【発明の詳細な説明】
コントラスト媒体 発明の技術分野
本発明は、胃腸管に投与するためのコントラスト媒体、特にコントラスト剤、
好ましくは経口投与可能な粒状コントラスト媒体、および結腸の診断イメージン
グ、特にＸ線、ＣＴ、磁気共鳴（ＭＲ）または超音波調査の方法における、この
ようなコントラスト媒体の用途に関する。発明の背景
胃腸管のイメージングにおけるコントラスト増強のためのコントラスト媒体の
用途は、いくつかのイメージング様式、例えばＸ線、ＣＴ、超音波およびＭＲイ
メージングなどにおいて十分に確立されている。
このような場合において、コントラスト媒体は、経口または直腸的のいずれで
も投与することができ、この投与経路は一般に医者にとって興味のある胃腸（GI
）管の断面に依存する。
したがって、例えば結腸直腸癌、ポリープまたは偽ポリープに関する調査にお
ける、結腸または直腸のイメージングについては、コントラストの直腸投与が通
常である。しかしながら、ある病理学的条件がバリウム浣腸剤の代用としてのコ
ントラストに禁忌である場合、経口コントラスト媒体を投与することが選択され
てきた。
一般に、低部胃腸管のコントラスト増強イメージングは、容積的コントラスト
付与（コントラスト媒体が管の内腔を満たす）または表面的コントラスト付与（
コントラスト媒体が単に粘膜を皮膜し、管を空気または他の無毒性ガスで通気し
てもよい）のいずれかをもって行われる。
しかしながら、コントラスト媒体が経口経路で投与される場合、結腸の表面的
コントラスト付与は、しばしば皮膜が不調和で不均一になって不十分になる。
より詳細には、現行の処方では、十分に長期に続き、および均一な結腸皮膜の
皮膜が提供されない；したがって、粘膜（「担持端」）上のバリウムの初期流れ
を試験することにより、試験が第一に行われ、その後（透視検査中であって、排
出および空気吹き込み後）確認膜が得られる。これは、イメージング一連の利用
可能性のあるバリウム投与を取り入れる結果になる。延長され、一貫したイメー
ジング窓を有する処方は、患者のスケジューリングにおいてより大きな融通性を
許容するであろう。
さらに、現行の処方の「担持端」を試験することは、患者を回転させること、
興味ある領域近辺の流れや端部詳細を際立たせるための圧搾を用いることを伴う
操作の使用を要求する。「担持端」技術の使用は、この技術がイメージ場所の小
さな部分しか視覚化できな
いため、構造上の損傷を逃す機会をも増加させる。均一皮膜特性を有する改良さ
れた生産物は、必要な操作の数を減らすことで、調査時間および患者の不快さの
両方を低減させて、上質の調査を得ることができる。
現行のバリウム処方を投与する手順も、試験の透視検査部分に拘束される。イ
メージングに関連する労働の時間やコストに加えて、透視検査の調査は、患者お
よび技術スタッフの両方への高い放射線の露光を伴う。改良された結腸粘膜の皮
膜特性を有する処方は、調査中の透視検査の露光を低減する役割を果たす。
投与の直腸経路およびイメージングに関係する操作に関連する不快さは、患者
および医者の間で、バリウム浣腸剤に審美的に不快な評判を与えている。患者に
ついては、たとえそれがスクリーニングおよび／または診断手順として文書で証
明された価値を有するとしても、選択的なこの手順を受けることを拒否する。医
者については、信望に欠けることおよび高品質な調査を得るための広大な肉体労
働の必要性から、同じ情報を得るための、より大規模で危険な試験（例えば結腸
内視術）の採用にいたっている。
したがって、低部胃腸管での改良された表面コントラスト付与に関する経口コ
ントラスト媒体を提供することが本発明の目的である。
我々は、このような改良された表面コントラスト付与が、浸透圧
調整剤、および粘膜接着性粘度調整剤（例えばセルロース剤）を有する組成物中
のコントラスト剤の処方（ここで、上記浸透圧調整剤は上部胃腸管を通過し、こ
れにより組成物のケーキングを防止するように、処方の水和バランスを維持する
ことを補助し、および上記粘膜接着性粘度調整剤は該組成物を低部胃腸管の壁に
接着し、組成物のプーリングを低減させる）により達成できることを見出した。発明の概要
したがって、一つの観点から見ると、本発明は、結腸イメージングにのための
経口投与に好適な水性診断組成物を提供し、上記組成物は、診断的に有効量のコ
ントラスト剤、例えばX線、ＣＴ、ＭＲ、超音波または放射性核種含有剤、好ま
しくは重金属またはヨウ素含有Ｘ線コントラスト剤、および特に好ましくは粒状
剤を、胃腸管中での組成物のケーキングを防止するのに十分な量の浸透圧調整剤
（例えば、ポリオールまたはポリアルキレングリコール）、および組成物による
結腸粘膜の実質的に均一なコーティングを生じさせるのに十分な量の粘膜接着性
有機粘度調整剤と一緒に含有するものである。ここでは、コントラスト剤の結腸
