４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７ （３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７ Ｈｚ）、１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５６３（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₆・０．１５ＴＦＡ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６６．９２ ６．１１ ４．８３ 実測値 ６７．１９ ５．７５ ４．６９ 実施例８ トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（７ −メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチ ル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．２５ （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｂｄ）、７．１４（１Ｈ，ｍ）、 ７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６． ５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、５．９３ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９７（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．９０ （３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄｄ，６，５及び３Ｈｚ）、３．５８（１Ｈ ，ｄｄ，１１及び５Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．１４（ １Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．１２（１Ｈ，ｄｄ，８及び６Ｈｚ）、３．０５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．４５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０９（ ６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋Ｈ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₅ＦＮ₂Ｏ₇・１．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６３．６５ ６．３１ ４．６４ 実測値 ６４．００ ６．２９ ４．２６ 実施例９ トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．２１ （１Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｍ）、 ６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５． ９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９７ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、３ ．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．８７（２Ｈ，ｍ）、 １．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５８９（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₇・０．４５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．４３ ６．９１ ４．６９ 実測値 ６８．４５ ６．９１ ４．６２実施例１０ トランス，トランス−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニルメ チル）ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２６（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７３（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２Ｈｚ）、４．１０−３．９０（３Ｈ，ｍ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．６０ −３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ８Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈ ｚ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５４５（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．４２ ６．７４ ５．０６ 実測値 ６９．５２ ６．５２ ４．８９ 実施例１１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジメチル）フェニルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０８（３Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝１０及び５Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１３（ ２Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．１０（６Ｈ，ｓ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５０２（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．０９ ６．１１ ５．４８ 実測値 ６７．９８ ６．０２ ５．３３実施例１２ トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２．６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３０（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝１０Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２Ｈｚ）、６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ ｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９３（３Ｈ，ｍ）、３．８０（ ３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．１ ５（２Ｈ，ｍ）、３．０ ２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．８２ （２Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝ ９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５８９（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₄Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₇・０．２５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．８４ ６．８８ ４．７２ 実測値 ６８．８０ ６．５９ ４，５２ 実施例１３ トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエ チル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２２（１Ｈ，ｓ）、７．２１ （１Ｈ，ｍ）、７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．０２（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝９及び３Ｈｚ）、６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９７（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、３ ．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７０（１Ｈ，ｍ）、３．６０−３．４５（２Ｈ，ｍ） 、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．４２（４ Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．０８（６Ｈ＝ｔ，Ｊ＝９Ｈ ｚ）、１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ６１９（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₅Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₈） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６７．９４ ６．８４ ４，５３ 実測値 ６７．６５ ６．９８ ４．４４ 実施例１４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジブロモ）フェニルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順で製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．５８（１Ｈ，ｂｓ）、７．５ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、７．０ ２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８６（ １Ｈ，ｍ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、３． ９８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７３（２Ｈ， ｍ），３．５５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．０ １（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ６３３（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₂₇Ｈ₂₄Ｂｒ₂Ｎ₂Ｏ₆・０．３Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ５０．８５ ３．８９ ４．３９ 実測値 ５０．４５ ３．４８ ４．２２ 実施例１５ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１５Ａ−Ｅ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルの代替製造方法 実施例１５Ａ ５−（２−ニトロビニル）−１，３−ベンゾジオキソール 窒素下、機械的に撹拌しながら、ピペロナール（１５．５５ｋｇ、１０３．５ ｍｏｌ）に、酢酸アンモニウム（１３．４ｋｇ、１７３．８ｍｏｌ）、酢酸（４ ５．２ｋｇ）及びニトロメタン（１８．４ｋｇ、３０１．４ｍｏｌ）を順次添加 した。混合物を７０℃に加温した。約３０分後、黄色生成物が結晶化し始めた。 反応温度が８０℃上昇し、最小量のピペロナールが残るまで約１０時間撹拌した 。やや粘稠な反応混合物を１０℃に冷却し、濾過した。沈殿を酢酸（２×８ｋｇ ）、次いで水（２×９０ｋｇ）で洗浄した。生成物を窒素パージ下、次いで５０ ℃の真空オーブン中で２日間乾燥して、標記化合物１５．９４ｋｇ（８０％）を 黄褐色固体として得た。実施例１５Ｂ （４−メトキシベンゾイル）酢酸エチル トルエン（１５．２ｋｇ）中のｔ−アミル酸カリウム（２５ｗｔ％、５０．８ ｋｇ、９９．２６ｍｏｌ）を窒素下、機械的に撹拌しながら５℃に冷却し、ここ にトルエン中の４−メトキシアセトフェノン（６．７５５ｋｇ、４４．９８ｍｏ ｌ）及び炭酸ジエチル（６．４０ｋｇ、５４．１８ｍｏｌ）を含む混合物を温度 を１０℃以下に維持しながら１時間要して添加した。ＨＰＬＣで４−メトキシア セトフェノンが検出されなくなるまで反応混合物を６０℃に８時間加熱した。混 合物を２０℃に冷却し、温度を＜２０℃に維持しながら酢酸（８ｋｇ）及び水（ ９０ｋｇ）の混合物を３０分間を要して添加することによりクエンチした。層を 分離し、有機層を５％重炭酸ナトリウム溶液（４１ｋｇ）で洗浄し、１４．６５ ｋｇまで濃縮した。蒸留中温度を５０℃以下に維持した。濃縮された黄色生成物 を、外部標準を用いてＨＰＬＣで分析したところ、収量は９．４０ｋｇ（９４％ ）であることが判明した。実施例１５Ｃ ２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ニトロメチル−３−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）酪酸エチル ＴＨＦ（５６ｋｇ）に懸濁させた実施例１５Ａで得た化合物 （７．５ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）を窒素下、機械的に撹拌しながら、ここに実施 例１５Ｂで得た化合物（８．４ｋｇ、３７．９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１ ７℃に冷却し、ナトリウムエトキシド（６．４ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を添加し 、反応物を３０分間撹拌した。約１５分後、ニトロスチレンは完全に溶解した。 