JP2000509037A

JP2000509037A - 鎮咳剤として経皮投与されるデキストロメトルファン

Info

Publication number: JP2000509037A
Application number: JP9537974A
Authority: JP
Inventors: ヘーク，ウラ; クレイルゴーア，ボー; クリステンセン，ヘレ
Original assignee: フアーマシア・アンド・アツプジヨン・アー・ベー
Priority date: 1996-04-23
Filing date: 1997-03-21
Publication date: 2000-07-18
Also published as: AU714942B2; ATE284206T1; CA2251966A1; US6335030B1; AU2313297A; PT904067E; WO1997039742A1; NZ332215A; DE69731882D1; SE9601528D0; CA2251966C; EP0904067B1; DK0904067T3; ZA973444B; ES2234012T3; DE69731882T2; EP0904067A1

Abstract

(57)【要約】鎮咳作用を得るためにデキストロメトルファン、(＋)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合により塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒にヒトまたは動物に経皮投与する装置。鎮咳効果を得るために経皮投与すべき組成物を製造するための、デキストロメトルファン、(＋)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合により塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）からなる鎮咳性化合物の使用（場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと併用）。デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合により塩、ブロドラッグ及び代謝産物を包含する）からなる化合物を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒に経皮投与することによる生体において鎮咳効果を得る方法。

Description

【発明の詳細な説明】鎮咳剤として経皮投与されるデキストロメトルファン発明の分野本発明は、鎮咳効果を達成するために経皮投与される薬剤を製造するためのデキストロメトルファン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）の使用、並びにデキストロメトルファン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）の経皮投与により鎮咳剤で治療することが可能な疾病の治療方法に関する。発明の背景デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナンは、合成オピオイドである。通常、臭化水素酸デキストロメトルファンが医薬的に用いられるが、他の塩が除外されているわけではない。(+)-3-メトキシ-17- メチル-9a,13a,14a-モルフィナンは、米国特許第2,676,177号(SCHNIDERら)及びH aefligerらのHelv．Chim.Acta 39，1956：2053に開示されている。臨床上、咳(tussometri)に関して、デキストロメトルファンは、咳の頻度を減少させる顕著な効果、並びに40mgの用量を経口投与したプラシーボと比較して、60mgコデインと同程度のオーダーの効力を示した(Mathys，Sch weiz Med Wschr 1985；115:307-11参照)。しかし、デキストロメトルファンは、 1〜30mgを吸入しても鎮咳作用を全く示さない。デキストロルファン(dextrorpha n)を含有する脱メチル化代謝産物も、咳抑制効果を示した(Martindale,The Phar maceutical Press,London，1993:746参照)。デキストロメトルファンは、Bem J．L.,Peck R.,Drug Safty，1992(7):190-19 9により結論づけられているように安全な薬剤である。デキストロメトルファンは、他の鎮咳剤であるコデイン及びノスカピンよりも副作用が少ない。デキストロメトルファンは、肝臓で、デキストロメトルファン以外の他の受容体に対して上記の臨床作用も有する、中でもデキストロルファンに迅速に転換する。薬物動態学研究から、個体群は、デキストロメトルファンを代謝する能力に基づいて２つの主要な群、いわゆる代謝の弱い者及び代謝の強い者に分“Dextromethorphan O-demethylation and dextrorphan glucoronidation in a French population”，Int J．of Clin Pharm，Therapy and Tox，1993;31 (8):392-98,J.S.Marinacら、“Dextromethorphan Polymorphic Hepatic Oxidati on（CYP2D6）in Healthy Black American Adult Subjects”,Therapeutic Drug Monitoring Raven Press,New York,1995;17:120-124及びChenら、“Dextrometho rphan：pharmacogenetics，and a pilot study to determine its disposi tion and antitussiveeffect in poor and extensive metabolisers”，Eur．J ．Pharmacol 1990:183(4):1573-74参照)。個体群の約10%がデキストロメトルファンの代謝の弱い者であるので、副作用を起こし易いが、最も頻繁には、眠気、話の錯乱、吐き気及び目眩等の穏和な副作用であるが、過量の場合には、興奮、錯乱及び呼吸性能の低下等その副作用は深刻である。これらの知見の臨床的連坐は、個々の患者に対して種々の用量方式を使用しなければならないということである。この違いは、肝臓の第１流路代謝(the first-pass metabolism)に関連しているため、薬剤の第１流路代謝を避けるのが非常に好都合である。