への配送を確実にする浸透圧調整剤と、コントラスト剤の結腸表面への粘膜接着
性を保証する粘度調整剤との適当なバランスが開示されている。
もう一つの観点から見ると、本発明は、診断的に有効量のコントラスト剤を、
粘度調整剤および浸透圧調整剤と一緒に含有している診断組成物を提供し、これ
ら調整剤が合わせて、コントラスト剤に
対して少なくとも1:20の重量比で存在しており、該粘度調整剤がポリビニルピロ
リドン、天然ゴム、多糖類および多糖類誘導体からなる群から選択され、該浸透
圧調整剤がＣ3−多価アルコール、ポリアルキレンオキサイドおよびポリアルキ
レンオキサイド誘導体からなる群から選択されるものである。
これらの粘度および浸透圧調整剤は、一例として、コロイド性の無機粘度調整
剤がこのような共同作用を示さず、また犬モデルにおいて結腸の有効なコーティ
ングを生産しないような、共同効果を有するように見える。
本発明に係る好ましい組成物は、２〜２０００cPsの範囲の粘度および５０〜
５００mOsmの範囲の浸透圧を有するものである。
さらなる観点から見ると、本発明は、ヒトまたはヒト以外の動物被験者、好ま
しくは哺乳類、動物の改良されたイメージング方法も提供し、これは上記被験者
の胃腸管内にコントラスト媒体を投与すること、および該管の少なくとも一部の
イメージを生じさせることを伴うものであって、その改良点が、上記コントラス
ト媒体として、本発明に係る組成物を投与することからなるものである。
さらなる観点から見ると、本発明は、診断用組成物の製造方法を提供し、上記
製造方法は、コントラスト剤を、上記で定義したような粘度調整剤および浸透圧
調整剤と一緒に、調整剤に対するコント
ラスト剤の重量比が少なくとも1:20で混合することを含んでいる。
さらなる観点から見ると、本発明は、胃腸管のイメージングを伴う診断方法に
用いられる、本発明に係る診断用組成物を製造するために、粘度調整剤および浸
透圧調整剤を使用する方法を提供する。
本発明の組成物は、低粘度液形態にあることが好ましく、特にすぐに使用可能
な形態、例えば使用前にいくらかの振ることが必要にはなるが希釈する必要がで
きる限りない貯蔵安定な形態にあることが望ましい。このような組成物は、常温
（２１℃）で５００cP未満、好ましくは２００cP未満の粘度を有し、およびコン
トラスト媒体を、X線イメージングについては５〜２５重量％、好ましくは１０
〜２０重量％の濃度で、ＣＴイメージングについては0.05〜１０％の濃度で、お
よびＭＲイメージングについては0.001〜0.5％の濃度で含有しているのが有利で
ある。
記載された処方について、反応機構が十分に理解されていないが、調整剤間で
の共同的な相互作用が、コントラスト媒体について驚くべき、予期しない粘度−
浸透圧特性（これがコントラスト媒体の経口投与後、高品質な結腸のイメージン
グを可能にする）が生じる原因となっていることが観察された。
粘度および浸透圧調整剤の適当な組合せが、経口的に投与された診断剤の結腸
への配送時、またそこで剤の結腸粘膜上での均一なコ
ーティングの提供時に有効であるため、この配送システムは治療（およびこの語
により予防も含まれる）剤の低部胃腸管の壁、および特に結腸の壁への経口経路
を介した配送についても適用可能である。したがって、さらなる観点から見ると
、本発明は、患者の低部胃腸管に薬剤を配送するための経口投与に適した水性調
剤組成物を提供し、この組成物は、治療剤（例えば経口的にまたは直腸的に腸の
ライニングを介して取り込まれる従来の剤のいずれも）を、0.1〜５０％w/vの量
で存在する有機粘度調整剤、および0.1〜５０％w/vの量で存在する浸透圧調整剤
と一緒に含み、これらの調整剤の濃度が、経口投与に際して患者の結腸粘膜上に
実質的に均一なコーティングを生成させるのに十分であるものである。添付した図面の簡単な説明
本発明を、添付した下記の図面によりさらに説明する。
図１および図２は、実施例１の処方の経口投与前および後の犬における胃腸管
のX線イメージを示す。
図３、４、５および６は、実施例１の処方の経口投与後、および比較として、
市販のバリウム調製物（５０％Liquid Polibar（EZM））および市販のヨウ素化
コントラスト媒体である、GastrografinおよびOmnipaque（９０mgl/mL）の経口
投与後の犬における胃腸管のX線イメージを示す。
図２および７は、実施例１の処方の、それぞれ経口投与および直腸投与した後
の犬における胃腸管のX線イメージを示す。
図２および８は、実施例１の処方の経口投与後、および等価に着色され、調味
された処方の経口投与後の犬における胃腸管のX線イメージを示す。
図９および１０は、実施例１１の処方の経口投与後の犬におけるＣＴイメージ
を示す。
図１１は、実施例１２の処方の経口投与後の犬におけるＭＲイメージを示す。発明の詳細な記載
本発明の診断用組成物におけるコントラスト剤は、診断用イメージング様式、
