JP2000509723A - インドリン−２−オン誘導体、その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式(I)の化合物類、その製造方法およびこれを含有する薬学的組成物に関する。これらの化合物類は、バソプレシンおよび/またはオキシトシン受容体に対する優れた親和性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】 インドリン-2-オン誘導体、 その製造方法、およびこれを含有する薬学的組成物 本発明は、インドリン-2-オンの新規誘導体、その製造方法、およびこれを含 有する薬学的組成物に関する。これらの新規誘導体は、一般的に、バソプレシン および／またはオキシトシン受容体に対する親和性を有しており、従って薬学的 組成物の活性成分を構成することができる。 バソプレシンは、特に、その抗利尿作用および血圧調節におけるその作用につ いて公知のホルモンである。これは、多くのタイプの受容体:Ｖ1(Ｖ_1a,Ｖ_1b,or Ｖ₂)を刺激する。これらの受容体は、肝臓，血管（冠動脈、腎血管、脳血管）、 血小板、腎臓、子宮、膵臓、副腎、中枢神経系および脳下垂体に分布する。オキ シトシンは、バソプレシンに近似したペプチド構造を有している．オキシトシン 受容体は、子宮の平滑筋にも見られる；それらは本質的には乳腺筋上皮細胞、中 枢神経系、腎臓、血管および脂肪細胞に存在する。異なる受容体の位置が、Jard S.et al.,「バソプレシンおよびオキシトシン受容体:概観、印刷中」in Endocr inology；およびImura H.and Shizume K.,eds.,Experta Medica,Amsterdam,1988 ,1183-1188に記載されており、また次の文献に記載されている:Presse Medicale ,1987,16(10),481-85,J.Lab.Clin.Med.,1989,114(6),617-632 and Pharmacol.Re v.,1991 43(1),73-108。従って、バソプレシンは、ホルモン作用、心臓血管系作 用、肝作用、腎作用、抗利尿作用および凝集作用、並びに中枢および末梢神経系 、子宮、腸、眼球および肺系に対する作用を有している。オキシトシンは、分娩 、乳汁分泌、性的行動および脂肪代謝調節に介入する。 バソプレシンのＶ₂受容体に対するアンタゴニスト（ＡＶＰ-2-アンタゴニスト 又はＶ₂アンタゴニスト）は、フロセミド(furosemide)またはヒドロクロロチア ジド(hydroクロロthiazide)等の臨床的医薬として従来使用されている利尿剤と は異なり、電解質（Ｎａ⁺、Ｋ⁺）の喪失を生じることなく、腎による水の再吸収 に特異的に介入する強力なアクアレティクス(aquaretics)として推奨することが できる。後者のこれら利尿剤は、長期の治療の後に低カリウム血症および低ナト リウム血症を引き起こす。 アルギニン-バソプレシン（以下、ＡＶＰと称する）のＶ₂受容体に対する第一 のアン タゴニスト、即ち、ＯＰＣ-3160は、現在臨床開発中である。ＯＰＣ-31260とフ ロセミドのような従来の利尿剤との効果の比較により、このような組成物は、動 物（Yoshitaka Y.et al.,Br.J.Pharmacol.,1992,105,787-791）およびヒト（Aki hiro O.et al.,J.Clin.Invest.,1993,92,2653-2659,Akihiro O.et al.,J.Pharma col.Exp.Ther.,1995,272,546-551）の両方において水性の利尿を選択的に促進し 、高投与量においてもイオン排出に影響せず、または僅かな影響品もたないこと が示された。 インドリン-2-オン誘導体は、文献中に記載されている。例えば、特許ＺＡ830 952号は、変換酵素を阻害する抗昇圧剤として使用するための誘導体を記載して おり、またフランス国特許ＦＲ 1 509 373号は、カリウム排泄に対する作用を有 する利尿剤化合物を記載している。 多くの特許出願又は特許もまた、バソプレシンおよび／またはオキシトシン受 容体に対する親和性をもった一連のペプチド化合物を記載している。例えば、ヨ ーロッパ特許EP 382 185は、血管拡張剤、降圧剤、利尿剤、および抗血小板凝集 剤として使用するための、バソプレシンのアンタゴニストであるカルボスチリル 誘導体を記載している。EP 444 945は、特に月経困難症に使用するためのスピロ ピペリジン誘導体を記載している。EP 514 667は、特に、腎機能障害、低ナトリ ウム血症、糖尿病、又は高血圧の治療および予防および血小板凝集の阻害に使用 するためのベンズアゼピン誘導体を記載している。日本特許03127732は、バソプ レシンアンタゴニストとしてのインドール誘導体を記載している。また、ベンジ ル−またはスルホニルインドリンおよびインドール誘導体は、バソプレシンおよ び／またはオキシトシンのアンタゴニストとして記載されている。この点に関し ては次の文献を挙げることができる：EP 469 984,EP 526 348,EP636 608,EP636 609、並びに国際特許出願ＷＯ93/15051およびＷＯ95/18105。 今回、或る種のインドリノンは、バソプレシンおよび／またはオキシトシンの 受容体に対して優れた親和性を有することが発見された。 これらの新規なインドリン-2-オンは、バソプレシンのＶ₂受容体および恐らく はオキシトシン受容体に対する強力なアンタゴニストである。更に、それらの構 造、特に塩を形成できる種々の極性官能基の存在により、これらの分子は水中で の良好な分散性および／または可溶性を有しており、これによって改善された薬 理学的活性および優れた生体内利用性が付与され、且つ注射可能な処方剤を容易 に調製することが可能になる。 従って、一つの側面において、本発明は下記式のインドリン-2-オン、および その塩、溶媒和物または水和物に関する。 ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キル；（Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ； (Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアルキ ルメチルチオ［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ；ベン ジロキシ；ニトロ；シアノを表す； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立してフェニル基を１回以上置換し、夫々が独立 に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポ リハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯ ＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素 ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル ；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニ ル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカルボ ニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換も しくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイルを表 し；或いは、Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジ ン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールまたはピペリジン基から選択 される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅はそれが結合している窒素原子およびフ ェニル基に隣接する炭素原子と一緒になって、インドール、インドリンおよびテ トラヒ ドロキノリンから選択される複素環を形成し、またＲ₆は水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル；(Ｃ₃ -Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカルボニル；( Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボ ニル；Ｒ₉およびＲ₁₀で置換されていないカルバモイル若しくはチオカルバモイ ル基を表す； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し、或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは１以上の(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン 、ピペリジンまたはピペラジン基；または(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキル基から なる郡から選択される複素環基を構成し； ・Ｗは、-ＣＨ₂-基もしくは-ＳＯ₂-基を表し ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮環し、また は１以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［この基は同じ炭素原子を１回以上置換しても よい］もしくはＣ₃-Ｃ₆スピロシクロアルキル基で任意に置換された、非芳香族 性で且つ飽和もしくは不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂炭化水素環を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換し； ・Ｙ₁は、 (i)-(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｔ-Ｚ基， (ii)-(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子、( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意に四級であり 、対イオンはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄である］； -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は上記で定 義した通りである］ (iii)-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， (iv)-(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｓ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ₂-Ｔ-Ｚ基， の何れかであり、ＴおよびＺ下記に定義する通りである； ・Ｙ₂は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に二重結合を 形成し、またはＹ₁と共にスピロ-5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オンを形成し、Ｔお よびＺは何も表さない； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロ-アルキレンが介在した(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン ［ここで該アルキレンは、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で１回以 上置換されている］を表し；またはＴは直接の結合を表す； ・Ｚは、ヒドロキシ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキル(Ａ^-)[ここで、(Ａ^-)は陰イオン、好ましくはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-または ＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である]；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；( Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノ；ベンジロキシカルボニルアミノ；また は-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表す；但し、 ^*Ｙ₁が式(I)について且つ(ii),(iii)および(iv)の場合に定義されたもので あり、且つＴがメチレン基または直接結合を表すときには、Ｚはヒドロキ シ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キル；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまたはベン ジロキシカルボニルアミノ基ではあり得ず、 ^*Ｙ₁＝Ｚであるときは、Ｚはヒドロキシまたはベンジロキシ基ではめり得な い； ものと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル コキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンシクロアル キル［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇でめる］；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンフェニ ルを表し、これらの基は任意にR₁₃でモノ置換またはポリ置換されていてもよく 、 或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン、ピコリジン、ピペリジ ン、ピペラジ ン、ピペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン、ヘキザヒドロ アゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモルホリン-1-オ キシドの複素環類から選択される複素環を構成するか；或いは、Ｒ₁₂はピロリド ンまたはピペリドンを表す； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；チオー ル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ基；NR₁₄R₁₅基 ［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キロキシカルボニル若しくはベンジロキシカルボニル基を表す］；カルボキシ； (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカル ボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピリ ジル；インドリル；テトラヒドロイソキノリル基を表す。 式（I）を有する化合物の好ましいファミリーは、次式(Ip)、およびその塩、 溶媒和物または水和物で表される。 ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は、夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキル;(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ； (Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアルキ ルメチルチオ［ここで、該シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ；ベ ンジロキシ；ニトロ；シアノを表し； ・Ｒ₃およびＲ₁は、相互に独立にフェニル基を１回以上置換しており、また夫 々独立に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；（Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁- Ｃ₇)ポリハロゲノア ルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-ＮＲ₅Ｒ₆基；ヒドロキ シアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基； -ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表しており、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素ではない ； ・Ｒ₅およびＲ₆は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケ ニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカル ボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカ ルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置 換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイル を表し、或いはＲ₅およびＲ₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって 、ピロリジン、ピロリン、ピコール、インドリン、インドールおよびピペリジン からなる郡から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅は、それに結合して いる窒素原子およびフェニル基に隣接した炭素原子と一緒になって、インドール 、インドリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を構成し、また Ｒ₆は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；( Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シク ロアルキルチオカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカ ルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換され たカルバモイル若しくはチオカルバモイル基を表し； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し；ボニル； ・Ｒ₈は、水素、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し；或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリ ジン若しくはピペラジン；または(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキルから選択される 複素環基を構成し； ・Ｗは-ＣＨ₂-基または-ＳＯ₂-基を表し； ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮合しまたは １以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［これらの基は、同じ炭素原子上においてＣ₃-Ｃ₆ スピロシクロアルキル基で１回以上置換されていてもよい］で置換された、非芳 香族性で且つ飽和または不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂基を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換しており； ・Ｙ₁は、 (i)-(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基、 -(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｔ-Ｚ基， (ii)-(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子、( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意 に四級であり、対イオンはＺにおいて定義される］、 -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は上記で定 義した通りである］、 (iii)-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基、 の何れかを表し；ＴおよびＺは上記で定義したとおりである ・Ｙ₂は、水素原子またはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と一緒に二重結合を 形成し； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロアルキレン基が介在する(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン 基［該アルキレン基は、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で任意に１ 回以上置換される］を表し、或いは、Ｔは直接結合を表し； ・Ｚは、-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)［(Ａ^-)は陰イ オン、好ましくはＣｌ^-,Ｂｒ,Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂ ；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミ ノ；ベンジロキシカルボニルアミノ；または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表し、ここで 、Ｙ₁が（ii）および（iii）で定義されるもんであり、Ｔがメチレン基または直 接結合を表すとき、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；-Ｎ Ｒ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまたはベンジロキシカ ルボニルアミノ基ではあり得ないと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル コキシ； (Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンシクロアルキルを表 し［ここで、該シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇,である］；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンフェ ニルを表し、前記基はＲ₁₃で任意にモノ置換またはポリ置換され；或いは、Ｒ₁₁ およびＲ₁₂はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｒ₁₃で任意にモノ置換また はポリ置換されたアゼチジン，ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，ピペラジ ノン，モルホリン，モルホリノン，チオモルホリン，ヘキサヒドロアゼピン；ま たはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモルホワン-1-オキシドから選 択される複素環を構成し；或いは、Ｒ₁₂はピロリドン若しくはピペリドンを表し ； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；チオー ル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキコキシ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅基 ［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅は夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキロキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルを表す］；カルボキシ基； (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカル ボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピリ ジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリル基を表す。 次式（ＩＡ）を有する化合物は、その塩、水和物または溶媒和物と共に、好ま しい化合物である。 ここで、置換基Ｒ₁はインドリン-2-オンの５位にあり、Ｒ₂は水素を表し、Ｃｙ 、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＷは式（I）で定義した通りである。 これらの化合物のうちで好ましいものは、Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁ およびＹ₂該シクロヘキシルの４位を置換し；Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を 表し；ＷがＳＯ₂ を表し；Ｒ₃およびＲ₄が式（I）で定義したものである化合物、およびその塩、 水和物または溶媒和物である。 上記の化合物のうちでも特に好まし化合物は、Ｙ₁が ・(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂；ＣＯＯＲ₁₁基を表し、Ｔは直接結合または(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基、好まし くは直接結合である］であるもの、 ・または(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｔは(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キレン基、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基である］であるもの； ・または(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｓ-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｔは(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレ ン基、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基である］であるものの何れかである。 本発明において、「(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキレン、(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキリデン」の用語は、1〜7の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖のアルキル、 アルキレンまたはアルキリデン基を意味する。 非芳香族性のＣ₅-Ｃ₁₂炭化水素環には、縮環もしくは架橋した飽和もしくは不 飽和の、単環基もしくは多環基（テルペン性であってもよい）が含まれる。これ らの基は、任意に、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基でモノ置換もしくは多置換されていて もよい。単環基には、シクロアルキル、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシ ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロドデシルが含まれる。多環基には 、例えば、ノルボルナン、アダマンタン、ヘキサヒドロインダン、ノルボルネン 、ジヒドロフェナレン、ビシクロ[2.2.１]ヘプタン、ビシクロ[3.3.1]ノナン； トリシクロ[5.2.1.0^2.6]デカンが含まれる。 置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁およびＲ_{1 2} におけるフェニル基は、非置換であってもよく、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル［好ましく はメチル、トリフルオロメチル］、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ［好ましくはメトキシ 若しくはエトキシ］、ハロゲンでモノ置換もしくはジ置換されていてもよく、ま たは、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ若しくはハロゲンでトリ置換さ れていてもよい。 本発明において、ハロゲンの用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選 択される原子を意味し、好ましくはフッ素または塩素を意味する。 本発明の化合物が１以上の不斉炭素を含むとき、当該化合物の光学異性体は本 発明の一体的な部分を形成する。 本発明の化合物が立体異性体、例えば、アクシャル-エカトリアルまたはＺ-Ｅ であるとき、本発明はこの化合物の全ての立体異性体を包含する。 本発明の式（I）の化合物の塩には、式(I)の化合物の分離もしくは結晶化を可 能にする鉱酸または有機酸との塩、例えば、ピクリン酸、シュウ酸との塩、また は光学的に活性な酸、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸もしくは カンファー酸との塩、および生理学的に許容可能な塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩 、硫酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、2-ナフタレ ンスルホン酸塩、またはパラトルエンスルホン酸塩を形成する酸との塩が含まれ る。また、式(I)を有する化合物の塩には、有機または無機の塩基との塩、例え ば、ナトリウム塩、カリウム塩、またはカルシウム塩（ナトリウム塩およびカリ ウム塩が好ましい）のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、トロ メタモール(trometamol)のようなアミンとの塩、またはアルギニン、リジンもし くは他の生理学的に許容可能なアミンとの塩も含まれる。式(I)の化合物および 反応中間体中に存在し得る官能基は、予想化合物の一義的な合成を保証する保護 基によって、永久的または一時的に保護することができる。 「アミン、アルコール、フェノール、チオールまたはカルボン酸のための一時 的な保護基」の用語は、有機合成における保護基（Protective Groups in Organ ic Synthesis,Greene T.W.and Wuts P.G.M.,ed.John Wiley＆Sons,1991）および 保護基（Protective Groups,Kocienski PJ.,1994,Georg Thieme Verlag）に記載 されているような保護基を意味する。 アミンの保護記の例は、ベンジル、カルバメート（例えば、酸性媒質中で開裂 され得るtert-ブチルオキシカルボニル、または水素添加分解により開裂され得 るベンジロキシカルボニル）、カルボン酸（塩基性もしくは酸性の媒質中で加水 分解され得るメチル、エチルまたはtert-ブチルのようなアルキルエステル、水 素添加分解可能なベンジル基）、アルコール若しくはテトラヒドロピラニルのよ うなフェニル、メチルオキシメチルもしくはメチルエトキシメチル、tert-ブチ ルおよびベンジルエーテルである。上記で引用した「保護基」に記載されている 周知の一般的方法を参照すべきである。 永久的な保護基は、上記の開裂条件下で安定で、且つ最終生成物中に存在し得 るものである。このようなＯ-保護基またはＮ-保護基は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基 およびフェニル基によって構成される。また、永久的なＮ-保護基には、(Ｃ₁-Ｃ₅ )アルキル基、およびベン ゾイル基のようなアロイル基も含まれる。 化合物(I)は、その後に１以上の更なるステップで形成される他の官能基のた めの前駆体を含むことができる。 本発明においては、酸性媒質または中性媒質中で水素添加開裂により開裂され 得る一時的保護基を使用するのが好ましい。 式(I)の化合物において、種々の極性官能基、特に、水の中での溶解性および ／または分散性を改善する塩を形成できる官能基は、Ｙ₁基に含まれているのが 好ましい。 本発明はまた、式(I)の化合物を製造する方法に関する。 本発明の化合物は、下記のスキーム１に従って調製することができる。 スキーム１ 上記のスキーム１において、化合物（IIＡ）または（II'Ｂ）は、下記の式を 有する化合物である。ここで、Ｙ'₁およびＹ'₂は、Ｙ₁および／またはＹ₂、或いはＹ₁および／または Ｙ₂の前駆体を表す。 好ましくは、Ｙ'₁以下の基である： （i）(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｘ基、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｘ基， （ii）(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基， （iii）(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基、(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｘ基， （iv）(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基． ここで、Ｘはヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルコキシ、ハライド、トシルオキシ若し くはメシルオキシのようなスルホン酸エステル、シアノ、アジド、ニトロを表し 、或いは、それが結合しているアルキレン基もしくはアルキリデン基と一緒にな って、アルデヒドまたはケトンを構成する。 