薬剤の経皮輸送後の代謝は、薬剤の経口輸送後の代謝よりも非常に量が少ないので、経皮経路を介してデキストロメトルファンを輸送するのが非常に望ましい。経口投与された場合には、デキストロメトルファンは、強い第１の流路代謝を受ける、即ち、経口生体内利用率が低いので、より多い用量を投与しなければならない。絶対的生体内利用率は、犬の場合には、3.8%と低いことが報告された(B arnhart J．W.，Massad E．N.，“Determination of dextromethorphan in seru m by gas chromatography”,Ｊ.Chromatography 1979,163:390-395参照)。他の報告された値としては、7%及び18%がある(Dixonら、Res．Commun Chem．Pathol ．Pharmacol.，1978:22:243参照)。デキストロメトルファンの半減期は約4〜6時間であり、これは、デキストロメトルファンが、頻繁に少なくとも１日3〜4回経口投与されない限り、実質的に日中及び夜の血漿濃度が変動することを意味している。鎮咳効果が一晩中続かないので、患者の睡眠パターンさえも咳の発作により妨害されてしまうだろう。睡眠パターンの妨害並びに上記の他の悪影響は、本発明によって、鎮咳剤としてデキストロメトルファンを経皮投与することにより、除去または減少する。上記経皮投与は、ヒト並びに動物に使用することができる。従来の技術鎮咳剤としてではない、デキストロメトルファンの経皮投与は、例えば、米国特許第5,260,066号(CARLTONら)低温包帯(cryogel bandages)などとしては知られている。該明細書においては、デキストロメトルファンは、その第２欄、59〜60 行において、外傷部位にのみ適用されているが、本発明においては、デキストロメトルファンは、皮膚とのみ接触して投与される。さらに、米国特許第5,260,06 6号は、薬剤の冗長なリストの中でデキストロメトルファンについて述べているだけである。デキストロメトルファンの投与を示す実施例はない。さらに、米国特許第5,260,066号は、鎮咳効果が達成されるべきであるということさえも記載していない。恐らく、このことは外傷部位への適用時に望ましいことではないのだろう。 WO91/15261(MEDTRONIC)は、患者の肉体的能力に依存するイオン導入装置に関連するが、その４頁、32〜33行に前記装置により投与することができる薬剤としてデキストロメトルファンについて記載しているだけである。いずれにせよ、前記装置で該薬剤が可能か否かを示す実施例はない。さらにデキストロメトルファンは、クレームにも記載されていない。従って、 WO91/15261は、活性センサーを意味する(11頁、10〜17行)、患者の能力の測定を必要とする非常に特別な装置(4頁、24〜25行)にのみ関するものにすぎない。投与は、患者が咳をし始めたときに１回行う−これでは既に遅すぎる−ため、これは、デキストロメトルファンを投与するために有用な装置ではない。従って、WO 91/15261は、全ての点において、関連する文献でも実施可能な文献でもない。WO 91/15261は、米国特許第5,213,568号(LATTINら)に対応するが、従って該特許も関連する文献ではない。 WO95/05416(CYGNUS THERAPEUTIC SYSTEMS)は、体腔、特に口腔に薬剤、中でもデキストロメトルファンを投与するための粘液接着性装置(mucoadhesive device s)を開示する。該特許は、経皮投与に関連するものではない。 WO88/07871(WARNER LAMBERT)に対応する米国特許第4,783,450号(FAWZIら)は、経皮浸透を促進するためにレシチンの使用を開示する。米国特許第4,645,502号( GRACEら)は、非常にイオン化された脂肋非溶解性薬剤の経皮輸送の特別な系を開示する。WO93/07902(RICHARDSON-VICKS，INC)は、薬剤及び非イオン性ポリアクリルアミドを含む局所用途の組成物を開示する。 WO03/07903(RICHARDS0N-VICKS，INC)は、薬剤及び高分子量カチオン性ポリマーを含む局所用途の組成物を開示する。欧州特許第0 351 897号(THE PROCTER & GA MBLE COHPANY)は、薬剤、脂肪酸及びアルカンジオールを含む医薬組成物を開示する。欧州特許第0 349 763号(BRISTOL-MYERS COMPANY)は、薬剤及び浸透促進剤としてイミダゾール誘導体を含む経皮投与用組成物を開示する。米国特許第4,88 8,354号(CHANGら)は、遊離及び酸付加塩の形態で存在する薬剤の局所投与用組成物を開示する。米国特許第4,557,934号(COOPER)は、薬剤及び1-ドデシル-アザシクロヘプタン-2-オンを含む局所組成物を開示する。全ての特許文献において、デキストロメトルファンは、請求された組成物中に理論的に含み得る薬剤の冗長なリストにのみ列記されている。いずれにしろ、上記特許文献には、鎮咳剤としてデキストロメトルファンを包含する配合物の例はひとつもない。従って、鎮咳剤として経皮投与されたデキストロメトルファンを使用することは、企図もされていなければ、示されてもいない。デキストロメトルファンの経皮輸送に関連する、本出願人が知る唯一の非特許文献は、MahjourらのControlled Release 14(3);1990:243-252である。その内容は、本質的に、上記特許の米国特許第4,78 3,450号(FAWZIら)と本質的に対応する。従って、本発明は、以下に記載するように、新規であり、従来技術より創意性に富んでいる。発明の目的デキストロメトルファンを経皮投与すると、睡眠パターンの障害及び上記の欠点が除去または減少する。従って、本発明の第１の目的は、鎮咳効果を達成するために、デキストロメトルファン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）の経皮投与による使用のための装置を提供することである。投与は、ヒトまたは動物にすることができる。鎮咳効果は、例えば、これに限定されないが、非-増殖性(non- productive)及び乾燥咳などの任意の種類の刺激性の咳を抑制することを含む、治療するためのものである。本発明の第２の目的は、咳または咳に付随する症状を治療するために経皮投与すべき組成物を製造するためのデキストロメトルファンを含む鎮咳化合物の使用を提供する。本発明の第３の目的は、デキストロメトルファンを経皮投与することにより鎮咳剤で治療可能な、ヒトまたは動物における疾病の治療法を提供することである。