例えばＸ線、磁気断層撮影法、SPECT、シンチグラフィー等においてイメージコ
ントラストを増強させることのできる全ての材料であってよい。しかしながら、
本発明は特に粒状コントラスト剤またはエマルジョン、例えば無機、有機または
有機金属性の粒子を含有する組成物、あるいは好ましさは少ないが分子凝集物リ
ポゾームを含有する組成物に適している。これらの粒状剤は、好都合には組成物
または胃液に実質的に不溶性であるか、あるいは多くても貧溶性である。
コントラスト剤の正確な性質はイメージング様式に依存することは勿論であり
、任意の様式で通常経口投与または直腸投与されるコントラスト剤は、本発明に
従って処方することができる。特に好ましくは、Ｘ線イメージングのためには、
コントラスト剤は無機重金属化合物、例えば硫酸バリウム、または貧溶性または
本質的に非水溶性の沃素化有機化合物、例えばUS-A-5330739、US-A-5318768、US
-A-5310537、US-A-5308607、US-A-5312616、US-A-5316755、US-A-5260049、US-A
-5326553、US-A-5310538、US-A-53260478、US-A-5318767およびUS-A-53264610で
論じられたような沃素化化合物である。ＭＲイメージングまたは磁気測定に使用
するためには、コントラスト剤は、好ましくは無機の強磁性、フェリ磁性、超常
磁性または常磁性材料であり、これらは所望によりコーティングまたはマトリッ
クス材料、例えばシランまたはポリスチレンのような耐胃液性重合体コーティン
グが施されていてもよい。従って、NycomedのABDOSCAN製品またはAdvancedMagne
ticsのBiomagM4200製品中に存在するこのタイプの粒子を使用することができる
。あるいは、蓚酸ガドリニウムまたは他の比較的に不溶性の常磁性化合物を使用
することができる。超音波イメージングのためには、全てのエコー発生材料をコ
ントラスト剤として使用することができ、本発明に係る組成物には、これらは例
えば密度が胃液よりも高いか低い粒子、例えば無機粒子（例えば硫酸バリウム）
またはガス充填合成重合体カプセルであってよい。シンチグラフィーおよびSPEC
Tのためには、コントラスト剤は、明らかに適切な放射性核種を、例えば放射性
核種金属イオンキレート錯化合物、または放射性核種を含有
する有機または無機材料として含んでいる必要がある。
コントラスト剤は好ましくは無機粒子であり、とりわけ好ましくはバリウム化
合物、特に硫酸バリウムである。本発明に係る硫酸バリウム組成物を経口投与し
た結果、特に低部ＧＩ管または結腸の優れたＸ線イメージが生成された。
コントラスト剤が、硫酸バリウムを含むような粒状である場合、あるいはコン
トラスト剤が、懸濁した液滴中に存在する（例えばエマルジョンのような）水非
混和性液体である場合、粒子または液滴のサイズは臨界的ではないが、好ましく
は1nm〜100μm、特に5nm〜10μm、とりわけ10nm〜5μmの範囲にある。このよう
な粒子または液滴は、例えば粉砕、沈澱または乳化によって製造することができ
る。均一なイメージのためには、粒子または液滴のサイズ分布が狭く、かつ特に
実質的に単分散性であることが好ましい。
本発明の組成物［これらが、投与前に水（あるいは他の適当な、好ましくは水
性のビヒクル）で希釈するための濃厚物ではない場合］の中のコントラスト剤濃
度は、特定のコントラスト剤およびイメージング様式のために適切なように選択
されるが、好ましくは0.001〜95%w/v、特に好ましくは3〜90％w/v、とりわけ5〜
30%w/vの範囲にある。Ｘ線コントラスト剤の濃度が高すぎると、ＧＩ管が放射線
不透過性になりすぎて、管の充分な描写不可能とな
ることがある。Ｘ線イメージングのためには、コントラスト剤濃度は、好ましく
は10〜20%w/vである。ＭＲイメージングのためには、コントラスト剤濃度は、一
般的に1%w/v未満である。全てのコントラスト剤にとって、濃度が低すぎると、
イメージの充分なコントラストが得られないことがある。
本発明に従って用いられる粘度調製剤は、好ましくは天然ゴム（例えばグアガ
ム）、ポリビニルピロフィドン、あるいは多糖類または多糖類誘導体である。分
岐しているか、または単糖またはオリゴ糖側鎖を有する多糖類、あるいは多糖類
のエーテル誘導体が好ましい。好適な材料の例としては、アルギネート、ペチン
、ミルペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および微結晶セル
ロース／カルボキシメチルセルロースが挙げられるが、セルロースエーテルが好
ましい。
粘度調製剤は、好ましくは25kD〜2MDの範囲の分子量を有する天然ゴムまたは
多糖類である。
このようなセルロースエーテル粘度調製剤は、全ての可溶性セルロースエーテ