化合物（II"Ｂ）は下記の式を有する。 ここで、Ｃ'ｙはそれが結合している炭素と一緒になって、不飽和の炭素環を構 成する。 本発明はまた、式(I)の化合物を製造する方法であって： １）式(I)の化合物： ここで、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｃｙ,Ｙ₁およびＹ₂は、式(1)で定義した通りである を、水素化ナトリウムのような水素化金属またはカリウムtert-butブトキシドの 存在下に、-40℃〜25℃の温度で、テトラヒドロフランのような無水溶媒中にお いて、下記式の化合物； ここで、Ｗ、Ｒ３およびＲ３は、式(I)で定義した通りであり、Ｈａｌは ハロゲン原子を表す。 と反応させ；または ２）チオール、アミンまたはカルボアニオンのような多くの求核試薬を、当業 者に周知の極めて一般的な反応で式(IIＡ)のカルボニル誘導体と反応させて、本 発明の化合物（I）を直接製造し、または１以上のステップで化合物(I)に変換す ることができる中間体化合物(II'Ａ)を製造することを特徴とする方法に関する この明細書の説明において、化合物(IIＡ)を化合物(1)または（II'Ａ）に変換 するステップは「官能化ステップ」と称し、これは化合物(IIＢ)を化合物(I)、( II'Ｂ)または(II"Ｂ)に変換するのと同じ性質のものである。次に、これらの変 換を一緒に説明する。当業者は、実施される反応に応じて、化合物(IIＡ)および (IIＢ)から、官能化ステップを受けることができる化合物を選択することができ る。一例として、ナトリウムボロハイドライドの様な還元剤を用いた還元反応、 または塩基性媒質中での加水分解は、むしろ化合物(IIＢ)を用いて行われるであ ろう；カルボアニオンを用いた反応は、好ましくは化合物(IIＡ)に対して行われ 、或いは、化合物(IIＢ)のラクタム官能基を考慮して、例えばこれを保護するこ とにより行われるであろう。 極めて一般的に言えば、式(I)または(I')の化合物および式(II'Ａ)および(II' Ｂ)の中間体は、同型反応、即ち、それぞれカルボニル誘導体(IIＡ)および(IＢ) から、従来の炭素-炭素カップリングによって調製することができる。本発明に 適用できる文献に記載の方法（Synthesis,1979,633-665）は、この点に関して参 考にすることができる。 Ｙ₁+Ｙ₂が二重結合を形成する化合物(I)または(I')、化合物(IIＡ)または(II' Ｂ)は、ホスホニウムイリド、ホスフィンオキシド陰イオンまたはホスホネート のようなリン誘導体を、カルボニル誘導体(IIＡ)または（IIＢ）と反応させるこ とによって有利に調製される；これらの反応は、ウィッテッヒ反応、ウィッテッ ヒ-オーナー反応、またはオーナー-バドワース-エモンズ反応(Wittig,Wittig-Ho mer or Horner-Wadworth-Emmons reactions)として知られており、文献中に広く 記載され、証明されている。以下の文献は、この点に関して参考にすることがで きる：Org.Reactions,1965,14,270；Chem.Organophosphorus compounds,1994,18 5；Org.Reactions,1977,25,73；Chem.Rev.,1974 and 1989,74and 89,87and 863 。 アルコール官能基、アルデヒド官能基またはケトン官能基を含む化合物(II'Ａ )または(II'Ｂ)、およびカルボン酸官能基またはエステル官能基を含む化合物(I )または(I')は、当業者に周知の従来の酸化プロセスまたは還元プロセスによっ て相互に変換することができる。 Ｙ'₁がシアノ基を表す化合物(II'Ｂ)または(II'Ｂ)は、カルボニル化合物(II Ａ)または(IIＢ)を、文献（J.Org.Chem.,1977,42,3114-3118）に記載されている 条件下で、トシルメチルイソニトリルと反応させることによって有利に調製され る。 Ｙ₁が-ＮＲ₁₆-Ｔ-ＺｏｒＳ-Ｔ-Ｚ基で置換された(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン基を表 す化合物(I)または(I')は、化合物(II'Ａ)または(II'Ｂ)を用い、それぞれＨＮ Ｒ₁₆-Ｔ-ＺもしくはＨＳ-Ｔ-Ｚアミンとの従来の反応によって調製することがで きる。ここで、Ｙ'₁はＸ基で置換された同じアルキレン基を表し、Ｘは求核基、 例えばハロゲン（好ましくは臭素、塩素またはヨウ素）またはスルホン酸誘導体 、例えばトシルオキシ、メシルオキシとして定義され、また上記反応はジメチル ホルムアミド、テトラヒドロフラン若しくはアセトニトリルのような極性溶媒中 において、0℃〜120℃の温度で行われる。また、Ｘはアミン基に還元され得るア ジド基を表していてもよい。上記で定義したＸを含む化合物(II'Ａ)または(II' Ｂ)は、一般的に対応するアルコールから調製することができる。例えば、文献 （ Angew.Chem.Int.Ed.,1975,14,801）に記載されていろトリフェニルホスフィン／ 四塩化炭素系、または文献（Carbohyd.Res.,1978,61,511）に記載されているピ リジン存在下でのトリフェニルホスフィン／Ｃ(Ｈａｌ)₄系（ここでＨａｌはハ ロゲンを表す）、または中性溶媒中における塩基存在下でのアリール-若しくは アルキルスルホニルハライドとの反応を参照することができる。Ｘ基は交換する ことができる。一例としては、文献（J.Chem.Soc.,1949,326）に記載されている ように、スルホネート基は、ヨウ化ナトリウムのようなアルカリ性ヨウ化物との 反応によって、ヨウ素誘導体のようなハロゲンか物に変換することができる。Ｘ がハロゲンを表すとき、それは、文献（J.Med.Chem.,1995,38,130-136）に記載 されているように、ナイトレートイオンで置換し、次いでパラジウム炭素のよう な金属触媒の存在下に還元することによって、ヒドロキシ基に変換することがで きる。 還元剤の存在下の酸性媒質中において、アミンをカルボニル誘導体(IIＡ)、(I IＢ)、(II'Ａ)または(II'Ｂ)と反応させる還元性アミネーション反応を使用する こともできる。 還元剤は、パラジウム、ラネーニッケルのような金属触媒の存在下における水 素（M.Freifelder in"Practical Hydrogenations in Organic Synthesis,Proced ures and Commentary",John Wiley＆Sons,New York,1978,Chapter 10）、または 酢酸存在下におけるＢＨ₃、ナトリウムシアノボロハイドライドのようなアルカ リ性ボロハイドライド若しくはその誘導体（Org.Prep.Proc.Int.,1985,17,317） 、特に、文献（Tetrah.Lett.,1990,5595 or J.Org.Chem.,1996,61,3849-3862） に記載されている条件下におけるナトリウムトリアセトキシボロハイドライドで あることができる。 また、アミンは誘導体(II'Ａ)または(II'Ｂ)を、例えばパラジウム炭素もしく は酸化白金のような金属触媒の存在下において、公知の反応で還元することによ っても調製することができる。ここで、Ｘはニトロ、アジド、またはシアノを表 す。 Ｙ₁が(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚまたは（Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ 基を表す化合物（I'）は、アセタール（II'Ｂ）を還元することによって調製す ることができ、該アセタール自身は、アルデヒド若しくはケトンとＨＯ-Ｔ-Ｚア ルコールとから、例えば文献（J.Org.Chem.,1987,52,2594-2596）に記載されて いるような当業者に周知の方法を用いて得られる。 Ｙ₁がＳ-Ｔ-Ｚ基である化合物（I'）は、エノール(II"Ｂ)のチオエーテルから 、パラジウ ム炭素のような金属触媒の存在下での水素添加によって調製することができる。 これらの化合物（II"Ｂ）自体は、例えばジクロロメタンのような塩素含有溶媒 中のエーテル化トリフルオロボランの存在下で、化合物（IIＢ）およびＨＳ-Ｔ- Ｚから得られる。 Ｙ₁+Ｙ₂がスピロ-5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オンを形成している化合物(I')は 、文献（J.Chem.Soc.,Chem.Commun.1986,624-625）に記載されているようにして 、ヨウ化サマリウムの存在下で、続いて酸処理により、化合物(IIＢ)およびアク リル酸メチルから調製することができる。これらの化合物(I)に対するＨＮＲ₁₁ Ｒ₁₂アミンの作用はスピロラクトンの開環を可能にし、Ｙ₂=ＯＨでＹ₁＝(ＣＨ₂)₂ ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂の化合物(I')が得られる。 Ｙ₁が(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基（(iii)の場合）［ここで、Ｔは-ＣＨ₂ −を表し、Ｚは-ＣＯＯＺ₁基を表し、Ｚ₁は水素を表す］、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキルま たはベンジル基である化合物(I)の別の合成法は、アルキル・トリフルオロメタ ンスルホネートについて文献（Carbohydrate Research,1975,44,Ｃ₅-Ｃ₇）に記 載された方法を用いて、対応のアルコールを、銀トリフレートと対応のハロゲン 含有誘導体とをジクロロメタンまたは四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒中にお いて、2,6-ジ-tert-ブチルピリジンのような塩基の存在下で反応させることによ りin ituで発生した、式ＣＦ₃ＳＯ₂Ｏ-ＣＨ₂-ＣＯＯ Ａｌｋ（ここで、Ａｌｋは (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基を表す）を有するトリフルオロメタンスルホネートのよう な強力なアルキル化剤と反応させることからなる。 式(I)または(I')つの化合物は、不斉炭素を含み得る酸またはアミンの誘導体 と反応させることによって、アミド官能基に変換することができるアミン官能基 若しくは酸官能基を含むことができる。この点に関しては、特にペプチド合成反 応において当業者に周知のラセミ化カップリング反応、および文献［Wunsch E., in Methodcn dcr Organischen Chemie(Synthese von Peptiden),1974,15,Vol 1+ 2,,Thieme Verlag,Stuttgart,or Jones J.H.,in The Peptides,1979,I,65-104,G ross E.,Meienhofer J.,Academic Press,or Bodansky M.,Principles of Peptid e Synthesis and Peptide Chemistry,1993,Springer Verlag］を参照することが できる。 式(I)の化合物の四級アンモニウム化合物、N-オキシド誘導体、S-オキシド誘 導体およびスルホンは本発明の一部を形成しており、不活性溶媒中において、ハ ロゲン化アルキルとの反応、過酸化水素または過酢酸もしくはメタクロロ過安息 香酸のような過酸を用いた酸化によって慣用的に調製される。 化合物(IIＡ)または(IIＢ)は、当業者に周知の多くの方法、例えば、酢酸媒質 中のクロム酸化物、酢酸エチル若しくはジクロロメタンのような不活性溶媒中の クロロクロム酸ピリジニウムを使用して、対応する二級アルコール(IIIＡ)また は(IIIＢ)を酸化することにより、或いは、アセタール(VＡ)または(VＢ)の加水 分解（下記のスキーム２を参照のこと）により調製される。 化合物(IIIＡ)または(IIIＢ)は、誘導体(IVＡ)若しくは(IVＢ)の加水分解によ って調製することができる［ここで、Ｐはアルコール官能基の保護基、例えばメ トキシメチル基またはテトラヒドロプロパルギル基である］。加水分解は、酸性 媒質中、例えば塩酸存在下のアルコール（例えばメタノール若しくはエタノール ）およびエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中において、-5℃〜70℃の温度 で行われる。 化合物(IVＡ)および(IVＢ)はＥＰ 636 608に記載されており、または同様の方 法で得ることができる。 化合物（IIＡ）および(IIＢ)もまた、下記のスキーム２を用いて得ることがで きる。 スキーム２ アセタール(VＡ)または(VＢ)は、対応するケトン(IIＡ)または(IIＢ)から、無 水媒質中においてエチレングリコール若しくはプロピレングリコールのようなジ オールと反応させ ることによって得ることができるが、更に有利には、対応するヒドラジン(ＶI) から、文献（Moore R.F.et al.,J.Chem.Soc.,1951,3475-3478）に記載のBrunner 反応によって、例えば、金属酸化物または酸化カルシウムのようなアルカリ土類 酸化の存在下で、キノリンのような溶媒中で加熱することによって調製すること ができる。それはまた、テトラリン、ナフタレン若しくは1,2,3,4-テトラメチル ベンゼンのような不活性溶媒中において、文献（Wolff J.et al.,Tetrahedron,1 986,42,(15),4267-4272）に記載された方法を用い、予めテトラヒドロフランの ような不活性溶媒中において低温で統制されたリチウム塩を用いて加熱すること もできる。 フェニルヒドラジド(ＶI)は、公知の化合物または公知の方法を用いて調製さ れるフェニルヒドラジン(ＶII)から得ることができ、また当業者に周知の従来法 を用いて、塩基の存在下でクロロ擬酸アルキル（好ましくはイソブチル）の反応 により得られたカルボン酸誘導体(ＶIII)、例えばエステル、酸塩化物または混 合酸無水物から得ることができる。 酸(ＶIII)は公知であるか、または公知の方法を用いて調製される。 化合物(IIＡ)、(IIＡ)、(IVＡ)および(VＡ)は、それぞれ化合物(IIＢ)、(IIＢ )、(IVＢ)および(VＢ)から、化合物(I')から化合物(I)の調製について説明した 条件下で調製することができる。 官能化の反応成分は公知の化合物であるか、または公知の方法を用いて調製す ることができる。 また、下記式(2)の反応成分は、 公知の方法を四よい宇して調製される。特に、Ｗ=-ＳＯ₂-で、Ｒ₃およびＲ₄が上 記(I)で定義されたものと同じである塩化ベンゼンスルホニルは、公知の方法を 使用して調製される。従って、例えば塩化4-ジメチルアミノ-ベンゼンスルホニ ル文献（Sukenik C.N.et al.,J.Am.Chcm.Soc.,1977,99,851-858）に記載された ようにして調製される。より一般的には、ジメチルアミノ基で置換されたハロゲ ン化ベンゼンスルホニルは公知であるか、または公知の方法を使用して調製され る；塩化4-ベンジル-オキシベンゼンスルホニルは、ＥＰ 229 566に記載された ようにして調製される。 塩化アルコキシベンゼンスルホニルは、ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリ ウム二対するハロゲン化アルキルの作用によって調製されるアルコキシベンゼン スルホン酸ナトリウムから調製される。 ハロゲン化ベンゼンスルホニルは、文献（Col.Czechoslov.Chem.Commun.,1984 ,49,1184）に記載されたようにして、同じ基で置換されたアニリン誘導体から調 製される。該アニリン誘導体自体は、対応するニトロ化誘導体から得られる。 4-位の置換基が-ＮＨＣＯＮ(ＣＨ₂ＣＨ₃)₂基であるハロゲン化ベンゼンスルホ ニル（2）は、アニリンを塩化ジエチルカルバモイルと反応させることにより得 られるＮ'-Ｎ'ジエチル-Ｎ-フェニル尿素に対して、クロロスルホン酸を作用さ せることによって調製することができる。 Ｒ₃またはＲ₄がＮ-置換カルバモイル基を表すとき、Ｒ'₃がＮ-ベンジル-カル バモイルのようなカルボン酸前駆体である化合物（2）は縮合することができ、 保護基を水素添加分解によって脱保護し、次いで望ましいアミンと縮合すること ができ、或いは、Ｒ₃が期待される価値を有する化合物(2)を直接調製することが できる。一般に、出発物質として適切に選ばれたアニリンが使用され、該アニリ ンは対応するニトロ化誘導体の還元によって得られる。このアニリンは、亜硝酸 を用いた従来の条件下でジニトロ化され、文献（J.Heterocyclic Chem.,1986,23 ,1253）に記載された塩化第二同の存在下でＳＯ₂と反応させる。 Ｗが-ＣＨ₂-を表すハロゲン化ベンジルは公知であるか、或いは公知の方法を 使用して調製される。