本発明の他の目的は、当業者に明らかになるであろうが、その他の目的も以後明らかになるであろう。発明の概要本発明は、鎮咳効果を達成するための、デキストロメトルファン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）の経皮投与に関する。この効果は主に、デキストロメトルファンの全身性効果(the systemic effect)により達成される。いずれにしろ、他の作用は除外されない。図面の簡単な説明図1A-1Dは、薬剤の経皮輸送のための種々のタイプの装置の概略図である。図２は、実施例３による種々の溶媒からのデキストロメトルファンのin vivo 皮膚浸透を示す図である。図３は、実施例４による、種々の膜を介するデキストロメトルファンのin viv o浸透を示す図である。図４は、実施例５及び６による、種々の経皮系からのデキストロメトルファンのin vivo放出を示す図である。発明の詳細な説明薬剤の経皮輸送は、軟膏若しくはクリームなどの局所製品から、または経皮装置(transdermal devices)により達成することができる。本発明は、通常、いわゆる経皮パッチといわれる、経皮装置を介する投与に関する。経皮パッチとして有用な装置は、種々の方法に分けることができる。経皮装置の総括的な類別は、本明細書中、参照として含まれるSteven Wickの“Developin g A Drug-In-Adhesive Design For Transdermal Drug Delivery”,Adhesives Ag e，1995；38(10):18-24に知見される。Wickは、本質的に経皮装置を以下の４つの主な群に分類している。レザーバータイプ：薬剤を液体またはゲルに設置し、速度-調節膜を横切って皮膚に輸送するもの；マトリックスタイプ：薬剤を非-接着性ポリマー材料、典型的にはヒドロゲルまたはソフトポリマー内に設置するもの；接着剤内薬剤タイプ(the drug-in-adhesive type)：薬剤を接着性ポリマー内に設置するもの；マルチラミネートタイプ：接着剤内薬剤タイプと似ているが、装置全体を被覆し、装置を皮膚に貼るために感圧性接着剤の追加の層を含むもの。上記４つの主なタイプの経皮装置は、図1Aから1Dに図式的に示されている。 Wickによっては述べられていない５番目の重要なタイプは、イオン導入タイプで、電気的ポテンシャル勾配液(electrical potential gradient)を皮膚を介して薬剤を移入するために使用する[Parminder Singhら、“Iontophoresis in Dru g Delivery：Basic Principles and Applications”，Critical Reviews in The rapeutic Drug Carrier Systems，1994;11(2&3):161-213参照]。上記群に分類したものは、変形としては非常に厳格ではなく、各々の組み合わせも予想することができる。非常に多くのマルチ-ラミネートタイプの装置が、サンドイッチ構造体中に多くの層、例えば、１層内に薬剤、他の層に促進剤としての賦形剤、又別の１層に膜及び更に別の層に接着剤などの多くの層を含む装置を包含する。そうでなければ、上記層の組み合わせまたは幾つかの接着剤内薬剤層から構成することができる。上記レザーバータイプの装置で使用する液体またはゲルは、親水性または脂肪親和性のもの、例えば、水、アルコール、鉱油、シリコーン流体、種々のコポリマー、例えば、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニルまたはポリビニルアルコール/ポリビニルピロリドンであってもよい。レザーバーは、染料、不活性充填剤、希釈剤、酸化防止剤、浸透促進剤、安定剤、可溶化剤及び当業界で公知の他の医薬的に不活性な薬剤も挙げられる。使用する接着剤は、通常、３つの種類、中でもポリイソブチレンを含むゴムタイプ、アクリレートタイプ及びシリコーンタイプがある。接着剤は、化学的に改質されていてもよく、種々の範囲の分子量を含み得る。接着剤には、数種のタイプの賦形剤、例えば、充填剤、安定剤、可塑剤、緩衝剤、浸透促進剤、浸透抑制剤、可溶化剤及び当業界で公知の他の医薬的成分を添加することができる。速度-調節膜を製造するために使用することができるポリマーフィルムとしては、これらに限定されないが、低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、エチル酢酸ビニルコポリマー及び他の好適なポリマーが挙げられる。裏打ち層は、皮膚から遠いパッチの表面を介して薬剤または環境中に存在する水分の通過を防ぐ目的及び必要により系の支持体を提供するために使用する。裏打ち層は、最終生成物が、ユーザー、即ち、子供、大人、老人または他の消費者群に魅力的であるように選択することができる。裏打ち層は、配合物中に存在する不活性成分またはデキストロメトルファンの通過に対して不透過性であり、柔軟または非柔軟性であることができる。好適な材料としては、これらに限定されないが、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、数種のナイロン、ポリプロピレン、金属化ポリエステルフィルム、ポリ塩化ビニリデン及びアルミニウムホイルが挙げられる。放出ライナーは、裏打ち層と同一材料で製造することができる。以下、更に明らかになるように、本発明は、経皮投与をするための従来公知のタイプの全ての装置を介するデキストロメトルファンの投与を包含するものである。主に上記分類は、本発明に固執するものである。いずれにしろ、これは、本発明にも含まれる他の幾つかの分類よりもっと優れているとされる経皮装置を除外するものではない。そのままの皮膚の特性は、全身的な循環(systemic circulation)への皮膚を介する薬剤の浸透に影響を与えることは公知である。皮膚は薬剤の浸透速度を制御するといわれている。いずれにしろそのままの皮膚が本発明の一部ではないので、経皮投与に関する皮膚の挙動について、詳細は記載しない。当業界では、速度制御特性が経皮装置に特徴的である場合、そのままの装置からの放出速度を備えた特性を意味すると受容されている。経皮装置が特定の放出性能を示すように設計されている場合、皮膚の特性は、設計段階時に考慮されなければならないことは明らかである。速度調節能力は、しばしば、正確な時間で患者に正確な量の薬剤を輸送するための経皮装置には非常に重要な特徴である。これにより、副作用を最小化しつつ、最大の効果を達成する。