ル、例えばＣ1-6アルキルまたは置換Ｃ1-6アルキルエーテル、例えばヒドロキシ
アルキル、アルコキシアルキルまたはカルボキシアルキルエーテル、例えばエチ
ルセルロース、メチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、メ
チルカルボキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（これらと、生理的に
許容される対イオン、例えばアルカリ金属例えばナトリウムとの塩）などであっ
てよい。商業的に入手しうる好適なセルロースエーテルの例としては、Methocel
K4M、K50、K100LVPおよびE5、Pharmacoat 615およびAvicel CL-611が挙げられ
る。
ある範囲の粘度、例えば水中1.5%w/vにおいて室温にて例えば2〜2000cPを生じ
させ得る粘度調製剤を使用できるが、粘度がより低い調節剤、例えば前記の条件
で2〜100cP、好ましくは2〜60cP、特に2〜50cPの範囲の粘度を生じさせ得るもの
が特に好ましい。一般的に、粘度および粘度調製剤含有量は、患者の容認を最大
限にするために前記範囲内でできるだけ低く保つべきである。粘度調製剤は、水
性のすぐに使用できる形態において、一般的に組成物の0.1〜50%w/v、好ましく
は0.1〜10%w/v、より好ましくは1〜2.5%w/vで用いられる。
本発明に従って用いられる浸透圧調製剤、このましくはＣ3-多価アルコール（
例えばプロピレンブリコールまたはよりこのましくはグリセリン）、あるいはポ
リアルキレンオキサイドまたはポリアルキレンオキサイド誘導体、例えばポリア
ルキレングリコールである。
このようなポリアルキレングリコール浸透圧調製剤は、単独重合
体であっても、共重合体、例えばブロック共重合体であってもよい。好都合には
、アルキレン単位は２〜６個、好ましくは２、３または４個の炭素を含み、同一
でも異なっていてもよい。従って、この調製剤は、ポリエチレングリコール(PEG
)、ポリプロピレンブリコール、ポロキサマー(poloxamer)またはポロキサミン(p
oloxamine)であってよい。このようなポリアルキレングリコールは広範囲の分子
量で商業的に入手することができ、本発明に従って用いられるものは、好ましく
は150〜200000D、特に200〜10000D、とりわけ200〜400Dの分子量を有する。商業
的に入手できる好適なポリアルキレングリコールの例としては、PEGタイプ200、
400、600、1450、3350、4000、6000 200Kおよび2Mが挙げられる。好適なブロッ
ク共重合体の例としては、プルロニック類(pluronics)およびテトロニック類(te
tronics)、例えばプルロニックF127およびF108、およびテトロニック1508が挙げ
られる。しかしながら、ポリエチレングリコールが好ましい。
浸透圧調製剤の使用量は、水性のすぐに使用できる処方において、好都合には
組成物の0.1〜50%w/v、好ましくは0.1〜25%w/v（例えば1〜25%w/v）、より好ま
しくは1〜10%w/v、とりわけ2〜8%w/vで用いられる。粘度調製剤の場合のように
、浸透圧調製剤の量は一般的にできるだけ低く保たれる。浸透圧調製剤は、本発
明に係る水性処方の背延滞的な重量モル浸透圧濃度に、好ましくは5〜500mOsm、
特に10〜300mOsm、とりわけ15〜150mOs
m寄与する。
二つの調製剤とコントラスト剤との全体的な重量比は、前記のように少なくと
も1:20である。より好ましくは、特に経口用硫酸バリウム組成物デクラレーショ
ンでは、この比は少なくとも1:10であり、さらに好ましくは少なくとも1:5、特
に少なくとも1:3、とりわけ1:1未満である。
浸透圧調製剤と粘度調製剤との重量比は、好ましくは1:2〜10:1、特に1:3〜8:
1、とりわけ1:1〜4:1である。
以下の実施例によって実証するように、本発明に係る組成物は、小腸の良好な
コーティングを達成し、経口投与であっても直腸投与であっても、結腸を効果的
に被覆し、適切な結腸滞留時間を示す。現存の硫酸バリウム製品とは異なり、本
組成物は、小腸または大腸内でのプールまたは沈降を示さず、広い領域にわたり
トランス放射特性（すなわち、多数重なった腸のループの可視化を可能にする能
力）を実証し、良好なエッジ外観を実証する。一貫して高品質の粘膜コーティン
グを提供することによって本組成物は、オペレーターの作業荷重および相互依存
性を減少させ（すなわち、粘膜表面を被覆してトランス放射特性を提供し、かつ
エッジ外観の検出を可能にする能力）、また、患者の操作必要、および患者とＸ
線撮影技師の双方の過剰の放射線暴露の必要を減少させるかまたは除去し、特に
透視検査の必要を減少させることができる。