ナトリウムエトキシド（６．４ｇ、０．０９５ｍｏｌ）を添加し、ＨＰＬＣがケ トエステル残留量が１面積％未満であることを示すまで混合物を２５℃で撹拌し た。反応物を３２．２ｋｇまで濃縮した。これは、ＨＰＬＣ分析により〜１４． ９ｋｇ（９５％）であることが判った。実施例１５Ｄ シス，シス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル −５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル 予め水をデカントしたラネーニッケル（２０．０ｇ）を、熱電対を備えた撹拌 式水素化装置に導入した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）、実施例１５Ｃで得た粗な化合物 （４０．８２ｇ、０．０４８２ｍｏｌ）及び酢酸（２．７５ｍＬ、０．０４８２ ｍｏ１）を順次添加した。水素の吸収が劇的に遅くなるまで、混合物を６０ ｐｓｉの水素雰囲気下に置いた。ＴＦＡを添加し、ＨＰＬＣが残留イミンは存在 せず且つニトロンの残留量が＜２面積％であることを示すまで混合物を２００ｐ ｓｉで水素化した。触媒を濾別し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液 をＨＰＬＣで分析し、１３．３ｇ（収率７５％）のシス，シス−ピロリジン化合 物を含むことが判明した。濾液を濃縮し、追加のＴＨＦ（２００ｍＬ）でチェイ スし（ｃｈａｓｅ）、最終容量を１００ｍＬとした。混合物を２Ｎ ＮａＯＨ溶 液（５０ｍＬ）で中和し、水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ ｍＬ）で抽出した。合わせた殆ど無色の酢酸エチル層を外部標準を用いてＨＰＬ Ｃで分析すると、１３．０ｇ（７３％）の標記化合物であることが判った。実施例１５Ｅ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル 実施例１５Ｄで得た化合物（３８．１ｇ、１０３ｍｏｌ）の溶液にエタノール （２００ｍＬ）でチェイスして最終容量を１００ｍＬとし、ナトリウムエトキシ ド（３．４０ｇ、０．０５ ０ｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃に加熱した。ＨＰＬＣがシス，シス異性 体の残留量が＜３％であることを示したら、混合物を室温に冷却した。生成物を 外部標準を用いてＨＰＬＣで分析したところ、３４．４ｇ（収率９０％）の標記 化合物を含むことが判明した。粗な化合物の溶液を濃縮し、残渣を酢酸イソプロ ピル（４００ｍＬ）に取った。有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、次いで ０．２５Ｍリン酸溶液（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせたリン酸エステル 層を酢酸エチル（２００ｍＬ）と一緒に撹拌し、固体重炭酸ナトリウム（２１ｇ ）でｐＨ７に中和した。有機層を分離し、標記化合物３２．９ｇ（８７％）を含 むことが判明した。実施例１５Ｆ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１で得たラセミアミノエステル（３２．９ｇ）をアセトニトリル（５０ ｍＬ）に溶解させた。（Ｓ）−（＋）−マンデル酸（２．０６ｇ、０．０１３６ ｍｍｏｌ）を添加し、溶解させた。混合物に生成物をシードし、室温で１６時間 撹拌した。 反応混合物を０℃に冷却し、５時間撹拌した。生成物を濾過し、窒素パージ下、 ５０℃の真空オーブン中で１日間乾燥した。生じた塩（２０．０ｇ、０．０３８ ３ｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム溶液（１５０ ｍＬ）に懸濁した。塩が溶解し、二酸化炭素の発生が止まるまで混合物を室温で 撹拌した。有機層を分離し、濃縮した。実施例１５Ｇ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１Ｅの手順に従って実施例１５Ｆの化合物から製造した。実施例１５Ｈ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸塩酸塩 実施例１５Ｇの化合物（４５０ｍｇ）をイソプロパノール（１ ０ｍｌ）に溶解させた。僅かに過剰量のエタノール中飽和ＨＣｌを添加し、生じ た溶液を１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、過剰のＨＣｌをイソプロパ ノールでチェイスした。残渣をエーテルに取り、濾過すると、標記化合物４４８ ｍｇが白色固体として残った。 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５３１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｃｌ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６５．６６ ６．２２ ４．９４ 実測値 ６５．７２ ６．３９ ４．６５ 実施例１６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル−１−（（２，６−ジメトキシ）フェニルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１６Ａ ２，６−ジメトキシアニリン ２，６−ジメトキシ安息香酸（２．００ｇ）１１．０ｍｍｏｌ）の１，２−ジ クロロエタン（４５ｍＬ）溶液を室温で撹拌 しながら、該溶液にＮ−メチルモルフォリン（１．４５ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．６０ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を順次 添加した。混合物を７５℃で２時間加熱後、ヨウ化第一銅（１５０ｍｇ）及びベ ンジルアルコール（２．２７ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩加熱した 。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル（４：１）を溶離液とす るシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、中間体のカルバメート（１．５０ ｇ、収率４８％）を白色結晶性固体として得た。固体をメタノール（１５ｍＬ） に溶解し、１０％パラジウム／炭素（５００ｍｇ）を含む窒素をパージしたフラ スコに導入した。混合物を水素バルーン下に置き、室温で４時間撹拌した。混合 物をセライトパッドを用いて濾過し、溶媒を真空下で除去して、標記化合物（８ ００ｍｇ、収率４８％）を得た。実施例１６Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジメトキシ）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を、実施例１Ｄの２，４，６−トリメチルアニリンを実施例１６Ａ の化合物に換えて実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．１８（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ９（２Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８６（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．５６（２Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（２Ｈ，ｓ）、３．８８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１０Ｈ ｚ）、３．８１（３Ｈ，ｓ）、３．７１（６Ｈ，ｓ）、３．７０（２Ｈ，ｍ）， ３．４９（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、３．０３（２Ｈ，ｍ）、２．８５（１ Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ） ＮＭＲ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５３５（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₃₀Ｎ₂Ｏ₈・０．７５ＡｃＯＨ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６３．２０ ５．７４ ４．８３ 実測値 ６３．１８ ５．３４ ４．７９実施例１７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（４−ブロモ−２，６−ジエチル）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例１７Ａ ４−ブロモ−２，６−ジエチルアニリン 室温で、２，６−ジエチルアニリン（１０．０g，６７．０ｍｍｏｌ）の酢酸 （５０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、該溶液に臭素（１０．４ｍＬ、２０１ｍｍｏ ｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル （２００ｍＬ）で希釈し、５％亜硫酸水素ナトリウム（４×５０ｍＬ）及びブ ラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した 。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（９：１）を溶離液とするシリカゲルクロマト グラフィーにかけて、標記化合物（３．２８ｇ、収率２１％）を得た。実施例１７Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル−４−（１，３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（４−ブロモ−２，６−ジエチル）フェニルアミノ カルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を、実施例１Ｄの２，４，６−トリメチルアニリンを実施例１７Ａ の化合物に換えて実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２１（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ，ｓ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｍ） ，３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．００（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．０７（６Ｈ ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ６０９（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃ＢｒＮ₂Ｏ₆） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６１．０９ ５．４６ ４．６０ 実測値 ６０．８０ ５．３５ ４，５４ 実施例１８ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル−４−（１，３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（２−エチル−６−メチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２０−７．１０（３Ｈ，ｍ）、６．９２（２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ， ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７３（１Ｈ，ｍ），３．５５（ １Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１ ２及び６Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｍ） 、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ２．１０（３Ｈ，ｓ）、１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５１７（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６８．５６ ６．３３ ５．３３ 実測値 ６８．５８ ６．２９ ５．１３ 実施例１９ ランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジオ キソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル 実施例１９Ａ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル 室温で、（窒素をパージした）無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ） 中の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウ ム（II）（ジクロロメタンとの１：１複合体）（１３ｍｇ）及び炭酸セシウム（ ３０７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の混合物に、無水テトラヒドロフラン（８ｍ Ｌ）中の（実施例１７で製造した）トランス，トランス−２−（４−メトキシフ ェニル）−４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（４−ブロモ− ２，６−ジエチルフェニル）アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カル ボン酸エチル（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で １０分間撹拌後、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍ トリエチルボラン（０．