多くの因子が、経皮装置の速度調節能に影響する。以下の表１には、そのような最も重要な因子が挙げられており、個々の装置のタイプにおけるその影響も示されている。記号＋は、影響が大であることを示す。記号＋がないことは、対応するものが少なくとも幾らかの影響を有することを除外するものではない。表１装置のタイプ望ましい治療効果を得るためには、デキストロメトルファンの比較的高い用量が必要であるが、数種の薬剤含有層を含むマルチラミネートタイプ装置及びレザーバータイプの装置は、現在のところ、デキストロメトルファンの本発明の経皮輸送を実施するためのベストモードであると考えられる。皮膚に浸透することができ、ついには全身的循環に到達することができるデキストロメトルファン量を増加させるために、少なくとも幾つかのタイプの装置に１種以上の経皮浸透促進物質を包含させることも望ましい。本発明の好適な促進剤は、以下の群に分類することができるが、これらの群に属さない促進剤を除外するものではない。アルコール類：短鎖アルコール類、例えば、エタノール等、長鎖脂肪アルコール類、例えば、ラウリルアルコール等及びポリアルコール類、例えば、プロピレングリコール、グリセリン等；アミド類：例えば、長鎖脂肪族鎖を有するアミド、またはN,N-ジエチル-m-トルアミド等の芳香族アミド；アミノ酸；アゾン(Azone)及びアゾン様化合物；エッセンシャルオイル：即ち、エッセンシャルオイルまたはその構成成分、例えば、1-カルボン、1-メントン等；脂肪酸及び脂肪酸エステル類：例えば、オレイン酸、ラウリン酸等、脂肪酸のエステル類、例えば、イソプロピルミリステート並びにラウリン酸及びオレイン酸の種々のエステル等；大環状化合物：例えば、シクロペンタデカノン及びシクロデキストリン類；リン脂質及びリン酸塩化合物：例えば、リン脂質；2- ピロリドン化合物；及び種々雑多な化合物：スルホキシド類、例えば、ジメチルスルホキシド及び脂肪酸エステル類、例えば、ラウレス-9及びポリオキシラウリルエーテル。上記分類の内の種々の群からの促進剤の組み合わせも非常に有用であり且つ有効であることを証明することができる。促進剤の全体像については、G.C．Santusら、“Transdermalenhancer patent literature”,Journal of Controlled Release，1993;25:1-20及びEric W．Smit hら、“Percutaneous penetration enhancers”，CRC Press Inc.，1995を参照されたい。発明の詳細な説明以下の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではないが、実施態様は、本出願人の意図する目的の最も重要なものである。実施例で使用する材料及び装置材料臭化水素酸デキストロメトルファン、Roche 水酸化ナトリウム、Merck b-シクロデキストリン、Roquette ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリン、Janssen イソプロピルミリステート、Merck プロピレングリコール、Merck アゾン(Azone)、Discovery Therapeutics Inc. エタノール99.9%、De Danske Spritfabrikker 酢酸エチル、Merck ジナトリウムハイドロゲンホスフェート、2H₂O、Merck ポリカーボネート膜、孔径0.2μｍ、Whatman ポリカーボネート膜、孔径0.6μｍ、Whatman ポリエステル膜、孔径0.2μｍ、Whatman ポリエステル膜、孔径0.6μｍ、Whatman Cotran 9702，3M Cotran 9711，3M ポリエステルフィルム S2016、Rexam Release ポリエステルフィルム Scotchpak 1220、3M ポリエステルフィルム Scotchpak 1109、3M MA-24医療グレード接着剤、 Adhesives Research Inc． ETA-2医療グレード接着剤、Adhesives Research Inc． Polyvidoe 90，BASF Durotak 387-2287，Natrional Starch and Chemical B.V．装置フランツ拡散セル（Franz diffusion cells）コーティング装置：RP Print Coat Instrument LTD.，タイプKCC 202真空床及び棒(100及び400μｍ)を備えたコントロールコーターシステム UV-分光光度計薬剤放出装置5、パドルオーバーディスク（米国特許第23、1797頁に記載されたもの） HPLC-装置： LKB 2248ランプ LKB 2141波長変更可能なモニター LKB 2221インテグレーター LKB 2157オートサンプラー(20μｌ注入) プレカラム、４cm×4.6mm(内径)、Nucleosil 5C₁₈を充填分析カラム、12cm×4.0mm(内径)、Nucleosil 5C₁₈を充填カラムは、0.02M硝酸カリウム及び0.005M 1-オクタンスルホン酸ナトリウム塩を含有する水-アセトニトリル-酢酸(600:400:1 v/ v)からなる移動相で周囲温度で等しく(isocratically)溶離した。流速は、1.2ml/分であり、カラム溶離液は、280nmでモニターした。実施例１デキストロメトルファンベースの製造（以下、デキストロメトルファンという）臭化水素酸デキストロメトルファン100ｇを、脱イオン水1000mlに溶解させた。撹拌しながら、溶液が透明になるまで溶液を60℃に加熱し、水酸化ナトリウム (1M)350mlを添加した(水酸化ナトリウム(1M)の添加は、沈澱がもはや発生しなくなったら停止した) 。沈澱した混合物を少なくとも４時間冷蔵した。混合物を真空濾過し、乾燥オーブン中、25℃で乾燥した。得られたデキストロメトルファンは、米国特許第23号、481頁記載の試験に合格した。実施例２実施例３及び４に記載の受容体溶液の分析実施例３の皮膚浸透研究及び実施例４の膜浸透研究からの受容体溶液サンプル中のデキストロメトルファンの定量分析を、装置の欄に記載のHPLC法で実施した。実施例３デキストロメトルファンの溶液からのin vitro皮膚浸透研究溶液１脱イオン水中の飽和デキストロメトルファン溶液。溶液２ b-シクロデキストリン10mg/lを含有する脱イオン水中のデキストロメトルファン飽和溶液。溶液３ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリン10mg/mlを含有する脱イオン水中のデキストロメトルファン飽和溶液。