本発明の組成物が経口投与された動物（例えばイヌ）のX線イメージングは、
結腸への移送、上行、横行および下行結腸の完全かつ効果的な被覆、良好な縁部
輪郭描写を有するトランス放射を、胃または小腸での滞留を起こすことなく示し
た。高品質のイメージを得るための操作は必要でなかった。
本発明の組成物は、便利には、経口でまたは直腸から胃腸管に、0.1〜15mL/kg
体重の投与量で投与することができる。しかしながら、この組成物は特に経口投
与に適しており、このルートのためには、1.5〜15mL/kg、特に4mLから10mL/kgの
投与量が好ましい。
直腸投与のためには、投与される組成物の体積は、表面再現（rendering）ま
たは体積再現のいずれが意図されているかに依存するであろう。前者の場合では
、0.1〜10mL/kgの体積で十分であろうが、一方後者の場合では、10〜15mL/kgの
より大きな体積が要求されるであろう。表面再現研究のためには、胃腸管下部の
ガスサフレーション（gas sufflation）が望ましい。
直腸投与に次いで、イメージ形成を即座にまたは60分までの時間内に行うこと
ができる。しかしながら、もし組成物が経口的に投与された場合、組成物を腸の
望ましい部分に通過させるために、充分な時間が投与後に与えなければならない
。一般的には、成人の結腸イメージングのためには、これは１から12時間の範囲
であろう。
イメージング技術は、公知イメージング様式のいずれであってもよい。しかし
ながら、本発明の組成物は、特に超音波およびMRイメージングでの使用、さらに
特に広範囲のＸ線イメージング様式（例えば、CT、フラットフィルム、デジタル
、蛍光顕微鏡、スパイラルCT、疑似結腸内視術鏡など）での使用に適している。
セルロースエーテル粘度調整剤、ポリアルキレングリコール浸透圧調整剤およ
びコントラスト剤の他に、本発明の組成物は、液体キャリヤ媒体（例えば水、ジ
ュースまたは水／アルコール混合物）または胃腸管への投与のために処方された
コントラスト媒体において従来公知の１つ以上の他の添加剤、例えば更なる粘度
および浸透圧調整剤など、および従来公知の薬学上または獣医学上の処方剤、例
えば防腐剤、湿潤剤、崩壊剤、バインダー充填剤、安定剤、芳香剤、着色剤、緩
衝剤およびpH調整剤などを含んでいてもよい。
本発明のコントラスト媒体組成物は、使用の準備が整った、あるいは使用前に
希釈するための濃縮形態の、生理学的に許容される水性キャリヤ媒体中で（例え
ば、サスペンジョン、エマルジョン、溶液またはディスパージョンとして）処方
できる。濃縮物は、例えば水、ジュース等で、投与に先立って希釈することがで
きる。あるいは、コントラスト媒体は、乾燥形態、例えば粉体、粒状体、ペレッ
トまたは錠剤の形態で処方できる。しかしながら、使用準備が整った水性処方が
好ましいであろう。
本発明の組成物は、更なる（選択的な）浸透圧および粘度調整剤を含んでいて
もよい。選択的粘度調整剤としては、ベントナイト、デキストリン、ビーガム（
veegum）、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースおよびポリアクリル酸などを例示できる。選択的浸透圧調整剤としては
、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ソルビトール
、マンニトール、アルファアミノ酸およびイオン種、例えばNaCl、クエン酸など
を例示できる。
以下の非限定的実施例を参照し、本発明をさらに詳しく説明する。実施例１ 粘度調整剤および浸透圧調整剤を含む硫酸バリウム処方 成分 濃度 (w/v)
硫酸バリウム、USP 15.00%
ポリエチレングリコール、NF 1450 5.00%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910、USP* 1.50%
微結晶性セルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 1.00%
シメチコーンエマルジョン、USP 30% 0.33%
無水クエン酸、USP 0.19%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.05%
無水サッカリンナトリウム、USP 0.04%
精製水、USPを加えて100mlとする。
＊Methocel E5として入手可能
(Dow Chemical Company，Midland，Michigan)
イヌに経口投与された上記処方を用いたX線イメージは、結腸への移送、上行
、横行および下行結腸の完全かつ効果的な被覆、良好な縁部外観を有するトラン
ス放射（これらの全てがＸ線写真の診断品質を増進する）を、胃または小腸での
滞留を起こすことなく示した。高品質のイメージを得るための操作は必要でなか