例えば、文献（Rajanbabu J.V.,J.Org.Chem.,1986,51,170 4-1712およびＥＰ 636 609に記載された刊行物）を参照することができる。 一般に、ハロゲノメチルベンゼン誘導体は、対応するメチルベンゼン誘導体に 対するＮ-ハロゲノスクシンイミドの作用、およびＥＰ 229 566に従って調製す ることができる。この反応は、過酸化ジベンゾイルの存在下で、四円か炭素のよ うな溶媒中において行われる。ハロゲンメチルベンゼン誘導体は、エーテルにお ける三臭化リンの作用により、または塩化チオニルの作用により、対応するヒド ロキシメチルベンゼン誘導体から調製することもできる。 上記式(I)の化合物には、１以上の水素原子、炭素原子またはハロゲン原子（ 特に塩素またはフッ素）がそれらの放射性同位元素、例えばトリチウムまたは炭 素14によっ て置換された化合物も含まれる。このような標識された化合物は、代謝および薬 物動態学の研究に使用され、バソプレシンおよび／またはオキシトシン受容体に 対する強力なリガンドを構成する。 バソプレシンのＶ₁受容体に対する本発明の化合物の親和性は、文献（Lynch C .J.et al.,J.Biol.Chem.,1985,260(5),2844-2851）に記載された方法を用いて、 in vitroで測定された。当該方法は、ラット肝臓膜のＶ₁部位に固定されたトリ チウム化バソプレシンの置換を研究することからなっている。 同様に、オキシトシン受容体に対する本発明の化合物(I)の親和性は、文献（E lands J.et al.,in Eur.J.Pharmacol.,1987,147,197-207）に開示された技術を 使用して、妊娠ラットの乳腺由来膜調製物の受容体に固定された放射性ヨウ素化 オキシトシン類縁体の置換によって、in vitroで測定された。本発明の幾つかの 化合物は、放射性ヨウ素化されたオキシトシン類縁体の膜調製物の、受容体に対 する固定を阻害する。そのＩＣ₅₀は低く、10^-6〜10^-9Ｍの間で変化する。 Ｖ₂受容体に対する本発明の化合物(I)の親和性は、文献（Crause P.et al.,Mo lecular and Cellular Endocrinology,1982,28,529-541 and Stassen F.L.et al .,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1982,233,50-54）から採用された方法を用いて、子ウ シ腎臓膜調製物上で測定された。本発明の化合物は、この膜調製物のＶ₂受容体 に対するトリチウム化アルギニンバソプレシンの固定を阻害する。本発明の化合 物のＩＣ₅₀は低い：それは5ｘ10^-7〜10^-9Ｍの間で変化する。 本発明の化合物を経口で投与したときの、バソプレシン受容体のアゴニスト活 性またはアンタゴニスト活性は、文献経口で投与したときに、文献（Br.J.Pharm acol.,1992,105,787-791）に開示された技術を使用して、正常に水和されたラッ ト(Sprague-Dawley株)について評価した。 式(I)の化合物について、および幾つかのこれら化合物について、10mg/kg以下 の投与量で観察される利尿効果は、式(I)の化合物が一連の強力なＶ₁アンタゴニ ストを構成することを示している。 本発明の化合物は、異なった経路（特に経口）で投与した後に活性である。 薬理学的に活性な投与量でこれら化合物を使用したときに、毒性の兆候は観察 されず、従ってその毒性はその薬物としての医療的使用に適合する。 本発明の化合物は、バソプレシンおよび／またはオキシトシンの効果を選択的 に擬態し、または阻害することができる。その中でも、本発明の化合物は、中枢 および末梢循環、特に冠動脈、腎血管および胃循環の調節、並びに水調節および 副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）放出の調節に介入できるバソプレシンのアン タゴニストである。 バソプレシンアゴニストは、インシピッド糖尿病(insipid diabetes)の治療に おいてバソプレシンまたはその類縁体を有利に置き換えることができる；それは 遺尿症の治療および止血、血友病の治療、フォンビルブラント症候群の治療、血 小板凝集のための解毒薬としても使用することができる（Laszlo F.A.,Pharmaco l.Rev.,1991,43,73-108.DrugInvestigation,1990,2(suppl.5),1-47）。ホルモン 自体（バソプレシンおよびオキシトシン）およびそれらのある種のペプチド類縁 体および非ペプ類縁体は、既に治療的に使用されており、その効果が立証されて いる（Vasopressin.Gross P.et al.,ed.John Libbey Eurotext,1993,in particu lar 243-257 and 549-562.Laszlo F.A.and Laszlo F.AJr.,Clinical perspectiv es for vasopresin antagonists,Drug News Perspect.,1993,6(8)；North W.G., J.Clin.Endo-crinol.,1991,73,1316-1320.Legros J.J.et al.,Prog.Neuro-Pharm acol.Biol.Psychiat.,1988,12,571-586；Andersson K.E.et al.,Drugs Today,19 88,24(7),509-528；Stump D.L.et al.,Drugs,1990,39,38-53；Caltabiano S.et al.,Drugs Future,1988,13,25-30；Mura Y.et al.,Clin.Nephrol.1993,40,60-61 ；Faseb J.,1994,8(5),A587:3398）。 水性プロファイルを有するＶ₂アンタゴニスト分子は、広範な治療的指標を示 し、心不全、低ナトリウム血症、水障害(hydric disorders)、閉尿(water reten tion)などの治療における大きな革新を構成する。 このタイプの化合物は、人間および動物について推奨される全ての病状におい て、従来の利尿剤を有利に置き換えることができる。 このような分子はまた、βブロッカー、変換酵素阻害剤またはアンジオテンシ ンII受容体に対するアンタゴニストのような他の種類の抗高血圧剤と組み合わせ て、高血圧の治療に使用することも想定される。 従って、本発明の化合物は、人間および動物において、中枢および末梢神経系 、心臓血管系、内分泌および肝臓系、腎級、萎凋および肺級、眼科および性的行 動障害の疾患の治療のために使用することができる。 従って、本発明はまた、有効投与量の本発明による化合物またはその薬学的に 許容さ れ得る塩、溶媒和物もしくは水和物と、適切な賦形剤とを含有する薬学的組成物 を提供する。 前記賦形剤は、調剤形および望ましい投与モードに応じて選択される。 経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮的、直腸、 または眼内投与のための本発明の薬学的組成物において、上記式(I)の活性成分 ｍたはその何れかの塩、溶媒和物、水和物は、従来の薬学的支持体と混合した単 位投与形体で、動物およびヒトに対して予防的に投与することができ、または上 記疾患の治療胃または緩和または緩和するために投与することができる。 適切な単位投与形体は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、および経口用の溶液 もしくは懸濁液、舌下剤、バッカル剤、気管内または静脈内投与形態、および皮 下、筋肉内、または静脈内投与形体および直腸投与形態からなる。 局所的適用のために、本発明の化合物はクリーム、軟膏、ローションまたは眼 ローションとして使用することができる。 所望の予防効果または治療効果を得るために、活性成分の投与量は、体重１kg 当たり、１日0.01〜50mgの範囲で変化することができる。 それぞれの単位投与量は、薬学的支持体と組み合わせて、0.5mg〜1000mg、好 ましくは１mg〜500mgの活性成分を含有することができる。この単位投与量は、0 .5mg〜5000mg、好ましくは１mg〜250mgの１日投与量を投与するように、１日に1 〜5回投与することができる。 固体組成物が錠剤の形で調製されるとき、主活性成分は、ゼラチン、デンプン 、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アラビアゴム等の薬学的担体と混 合される。 錠剤は、ブドウ糖、セルコース誘導体または他の適切な材料でコーティングし てもよく、或いは、長期のまたは遅延した活性を与えるように処理してもよく、 また所定量の活性成分を連続的に放出するように処理してもよい。 カプセル製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟質もしくは 硬質のカプセル内に投入することによって得られる。 シロップ若しくはエリキシールの形態、またはドロップの形態の製剤は、甘味 剤（好ましくは無カロリーのもの）、防腐剤としてのメチルパラベン若しくはプ ロピルパラベン、並びに適切な付香剤および着色剤と共に、活性成分を含有して もよい。 水分散性の散剤または顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、ポリビニルピロリド ンのような懸濁剤、並びに甘味および香り補正剤と混合された活性成分を含有す ることができる。直腸投与のためには、直腸温度で溶融するバインダ、例えばコ コアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製される座剤が使用される 。 非経腸的投与のためには、薬理学的に許容可能な分散剤および／または湿潤剤 、例えばプロピレングリコール若しくはブチレングリコールを含有する水性懸濁 液、等張食塩溶液または滅菌注射溶液が使用される。 また、活性成分は、任意に１以上の支持体若しくは添加剤と共に、またはポリ マー若しくはシクロデキストリンのようなマトリックス（パッチ、徐放形態）と 共に、マイクロカプセルの形で処方することもできる。 本発明の組成物は、異なったバソプレシン依存性またはオキシトシン依存性の 疾患、およびバソプレシン若しくはオキシトシンの分泌障害、高血圧、肺性高血 圧、心不全、循環不全、心筋梗塞、粥状硬化症もしくは特に喫煙者における冠状 動脈痙攣、不安定な案気なおよびＰＴＣＡ（経皮経体腔的冠状動脈形成）、心臓 虚血のような心臓血管系障害止血におえる疾患、特に血友病、フォンビルブラン ト症候群；中枢神経系の疾患、偏頭痛、脳血管痙攣、脳出血、脳浮腫、抑鬱、不 安、病的飢餓、精神病的状態（例えば記憶の問題）；腎臓病および腎機能不全、 例えば浮腫、腎血管痙攣、腎皮質の壊死、ネフコーゼ症候群、低ナトリウム血症 、低カリウム血症、糖尿病、シュワルツ-場ルター症候群(Schwartz-Bartter syn drome)または腎結石；胃系疾患、例えば胃血管痙攣、門脈高血圧、肝硬変、潰瘍 、嘔吐（例えば化学療法、乗り物酔い、または不適切な抗利尿ホルモン(SIADH) の症状による吐き気を含む吐き気）、インシピッド糖尿病および遺尿症；肝硬変 のような肝臓系の疾患；腹水および腹部水滞留、を生じる全ての疾患；副腎疾患 （クッシング病）、特にコルチコイド過剰症および高アルドステロン血症、種々 の膵臓疾患の治療および予防、並びに、特にオキシトシンアンタゴニストを用い た脂質代謝の調節に使用することができる。 本発明の組成物はまた、性的行動障害の治療に使用することができ、また体重 過剰および肥満の治療のために、この適応症について既に使用されている従来の 利尿剤を有利に置き換えることができる。 女性において、本発明の組成物は、月経困難症または早産の治療に使用するこ とがで きる。 本発明の組成物はまた、小細胞肺ガン、低ナトリウム血脳症、レイノー病、メ ニエル症候群、肺症候群および緑内障の治療、並びに白内障の予防、特に腹部、 心臓または出血性の手術の後の術後処置に使用することができる。 上記式(I)の生成物、またはそれらの薬学的に許容され得る塩、溶媒和物もし くは水和物に加えて、本発明の組成物は、上記で示した疾患の治療に使用できる 他の活性成分を含有することができる。 従って、本発明はまた、そのうちの一つが本発明の化合物である複数の活性成 分を一緒にした薬学的組成物を提供する。 従って、本発明によれば、変換酵素阻害剤、アンジオテンシンIIのアンタゴニ スト、レニン阻害剤のような、レニン-アンジオテンシン系に作用する化合物と 共に本発明の化合物を含有する薬学的組成物を調製することができる。 本発明の化合物はまた、例えば、末梢血管拡張剤、カルシウム阻害剤、βブロ ッカーα-1-ブロッカーまたは利尿剤と一緒にすることができる。このような組 成物は、特に高血圧または心不全の治療に使用される。また、本発明の二つの化 合物を組み合わせることができる。即ち、Ｖ₁受容体に特異的なアンタゴニスト と特異的なオキシトシンアンタゴニストを組み合わせてもよく、或いはＶ₁アン タゴニストとＶ₂アンタゴニスト、またはＶ₂アンタゴニストとＶ₁アゴニストと を組み合わせてもよい。 有利には、本発明の組成物は、上記式(IＡ)の生成物、またはその薬学的に許 容可能な塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの一つを含有する。これら夫々の化 合物は、アンジオテンシンIIの特異的アンタゴニスト、好ましくはイルベサルタ ン(irbesartan)と一緒にすることができる。 これらの組み合わせは、本発明の化合物の治療的活性を増強することができる 。 以下の調製および例は、本発明を例示するものであり、如何なる意味において も、その範囲を限定するものではない。 特に指示がない限り、核時磁気共鳴スペクトルはＤＭＳＯ-d6中、200ＭＨＺで 行われ、ケミカルシフトはppmで表されている。 下記の略号が使用される。 s=シングレット m=マルチプレット t=トリプレット q=カルテット d=ダブレット調製１：式(IIIＢ)のアルコール 5- エトキシ-3-スピロ-(4-ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン-2-オン ；化合 物（IIIＢ) ＥＰ 636 608に記載のようにして調製した22gの5-エトキシ-3-スピ ロ-(4-メトキシ-メチルオキシシクロ-ヘキサン)インドリン-2-オンを、130mlの メタノールおよび9mlの濃塩酸(36％)中において、40℃で３時間加熱する。この 反応混合物を冷却し、次いで沈殿物の水を切り、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥 して、予想生成物の極性異性体を得る：Ｍ.ｐ.=225℃。50mlの水を濾液に添加し 、次いでメタノールを留去し、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を 水で洗浄し、乾燥および蒸発させて、異性体混合物の形で予想生成物を得る；Ｍ .ｐ.=170℃．5- クロロ-3-スピロ-(4-ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン-2-オン ；化合物 （IIIＢ2） 5-クロロインドリン-2-オンからＥＰ 636 608に記載された方法を用いて調製 された5-クロロ-3-スピロ-(4-メトキシメチルオキシシクロヘキサン)インドリン -2-オンから出発して、上記と同じ操作手順を実行する。 ジクロロメタンで抽出した後、異性体混合物の形で予想生成物を単離する：Ｍ .ｐ.=260℃ 調製２：式(ＶI)のヒドラジドＮ'-(4-エトキシフェニル)-4,4-エチレンジオキシシクロヘキサンカルボヒドラ ジド ：化合物(ＶI.1） -40℃で、1.65mlのクロロ擬酸イソブチルを、20mlのテトラヒドロフラン中の2 .63gのナトリウム4,4-エチレンジオキシシクロヘキサノエート混合物に添加し、 続いて1.8mlのトリエチルアミンを添加する。 この反応混合物０℃で２時間撹拌し、次いで-20℃において、2.4gの4-エトキ シフェ ニルヒドラジン塩酸塩を添加する；反応混合物０℃で２時間撹拌し、次いで100m l of水を添加し、酢酸エチルで抽出する。 有機相を水、硫酸水素カリウムの溶液（pH=2)、飽和炭酸カリウム溶液で洗浄 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させるジエチルエーテルから析出した後 によそう生成物が得られる;Ｍ.ｐ.=158℃Ｎ'-フェニル-4,4-エチレンジオキシシクロヘキサンカルボヒドラジド ：化合物 （ＶI.2） 化合物(ＶI.2)を、同じ方法でフェニルヒドラジンから単離する；Ｍ.ｐ.=158 ℃． 調製３：式(ＶＢ)のアセタール5- エトキシ-3-スピロ-(4,4-エチレンdiオキシシクロヘキサン)インドリン-2-オ ン ：化合物（ＶＢI） -50℃において、2.15mlの1.6Mヘキサン中ブチルリチウム溶液を、1gのヒドラ ジド(ＶI.1)の16mlテトラヒドロフラン中懸濁液に加える。反応混合物を15分間 撹拌し、16mlのテトラリンを添加する。テトラヒドロフランを留去し、混合物を 180℃で45分間加熱する。次いで、20mlの酢酸エチルを室温で添加し、続いて反 応混合物を水で洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を 留去し、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフに掛け、7/3のシクロ-ヘキサン/ 酢酸エチル(v/v)混合液で溶出させた。