溶液４ 50mgデキストロメトルファンを5mlイソプロピルミリステートに溶解した。溶液５ 50mgデキストロメトルファンを5mlプロピレングリコールに溶解した。溶液６ 50mgデキストロメトルファンを50mg/mlアゾンを含有する5mlプロピレングリコールに溶解した。溶液７ 250mgデキストロメトルファンを5mlエタノールに溶解した。溶液８ 150mgデキストロメトルファンを5ml酢酸エチルに溶解した。溶液１、２、３、４、５、６、７及び８からのデキストロメトルファンの皮膚採取器で採取した豚の皮膚を介するin vivo浸透を、フランツ拡散セル(Franz di ffusion Cells)で測定した。厚さ約765μｍの皮膚片を全厚(full thickness)豚の皮膚から皮膚採取器で採取し、有効拡散面積1.8cm²を有するガラス拡散セル中に据え付けた。豚の皮膚はヒトの皮膚の代わりに十分に許容されるモデルである。溶液を皮膚表面に別個に適用し、皮膚側を37±1℃に平衡させたpH7.4の0.05Mリン酸緩衝液からなる12.1ml受容体溶液に全て暴露した。デキストロメトルファンの浸透を実施し、次いで、サンプルを定期的に除去し、実施例２に記載のHPLC法により濃度を測定した。時間に対する受容体溶液中に現れるデキストロメトルファンの累積量を図２に示す。デキストロメトルファンの浸透量における増加が、以下の順で知見される：溶媒として使用した水、イソプロピルミリステート、プロピレングリコール、5%アゾンを含有するプロピレングリコール、1%ヒドロキシプロピル-b-シクロデキストリンを含有する水、1%b- シクロデキストリンを含有する水、エタノール及び酢酸エチル。デキストロメトルファンで知見された最大流量は、21μｇ/cm²/時間であり、範囲は約0.5〜21μ ｇ/cm²/時間である。結果は、使用した溶媒に対する依存性を示しており、皮膚を介してデキストロメトルファンの流量を最大化することが可能である。エタノール及び酢酸エチルを使用しても並びにシクロデキストリンを添加しても、流量が顕著に増加することが知見される。実施例４レザーバータイプの経皮装置を模倣する、デキストロメトルファンの溶液から人工膜を通すin vitro浸透研究溶液９ 50mgデキストロメトルファンを5mlプロピレングリコールに溶解させた。溶液１０ 50mgデキストロメトルファンを5mlエタノールに溶解させた。６種類のタイプの人工膜を通す溶液９及び10からのデキストロメトルファンの in vitro浸透を、Franz 拡散セルで測定した。以下のタイプの人工膜：Whatman 0.2μｍ PC(ポリカーボネート)、Whatman 0. 6μｍPC(ポリカーボネート)、Whatman 0.2μmPET(ポリエステル)、Whatman0.6μ ｍ PET(ポリエステル)、Cotran9702(エチレン酢酸ビニルフィルム)及びCotran 9 711(微孔性ポリエチレンフィルム)について実験した。膜を有効拡散面積 1.8cm²を有するガラス製拡散セルに据え付けた。溶液９を上記膜の全表面に適用し、溶液１０は、Cotran 9702及びCotran9711上にのみ適用した。膜の反対側は、37±1℃に平衡させた、pH 7.4の0.05Mリン酸塩緩衝溶液からなる12.1ml受容体溶液に全て暴露させた。デキストロメトルファンの浸透後、サンプルを定期的に除去し、次いで実施例２に記載のHPLC法により濃度を測定した。時間に対する受容体溶液中に現れるデキストロメトルファンの累積量を図３に示す。デキストロメトルファンの透過量における増加は、使用した膜の以下の順：Cotran 9702、Whatman 0.2μｍ PC、W hatman 0.2μ PET、Cotran 9711、Whatman 0.6μｍ PC及びWhatman 0.6μｍ PET で知見された。結果は、種々の膜のタイプについてデキストロメトルファンの放出速度を制御することが可能であることを示す。これを元にすると、膜をデキストロメトルファン及び配合物の他の成分に浸透可能な裏打ち層をシールすることにより、レザーバータイプの装置を製造し易い。実施例５活性物質としてのデキストロメトルファンまたは臭化水素酸デキストロメトルファンを使用する経皮薬剤輸送系系１（接着剤内薬剤タイプ、アクリレート） 2.5gのデキストロメトルファンをETA-2医薬グレードの接着在中に懸濁させて、薬剤ゲルを製造した。薬剤ゲルは、コーティング装置により、ポリエステルフィルムＳ2016上に溶媒キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムScotchpak 1109を乾燥した薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約1.5mg/cm²であった。系２（接着剤内薬剤タイプ、アクリレート） 5gデキストロメトルファンを10mlエタノール中に溶解させた。溶液を15g Duro tak 387-2287に添加して、薬剤ゲルを製造した薬剤ゲルをコーティング装置を使用して、ポリエステルフィルムＳ2016上に溶液キャストした(湿潤層＝400μｍ) 。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムScotchpak 1220を乾燥した薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約2mg/cm²であった。系３（マルチ-ラミネートタイプ、水ベースのアクリレート） 2.4ｇ臭化水素酸デキストロメトルファンを３ｇ Eudragit NE30D及び45ｇ Pla stoid E35Hの混合物中に懸濁させ、薬剤ゲルを製造した。薬剤ケルを、コーティング装置を使用してポリエステルフィルムＳ2016上に溶液キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムＳ2016上にコートした Plastoid E35Hからなる接着剤層(湿潤層＝100μｍ)を乾燥した薬剤ゲル上にラミネートした。薬剤ゲルと接触しているポリエステルフィルムＳ2016を除去し、Sc otchpak 1109を裏打ちとして薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをダイ-カットしてパッチとし、これを使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約１mg/cm²であった。系４（接着剤内薬剤タイプ、アクリレート） 2.5gデキストロメトルファンを20g Durotak 387-2287中に懸濁させ、薬剤ゲルを製造した。