った。コントラスト前およびコントラスト後のイメージは、図１および２に示さ
れている。
実施例１の組成物は、着色剤および芳香剤、例えばFD&C黄色No.6パウダー0.05
%w/vおよび天然および人工柑橘類フレーバーNo.325070 0.5%w/vを含むことが好
ましい。実施例２ 粘度調整剤および浸透圧調整剤を含む硫酸バリウム処方 成分 濃度 (w/v)
硫酸バリウム、USP 15%
ポリエチレングリコール、NF-1450 2.5-10%
Pharmacoat 615（ヒドロキシプロピル
メチルセルロース） 2.0%
微結晶性セルロースおよび 1.0%
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF＊
シメチコーンエマルジョン、USP 30% 0.33%
一水和クエン酸、USP 0.21%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.075%
精製水、USPを加えて100mlとする。
＊Avicel CL 611としてFMC Corporationから入手可能実施例３ 粘度調整剤および浸透圧調整剤を含む硫酸バリウム処方 成分 濃度 （w/v）
硫酸バリウム、USP 15％
ポリエチレングリコール、NF-3350 2.5-10%
Pharmacoat 615 2.0%
微結晶性セルロースおよび 1.0%
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF＊
シメチコーンエマルジョン、USP 30% 0.33%
一水和クエン酸、USP 0.21%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.075%
精製水、USPを加えて100mlとする。実施例４ 磁気粒子処方 成分 濃度 （w/v）
ポリエチレングリコール、NF 1450 5.00%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910、USP* 1.50%
微結晶性セルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 1.00%
磁気粒子（例えばUSPIOs） 0.5%
シメチコーンエマルジョン、USP 30% 0.33%
和クエン酸、USP 0.19%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.05%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
精製水、USPを加えて100mlとする。
＊Methocel E5として入手可能
(DowChemical Company，Midland，Michigan)実施例５ 主な市販処方に対する試作硫酸バリウム処方の比較
実施例１の処方と、50%（治療的に最適な濃度）市販硫酸バリウムサスペンジ
ョンおよび２つのヨウ素含有処方とのサイドバイサイドの比較を、経口投与に従
うイヌモデルにおいて行った。形成された像の代表は、添付図面の、図３（実施
例１）、図４（50%Liquid Polibar）、図５（Gastrografin）および図６（Omnip
ague 90mgl/mL）である。X線イメージを、結腸被覆パーセント、均一性、トラン
ス放射、縁部外観および上行、横行および下行結腸の粘膜被覆につ
いて比較した。結果として、実施例１の処方の効能が従来技術のものよりも遥か
に優れており、かつ実施例１の処方が一貫して高いイメージ品質を産み出し、経
口ルートを介する結腸の診断イメージのための要請に合致する唯一の製品である
ことが証明された。実施例６ 試作硫酸バリウム処方の効能再現性評価
経口ルートおよび直腸ルートについて、実施例１の処方のイメージ品質および
一貫した結腸イメージングの再現性をビーグル犬における20匹のイヌ再現性研究
によって決定した。この研究では、経口及び直腸クロスオーバーデザインが用い
られた。この研究の結果は、実施例１の処方が、経口及び直腸ルートについて、
再現性の高い、高品質結腸イメージを明示することを示す。Ｘ線イメージは、実
施例５で説明されたのと同一の階級基準を用い、３人の独立した評価者によって
比較された。結果は、この処方について、優れたイメージングおよび再現性を示
した。
結腸は、六つの領域：基部上行、末端上行、基部横行、末端横行、基部下行お
よび末端下行に区画した。以下の表１は、結腸における全ての領域が被覆された
とき、即ち全ての領域が３人の評価者によって100%として評価されたときの被覆
継続時間を示す。
表 １
結腸の全領域の100%被覆の時間の長さの概要＊
経口投与
複数のイヌを合同
＊ 全ての評価者が被覆を100%と評価した時点。
＊＊ ２匹のイヌは、８時間で結腸の全ての領域の100%被覆を有し、これがこの