ジエチルエーテルからの結晶化により予 想生成物が単離された；Ｍ.ｐ.=183℃ また、同じ生成物は、5-エトキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)インド リン-2-オン（化合物(IIＢ1)）を、5Å分子篩および触媒量のパラトルエンスル ホン酸の存在下で、シクロヘキサン中でエチレングリコールと反応させることに よっても得られる。5- エトキシ-3-スピロ-(4,4-ピロピレンジオキシシクロヘキサン)インドリン-2- オン ：化合物（ＶＢ2） 対応するヒドラジドから出発して、化合物（ＶＢ1）を調製する上記と同じ操 作手順を実行するか、或いは5-エトキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)イ ンドリン-2-オン(化合物(IIＢ1))を、5Å分子篩および触媒量のパラトルエンス ルホン酸の存在下で、シクロヘキサン中の1,3-プロパンジオールと反応させる。3- スピロ-(4,4-エチレンジオキシシクロヘキサン)インドリン-2-オン ：化合物( ＶＢ3) 対応するヒドラジド(ＶI.1)から出発して、化合物(Ｖ₁)を調製するための上記 操作手順 を実行する；Ｍ.ｐ.=218℃。 調製４：式(IIＢ)のケトン5- エトキシ-3-スピロ-(4-Ｏｘｏシクロヘキサン)インドリン-2-オン ：化合物（I IＢ1） 3.8g of 5-エトキシ-3-スピロ-(4-ヒドロキシシクロヘキサン)インドリン-2- オン（IIIＢ1）（異性本混合物）および5.8mlのビリジンを250mlの酢酸エチルに 溶解し、29ｇの中性アルミナに吸着させた6.3gのクロロ蟻酸ピリジニウムを添加 する。次いで、反応混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで濾過し、濾液から溶媒 を蒸発させる。活性炭の存在下でトルエンから再結晶化した後に、3.4gの予想生 成物が単離される；Ｍ.ｐ.=168℃． これと同じ生成物は、化合物ＢＶ1の塩酸加水分解によっても調製される。5- クロロ-3-スピロ-(4-Ｏｘｏシクロヘキサン)インドリン-2-オン ；化合物（II Ｂ2） この化合物は、5-クロロ-3-スピロ-(4-ヒドロキシシクロ-ヘキサン)イ ンドリン-2-オン(IIIＢ2)から化合物(IIＢ1)を調製するために用いたのと同じ操 作手順を使用して調製される；Ｍ.ｐ.=220℃． 調製５：式(2)の反応体塩化2-メトキシ4-N-tert-アミルカルバモイルベンゼンスルホニル ：反応体(2).1 ａ）Ｎ-tert-アミル(3-メトキシ-4-ニトロ)ベンズアミド 10℃において、30mlのtert-アミルアミンを、250mlのジクロロメタン中の27g の塩化3-メトキシ-4-ニトロベンゾイル（25ｇの対応する酸および塩化チオニル を４時間還流し、続いて減圧蒸発させることにより得られたもの）に添加した。 この反応混合物を20℃で30分間撹拌し、次いで100mlの1Ｎ塩酸溶液を添加し、デ カントし、洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで溶媒を留去し 、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィーに掛けて、ジクロロメタンで溶出す ることにより、31gの予想生成物を得る；Ｍ.ｐ.=65℃。 同様に、Ｎ-tert-ブチル(3-メトキシ-4-ニトロ)ベンズアミドがＮ-tert-ブチ ルアミンから調製される；Ｍ.ｐ.=118℃。 ｂ）Ｎ-tert-アミル-(3-メトキシ-4-アミノ)ベンズアミド 310mlのエタノール中の、a)で得られた31gのＮ-tert-アミル-(3-メトキシ4- ニトロ） ベンスアミド、20gの10％バラジウム炭素、76mlのシクロヘキサンを３時間乾留 させる。これを濾過し、濾液を留去して、25gの予想生成物を得る；Ｍ.ｐ.=160 ℃。 ｃ）塩化2-メトキシ4-tert-アミルカルバモイルベンゼンスルホニル 水31ml中における7.9gの硝酸ナトリウムの溶液を、103mlの酢酸中の25gのＮ -tert-アミル-(3-メトキシ-4-アミノ)ベンズアミドおよび187mlの36％塩酸の溶 液に、0℃で添加する。反応混合物を0℃で１時間撹拌し、次いで、0℃に維持さ れた該溶液を、水25ml中の6.8g塩化第二銅の懸濁液および0℃で約60gの二酸化硫 黄で飽和した140ml酢酸に添加する。反応混合物を0℃で３時間撹拌し、次いで、 20℃で16時間撹拌し、混合物750gの氷上に注ぎ、次いで20℃で１時間撹拌する。 これを乾燥し、次いで懸濁液中で沈殿を水で注ぎ、減圧下で48時間乾燥して、19 gの予想生成物を得る；Ｍ.ｐ.=104℃塩化4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシベンゼンスルホニル ；反応体(2) .2 同じ方法で、Ｎ-tert-ブチル(3-メトキシ4-アミノ)ベンズアミドから、予想反 応体が単離される；Ｍ.ｐ.=148℃．塩化2-メトキシ4-ベンジロキシカルボニル ベンゼンスルホニル ；反応体(2).3 上記と同じ反応を用い、4-アミノ-3-メトキシ安息香酸のベンジルエステル(Ｍ .ｐ.=72℃、塩酸媒質中のスズを使用して、対応する相酸化誘導体を還元するこ とから得られる；Ｍ.ｐ.=88℃)から出発して、予想反応体が単離される；Ｍ.ｐ. =55℃。Ｎ-tert-ブチル４ブロモメチル-3-メトキシベンズアミド ：反応体(2).4 40mlの四塩化炭素中において、3gのＮ-tert-ブチル-4-メチル-3-メトキシベン ズアミド、2.4gのＮ-ブロモスクシンイミド、0.16gのベンゾイルペルオキシドの 混合物を、可視光線の照射下において30℃で48時間撹拌する。溶媒を留去し、次 いで25mlの水を加え、該混合物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸マグネシウム 上で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカケル上のクロマトグラフに掛け、8/2 のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出する。イソプロピルエーテルか ら結晶化した後に、予想反応体が単離される；Ｍ.ｐ.=114℃。 調製６．式(IVＡ)の保護されたアルコール5- エトキシ-3-スピロ-(4-メトキシメチルオキシシクロヘキサン)-1-[(4-Ｎ-tert −ブチルカルバ モイル-2-メトキシベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン ；化合物（IVＡ1） 0.283gのカリウムtert-ブトキシドを、ＥＰ 636 608に記載の方法で調製した5 -エトキシ-3-スピロ-(4-メトキシメチルオキシシクロヘキサン)インドリン-2-オ ン（式(IVＢ)の化合物）のテトラヒドコフラン89ml中の-40℃に冷却された溶液 に添加する。温度を0℃に上昇させ、次いで、該混合物を-40℃に冷却し、テトラ ヒドロフラン７ml中の0.73gの（2-メトキシ-4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル）ベ ンゼンスルホニルクロライドを添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次 いで20mlの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾 燥し、溶媒を留去し、得られた油状物を、シリカゲルクロマトグラフィーに掛け て8/2のシクロ-ヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合溶媒で溶出させることにより精製 する。極性の最も小さい予想生成物：Ｍ.ｐ.=165℃が単離され。次いで極性の異 性体；Ｍ.ｐ.=156℃が単離される。 調製：式(IIIＡ)のアルコール5- エトキシ-3-スピロ-(4-ヒドロキシシクロヘキサン)-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカ ルバモイル-2-メトキシベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン ；化合物（IIIＡ 1） 1.2mlメタノール中の化合物(IVＡ1)の極性異性体と、0.24mlの濃塩酸(36％)と の混合物を50℃で１時間加熱する。８mlの水を反応混合物に加え、次いでジクロ ロメタンで抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を留去する。 シリカゲルクコマトグラフィーに掛け、ジクロロメタンで世言う出することに より精製した後に、予想生成物が得られる；Ｍ.ｐ.=268℃(極性異性体)。 同様に、化合物(IVＡ1)について説明したようにして調製された最小極性異性 体から、予想生成物である最小極性異性体が単離される；Ｍ.ｐ.=130℃(ヘミ水 和物)、化合物(IIIＡ2)． 調製８：式（IIＡ）のケトン5- エトキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)-1-[4-(4-Ｎ-tert-ブチルカル バモイル)-2-メトキシベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン ；化合物（IIＡ1 ） -40℃において、0.38gのカリウムtert-ブトキシドを、0.8gの5-エトキシ-3-ス ピロ-(4-Ｏｘｏシクロヘキサン)インドリン-2-オン（化合物(IIＢ1)）の15mlテ トラヒドロフラン 中の溶液に加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌する。-40℃において、テトラヒ ドロフラン10ml中に溶解された0.98gの2-メトキシ4-(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモ イル)ベンゼン-スルホニルクロライドを反応混合物に加え、20℃で８時間撹拌し た。30mlの水を加え、減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マ グネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、8/2シクロヘキサン/酢酸エチル （v/v）混合液で溶出し、3/7シクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合溶媒から再結 晶することにより精製した後に、予想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=120℃．この 同じ化合物は、調製４に記載した条件下で化合物(IIIＡ1)を酸化することによっ ても得られる。 同じ方法で、下記の化合物が、対応する塩化スルホニルおよびインドリン-2- オンから単離される： 5- エトキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)-1-[4-(4-Ｎ-tert-アミルカ ルバモイル)-2-メトキシベンゼンスルホニル-1-インドリン-2-オン 化合物(IIＡ2 )；Ｍ.ｐ.=191℃． 5-クロロ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)-1-[4-(4-Ｎ-tert-ブチルカル バモイル)-2-メトキシベンゼンスルホニル]-インドリン-2-オン・ヘミ水和物 化合物(IIＡ3)；Ｍ.ｐ.=262℃． 調製９：式(IIＢ)のインドリン-2-オン5- エトキシ-3-スピロ-[4-(2-ホルミルエチリデン)シクロヘキサン]インドリン-2 -オン． 化合物（II'Ｂ1） (II'Ｂ1):Ｒ₁=ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=２-ＯＣＨ₃； Ｙ'₁＋Ｙ'₂=-ＣＨＣＨ₂ＣＨＯ テトラヒドロフラン中のナトリウム・ビストリメチルシリルアミドの1Ｍ溶液2 4mlを、0℃において、テトラヒドロフラン100ml中の6gの臭化(3,3-ジイソプロピ ルオキシ)-プロピルトリフェニルホスホニウム（Synthesis,1988,395に記載され たようにして調製したもの）の溶液に加える。この反応混合物を１時間半撹拌し 、次いで20mlのテトラヒドロフラン中の2.1gの化合物（IIＢ2）を-60℃で添加し 、該混合物を20℃で12時間撹拌する。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクコマト グラフィーに掛け、25/75の酢酸エチル／シクコヘキサン（v/v）混合液で溶出し 、続いて3.5mlのジメチルケトン、3.5 mlの水および0.02mlの濃塩酸の混合物中において20℃で２時間加水分解すること により、予想生成物であるジイソプロピルアセタールが単離される。この混合物 を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、溶媒を 留去した後に予想生成物が単離される。 5- エトキシ-3-スピロ-(4-シアノシクロヘキサン)インドリン-2-オン化合物（II' Ｂ2） 0.2gのトシルメチルイソニトリルおよび0.32gのカリウムtert-ブトキシドを、 -10℃で、1,2-ジメチルオキシエタン５mlおよびエタノール１ml中の0.25gの5-エ トキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロ-ヘキサン)インドリン-2-オンの懸濁液に加え た。この混合物15℃で３時間撹拌し、５mlの飽和塩化アンモニウム溶液を加え、 酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。シ リカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、98/2のジクロロメタン/メタノール( v/v)の混合溶媒で溶出させ、トルエンから再結晶させることにより、予想生成物 が単離される；Ｍ.ｐ.=174℃。5- クロロ-3-スピロ-(4-シアノシクロヘキサン)インドリン-2-オン ；化合物（II' Ｂ3） 0.86gのトシルメチルイソニトリルメチル、次いで1.35gのカリウムtert-ブト キシドを、16℃において、化合物（IIＢ2）1gのジメチルスルホキシド20ml中溶 液に添加する。この混合物を20℃で２時間撹拌し、次いで40mlの5％塩化アンモ ニウム水溶液を添加し、この混合物をジクコロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム 上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーに掛け、ジクロロメタンで溶出させてジエチルエーテル中に取り、減圧下に 50℃で乾燥する。こうして、予想生成物（異性体の混合物）が単離される：Ｍ. ｐ.=186℃．5- クロロ-3-スプピロ-[4-(2-アミノエチル)シクコヘキサン]インドリン-2-オン ： 化合物（II'Ｂ4） ａ）Synthesis,1977,629に記載された、5- クロロ-3-スピロ-(4-シアメチリデン-シクロヘキサン)インドリン-2-オン 異性 体Ａ5- クロロ-3-スピロ-(4-シアノメチルシクロヘキサ-3エン)インドリン-2-オン 異 性体Ｂ 0.4gの水酸化カリウムを、10℃の不活性雰囲気において、アセトニトリル10.5 ml中の0.7gの化合物(IIＢ2)の溶液に添加する。この混合物を80℃の温度に徐々 に加熱し、 次いで冷却した後、20mlの0.5Ｎ塩酸を加え、続いて80mlの酢酸エチルを加える 。有機相を硫酸ナトワウム上で乾燥し、乾固し、シリカゲルカラムに掛け、90/1 0のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合溶媒で溶出させる。二つの異性体が単 離される。 化合物Ａ：最小極性；Ｍ.ｐ.=78℃； 化合物Ｂ 最大極性；Ｍ.ｐ.=155℃． ｂ）5- クロロ-3-スピロ-[4-(2-アミノエチル)-シクコヘキサン]インドリン-2- オン メタノール中10％アンモニア溶液中の0.14gの化合物Ａおよび0.11gの化合物Ｂ を、0.30gの湿潤ラネーニッケルの存在下に、32℃で24時間、２Ｍｐａの水素圧 で水素添加する。この混合物を10℃に冷却し、触媒を濾過し、溶媒を留去て、二 つの異性体の混合物の形で予想生成物を得る；Ｍ.ｐ.＝90℃． 調製１０；式(II'Ａ)の化合物5- クロロ-1-[4-Ｎ-tert−ブチルカルバモイル-2-メトキシベンゼンスルホニル]- 3-スピロ-[4-(メトキシメチリデン)シクロヘキサン1インドリン-2-オン 化合物（ II'Ａ1） J.Am.Chem.Soc.,1967,89,1492に記載の方法を用いる 0.66gの塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムを、0℃において、リ チウム・ジイソプロピルアミド（4℃で、ヘキサン中ブチルリチウムの1.6Ｍ溶液 0.6mlを、ジイソプロピルアミン0.13mlのジエチルエーテル４ml中溶液に加える ことにより調製される）の溶液に加え、反応混合物を30分間撹拌する。