薬剤ゲルをコーティング装置を使用して、ポリエステルフィルムＳ 2016上に溶液キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムScotchpak 1109を乾燥した薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約2mg/cm²であった。系５（接着剤内薬剤タイブ、水ベースのアクリレート） 2.4g臭化水素酸デキストロメトルファンを、3g Eudragit NE30D及び45g Plast oid E35Hの混合物中に懸濁させ、薬剤ゲルを製造した。薬剤ゲルを、コーティング装置を使用して、ポリエステルフィルムＳ2016上に溶媒キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムScotchpak1109を乾燥した薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約1mg/cm²であった。系６（マルチ-ラミネートタイプ、アクリレート） 2.5gデキストロメトルファンを10mlエタノールに溶解させた。溶液を、12.8g Eudragitゲル(エタノール中に膨潤させた50%Rudragit RL 100)、12.8g PVPゲル( エタノール中に膨潤させた20%Polyvidone)及び4gプロピレングリコールの混合物中に添加して薬剤ゲルを製造した。薬剤ゲルを、コーティング装置を使用して、ポリエステルフィルムＳ2016上に溶液キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムS20 16上にコートした、Plastoid E35Hからなる接着層(湿潤層＝100μｍ)を乾燥させた薬剤ゲル上にラミネートした。薬剤ゲルと接触しているポリエステルフィルムＳ2016を除去し、Scotchpak 1109を裏打ちとして薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約0.5mg/cm²であった。系７（接着剤内薬剤タイプ、ポリイソブチレン） 2.5gデキストロメトルファンを10g MA-24医薬グレート接着剤中に懸濁させて、薬剤ゲルを製造した。薬剤ゲルを、コーティング装置を使用して、ポリエステルフィルムＳ2016上に溶媒キャストした(湿潤層＝400μｍ)。80℃で10分間乾燥後、ポリエステルフィルムScotchpak 1220を乾燥させた薬剤ゲル上にラミネートした。得られたシートをパッチにダイ-カットし、使用するまで室温で保持した。デキストロメトルファン濃度は、約2mg/cm²であった。実施例６によるin vitro放出研究を、上記の系１、２、３、４、５、６及び７で実施した。これらの研究結果を図４に示す。結果は、種々のタイプの装置から種々の放出プロフィールを達成することができることを示す。実施例６実施例５による経皮薬剤輸送系のin vitro放出研究使用した装置は、装置の欄に記載した、装置5、パドルオーバーディスクであった。7.1cm²のパッチを好適な接着剤を使用して、放出面が上になるようにディスクアセンブリ上に適用した。使用した溶解媒体は、32±0.5℃に平衡させたpH7 .4の0.05Mリン酸塩緩衝液600mlであった。サンプルを各々、１、２、４、８及び２４時間で引き上げた。サンプル中のデキストロメトルファン量を280nmのUV-分光光度計で測定し、個々の系の濃度を1cm²当たりのデキストロメトルファンmgで表した。レザーバータイプ装置は、好適なビヒクル中に薬剤を含有する裏打ちに、上記実施例４に記載のような膜をヒートシールすることによって製造することができる。イオン導入タイプの装置は、本質的にParminder Singhら、“Iontophoresisin Drug Delivery:Basic Principles and Applications”,Critical Reviews in T herapeutic Drug Carrier Systems，1994;11(2&3):161-213に開示されている態様に従って製造することができる。デキストロメトルファンの適用は、この文献には開示されていない。いずれにしろ、本発明の開示を使用して、前記文献の態様をデキストロメトルファンを投与するのに適当とするように改質することは、本発明の範囲内である。上記実施例は、デキストロメトルファンを投与し、経皮薬剤投与のための公知の全ての装置を使用して、その放出速度を制御することができることを示す。デキストロメトルファンの幾つかのプロドラッグタイプ誘導体は、所望の鎮咳効果を得るために本発明に従って使用することができる。そのような誘導体は、メトキシ基ではなく3-位置に他のエーテルを含むことができる。ヒト及び動物の皮膚を通して好ましい浸透速度を有する3-位置化合物に改質することにより得ることができる。薄い角質層を浸透する際、デキストロメトルファンまたはデキストロルファンを、代謝反応により製造することができる。臭素よりもより脂肪親和性であるアニオンは、より好ましい皮膚浸透速度を有するイオン対を生成することができることが公知であるので、臭化水素酸塩以外の他の塩も使用することができる。上記実施例は、代謝産物、別の塩及びデキストロメトルファンのプロドラッグをも包含するように改質することができることは明らかである。デキストロメトルファン用の種々のキャリヤ及びビヒクルを、経皮投与で使用することができる。そのようなキャリヤの例としては、シクロデキストリンが挙げられ、特にb-シクロデキストリンが挙げられる。デキストロメトルファンは、シクロデキストリンの空隙内に結合することができ、いわゆる包接錯体(inclusi on complex)を形成する。デキストロメトルファンがシクロデキストリンと結合すると、デキストロメトルファン-シクロデキストリン割合に依存して輸送速度が増大するかまたは輸送速度が減少する。ユーザーに香りの魅力を発揮する装置を製造するために、快い匂いを有する他の物質または香料である物質を経皮装置に添加することは、本発明の範囲内である。本発明の経皮装置の第１回の適用からデキストロメトルファンの治療的に有効な血清レベルが得られる時間は、３時間以下のオーダーで達成されるので、他の適用形の相補的及び同時的使用も重要である。デキストロメトルファンの経口、舌下、頬側、鼻腔、肺及び直腸、並びに可能な他の経粘液投与により、経皮経路を介するよりもより迅速に薬剤が系に到達する。上記の如く、前記非-経皮適用形は、投与の経皮形よりも低い生物学的利用能という欠点を有する。