４ ７１ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を窒素下、６５℃で一晩撹 拌した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ） 及びブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除 去した。残渣を、ヘキサン−酢酸エチル（３：１）を溶離液とするシリカゲルク ロマトグラフィーにかけて、標記化合物（１１０ｍｇ、収率６０％）を得た。実施例１９Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，４，６−トリエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１Ｅに記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９５（２Ｈ，ｓ）、６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝ ８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１ ０Ｈｚ）、３．８２（３Ｈ，ｓ）、３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．５２（１Ｈ，ｄ ｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ）、３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１３（２ Ｈ，ｍ）、３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９ Ｈｚ），２．４０（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５５９ （ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆・０．２５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．３８ ６．８９ ４．９７ 実測値 ７０．１８ ７．１４ ４．６３ 実施例２０ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例２０Ａ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピロリジン−３ −カルボン酸 実施例３で得たラセミアミノエステル（８．００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍＬ） 中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４．４５ｇ）と合わせた。トリエチ ルアミン（１０ｍＬ）を添加し、生じた溶液を室温で３時間撹拌した。溶媒を真 空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、１Ｎ Ｈ₃ＰＯ₄水溶液、ビカーボ（ｂ ｉｃａｒｂ）及びブラインで順次洗浄した。粗な生成物を エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２．５Ｎ ＮａＯＨ溶液（１２ｍＬ）を添加 し、混合物を室温で一晩撹拌した後、５０℃に２時間加温した。溶媒を真空下で 除去し、残渣を水及びエーテルに分配した。水性抽出物を１Ｎ Ｈ₃ＰＯ₄水溶液 で酸性とし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ ＳＯ₄で乾燥して、トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ ル−ピロリジン−３−カルボン酸９．２ｇを得た。この物質をＥｔＯＡｃ（３０ ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１．３ｍＬ）を 添加した。溶液を１０分間撹拌し、溶媒を真空下で除去し、エーテル（５０ｍＬ ）を添加し、生じた溶液をシードした。一晩放置後、溶媒を真空下で除去し、残 渣をエーテル（７０ｍＬ）に取り、濾過した。固体生成物をＥｔＯＡｃ／エーテ ルから再結晶した。結晶性物質を、１Ｎ Ｈ₃ＰＯ₄及びＥｔＯＡｃの２相混合物 中で激しく撹拌した。有機層をデカントし、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄で乾燥した。実施例２０Ｂ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチル 実施例２０Ａの化合物をエタノールに溶解し、氷浴で冷却した。ガス状ＨＣｌ を、飽和するまで溶液に通気した。生じた溶液を室温に加温し、窒素ブランケッ ト下で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をビカーボに取り、ＥｔＯＡ ｃで抽出した。有機層をデカントし、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾 燥した。実施例２０Ｃ ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチルフェニル）アミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１Ｅの手順に従って実施例２０Ｂの化合物から製造した。 ＭＳ（ＤＣｌ／ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆・０．２Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ７０．４９ ６．８８ ４．９８ 実測値 ７０．５２ ６．７８ ４．８５ 実施例２１ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジイソプロピル）フェニルアミノカル ボニルメチルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２９（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２ Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７ ３（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２及び６Ｈｚ）、３．５０（１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１４（２Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｍ）、１．１６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ）、１．０５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５５９（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₃Ｈ₃₈Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．８２ ６．９２ ４．９３ 実測値 ６９．６９ ６．６３ ４．８９ 実施例２２ トランス，トランス−２−（４−メトキフェニル−４−（１，３−ベンゾジオキ ソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル−４−メチル）フェニルアミノカ ルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１９に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．２０（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９２（４Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝２Ｈｚ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３． ８１（３Ｈ，ｓ）、３．７２（１Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９及び ２Ｈｚ）、３．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３． ００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．３９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、２．２ ８（３Ｈ，ｓ）、１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＮＭＲ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５４５（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．４２ ６．７４ ５．０６ 実測値 ６９．４３ ６．５７ ４．９４ 実施例２３ （２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニル メチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例２０に記載の手順に従って実施例１０のラセミアミノエス テルから製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３２（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２１（１ Ｈ，ｍ）、７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、６．９０（３Ｈ，ｍ）、６． ８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、４． ０５（２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｍ ）、３．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０及び３Ｈｚ）、３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １８Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｍ）、３．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２ ．４４（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．０ ８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５４５（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．４２ ６．７４ ５．０６ 実測値 ６９．６７ ６．７３ ４．９８ 実施例２４ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（４−カルボキシ−２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１９に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６８（２Ｈ，ｂｓ）、７．５ ４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ＝９Ｈｚ）、６．８３（２Ｈ，ｍ）、５．９８（２Ｈ，ｓ）、３．９２（１Ｈ， ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．６２（１Ｈ，ｍ）、３．４５− ３．００（２Ｈ，ｍ）、３．００−２．８０（３Ｈ，ｍ）、２．４４（４Ｈ，ｑ ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＮＭＲ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５７５（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₈・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６５．８５ ６．０４ ４．８０ 実測値 ６６．０３ ５．８４ ４．６７ 実施例２５ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（４−ニトロ−２，６−ジエチル）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例２５Ａ ２，６−ジエチル−４−ニトロアニリン ０℃において、２，６−ジエチルアニリン（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の濃硫 酸（３０ｍＬ）溶液を撹拌しながら、該溶液に濃硝酸（１５．９Ｍ、２．１０ｍ Ｌ、３４ｍｍｏｌ）を滴下した。冷却浴を外し、反応物を室温で３時間撹拌した 。反応混合物を氷に注入した後、溶液を４Ｎ水酸化ナトリウムを用いて中和し、 ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し 、溶媒を真空下で除去して、標記化合物を得た。実施例２５Ｂ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（４−ニトロ−２，６−ジエチル）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を、実施例１Ｄの２，４，６−トリメチルアニリンを実施例２５Ａ の化合物に換えて実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３８（１ Ｈ，ｂｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９ Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ ）、６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２ Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ ）、５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、 ３．