これを-3 0℃に冷却し、テトラヒドロフラン４ml中の0.250gの化合物(IIＡ3)を添加し、反 応混合物を10℃で８時間撹拌し、加水分解し、酢酸ジエチルで抽出する。有機相 を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶 媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、85/15のシクロヘキ サン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出させることにより、予想生成物が単離される ；Ｍ.ｐ.=180℃．5- クロロ-1-[4-N-tert-ブチルカルバモイル)-2-メトキシベンゼンスルホニル]-3 -スピロ-[4-ホルミルシクロヘキサン]インドリン-2-オン 化合物（II'Ａ2） テトラヒドロフラン４ml中の化合物（II'Ａ1）0.12gと、１mlの30％過塩素酸 水溶液との混合物を、20℃で１時間撹拌する。20gの氷を加え、酢酸エチルで抽 出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後によそう生成物が 単離される； Ｍ.ｐ.=198℃． 調製１１：式(II"Ｂ)の化合物5- エトキシ-3-スピロ-[4-(2-モルホリノエチルチオ)シクロヘキサ-3-エン]イン ドリン-2-オン 化合物（II"Ｂ1） ａ）ＪＡＣＳ,1948,70,950に記載の方法を用いて、2-モルホワノエタンチオー ルを合成した。 ｂ）5-エトキシ-3-スピロ-[4-(2-モルホリノエチルチオ)シクロヘキサ-3-エン ]インドリン-2-オン -10℃において、0.5gの5Ｈエトキシ-3-スピロ-(4-オキソシクロヘキサン)イン ドリン-2-オン(化合物IIＢ1)のジクロロメタン20ml中溶液に、1.13gの2-モルホ リノエタンチオール、次いで0.6mlトリフルオロボランエーテルを添加する。反 応混合物を、還流下で５時間加熱する。10℃において、10mlの5％.Ｋ₂ＣＯ₃水溶 液を加え、次いで該混合物をジクロロメタンで抽出する。デカントし、Ｎａ₂Ｓ Ｏ₄上で乾燥し、溶媒を留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラム上のクロ マトグラフィーに掛け、98/2のジクロロ-メタン/メタノール(v/v)混合溶媒で溶 出して、予想生成物を得る。 調製１２：式(I')のインドリン-2-オン5- エトキシ-3-スピロ-[4-(3-モルホリノプロピルidene)シクロヘキサン]インド リン-2-オン． 化合物(I’1) 0.23mlのモルホリン，0.42gのナトリウム・トリアセトキシボロハイドライド および0.075mlの酢酸を、テトラヒドロフラン10ml中の0.4gの化合物(II'Ｂ1)に 加え、その反応混合物を20℃で20時間撹拌する。10mlの1Ｎ塩酸を加え、水相を ジエチルエーテルで抽出する。有機相を除去する。水相を10Ｎ水酸化ナトリウム でアルカリ性にし 、エチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。減圧下で溶媒を留去 した後に、予想生成物が単離される。 5- エトキシ-3-スピロ-[4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2 -オン 化合物（I'2） エタノール25ml中の0.44gの化合物を、0.2ｇの10％パラジウム炭素の存在下に 、1.5Ｍｐａ、40℃で24時間水素添加する。濾過により触媒を分離し、溶媒を留 去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、98.5/1.5のジクロロメタン /メタノール（v/v）混合液で溶出することにより予想生成物を単離する。 5- エトキシ-3-スピロ-[4-(2-モルホリノエチルチオ)シクロヘキサン]インドリン -2-オン． 化合物（I'3） 酢酸エチル20ml中の5-エトキシ-3-スピロ-[4-(2-モルホリノエチルチオ)シク ロヘキサ-3-エン]インドリン-2-オン(化合物II"Ｂ1)0.11gを、0.1ｇの５％パラ ジウム炭素の存在下に、２ＭＰａ、55℃で20時間の水素添加を行う。触媒を濾過 により分離し、溶媒を留去し、予想生成物を単離する：Ｍ.ｐ.=105℃．5- クロロ-3-スピロ-[4-スピロ-<5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オン)シクロヘキサン ]インドリン-2-オン J．Chem．Soc.，Chem．Commun．1986，624-625に記載のようにして調製された 化合物(I'4)prepared as described． テトラヒドロフラン中の0.1Ｍヨウ化サマリウム(II)48mlを、0℃において、te rt-ブタ ノール0.17mlおよびアクリル酸メチル0.16ml中の化合物(IIＢ2)0.4gに添加する 。反応混合物を3℃で１時間撹拌し、次いで0.5Ｎ ＨＣｌを加える。この混合物 を酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させる。シリカゲルカラムクロマトグラフィー に掛け、ジクロロメタンで溶出させることにより、予想生成物を単離する：Ｍ. ｐ.=274℃．5- クロロ-3-スピロ｛[4-ヒドロキシ4-(2-Ｎ-(2-カルボキサミドエチル)カルバモ イル)エチル］シクロヘキサン｝インドリン-2-オン ．化合物（I'5） （I'5）： Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｙ₁：(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₂ＣＯＮ Ｈ₂；Ｙ₂=ＯＨ 0.4gの化合物(I'4)、0.2gのβ-アラニンアミド塩基、および３mlのエタノール を、オートクレーブ中において107℃で３日間撹拌した。溶媒を留去し、シリカ ゲルカラム上のカラムクロマトグラフィーに掛け、100/0〜90/10で変化するジク ロロメタン/メタノール溶液での溶出を行って、予想生成物を単離する；Ｍ.ｐ.= 134℃．5- クロロ-3-スピロ-[4-(2-tert-butオキシカルボニルアミノエチル)シクロヘキ サン-I-インドリン-2-オン ．化合物(I'6)および(I'7) (I'6)and(I'7):Ｒ₁=5-Ｃｌ，Ｒ₂=Ｈ；Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃ ；Ｙ₂=Ｈ 0.26gのジtert-ブチルジカーボネートおよび0.05gの酸化マグネシウムを、ジ オキサン５ml中の化合物(II'Ｂ4)0.25gおよび0.5mlの2Ｎ水酸化ナトリウムに添 加する。反応混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで20mlの水を加え、酢酸エチル で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を留去し、次いでジクロ ロメタンで溶出しながらシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーを行う。２つ の異性体の形態で生成物が単離される。 化合物(I'6)：最小極性；Ｍ.ｐ.=85℃； 化合物(I'7)：最大極性；Ｍ.ｐ.=78℃．5- クロロ-3-スピロ-[(4-tert-butオキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサ ン]インドリン-2-オン ．化合物（I'8） (I'8)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂；Ｈ；Ｙ₁=ＣＨ₂ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃；Ｙ₂=Ｈ 14％のメタノール中アンモニア溶液20ml中の0.21gの化合物(II'Ｂ3)を、0.5g の湿潤ラネーニッケルの存在下で、2.5ＭＰａの水素下において、28℃で48時間 の水素添加を行う。15℃において触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、残 渣を５mlの1,4-ジオ キサン、0.5mlの水に取り、0.34mlの2Ｎ水酸化ナトリウム、0.04gの酸化マグネ シウムおよび0.17gのジ-tert-ブチルジカーボネートで処理する。反応混合物を2 0℃で３時問撹拌し、10mlの水を加え、酢酸エチルで抽出する。 有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲルカラムク ロマトグラフィーに掛け、99/1のジクロロメタン/メタノール(v/v)混合液で溶出 させることにより、予想生成物（異性体の混合物）が単離される；Ｍ.ｐ.=86℃ ． 調製１３：式(1)のアミン含有反応体 ・2-(4- ベンジロキシピペリジノ)エチルアミン １）Ｎ-(2-(4-ベンジロキシピペリジノ)エチル)フタルイミド アセトニトリル40ml中における4.5gのＮ-(2-ブロモエチル)フタルイミド、3 .2gの4-ベンジル-オキシピペリジンおよび4.5gの炭酸カリウムを、55℃で８時間 加熱する。これを濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し、有機相を50mlの水で乾燥 し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。油状物の形で単離 された予想化合物は、そのまま次のステップで使用する。 ２）2-(4-ベンジロキシピペリジノ)エチルアミン 上記の化合物および2.5mlのヒドラジン水和物を100mlのメタノール中で３時 間還流する。反応混合物を5℃に冷却し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮する。25m lの6Ｎ塩酸を加え、混合物を50℃で１時間加熱する。これを0℃に冷却し、濾過 し、濾液を濃水酸化ナトリウムでアルカリ性にする。反応混合物をジクロロメタ ンで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。真空蒸 留によって予想生成物を単離した。 Ｂ.ｐ.=４Ｐａで105-110℃ ・6-アミノヘキサン酸アミド ＪＡＣＳ,1946,68,1684 and Chem.Ber.1959,92,2616-2620に記載されているよ うにして調製する。 例 １5- エトキシ-1-[4-(Ｎ',Ｎ'-ジエチルウレイド)-2-メトキシベンゼンスルホニル] -3-スピロ-(4- モルホリノシクロヘキサン)インドリン-2-オン （１）Ｒ₁=ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=４-ＮＨＣＯＮ (Ｃ₂Ｈ₅)₂; 0.150gのナトリウム・トリアセトキシボロハイドライドおよび0.03gの酢酸を 、20℃において、2.5mlの1,2-ジクロロエタン中の1,2-ジクロロエタン2.5ml中の 5-エトキシ-1-[4-(Ｎ',Ｎ'-ジエチルウレイド)-2-メトキシベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-オキソシクロヘキサン)インドリン-2-オン（ＥＰ 636 608に記載 のようにして調製した）0.25gの溶液および0.04ｇのモルホリンに加える。反応 混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで、４mlの飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、 酢酸エチルで抽出する。これを硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を留去 し、予想生成物の異性体混合物を得る。これは、シリカゲル上のクロマトグラフ ィーに掛け、シクロ-ヘキサン、次いで98/2のジクロロメタン/メタノール(v/v) 混合液で溶出することにより精製する。予想生成物の最小極性の異性体が単離さ れ（薄層クロマトグラフィー、シリカ、93/7のジクロロメタン/メタノール(v/v) で溶出、Ｒｆ=0.55）；Ｍ.ｐ.=105℃、次いで、極性の異性体が単離される(Ｒｆ =0.46)；Ｍ.ｐ.=125℃。 同じ方法で、ケトン（IIＡ）およびアミンを変更することにより、下記の表１ に示す例２〜例１３の化合物が得られる。 （1）他に指示しない限り、異性体の混合物 （2）最小極性の異性体 （3）最大極性の異性体 例 １４5- エトキシ-3-スピロ-[4-(N-メチル-2-(モルホリノエチル)アミノ)シクロヘキサ ン]-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル]イン ドリン-2-オン． （I）：Ｒ₁=ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； 0.04gのナトリウム・シアノボロハイドライドおよび0.046mlの酢酸を、1.3ml のアセトニトリルおよび0.076mlの37％ホルムアルデヒド水溶液中の、例７の化 合物0.13gの溶液に加える。反応混合物を20℃で３時間撹拌し、２mlの水,２mlの 飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。これを無水硫酸ナトリ ウム上で乾燥し、溶媒 を減圧下で留去する。シリカゲルカラムに掛け、97/3ジクロロメタン/メタノー ル(v/v)混合液で溶出することにより精製し、エタノール中で塩酸付加すること により、予想化合物の二塩酸エンの五ヘミ水和物が単離される；Ｍ.ｐ.=222℃． 例 １５5- クロロ-3-スピロ-[4-(Ｎ-アセチル-5-カルボキサミド ペンチルアミノ)シクロ ヘキサン]-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル ]インドリン-2-オン (I):Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ( ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-Ｎ(ＣＯＣＨ₃)(ＣＨ₂)₅ＣＯＮＨ₂；Ｙ₂=Ｈ． 0.014gの塩化アセチルを、-30℃において、ジクロロメタン２mlおよびトリエ チルアミン0.05ml中の例１３の化合物0.lgに添加する。20℃において３mlの水を 加え、この混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し 、溶媒を留去し、残渣を70/30のシクロ-ヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液から結 晶化させる。これを濾過し、減圧下に20℃で乾燥して、予想生成物を得る：Ｍ. ｐ.=266℃． 例 １６5- エトキシ-1-[4-(Ｎ',Ｎ'-ジエチルウレイド)-2-メトキシベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[(4-ヒドロキシ-4-tert-ブチルオキシカルボニルメチル)シクロヘキ サン]インドリン-2-オン (1):Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＮＨＣ ＯＮ(Ｃ₂Ｈ₅)₂； Ｙ₁=-ＣＨ₂ＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃；Ｙ₂=ＯＨ． ヘキサン中の1.6Ｍブチルリチウム溶液1.9mlを、-15℃において、テトラヒド ロフラン３ml中のジイソプロピルアミン溶液0.41mlを加える。これを-70℃に冷 却し、0.2gの酢酸tert-ブチル、次いで0.59gの5-エトキシ-1-[4-(Ｎ',Ｎ'-ジエ チルウレイド)-2-メトキシベンゼンスルホニル]-3-スピロ-(4-オキソ-シクロヘ キサン)インドリン-2-オン（ＥＰ 636 608に記載のようにして調製した）を、上 記のテトラヒドロフラン混合物に徐々に加える。この混合物を-60℃で40分撹拌 し、その温度で、５mlの塩化アンモニウム飽和水溶液を加えろ。混合物を酢酸エ チルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。異性体 混合物の形態の予想生成物は、シリカゲルカラム上でのカラムクロマトグラフィ ーにより、ジクロロメタン、次いで99/1のジクロロメタン/メタノー ル混合物(v/v)で連続的に溶出することによって精製される。予想生成物の最小 極性異性体が単離される（薄層クロマトグラフィー、シリカ、95/5のジクロロメ タン/メタノール(v/v)で溶出(Ｒｆ=0.57)；Ｍ.ｐ.=135℃；次いで、極性異性体 が単離される(Ｒｆ=0.45)；Ｍ.ｐ.=140℃。 例 １７5- エトキシ-1-[4-(Ｎ',Ｎ'-ジエチルウレイド)-2-メトキシベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[(4-ヒドロキシ4-カルボキシメチル)シクロヘキサン]インドリン-2- オン ． (I)：Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＮＨＣＯＮ(Ｃ₂Ｈ₅)₂；Ｙ₁=-ＣＨ₂ＣＯＯＨ；Ｙ₂= ＯＨ． 0.5mlのトリフルオロ酢酸を、-20℃において、例１６の化合物0.05gおよびの アニソール0.2mlのジクロロメタン0.8ml中の溶液に加える。