研究における最終イメージング時点であった。１匹のイヌは、下行末端結腸以外
は、４から６時間で結腸の全ての領域の100%被覆を有した。下行末端結腸は、８
時間で100%被覆となった；しかしながら、８時間での、上行基部結腸についての
平均被覆評価は、87%であった。
以下の表２は、時間に亘る被覆結腸の平均パーセンテージを示す。
表 ２
時間に亘る被覆結腸の平均パーセンテージ
経口投与
複数のイヌを合同
実施例７ 試作硫酸バリウム処方の経口および直腸投与
実施例６で言及された研究において、同様の高品質結腸イメージングの得るこ
とにおける経口および直腸投与の有用性が証明された。この研究では、結腸被覆
パーセンテージ、均一性、トランス放射、縁部外観、および上行、横行および下
行結腸の被覆として評価されたイメージ品質は、同様の品質を示した。これらの
品質は再現性研究を通して、一貫していた。処方の逆行投与を用いて興味深い観
察がなされ、この観察で処方は結腸被覆において良好に役割を果たし、投与後５
〜10分後に優れたイメージ品質を示した。このイメージ品
質は、直腸投与後60分間持続した。実施例８ 硫酸バリウム試作製剤の結腸画像における増強された滞留時間
競合品に対して実施例１の製剤が示す明確な利点は、経口および直腸投与でみ
られる画像ウィンドウである。１〜４時間の診断画像持続性を示す。多くの場合
、被験犬に経口投与すると、投与後４時間ないし投与後少なくとも８時間にわた
り結腸が被膜される。経口投与と同様に、直腸投与でも少なくとも６０分間ウイ
ンドウ（検査持続期間）にわたり高品質の画像を示す。これらは、添付図面の図
２（投与後５時間−経口投与）および図７（投与後３０分−直腸投与）から明ら
かな画像により実証される。実施例９ 硫酸バリウム試作製剤へのフレーバーおよび発色増強剤の添加
試作懸濁液をフレーバーおよび着色剤を含むように調剤し、患者の受容性およ
び剤形の嗜好性を高め、経口投与における画質を実施例１の製剤と比較した。こ
れらの画像の検査により、使用するフレーバーおよび着色剤によらず、フレーバ
ーおよび着色剤の添加は製剤の画質を変化させないことが実証された。製剤例を
以下に示す。得られた画像の見本は、添付図面の図２（実施例１の製剤）および
図８（フレーバーおよび着色剤を添加したもの）に示されるもので
ある。
フレーバーおよび着色剤を含む試作製剤成分 濃度（w/v）
硫酸バリウム、USP 15.00%
ポリエチレングリコール、NF 1450 5.00%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910,USP* 1.50%
微結晶セルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 1.00%
柑橘系フレーバー** 0.50%
Simethiconeエマルジョン、USP 0.33%
無水クエン酸、USP 0.19%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.05%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
FD&C Yellow No.6 0.01%
純水、USP ad 100ml*
Methocel E5として入手可能
（ダウケミカル社、ミッドランド、ミシガン）**
たとえばTastemaker No.325070
これは、Ｘ線コントラスト剤としても超音波コントラスト剤としても用いられる
。他のエトジェニック(ethogenic)材料、たとえばガス充填粒子やミクロバルー
ンを硫酸バリウムに代えてもよい。実施例１０ 操作独立性
試作した硫酸バリウム製剤のテストの結果、結腸の優れた平面フィルム画像が
物質を巧妙に取り扱う必要もなく達成できた。通常のＧＩ検査手法では、製剤の
貯留を防止し診断画像を得るために、相当患者を巧妙に取り扱う必要があった（
たとえば回転や押圧など）。上記した実施例１および９の製剤は、操作者に関わ
りなく、高品質の被膜を得る上で作用する。この効果は、現行の実務に対して絶
大な利点を示し、薬品経済性／安全性（蛍光曝露時間および医師の時間の節約）
および出力の整合性（操作者の技量に関わりなく）の観点から大きな利点がある
。実施例１１ CT- 製剤 成 分 濃度(w/v)
硫酸バリウム、USP 3.5%
ポリエチレングリコール、NF 1450 5.00%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910,USP* 1.50%
微結晶セルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 1.00%
柑橘系フレーバー** 0.50%
Simethiconeエマルジョン、USP 0.33%