８３（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．１ ８（２Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．６３（２Ｈ，ｍ） 、２．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、１ ．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５７６（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₃Ｎ₃Ｏ₈・０．７５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６３．２０ ５．９０ ７．１３ 実測値 ６３．３０ ５．８１ ７．１４実施例２６ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（（２−イソプロピル−６−メチル）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を実施例１に記載の手順により製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ８．３５（１Ｈ，ｂｓ）、７．３ ９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ＝９及び２Ｈｚ）、６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８６（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．９２（１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２Ｈｚ）、３．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．８３（３Ｈ，ｓ） 、３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．５０（２Ｈ，ｍ）、３．１５（２Ｈ，ｍ）、３． ０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．０９（３Ｈ，ｓ ）、１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ（ＤＣｌ，ＮＨ₃）ｍ／ｅ ５３１（ＭＨ⁺） 元素分析（Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆・０．５Ｈ₂Ｏ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６９．００ ６．５４ ５．１９ 実測値 ６９．２７ ６．６７ ５．２１ 実測値２７ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２−エチル−６−メトキシ）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 実施例２７Ａ ３−オキソ−４−（３−メトキシ−２−ニトロフェニル）−プロピオン酸エチル エチルマロン酸カリウム（３．６８ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中の塩化マグネ シウム（２．２９ｇ）と合わせた。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。生じ た混合物を室温に冷却した。同時に、３−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（３． ４ｇ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）に溶解した。１，１−カルボニルジイミダゾール（ ３．０６ｇ）を添加し（ガス発生）、生じた溶液を（室温で４時間撹拌後）マロ ネート混合物に添加した。生じたスラ リーを室温で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取 り、１Ｎ Ｈ₃ＰＯ₄、ビカーボ及びブラインで順次洗浄し、真空下で濃縮した。実施例２７Ｂ ２−ニトロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−アニソール 実施例２７Ａの化合物（３．２ｇ）を濃硫酸（５０ｍｌ）に溶解し、室温で４ ８時間撹拌した。反応混合物を氷（３００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出 した。有機抽出物を水、ビカーボ及びブラインで順次洗浄し、真空下で濃縮した 。粗な生成物を１６０℃で３時間ニートに加熱した。生じた暗褐色残渣をＥｔＯ Ａｃで抽出した。有機抽出物を濃縮した。粗な生成物をエタノール（１５ｍＬ） に溶解し、ホウ水素化ナトリウム（４５０ｍｇ）を添加し、生じた溶液を室温で ２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液に取り、１ ５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をビカーボ及びブラ インで順次洗浄し、真空下で濃縮した。粗な生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（ １：１）を溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけること により精製して、標記化合物１．０８ｇ（総収率３２％）を無色油状物と して得た。実施例２７Ｃ ２−エチル−６−メトキシアニリン 実施例２７Ｂの化合物（３１０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｈ₃Ｐ Ｏ₄（１．５ｍＬ）、次いで１０％パラジウム／炭素（５０ｍｇ）を添加した。 生じた混合物に窒素をパージし、次いで、水素バルーン下に置き、一晩撹拌した 。ビカーボを注意深く添加し、混合物をセライトパッドを通して濾過した。濾液 をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をビカーボ及びブラインで洗浄し、真空下で 濃縮した。粗な生成物を、エーテル／ヘキサン（１：１）を溶離液とするシリカ ゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１０２ｍｇ（収 率４３％）を無色油状物として得た。実施例２７Ｄ トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾジ オキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２−エチル−６−メトキシ）フェニルアミ ノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 標記化合物を、２，４，６−トリメチルアニリンを実施例２ ７Ｃの化合物に換えて実施例の手順に従って製造した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ １．１０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４−３．９（ｍ，７Ｈ）、３．７ ３（ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、６．８０（ｄ ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄｄ， Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｂｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７ （ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｂ ｄ ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ） ＭＳ （ＡＰＣｌ）ｍ／ｅ ５３３（Ｍ＋Ｈ）⁺ 元素分析（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₇・０．７ＴＦＡ） Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 ６１．５９ ５．３８ ４，５７ 実測値 ６１．２７ ５．４４ ４．６１ 本明細書に記載の化合物はエンドセリン受容体への結合を介して作用すること を示すために、エンドセリンをその受容体から転位させる能力について本発明化 合物を評価した。結合アッセイ ＥＴ_B受容体 豚小脳からの膜の調製 豚小脳を、０．２５Ｍ ショ糖及びプロテアーゼ阻害剤（３ｍＭ ＥＤＴＡ、 ０．１ｍＭ ＰＭＳＦ及び５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ Ａ）を含有する １０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）２５容量（ｗ／ｖ）中で３−１０ ｓｅｃ ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いて１３，５００ｒｐｍで１０秒間隔でホモジナイズし た。混合物を１０００×ｇで１０分間遠心した。上清を集め、３０，０００×ｇ で３０分間遠心した。沈殿を上記プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液Ａ（２０ ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．４） に再懸濁し、再び遠心した。最終ペレットを上記プロテアーゼ阻害剤を含有する 緩衝液Ａに再懸濁し、使用するまで−８０℃で保存した。タンパク質含量をＢｉ ｏ−Ｒａｄ色素結合タンパク質アッセイにより測定した。膜への［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−３結合 結合アッセイを、０．１％ＢＳＡで前処理した９６小孔−微量定量プレートで 実施した。細胞から調製した膜を、緩衝液Ｂ （０．２％ ＢＳＡ、０．１ｍＭ ＰＭＳＦ、５μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉ ｎ Ａ、０．０２５％バシトラシン及び３ｍＭＥＤＴＡを含有する２０ｍＭ Ｔ ｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、ｐＨ７．４）中で１０ ０倍まで希釈して、最終濃度を０．２ｍｇ／ｍｌ−タンパク質とした。競合研究 では、膜（０．０２ｍｇ）を漸増濃度の非標識ＥＴ−３または試験化合物の存在 下で０．１ｎＭの［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−３（最終容量０．２ｍｌ）と２５℃で４時間 インキュベートした。インキュベート後、非結合リガンドを、ＰＨＤ細胞収集装 置（マサチューセッツ州に所在のＣａｍｂｒｉｄｇｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ．）においてガラス繊維ろ紙ストリップを用いる真空濾過法により結合リ ガンドから分離し、次いで前記ろ紙ストリップを食塩液（１ｍｌ）で３回洗浄し た。非特異的結合を、１μＭ ＥＴ−１の存在下で調べた。データを表１に示す 。１μＭ濃度での阻害率（％）を示す。データから、本発明化合物はエンドセリ ン受容体に結合することが明らかである。表１ 結合データ 本発明化合物の血圧を低下させる能力は、Ｍａｔｓｕｍｕｒａら、Ｅｕｒ．Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１８５ １０３（１９９０）及びＴａｋａｔａら、Ｃｌ ｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０ １３１（１９８３ ）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物のうっ血性心不全を治療する能力は、Ｍａｒｇｕｌｉｅｓら、Ｃ ｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２ ２２２６（１９９０）に 記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の心筋虚血を治療する能力は、Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｎａｔｕｒ ｅ ３４４ １１４（１９９０）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の冠動脈性アンギナ（ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｎａ）を治療 する能力は、Ｈｅｉｓｔａｄら、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．５４ ７１１（１９８４） に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の脳血管痙攣を治療する能力は、Ｎａｋａｇｏｍｉら、Ｊ．Ｎｅ ｕｒｏｓｕｒｇ．６６ ９１５（１９８７）またはＭａｔｓｕｍｕｒａら、Ｌｉ ｆｅ Ｓｃｉ．４９ ８４１−８４８（１９９１）に記載されている方法に従っ て立証され得る。 本発明化合物の脳虚血を治療する能力は、Ｈａｒａら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７：７５−８２（１９９１）に記載されている方法 に従って立証され得る。 本発明化合物の急性腎不全を治療する能力は、Ｋｏｎら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎ ｖｅｓｔ．８３ １７６２（１９８９）に記載されている方法に従って立証され 得る。 本発明化合物の慢性腎不全を治療する能力は、Ｂｅｎｉｇｎｉら、Ｋｉｄｎｅ ｙ Ｉｎｔ．４４ ４４０−４４４（１９９３）に記載されている方法に従って 立証され得る。 本発明化合物の胃潰瘍を治療する能力は、Ｗａｌｌａｃｅら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈ ｙｓｉｏｌ．２５６ Ｇ６６１（１９８９）に記載されている方法に従って立証 され得る。 本発明化合物のシクロスポリンを誘因とする腎毒症を治療する能力は、Ｋｏｎ ら、Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．