いずれにしろ、この欠点及びこれらに関連する問題は、鎮咳効果が経皮装置により得られるよりも前に望ましい場合には、一時的に許容することができる。上述した投与の好ましい使用形は、デキストロメトルファンを、経口、舌下、頬側、鼻腔、肺若しくは直腸を介して、または第１の経皮装置を適用するのと殆ど同時に他の経粘膜経路を介してデキストロメトルファンを投与することである。その後、経口、舌下、頬側、鼻腔、肺若しくは直腸または他の経粘膜経路を介して投与することなく、正しい血清レベルを維持することができるようい新しい経皮装置を適用する。上記の種々の投与形の同時使用は、特別な条件、これに限定されるものではないが、例えば、経口授与、会議への出席及び劇場での観覧、コンサート及び教会までに時間がある場合に特に有用である。従って、経皮投与するための装置を含む配合物並びに経口、舌下、頬側、鼻腔、直腸、肺及び直腸、場合により他の経粘膜用のデキストロメトルファンを投与する装置または配合物を市販することが可能である。本発明のもう一つの予想可能な同時使用は、既に適用した第１の経皮装置を患者の皮膚に接着させたままにしておいて、薬剤を幾らか輸送させつつ、第２の経皮装置を適用することである。この使用の有用性は以下の通りである。経皮装置を使用して、薬剤を36時間輸送させると仮定する。最初の晩にその装置を１つ適用する。次の晩、該装置はまだ薬剤を輸送するが、初期の頃よりも流量は通常少ない。２晩目に、第１の装置を皮膚に残したままで第２の経皮装置を適用すると、第１及び第２の装置からの流量が徐々に減少し、第２の装置からの薬剤が数時間後に全身的循環に達するので有用な流量に添加する。このようにして経皮装置を使用することにより、24時間輸送装置を使用し、24時間毎に取り替えるよりも、長時間の薬剤のより安定な治療的に有効な血漿レベルを達成することができる。また、同時に使用する経皮装置の他の有用な組み合わせも予想可能である。今現在咳をしていたり、この後起きるべき場合には都合が良いが、あまり長期間にわたって咳を治療したり予防するのは望ましくない。咳を治療したり予防すべきことが望ましい場合には、日中及び夜に、主にその間の時間、デキストロメトルファンの治療的有効な全身レベルが効果を奏するように、従って、咳を治療したり予防するのが望ましくない場合には、日中及び夜に、主にその時間、デキストロメトルファンの治療的有効な全身レベル未満が効果を有するように、デキストロメトルファンを適用することは、本発明の範囲内である。上記目的は、好適な放出プロフィールを有する装置を設計することと組み合わせて、昼または夜の好適な時間に経皮装置を適用することにより実施可能である。用量 Martindaleの“The Extra Pharmacopoeia”,London，1993による経口投与可能なデキストロメトルファンの最大用量は、大人に対しては、4〜8時間毎に10〜30 mgから24時間毎に最大120mgである。6〜12歳の子供は、4〜8時間、最大24時間毎に経口的に5〜15mgであり、1〜6歳の子供は、4〜8時間毎に2.5〜7.5mgから、最大24時間毎に30mgである。同様の経口用量が、“Handbook of Non-prescription Drugs”,第10版、American Pharmaceutical Associtation，The National Prof esional Society of Pharmacists，Washington D.C.，1993 に推奨されている。経皮配合物で達成すべき１時間当たりの平均流量(flux)は、24時間毎に平均経口用量60mg及び経口輸送で25％生物学的利用能から計算することができる。経皮経路を使用する際に100％生物学的利用能であると仮定すると、平均24時間の経皮用量は、0.25×60mg＝15mgとなるべきで、これは、30cm²の表面積を有する経皮装置からの１時間当たりの流量(15×1000)(30×24)＝21mg/cm²/時間に対応する。24時間毎の最大経口用量120mgに対応する経皮輸送を再計算すると、30cm²の表面積を有する経皮装置から１時間当たりの流量42mg/cm²/時間となる。患者がつけやすい経皮装置の面積は、5〜50cm²の範囲内である。対応するパッチの充填量は、30cm²の表面積を有する経皮装置に対しては少なくとも0.3〜1.5m g/cm²でなければならない。経皮装置の薬剤量は患者に適用している間に完全には枯渇することはないので、上記よりも多い充填量が予想され、好ましくは1〜3 mg/cm²である。上記充填量(mg/cm²)は、平均的なサイズの装置に対する平均的な充填量であると考えられる。経皮装置から薬剤を放出するための駆動力(driving force)は、薬剤濃度、即ち、薬剤mg/cm³の数に関連する。従って、上記充填量(mg/cm²)は、所望の治療効果を達成するために装置の厚さ及び実際の表面積のサイズに応じて調節することができる。患者の種々の年齢群及びタイプを考慮に入れて、経皮投与のための種々のサイズ及び装置のタイプに関する充填量は、デキストロメトルファン約0.1mg/cm²〜約10mg/cm²を変動する。１時間当たりのデキストロメトルファンの流量は、約1m g/cm²/時間〜約100mg/cm²/時間である。デキストロメトルファンの有効な経皮輸送量は、約0.05mg/体重kg〜約5mg/体重kgである。 8〜12時間以内の経皮輸送装置が、24時間以内の輸送装置よりも臨床的により適切であることも、熟慮すべきである。限られた放出継続時間を有するそのような装置は、日中の最もひどい咳の時間及び夜に使用することができ、これにより、その間の時間(適用と適用との間)は、患者に咳をさせて気管を清浄にすることができる。上記装置は、追加の輸送を停止させるために8〜12時間後に皮膚から剥がすか、8〜12時間後に無視し得るかまたは非-薬理学的レベルにその輸送量が減少するように設計することができる。後者の場合、装置は、患者が装置を取り扱い易い、その後に患者が追加の輸送の危険なく、8〜12時間後に皮膚上に残すことができる。そのような装置は、例えば、米国特許第4,915,950号(MIRANDAら)により公知であるが、該特許は、デキストロメトルファンの輸送に関するものではない。デキストロメトルファンを経皮装置で投与する場合、後者は、該装置が水を患者から外側に移動させないことを意味する、閉鎖性であるべきなのが好ましい。従って、皮膚を介してデキストロメトルファンの浸透に好ましい皮膚の水和が増加する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者クリステンセン，ヘレデンマーク国、デー・コ―3550・スラネロツプ、リナゴーア・アレ・16