無水クエン酸、USP 0.19%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.05%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
FD&C Yellow No.6 0.01%
純水、USP ad 100ml*
Methocel E5として入手可能
（ダウケミカル杜、ミッドランド、ミシガン）**
たとえばTastemaker No.325070
実施例１１の製剤によるCT-画像では、犬への経口投与の結果、結腸に移送さ
れ、良好な端線描写を与える完全で有効な被膜を与えることが実証された。また
小腸における多数の環線は、良好な端線描写を与える均一で完全な被膜を実証し
ている（図９および１０参照）。このように、本組成物は、CTおよび非CTへの適
用、たとえば
仮想的結腸内視法のいずれにも明らかに有用である。実施例１２ MR- 製剤 成 分 濃度（w/v）
シュウ酸ガドリニウム 0.005%
ポリエチレングリコール、NF1450 5.00%
ヒドロキシプロピルメチルセルロース
2910,USP* 1.50%
微結晶セルロースおよび
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 1.00%
柑橘系フレーバー** 0.50%
Simethiconeエマルジョン、USP 0.33%
無水クエン酸、USP 0.19%
ソルビン酸カリウム、NF 0.15%
安息香酸ナトリウム、NF 0.12%
ラウリル硫酸ナトリウム、NF 0.05%
サッカリンナトリウム、USP 0.04%
FD&C Yellow No.6 0.01%
純水、USP ad 100ml*
Methocel E5として入手可能
（ダウケミカル社、ミッドランド、ミシガン）**
たとえばTastemaker No.325070
実施例１２の製剤を用いた磁気共鳴画像では、犬への経口投与の結果、良好な
端線描写を与えるGI領域の有効な被膜を与えることが実証された（図１１参照）
。このように、本組成物は、CTおよび非CTへの適用、たとえば仮想的結腸内視法
のいずれにも明らかに有用である。実施例１３ 他の粘度調整剤の作用
結腸画像の画質により実証されるように、下記のものは、実施例１の製剤にお
けるセルロースに十分に代替する。
アミロペクチン 5.0mg/mL
カルボキシメチルセルロースナトリウム、NF 0.75-2.0mg/mL
Guar gum NF 1.0mg/mL
ヒドロキシプロピルセルロース、NF 0.75-2.0mg/mL
Methocel K4M 0.25mg/mL
Methocel E5 2.5mg/mL
メチルセルロースNF（25cPおよび1500CP）2.0mg/mL
Avicel CL-611 1.5mg/mL
ペクチンUSP 2.5mg/mL
ポビドン（PVP40）USP2.0mg/mL
ポビドン（PVP360）USP2.0mg/mL
Kollidon90 ２-７mg/mL
キサンタンガム、NF 0.25mg/mL
アルギン酸ナトリウム NF 0.5mg/mL実施例１４ 他の浸透圧調整剤の作用
結腸画像の画質により実証されるように、下記のものは、実施例１の製剤にお
けるセルロースに十分に代替する。
グリセリン 5-10mg/mL
Pluronic F108 5.0mg/mL
PEG400 2/5-10.0mg/mL
PEG1450 2.5-10.0mg/mL
PEG3350 10.0mg/mL
PEG20M 10.0mg/mL
pEG200K １-３mg/mL
Tetronic 1508 5.0mg/mL
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フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ
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ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ
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，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ
(72)発明者 ガストウ，エバン,
米国 ペンシルバニア州 19807―6830,
ウェイン，デボン パーク ドライブ
466，ニコムド アイエヌシー.
(72)発明者 ドティー，ブライアン
米国 ペンシルバニア州 19807―6830,
ウェイン，デボン パーク ドライブ
466，ニコムド アイエヌシー.
(72)発明者 ハーニッシュ，フィリップ
米国 ペンシルバニア州 19807―6830,
ウェイン，デボン パーク ドライブ
466，ニコムド アイエヌシー.