３７ １４８７（１９９０）に記載されている方法 に従って立証され得る。 本発明化合物のエンドトキシンを誘因とする毒性（ショック）を治療する能力 は、Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉ．７９ ６１９（１９９ ０）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の喘息を治療する能力は、Ｐｏｔｖｉｎ及びＶａｒｍａ、Ｃａｎ ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６７ １２１３（１９８ ９）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の移植を誘因とするアテローム性動脈硬化症を治療する能力は、 Ｆｏｅｇｈら、Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ７８ ２２９−２３６（１９８９）に記載されている方法に従って立証され得る 。 本発明化合物のアテローム性動脈硬化症を治療する能力は、Ｂｏｂｉｋら、Ａ ｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５８ Ｃ４０８（１９９０）及びＣｈｏｂａｎｉａ ｎら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ １５ ３２７（１９９０）に記載されている 方法に従って立証され得る。 本発明化合物のＬＰＬ関連リポタンパク質異常を治療する能力は、Ｉｓｈｉｄ ａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４４ １４３１−１４３６（１９ ９２）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の増殖性疾患（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ ）を治療する能力は、Ｂｕｎｃｈｍａｎ ＥＴ及びＣＡ Ｂｒｏｏｋｓｈｉｒｅ 、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄ．２３ ９６７−９６８（ １９９１）、Ｙａｍａｇｉｓｈｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ ．Ｃｏｍｍ．１９１ ８４０−８４６（１９９３）及びＳｈｉｃｈｉｒｉら、Ｊ ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．８７ １８６７−１８７１（１９９１）に記載され ている方法に従って立証され 得る。増殖性疾患には、平滑筋増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候 群、特発性心筋症、エリテマトーデス、糖尿病性網膜症または他の網膜症、乾癬 、強皮症、前立腺肥大、心臓過形成（ｃａｒｄｉａｃ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ）、動脈損傷後の再発狭窄症、または他の病因による血管狭窄症が含まれる。 本発明化合物の急性もしくは慢性肺高血圧症を治療する能力は、Ｂｏｎｖａｌ ｌｅｔら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６６ Ｈ１３２７（１９９４）に記載 されている方法に従って立証され得る。肺高血圧症には、うっ血性心不全、僧帽 弁狭窄症、肺気腫、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症 候群（ＡＲＤＳ）、高所病、化学物質接触が含まれ、特発性であり得る。 本発明化合物の血小板凝集及び血栓症を治療する能力は、ＭｃＭｕｒｄｏら、 Ｅｕ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９５１（１９９４）に記載されている方法 に従って立証され得る。 本発明化合物のガンを治療する能力は、Ｓｈｉｃｈｉｒｉら、Ｊ．Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ．８７ １８６７（１９９１）に記載されている方法に従って立証 され得る。 本発明化合物のＩＬ−２（及び他のサイトカイン）仲介心臓毒性及び脈管透過 性障害を治療する能力は、Ｋｌｅｍｍら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．９２ ２６９１（１９９５）に記載されている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の侵害受容を治療する能力は、Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｊ．Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２７１ １５６（１９９４）に記載され ている方法に従って立証され得る。 本発明化合物の大腸炎を治療する能力は、Ｈｏｇａｂｏａｍら、Ｅｕｒ．Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０９ ２６１−２６９（１９９６）に記載されている方 法に従って立証され得る。 本発明化合物の腎移植時の虚血−再灌流傷害を治療する能力は、Ａｋｔａｎら 、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ Ｉｎｔ．９ ２０１−２０７（１９９６）に記載され ている方法に従って立証され得る。 本発明化合物のアンギナ、肺高血圧症、レイノー病及び偏頭痛を治療する能力 は、Ｆｅｒｒｏ及びＷｅｂｂ、Ｄｒｕｇｓ ５１ １２−２７（１９９６）に記 載されている方法に従って立証され得る。 本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される塩の形態で使用され得 る。これらの塩には、非限定的に、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエ ン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪 酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペン タンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸 塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、 塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、 乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンス ルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプ ロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石 酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれ る。また、塩基性窒素含有基を、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル 、エチル、プロピル及びブチル、臭化メチル、エチル、プロピル及びブチル、及 びヨウ化メチル、エチル、プロピル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫 酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル）、長鎖ハロゲン化 物（例えば、塩化デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル、臭化デシル、 ラウリル、ミリスチル及びステアリル、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチ ル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジル及びフェネ チル）等のような物質で４級化させてもよい。こうすると、水もしくは油に可溶 性または分散性の生成物が得られる。 医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用され得る酸の例には、無 機酸、例えば塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸 、コハク酸及びクエン酸のような有機酸か含まれる。塩基付加塩は、式（Ｉ）の 化合物の最終単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで製造することも、またカルボン 酸官能基を適当な塩基（例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物 、炭酸塩または重炭酸塩）、アンモニア、または有機第１級、第２級もしくは第 ３級アミンと反応させることにより製造することもできる。前記医薬的に許容さ れ得る塩の非限定例には、アルカリ金属及びアルカリ土類金属をベースとするカ チオン（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグ ネシウム塩、アルミニウム塩等）、及び非毒性アンミニウム、第４級アンモニウ ム及びアミ ンカチオン（例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチル アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル アミン、エチルアミン等）が含まれる。塩基付加塩の製造のために使用される他 の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールア ミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が含まれる。 本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物においてエンドセリンを拮抗させる ために有用である。また、本発明の化合物は、ヒト及び他の哺乳動物において、 高血圧症、急性または慢性肺高血圧症、レイノー病、うっ血性心不全、心筋虚血 、再灌流傷害、冠動脈性アンギナ、脳虚血、脳血管痙攣、慢性または急性腎不全 、非ステロイド性消炎剤を誘因とする胃潰瘍、シクロスボリンを誘因とする腎毒 症、エンドトキシンを誘因とする毒性、喘息、線維性または増殖性疾患（平滑筋 増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸窮迫症候群、特発性心筋症、エリテマト ーデス、糖尿病性網膜症または他の網膜症、乾癬、強皮症、前立腺肥大、心臓過 形成、動脈損傷後の再発狭窄症、または他の病因による血管狭窄症を含む）、Ｌ ＰＬ関連リポタンパク質異常、移植を誘因とするアテローム性動脈硬化症または 他の一般的な アテローム性動脈硬化症、血小板凝集、血栓症、ガン、前立腺ガン、ＬＰ−２及 び他のサイトカイン仲介心臓毒性及び透過性障害及び侵害受容の治療、特に骨ガ ンに伴う骨の痛みの治療に対して有用である。 宿主に対して１回もしくは複数回に分けて投与される総１日用量は、例えば、 ０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の量であり、より一般的には経口投与 の場合０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ である。単位投与組成物は、１日用量を構成するような約数量を含み得る。 担体物質と組み合わされて１回投与形態を形成し得る活性成分の量は、治療さ れる宿主及び特定の投与モードにより異なる。 しかしながら、或る患者に対する特定の投与量レベルは、使用される特定化合 物の活性、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄 速度、併用薬物及び治療を受ける病気の重篤度を含めた複数の要因に依存するこ とは理解されよう。 本発明の化合物は、所望により慣用の医薬的に許容され得る非毒性の担体、添 加剤及びベヒクルを含有する単位投与組成物 の形態で経口、非経口、舌下、吸入スプレーにより、直腸、または局所的に投与 され得る。経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与手段を用いる 局所投与も含まれ得る。本明細書で使用される用語“非経口”は、皮下注射、静 脈注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入を指す。 注射製剤、たとえは無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適当な分散剤また は湿潤剤と懸濁剤を用いる公知の方法に従って調製され得る。無菌の注射製剤は 、非毒性で非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液また は懸濁液、例えば１，３−プロパンジオール溶液であり得る。使用可能な許容さ れ得るベヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶 液が含まれる。無菌の不揮発性油も、通常溶媒または懸濁媒体として使用されて いる。この目的で、合成モノ−及びジ−グリセリドを含めた非刺激性不揮発性油 を使用することができる。更に、オレイン酸のような脂肪酸も注射剤の製造に使 用される。 薬物の直腸投与のための座薬は、薬物を、常温で固体であるが直腸温度で液体 であり、よって直圃で融解して薬物を遊離する適当な非刺激性賦形剤（例えば、 カカオ脂及びポリエチレン グリコール）と混合して調製され得る。 経口投与用の固体投与形態には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が 含まれる。前記固体投与形態では、活性成分が少なくとも１つの不活性希釈剤（ 例えば、スクロース、ラクトースまたはスターチ）と混合される。この投与形態 は、通常不活性希釈剤以外の別の物質、例えば滑沢剤（例えば、ステアリン酸マ グネシウム）を含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、投与形態は緩衝剤 をも含み得る。錠剤及び丸剤は更に腸溶性コーティングを有するように調製され 得る。 