反応混合物を20℃で ５時間各区半紙、溶媒を減圧下で蒸発させる。残渣を３mlの水の中に取り、酢酸 エチルで抽出する。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で留去す る。 例１６の最小極性の異性体から、１モルのトリフルオロ酢酸で溶媒和された予 想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=145℃． 例１６の最大極性の異性体から、１モルのトリフルオロ酢酸で溶媒和された予 想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=142℃． 例 １６5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-tert-ブチルカルボキシメチリデンシクロヘキサン)インドリン -2- オン （I）：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯ ＮＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂=ＣＨ-ＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃． 1.25mlの酢酸tert-ブチル-トリメチルシリル、次いでテトラヒドロフラン20ml 中の化合物(IIＡ1)２ｇを、リチウムジイソプロピルアミド（4℃において、ヘキ サン中の1.6Ｎブチルリチウム溶液5.2mlを、テトラヒドロフラン15ml中のジイソ プロピルアミン1.15mlに加えることにより調製される）の-70℃に冷却された溶 液に加える。反応混合物を-40℃で30分間撹拌し、次いで20mlの3Ｎ塩酸水溶液を 加える。それを酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧 下で留去する。シリカゲルカラ ム上でのクロマトグラフィーに掛け、80/20(v/v)のシクロヘキサン/酢酸エチル 混合液で溶出することにより、予想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=206℃． 例 １９5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル ]-3-スピロ-(4-tert-ブチルカルボキシメチリデンシクロヘキサン)インドリン-2 -オン (I):Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ( ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂=ＣＨ-ＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃ 化合物(IIＡ3)から、例１８に記載したようにして調製する；Ｍ.ｐ.=135℃． 例 ２０5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-カルボキシメチリデンシクロヘキサン)インドリン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂=ＣＨＣＯＯＨ 14mlのトリフルオロ酢酸を、ジクロロメタン30ml中の例１８の化合物1.6ｇの- 30℃に冷却された溶液に加え、20℃で２時間撹拌する。この反応混合物を減圧下 で蒸発させ、ペンタン（水和物）からの結晶化により、予想生成物を単離する； Ｍ.ｐ.=190℃． 例 ２１5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル ]-3-スピロ-(4-カルボキシ-エチリデンシクロヘキサン)インドリン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂=-ＣＨＣＯＯＨ 例１９の化合物から、例２０に記載したようにして調製する；Ｍ.ｐ.=199℃． 例 ２２5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-カルボキシメチルシクロヘキサン)インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-ＣＨ₂ＣＯＯＨ；Ｙ₂=Ｈ． 酢酸20ml中における例２０の化合物を、0.lgの酸化白金の存在下で、1.5ＭＰ ａで、40℃において16時間水素添加する。触媒を濾過により分離し、その濾液を 減圧下で蒸発させ、ベンタンからの結晶化により予想生成物（異性体の混合物） を単離する；Ｍ.ｐ.=192℃(Ｈ₂Ｏ)． 例 ２３5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-モルホリノカルボニルメチリデンシクロヘキサン)インドリン- 2-オン (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； 0.52gのベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホ ニウム・ヘキサフルオロホスフェート、0.3mlのトリエチルアミンおよび0.11ml のモルホリンを、5℃において、アセトニトリル４ml中の例２０の化合物0.6ｇの 懸濁液に加える。この反応混合物を20℃で３時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で 留去する。予想生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、99/1の ジクロロメタン/メタノール(v/v)混合液で溶出させ、酢酸エチルから結晶化させ ることにより単離される；Ｍ.ｐ.=238℃． 例 ２４5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-(3-ジメチルアミノプロピルアミノカルボニルメチル)シクロヘ キサン)インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=ＣＨ₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₃Ｎ(ＣＨ₃)₂；Ｙ₂=Ｈ 例２２の化合物および3-ジメチルアミノプロピルアミン（水和物、塩酸塩）か ら、例２３に記載したようにして調製する；Ｍ.ｐ.=71℃． 例 ２５5- エトキシ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-(4-モルホリノカルボニルメチルシクロヘキサン)インドリン-2-オ ン ． (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃; メタノール30ml中の例２３の化合物0.32gを、1.5Ｍｐａ、40℃において16時間 、0.3gの10％パラジウム炭素の存在下で水素添加する。触媒を濾過により分離し 、濾液を減圧下に留去して、予想生成物のヘミ水和物（異性体混合物）を単離す る；Ｍ.ｐ.=158℃。 同じ化合物が、例２３に記載した条件下において、例２２の化合物をモルホリ ンで還元することにより得られる。 例 ２６5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル1 -3-スピロ-[4-Ｎ(2-カルボキサミド-エチル)カルバモイルメチリデンシクロヘキ サン]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂=ＣＨ-ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨ₂ 例２１の化合物および3-アミノプロパンアミドから、例２３で説明したように して調製する；Ｍ.ｐ.=170℃． 例 ２７5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-Ｎ-(4-Ｎ',Ｎ'(ジメチルアミノブチル)カルバモイルメチリデンシ クロヘキサン]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁+Ｙ₂==ＣＨ-ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₄Ｎ(ＣＨ₃)₂ 例２１の化合物および4-ジメチルアミノブチルアミンから、例２３に記載した ようにして調製する；Ｍ.ｐ.=170℃(Ｈ₂Ｏ)． 例 ２８5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-Ｎ-(4-Ｎ',Ｎ'-ジメチルアミノブチル)カルバモイルメチルシクロ ヘキサン]インドリン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂:Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-ＣＨ₂-ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₄Ｎ(ＣＨ₃)₂；Ｙ₂=Ｈ 例２７の化合物から、例２５で説明したようにして調製する； ＭＰ=273℃(1ＨＣｌ,2Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ)． 例 ２９5- エトキシ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)-2-メトキシベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-[4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2-オン （ 異性体混合物） (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃； 0.0374ｇのカリウムtert-ブトキシドを、0.113gの化合物(I'2)をテトラヒドロフ ラン２ml中に溶解して-40℃に冷却した溶液中に加え、温度を0℃に上昇させる。 テトラヒドロフラン1ml中に溶解した0.097ｇの塩化4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモ イル)-2-メトキシベンゼンスルホニルを-40℃で添加する。この反応混合物を-20 ℃で３時間撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出し、有機相を塩化アンモニウム飽和 溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させる。シリ カゲルカラムクロマトグラフィーに掛けて、99/1のジクロロメタン/メタノール( v/v)混合溶媒で溶出することにより予想生成物の塩基を単離し、次いで、塩酸の 存在下でジエチルエーテルから結晶化することにより、塩酸塩の二水和物を単離 する；Ｍ.ｐ.=184℃． 例 ３０5- エトキシ-1-[(4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニ ル]-3-スピロ-[4-(2-モルホリノエチルチオ)シクロヘキサン]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃; 0.037gのtert-butオキシドを、40'Cにおいて、テトラヒドロフラン2.5ml中の 化合物(I'3)に添加する。 反応混合物を0℃まで加温し、次いで-40℃において0.09ｇの塩化2-メトキシ-4 -(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)ベンゼンスルホニルを添加し、10℃で１時間 撹拌する。次いで、2mlの水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留 去し、残渣をシリカゲルカラムに掛けて99/1のジクロロメタン/メタノール(v/v) 混合液で溶出することにより精製し、塩基の形で予想生成物を単離する。イソプ ロパノール中の2.7mlの0.1Ｎ塩酸溶液を添加し、溶媒を除去し、残渣を14mlのジ エチルエーテル中で固める。濾過し、60℃で乾燥した後に、塩酸塩の形で予想生 成物が単離される；Ｍ.ｐ.=160℃(ＨＣｌ,Ｈ₂Ｏ)． 例 ３１5- クロロ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-(3-ベンジロキシブロピリデン)シクロヘキサン]インドリン-2-オ ン ． (I)：Ｒ₁:5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒｓ=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨ Ｃ(ＣＨ₃)₃； テトラヒドロフラン中のナトリウム(ビストリメチルシリル)アミドの１Ｍ溶液 3.8mlを、-10℃の不活性雰囲気において、テトラヒドロフラン30ml中の1.9gの臭 化(3-ベンジロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムに加える。20℃で30分間 撹拌し、次いで、-70℃において、テトラヒドロフラン40ml中の懸濁液として１ ｇの化合物（IIＡ3）を加える。この反応混合物を16時間撹拌し、20mlの5％塩化 アンモニウム水溶液を５℃で加え、酢酸で抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾 燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに掛け、 80/20のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出し、イソプロピルエーテ ルから予想生成物を結晶化させる； Ｍ.ｐ.=138℃． 例 ３２5- クロロ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3- スピロ-[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁(ＣＨ₂)₃ＯＨ=；Ｙ₂=Ｈ エタノール50ml中の例３１の化合物0.29gを、0.08ｇの10％パラジウム炭素の 存在下において、１Ｍｐａ、18℃で20時間水素添加を行う。触媒を濾過により分 離し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに掛け、 80/20のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出させる。予想生成物をペ ンタン中で固化する；Ｍ.ｐ.=96℃(1シクロヘキサン)． 例 ３３1-[(4- Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル]-3-スピロ -[4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=Ｈ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ(Ｃ Ｈ₃)₃； Ｙ₁=−(ＣＨ₂)₃ＯＨ；Ｙ₂=Ｈ エタノール40ml中の例３１の化合物0.25ｇを、0.2ｇの10％パラジウム炭素の 存在下において、1.5Ｍｐａ、25℃において、48時間の水素添加を行う。触媒を 濾過により分離し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム上でのクロマトグラ フィーに掛け、80/20のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出する。ペ ンタン中において予想生成物を固化させる；Ｍ.ｐ.=133℃(0.5Ｈ₂Ｏ)． 例 ３４1-[(4- Ｎ-tcrt-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル]-3-スピロ -[4-(3-モルホリノプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=Ｈ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄:4-ＣＯＮＨＣ(Ｃ Ｈ₃)₃; ａ）1-[(4- Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル]-3- スピロ-[4-(3- トシルオキシプロピル)シクロヘキサン]インドリン-2-オン ． -10℃において、0.03ｇの塩化トシルを、ピリジン0.5ml中の例３３の化合物0. 06gに加える。反応混合物を0℃で３時間撹拌し、５mlの水を加え、次いで酢酸エ チルで抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、シリカゲ ルカラム上のクロマトグラフィーに掛け、85/15のシクロ-ヘキサン/酢酸エチル( v/v)混合液で溶出させて、予想生成物を単離する；Ｍ.ｐ.=79℃． ｂ）0.02gのモルホリンおよび0.01gのヨウ化ナトリウムを、ジメチルホルムア ミド0.5mlおよびアセトニトリル１ml中の溶液中の上記化合物0.04gに加える。反 応混合物を75℃で16時間加熱する。-10℃において５mlの水を加え、反応混合物 を酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去し、次いでシリカゲルカラム上のクロマトグ ラフィーに掛け、98/2のジクロロメタン/エタノール(v/v)混合液で溶出させる。 