Claims

【特許請求の範囲】１．デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒に、鎮咳効果を得るためにヒトまたは動物に投与することを特徴とする、経皮投与用装置。２．レザーバータイプ、マトリックスタイプ、接着剤内薬剤タイプ、マルチ- ラミネートタイプ及び／またはイオン導入タイプまたはこれらの組み合わせ、好ましくはレザーバータイプ若しくはマルチ-ラミネートタイプまたはこれらの２つのタイプの組み合わせであることを特徴とする、請求項１に記載の経皮投与用装置。３．約0.1mg/cm²〜約10mg/cm²のデキストロメトルファンの充填量を有することを特徴とする、請求項１または２に記載の経皮投与用装置。４．約1mg/cm²/時〜約100mg/cm²/時の１時間あたりのデキストロメトルファンの流量を有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の経皮投与用装置。５．所定の時間、好ましくは、8、12または24時間で、デキストロメトルファンを送達することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮投与用装置。６．シクロデキストリン、好ましくはb-シクロデキストリンとの複合体としてデキストロメトルファンが存在することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。７．日中または夜の適当な時間に皮膚に適用した場合、治療的に有効な全身性レベルのデキストロメトルファンが、鎮咳効果が最も望まれる日中及び夜の時間に主に効果を奏するようにデキストロメトルファンを投与するような放出プロフィールを有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。８．香料または許容可能な匂いを有する他の物質を更に含むことを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の装置。９．経皮浸透を促進する物質を更に含むことを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の装置。１０．閉塞性であることを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の装置。１１．請求項１〜１０のいずれか１項に記載の少なくとも１つの装置及び経口、舌下、頬側、鼻腔、肺、直腸及び／または他の経粘膜投与用の少なくとも１種の配合物を含むことを特徴とする、デキストロメトルファン、 (+)-3-メトキシ-7-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）を、場合により医薬的に許容可能な(複数の) キャリヤと一緒に含む配合物のセット。１２．鎮咳効果を得るために経皮投与すべき組成物を製造するための、デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）からなる鎮咳化合物の使用（場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤとの併用）。１３．経皮送達用装置を使用することにより経皮送達を実施し、該装置は、特にレザーバータイプ、マトリックスタイプ、接着剤内薬剤タイプ、マルチ-ラミネートタイプ及び／またはイオン導入タイプまたはこれらの組み合わせ、好ましくは、レザーバータイプ若しくはマルチ-ラミネートタイプまたはこれらの２種類のタイプの組み合わせであることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。１４．１つより多くの経皮装置を一度に使用することを特徴とする、請求項１３に記載の使用。１５．デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）からなる化合物を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒に経皮投与することにより、生体内で鎮咳効果を得る方法。１６．経皮投与された化合物の全身性効果により治療を行う請求項１５に記載の方法。１７．経皮送達用装置を使用することにより経皮投与を実施し、該装置は、特にレザーバータイプ、マトリックスタイプ、接着剤内薬剤タイプ、マルチ-ラミネートタイプ及び／またはイオン導入タイプまたはこれらの組み合わせ、好ましくはレザーバータイプ若しくはマルチ-ラミネートタイプまたはこの２種類の組み合わせであることを特徴とする請求項１５または１６のいずれかに記載の方法。１８．１つより多くの経皮送達用装置を１度に使用することを特徴とする請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の方法。１９．所定の時間、好ましくは、8、12または24時間のデキストロメトルファンの効果的な経皮的送達量が約0.05mg/体重kg〜約5mg/体重kgであることを特徴とする請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の方法。２０．デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及び代謝産物を包含する）からなる化合物を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒に経口、舌下、頬側、鼻腔、肺、直腸及び／または他の経粘膜投与することと組み合わせて、デキストロメトルファン、(+)-3-メトキシ-17-メチル-9a,13a,14a-モルフィナン（場合によりその塩、プロドラッグ及びその代謝産を包含する）からなる化合物を、場合により医薬的に許容可能な(複数の)キャリヤと一緒に経皮投与することにより生体に鎮咳効果をもたらす方法。２１．主として、鎮咳効果が最も望まれる日中及び夜の時間に治療的に有効な全身レベルのデキストロメトルファンが効果を奏するようにデキストロメトルファンを投与することを特徴とする、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の方法。２２．主として、鎮咳効果があまり望ましくない日中及び夜の時間に、治療的に有効な全身レベル未満のデキストロメトルファンが効果を奏するようにデキストロメトルファンを投与することを特徴とする請求項１５〜２１のいずれか１項に記載の方法。