経口投与用の液体投与形態には、当業界で慣用されている不活性希釈剤（例え ば、水）を含有する、医薬的に許容され得る乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロ ップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記組成物は、添加剤、例えば、湿潤剤、 乳化・懸濁剤、甘味料、矯臭剤及び芳香剤をも含み得る。 本発明の化合物をリポソームの形態で投与することもできる。当業界で公知の ように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソ ームは、水性媒体に分散されるモノ−もしくはマルチ−ラメラ状水和液晶により 形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容され得る代謝 性脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明組成物は、本発明の化 合物に加えて、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は、天然で も合成でもよいリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。 リポソームを形成する方法は当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ 編、「細胞生物学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ） 」、第ＸＩＶ巻、ニューヨークのＡｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９７６）発 行、３３頁以降を参照されたい。 代表的な固体投与形態、例えば錠剤またはカプセル剤は、３５％ｗ／ｗの本発 明化合物、５０％ｗ／ｗの予ゼラチン化スターチ（ＮＦ）、１０％ｗ／ｗの微結 晶セルロース（ＮＦ）及び５％ｗ／ｗの粉末状タルク（ＵＳＰ）を含有する。 本発明化合物は、単一の活性成分しか含有しない薬剤として投与することがで きるが、利尿剤、アドレナリン作動性遮断剤、血管拡張剤、カルシウムチャンネ ル遮断剤、レニン阻害剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギ オテンシンIIアンタゴニスト、カリウムチャンネル活性剤及び他の心血管剤（ｃ ａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ａｇｅｎｔｓ）から独立 に選択される１つもしくはそれ以上の心血管剤と組み合わせて使用することもで きる。 代表的な利尿剤には、ヒドロクルルチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミ ド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、 インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクタン、トリアムテレン、クロルサリ ドン等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。 代表的なアドレナリン作用性遮断剤には、フェントラミン、フェノキシベンザ ミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナ ドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロール等、またはその医薬 的に許容され得る塩が含まれる。 代表的な血管拡張剤には、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニト ロプルシド等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。 代表的なカルシウムチャンネル遮断剤には、アムリノン、ベンシクラン、ジル チアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキ シレン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピン等、またはその医薬的に許容さ れ得る塩 が含まれる。 代表的なレニン阻害剤には、エナルキレン、ザンキレン、ＲＯ４２−５８９２ 、ＰＤ−１３４６７２等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。 代表的なアンギオテンシンIIアンタゴニストには、ＤＵＰ７５３、Ａ−８１９ ８８等が含まれる。 代表的なＡＣＥ阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル等、 またはその医薬的に許容され得る塩が含まれる。 代表的なカリウムチャンネル活性化剤には、ピナシジル等、またはその医薬的 に許容され得る塩が含まれる。 他の代表的な心血管剤には、交感神経遮断剤、例えばメチルドーパ、クロニジ ン、グアナベンズ、レセルピン等、またはその医薬的に許容され得る塩が含まれ る。 本発明の化合物及び心血管剤は、推奨される最大臨床量またはそれより低い用 量で投与され得る。本発明の組成物中の活性化合物の用量レベルは、投与経路、 疾患の重篤度及び患者の応答に応じて所望の治療応答が得られるように変更され 得る。配合剤は、別々の組成物として、または両方の薬物を含有する単 一の投与形態として投与され得る。 配合物として投与するとき、治療剤は、同時にまたは別々に投与される別個の 組成物として調製され得、或いは治療剤は単一組成物として投与され得る。 上記記載は本発明を単に例示するにすぎず、本発明を開示されている化合物、 製造方法、組成物及び方法に限定するものではない。当業者に自明の変更及び修 正も、添付の請求の範囲に限定される本発明の範囲に含まれる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 13/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６１３Ｇ 25/04 ６２６ 35/00 ６３５ 43/00 ６４３Ｄ Ａ６１Ｋ 31/4025 31/40 ６０４ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，Ｃ Ｎ，ＣＺ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＺ (72)発明者 ソランセン，ブライアン・ケー アメリカ合衆国、イリノイ・60087、ウー クガン、ノース・ルイス・アベニユー・ 2620 (72)発明者 ウイン，マーテイン アメリカ合衆国、イリノイ・60015、デイ ールフイールド、カーライル・プレイス・ 1263 (72)発明者 ジエ，フアン―ソー アメリカ合衆国、イリノイ・60022、グレ ンコー、ウツドローン・アベニユー・477 (72)発明者 フオン・ゲルダーン，トーマス・ダブリユ ー アメリカ合衆国、イリノイ・60071、リツ チモンド、ウエスト・ソロン・ロード・ 4209 (72)発明者 ヘンリー，ケニース・ジエイ アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ウー クガン、サウス・ウエスト・アベニユー・ 1047

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、 Ｒは、−（ＣＨ₂）_m−Ｗ｛式中、ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (ａ)−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (ｂ)−ＰＯ₃Ｈ₂、 (ｃ)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (ｄ)−ＣＮ、 (ｅ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は低級アルキルである）、 (ｆ)アルキルアミノカルボニル、 (ｇ)ジアルキルアミノカルボニル、 (ｈ)テトラゾリル、 (ｉ)ヒドロキシ、 (ｊ)アルコキシ、 (ｋ)スルホンアミド、 (ｌ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル、ハロアルキル 、アリールまたはジアルキルアミノである）、 (ｍ)−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は上記と同義である）、 である｝であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリール アルコキシアルキル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒ_aa）（Ｒ_bb） Ｎ−Ｒ_cc−（式中、Ｒ_aaはアリールまたはアリールアルキルであり、Ｒ_bbは水素 またはアルカノイルであり、Ｒ_ccはアルキレンである）からなる群から選択され 、但しＲ₁及びＲ₂の両方が水素であることはなく、 Ｒ₃は、Ｒ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−｛式中、 Ｒ₅は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、(iv)−Ｎ（Ｒ₂₀ ）−Ｒ₈−または−Ｒ_8a−Ｎ（Ｒ₂₀）−Ｒ₈−（式中、Ｒ₈及びＲ_8aは独立してア ルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₀は水素、低級アルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または(ｖ)−Ｏ−Ｒ₉ −または−Ｒ_9a−Ｏ−Ｒ₉−（式中、Ｒ₉及びＲ_9aは独立してアルキレンから選択 される）であり、 Ｒ₇は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ （Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−または−Ｒ_10a−Ｎ（Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−（式中、Ｒ₁₀及びＲ_10aは 独立してアルキレン及びア ルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₁は水素、低級アルキル、アルケニル、 ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、アリールまたは アリールアルキルからなる群から選択される）であり、 Ｒ₄及びＲ₆は、 (ｉ) （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して、低級アルキル、シアノ、アルコキシ、 ハロ、ハロアルキル及びフェニルから選択され、Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハ ロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）、または (ii)ヘテロ環式アミノ である｝ である］ の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ２． Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアル キレンである）またはＲ₆−ＳＯ₂−Ｒ₇− （式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆は上記と同義である） である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） 、テトラゾリル、または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級ア ルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、(ｉ)低級アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)アリ ールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシ アルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され たフェニルである置換アリール、及び(iv)置換もしくは未置換のヘテロ環式基か ら選択され、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆ は上記と同義である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） 、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アル キル、ハロアルキルまたはアリ ールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル、(iv)ピ リジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エト キシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４ −ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３− フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３ −メトキシ−４−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメ トキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１， ４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１ ，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオ ロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇アルキレンであり、Ｒ₆は 上記と同義である）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ５． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） 、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アル キル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル、(iv)ピ リジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エト キシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフ１ニル、４ −ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３− フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３ −メトキシ−４−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、 ４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオ キソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１ ，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ ニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） 、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆(式中、Ｒ₁₆は低級アルキ ルまたはハロアルキルである）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フ ルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、３−フルオ ロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオ ロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−ト リフルオロメチルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、４−メトキシ メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１ ，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコ キシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキ シフェニル、４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４ −エトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェ ニル、４−プロポキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３− メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒド ロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４− ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ₁₃は 水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）であり、 Ｒ₅はメチレンである｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． Ｒは−Ｃ（Ｏ)₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）で あり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフエェル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、 ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立してメチル、エチル及びイソプロピルからなる群か ら選択され、Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシア ノである）であり、Ｒ₅はメチレンである｝である請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ９． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である） であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニ ル、３−メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、 ４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、 １，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立してハロ及びアルコキシからなる群から選択され、 Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）で あり、Ｒ₅はメチレンである｝である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． 式： ［式中、 Ｒは、−（ＣＨ₂）_m−Ｗ｛式中、ｍは０〜６の整数であり、 Ｗは (ａ)−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である）、 (ｂ)−ＰＯ₃Ｈ₂、 (ｃ)−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）Ｅ（式中、Ｅは水素、低級アルキルまたはアリールアル キルである）、 (ｄ)−ＣＮ、 (ｅ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ₁₇（式中、Ｒ₁₇は低級アルキルである） (ｆ)アルキルアミノカルボニル、 (ｇ)ジアルキルアミノカルボニル、 (ｈ)テトラゾリル、 (ｉ)ヒドロキシ、 (ｊ)アルコキシ、 (ｋ)スルホンアミド、 (ｌ)−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級アルキル、ハロアルキル 、アリールまたはジアルキルアミノである）、 (ｍ)−Ｓ（Ｏ）₂ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は上記と同義である）、 である｝であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、水素、低級アルキル、アルケニル、アルキニル、アル コキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロア ルキル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、チオアルコ キシアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカ ルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニルアルキル、ジアルキルアミノカル ボニルアルキル、アミノカルボニルアルケニル、アルキルアミノカルボニルアル ケニル、ジアルキルアミノカルボニルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アリ ール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシアルキ ル、ヘテロ環式基、ヘテロ環式アルキル及び（Ｒ_aa）（Ｒ_bb）Ｎ−Ｒ_cc−（式中 、Ｒ_aaはアリールまた はアリールアルキルであり、Ｒ_bbは水素またはアルカノイルであり、Ｒ_ccはアル キレンである）からなる群から選択され、但しＲ₁及びＲ₂の両方が水素であるこ とはなく、 Ｒ₃は、Ｒ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−｛式中、 Ｒ₅は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、（iv)−Ｎ（Ｒ_{2 0} ）−Ｒ₈−または−Ｒ_8a−Ｎ（Ｒ₂₀）−Ｒ₈−（式中、Ｒ₈及びＲ_8aは独立してア ルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₀は水素、低級アルキル 、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、 シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルである）、または(ｖ)−Ｏ−Ｒ₉ −または−Ｒ_9a−Ｏ−Ｒ₉−（式中、Ｒ₉及びＲ_9aは独立してアルキレンから選択 される）であり、 Ｒ₇は、(ｉ)共有結合、(ii)アルキレン、(iii)アルケニレン、または(iv)−Ｎ （Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−または−Ｒ_10a−Ｎ（Ｒ₂₁）−Ｒ₁₀−（式中、Ｒ₁₀及びＲ_10aは 独立してアルキレン及びアルケニレンからなる群から選択され、Ｒ₂₁は水素、低 級アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハ ロアルコキシアルキル、アリールまたはアリールアルキルからなる群から選択さ れる）であり、 Ｒ₄及びＲ₆は、 (ｉ) （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して、低級アルキル、シアノ、ハロ、アルコ キシ、ハロアルキル及びフェニルから選択され、Ｒ₁₃は水素である）、または (ii)ヘテロ環式アミノ である｝ である］ の請求の範囲第１項に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 １１． Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はア ルキレンである）またはＲ₆−ＳＯ₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆ は上記と同義である）である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級ア ルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁及びＲ₂は独立して、(ｉ)低級アルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)アリ ールが低級アルキル、アルコキシ、ハロ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシ アルコキシから独立して選択される１個、２個もしくは３個の置換基で置換され たフェニルである置換アリール、及び(iv)置換もしくは未置換ヘテロ環式基から 選択され、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアルキレンであり、Ｒ₆ は上記と同義である）である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １３． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級ア ルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii) フェニル、(iv)ピリジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアル コキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基 で置換された、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフ ェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−トリフルオロメ チルフェニル、４−ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキ シフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポ キシフェニル、３−メトキシ−４−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル 、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジ オキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフラニルであり 、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１ ，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ ニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であ り、Ｒ₅はアルキレンである）またはＲ₆−Ｓ（Ｏ）₂−Ｒ₇−（式中、Ｒ₇はアル キレンであり、Ｒ₆は上記と同義である）である請求の範囲第１０項に記載の化 合物。 １４． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級ア ルキル、ハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は(ｉ)アルコキシアルキル、(ii)シクロアルキル、(iii)フェニル、(iv)ピ リジル、(ｖ)フラニル、または(vi)未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキ シアルコキシ及びカルボキシアルコキシから選択される置換基で置換された、４ −メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−エト キシフェニル、４−プロボキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４ −ペンタフルオロエチルフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３− フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３ −メトキシ−４−プロポキシフェニル、２−フルオロフェニル、４−メトキシメ トキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１， ４−ベンゾジオキサニルまたは ジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は置換もしくは未置換の、１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ− １，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、８−メトキシ−１ ，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、４−メ トキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフルオロフェ ニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−R5−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレン である）である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １５． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）、テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＳ（Ｏ）₂Ｒ₁₆（式中、Ｒ₁₆は低級ア ルキルまたハロアルキルまたはアリールである）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−フルオロ− ４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ −４−プロポキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ペンタフル オロエチルフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル 、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベ ンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−（式中、Ｒ₄は上記と同義であり、Ｒ₅はアルキレ ンである）である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １６． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フ ルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニル、３−フルオロ−４−メ トキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、３−フルオ ロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プロポキシフェニル、４−メ トキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−エチルフェニル、１， ３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロベンゾフ ラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は（式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立して低級アルキルからなる群から選択され、Ｒ₁₃は 水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、 ニトロまたはシアノである）であり、Ｒ₅はアルキレンである｝である請求の範 囲第１０項に記載の化合物。 １７． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニ ルまたはジヒドロベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立してメチル、エチル及びイソプロピルからなる群か ら選択され、Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシア ノである）であり、Ｒ₅はメチレンである｝である請求の範囲第１０項に記載の 化合物。 １８． Ｒは−Ｃ（Ｏ）₂−Ｇ（式中、Ｇは水素またはカルボキシ保護基である ）であり、 Ｒ₁は未置換であるかまたはアルコキシ、アルコキシアルコキシ及びカルボキ シアルコキシから選択される置換基で置換された、４−メトキシフェニル、４− フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ−４−エトキシフェニ ル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−プロポ キシフェニル、３−フルオロ−４−プロポキシフェニル、３−メトキシ−４−プ ロポキシフェニル、４−メトキシメトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、 ４−エチルフェニ ル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルまたはジヒドロ ベンゾフラニルであり、 Ｒ₂は１，３−ベンゾジオキソリル、７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソ リル、１，４−ベンゾジオキサニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル 、４−メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニルまたはジフル オロフェニルであり、 Ｒ₃はＲ₄−Ｃ（Ｏ）−Ｒ₅−｛式中、Ｒ₄は （式中、Ｒ₁₁及びＲ₁₂は独立してハロ及びアルコキシからなる群から選択され、 Ｒ₁₃は水素、低級アルキル、ハロ、カルボキシ、ニトロまたはシアノである）で あり、Ｒ₅はメチレンである｝である請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １９． トランス，トランス−２−（４−メトキシフェニル）−４−(1，３−ベ ンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジ ン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（１，３−ベン ゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボ ニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−エトキシフェニル）−４−（ １，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニル アミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４−（ ７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエ チル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）− １−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン− ３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニルアミノカルボニ ルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）−４−（７−メトキシ −１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フェニ ルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 トランス，トランス−２−（３−メトキシ−４−プロポキシフェニル）−４− （７−メトキシ−１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジ エチル）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、 ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル） フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸、及び ［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−エトキシフェニル）−４−（１，３−ベンゾ ジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル）フェニルアミノカル ボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸 からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩。 ２０． 前記化合物はトランス，トランス−２−（４−プロポキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（（２，６−ジエチル）フ ェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸またはその医薬 的に許容され得る塩である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１． 前記化合物は［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−メトキシフェニル）−４ −（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル） フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸またはその医 薬的に許容され得る塩である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２２． 前記化合物は［２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ］２−（４−プロポキシフェニル）− ４−（１，３−べンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル ）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸またはその 医薬的に許容され得る塩である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３． 前記化合物は（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−２−（４−エトキシフェニル）− ４−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イル）−１−（Ｎ−（２，６−ジエチル ）フェニルアミノカルボニルメチル）−ピロリジン−３−カルボン酸またはその 医薬的に許容され得る塩である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２４． 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物及び医薬的に許容され得 る担体を含むエンドセリンを拮抗させるための医薬組成物。 ２５． 治療有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物及び医薬的に許容され 得る担体を含むエンドセリンを拮抗させるための医薬組成物。 ２６． エンドセリンを拮抗させる方法であって、前記治療を要する哺乳動物に 対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む前記 方法。 ２７． エンドセリンを拮抗させる方法であって、前記治療を要する哺乳動物に 対して治療有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を投与することを含む前 記方法。 ２８． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与することを含む 前記方法。 ２９． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を投与することを含 む前記方法。 ３０． 冠動脈性アンギナ、脳血管痙撃、急性または慢性肺高血圧症、急性及び 慢性腎不全、胃潰瘍、シクロスポリンを誘因とする腎毒症、エンドトキシンを誘 因とする毒性、喘息、ＬＰＬ関連リポタンパク質異常、増殖性疾患、血小板凝集 、血栓症、ＩＬ−２仲介心臓毒性、侵害受容、大腸炎、脈管透過性障害、虚血− 再濯流傷害、レイノー病、ガン及び偏頭痛の治療方法であって、前記治療を要す る哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を投与するこ とを含む前記方法。 ３１． 冠動脈性アンギナ、脳血管痙攣、急性または慢性肺高血圧症、急性及び 慢性腎不全、胃潰瘍、シクロスポリンを誘因とする腎毒症、エンドトキシンを誘 因とする毒性、喘息、ＬＰＬ関連リポタンパク質異常、増殖性疾患、血小板凝集 、血栓症、ＩＬ−２仲介心臓毒性、侵害受容、大腸炎、脈管透過性障害、虚血− 再灌流傷害、レイノー病、ガン及び偏頭痛の治療方法であって、前記治療を要す る哺乳動物に対して治療有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を投与する ことを含む前記方法。 ３２． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第１項に記載の化合物を１種以上の心血管剤 と一緒に投与することを含む前記方法。 ３３． 高血圧症、うっ血性心不全、動脈損傷後の再発狭窄症、脳虚血、心筋虚 血またはアテローム性動脈硬化症の治療方法であって、前記治療を要する哺乳動 物に対して治療有効量の請求の範囲第１０項に記載の化合物を１種以上の心血管 剤と一緒に投与することを含む前記方法。