これをジエチルエーテル中のＨＣｌ溶液で処理し、濾過し、減圧下に50℃で乾燥 して、当該化合物を塩酸塩の形で単離する；Ｍ.ｐ.=157℃(1ＨＣｌ,1Ｈ₂Ｏ)． 例 ３５5- クロロ-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-スピロ-(5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オン)シクロヘキサン]インド リン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； 0.04mlのカリウムtert-ブトキシドを、-40℃において、テトラヒドロフラン2. 5ml中の化合物(I'4)0.10gおよび塩化(2-メトキシ-4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイ ル)ベンゼンスルホニル0.11gの溶液に加える。反応混合物を20℃で２時間撹拌し 、５mlの水を加え、次いで酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で 乾燥し、溶媒を留去し、シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに掛け、20/8 0のシクロヘキサン/ジクロロメタン(v/v)混合液で溶出させる。70/30のシクロヘ キサン/酢酸エチル(v/v)混合溶媒から結晶化させ、次いで濾過し、減圧下に50℃ で乾燥して、予想生成物を単離する；Ｍ.ｐ.=268℃． 例 ３６5- クロロ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-([4-ヒドロキシ4-(2-Ｎ-(2-カルボキサミドエチル)カルバモイル)エ チル]シクロ-ヘキサン｝インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨ(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨ₂；Ｙ₂=ＯＨ 0.02gのカリウムtert-ブトキシドを、テトラヒドロフラン３mlおよびジメチル ホルムアミド1ml中の化合物(I'5)0.06ｇの溶液に加える。反応混合物の温度を0 ℃に上げ、次いで-60℃において、テトラヒドロフラン1.5ml中の0.04gの塩化(2- メトキシ-4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル)ベンゼンスルホニルを加える。20℃に おいて10mlの水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄ 上で乾燥し、溶媒を留去し、98/2のジクロロメタン/メタノール(v/v)混合溶媒で 溶出しながらシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーを行う。得られた固形 物を熱シクロヘキサン/酢酸エチル混合液中に取り、15℃で濾過し、減圧下で乾 燥する。こうして、予想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=129℃(2Ｈ₂Ｏ)． 例 ３７5- クロロ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-(2-tert-butオキシカルボニルアミノエチル)シクロヘキサン]イン ドリン-2-オン ．(最小極性の異性体) (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃；Ｙ₂=Ｈ 0.03ｇのカリウムtert-ブトキシドを、-40℃において、テトラヒドロフラン2. 5ml中の0.10gの化合物（I'6）および0.08gの塩化(2-メトキシ-4-Ｎ-tert-ブチル カルバモイル)ベンゼンスルホニルに添加する。この反応混合物を20℃で２時間 撹拌し、次い５mlの水を加え、酢酸エチルで抽出する。これを硫酸ナトリウム上 で乾燥して、溶媒を留去する。シリカゲルカラムクロマトグラフィーに掛け、90 /10のシクロヘキサン/酢酸エチル(v/v)混合液で溶出させることにより、予想生 成物を単離する；Ｍ.ｐ.=102℃． 例 ３８5- クロロ-1-[4-(Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル] -3-スピロ-[4-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノエチル)シクロヘキサン]イン ドリン-2-オン ．(最大極性の異性体) (I)：Ｒ₁=5-ＯＣ₂Ｈ₅；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮ ＨＣ(ＣＨ₃)₃; Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃Ｙ₂=Ｈ 化合物(I'7)から、例３７に記載のようにして調製する；Ｍ.ｐ.=107℃（1シク ロヘキサン）。 例 ３９5- クロロ-3-スピロ-[4-(2-アミノエチル)シクロヘキサン]-1-[4-Ｎ-tert-ブチル カルバモイル)ベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン （最大極性の異性体） (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨＣ (ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂；Ｙ₂＝Ｈ 15℃の酢酸エチル中の塩酸法作用液0.25mlを、不活性雰囲気下に0℃において 、例３７の化合物0.025ｇに加える。この反応混合物を20℃で３時間撹拌し、減 圧下に溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテル中に取る。濾過し、減圧下に50℃ で５時間乾燥した後に予想生成物が得られる；Ｍ.ｐ.=169℃（ＨＣｌ,Ｈ₂Ｏ）． 例 ４０ 5-クロロ-3-スピロ-[4-(2-アミノエチル)シクロヘキサン]-1-[4-Ｎ-tert-ブチル カルバモイル)ベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン（最小極性の異性体） (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃：2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＣＯＮＨ Ｃ(ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨ₂；Ｙ₂=Ｈ 例３９に記載したのと同じ操作手順を使用して、例３８の化合物から調製する ；Ｍ.ｐ.=193℃(ＨＣｌ)． 例 ４１5- クロロ-3-スピロ-[4-(2-(2-カルボキサミドエチル)カルボニルアミノエチル) シクロヘキ サン]-1-[(4-Ｎ-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ)ベンゼンスルホニル]イ ンドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=ＣＯＮＨＣ( ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=-(ＣＨ₂)₂ＮＨＣＯ(ＣＨ₂)₂ＣＯＮＨ₂；Ｙ₂=Ｈ 0.007ｇのスクシンアミド酸、0.026ｇのヘキサフルオコリン酸ベンゾトリアザ -1-イル-オキシ-トリス-(ジメチルアミノ)-ホスホニウムおよび0.02mlのトソエ チルアミンを、アセトニトリル1.5ml中の例３９の化合物0.029ｇに添加する。反 応混合物を20℃で３時間撹拌し、減圧下に溶媒を留去し、残渣を2mlの5％ＮａＨ ＣＯ₃中に取り、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、 溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーのカラムに掛け 、ジクロロメタンで溶出させ、次いでベンタン中で固化させ、50℃で乾燥する。 予想生成物が得られる；Ｍ.ｐ.=128℃． 例 ４２5- クロロ-1-[(2-メトキシ-4-tert-ブチルカルバモイル)ベンゼンスルホニル]-3- スピロ-[(4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)シクロヘキサン]インドリン -2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=ＣＯＮＨＣ( ＣＨ₃)₃； Ｙ₁=(ＣＨ₂)ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃；Ｙ₂=Ｈ 0.03ｇのカリウムtert-ブトキシドを、-50℃において、テトラヒドロフラン2. 5ml中の化合物(I'8)0.09ｇおよび塩化(4-tert-ブチルカルバモイル-2-メトキシ) ベンゼンスルホニル0.08ｇの溶液に加える。20℃において４mlの水を加え、反応 混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に溶媒を留去 する。シリカゲルカラム上のクロマトグラフィーに掛け、ジクロロメタンで溶出 した後に予想生成物が単離される；Ｍ.ｐ.=95℃． 例 ４３5- クロロ-3-スピロ-(4-tert-ブトキシカルボニルアミノメチルシクロヘキサン)- 1-[(2,4-ジメトキシ)ベンゼンスルホニル]インドリン-2-オン (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=4-ＯＣＨ₃； Ｙ₁=(ＣＨ₂)ＮＨＣＯＯＣ(ＣＨ₃)₃；Ｙ₂=Ｈ 塩化(2,4-ジメトキシ)ベンゼンスルホニルから出発し、例４２で説明した操作 手順を使用して調製する。 例 ４４5- クロロ-3-スピロ-(4-アミノメチルシクロヘキサン)-1-[(2,4-diメトキシ)ベン センスルホニル]インドリン-2-オン ． (I)：Ｒ₁=5-Ｃｌ；Ｒ₂=Ｈ；Ｒ₃=2-ＯＣＨ₃；Ｗ=ＳＯ₂；Ｒ₄=2-ＯＣＨ₃； Ｙ₁=(ＣＨ₂)ＮＨ₂；Ｙ₂=Ｈ 例３９に記載した操作手順を使用して、例４３の化合物から調製する；Ｍ.ｐ. =195℃(ＨＣｌ)．

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年１月７日（１９９９．１．７） 【補正内容】 従って、一つの側面において、本発明は下記式のインドリン-2-オン、および その塩、溶媒和物または水和物に関する。 ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ； (Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアルキ ルメチルチオ［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ；ベン ジロキシ；ニトロ；シアノを表す； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立してフェニル基を１回以上置換し、夫々が独立 に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポ リハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯ ＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素 ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；（Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニ ル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルチ オカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル チオカルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁- Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル ；非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバ モイルを表し；或いは、Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素と一緒になっ てピロリジン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールまたはピペリジン 基から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅はそれが結合している窒素原 子およびフェニル基に隣接する炭素原子と一緒になって、インドール、インドリ ンおよび テトラヒドロキノリンから選択される複素環を形成し、またＲ₆は水素；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニ ル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカルボ ニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキ シカルボニル；Ｒ₉およびＲ₁₀で置換されていないカルバモイル若しくはチオカ ルバモイル基を表す； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し、或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは１以上の(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン 、ピベリジンまたはピペラジン基、および(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクコアルキル基から なる郡から選択される複素環基を構成し； ・Ｗは、-ＣＨ₂-基もしくは-ＳＯ₂-基を表し ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮環し、また は１以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［この基は同じ炭素原子を１回以上置換しても よい］もしくはＣ₃-Ｃ₆スピロシクロアルキル基で任意に置換された、非芳香族 性で且つ飽和もしくは不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂炭化水素環を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換し； ・Ｙ₁は、 (i)-( Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基， (ii)-( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子 、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意に四級で あり、このとき対イオンはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄である］； (iii)-( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， (iv)-( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｓ-Ｔ-Ｚ基， -( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ-Ｔ-Ｚ基， -( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ₂-Ｔ-Ｚ基， の何れかであり、ＴおよびＺ下記に定義する通りである； ・Ｙ₂は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に(Ｃ₁−Ｃ₄) アルキリデン-Ｔ-Ｚ-基、(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ_{1 6}は上記で定義した通りである］、もしくは(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基 を形成し、またはＹ₁と共にスピロ-5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オンを形成し； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロ-アルキレンが介在した(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン ［ここで該アルキレンは、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で１回以 上置換されている］を表し；またはＴは直接の結合を表す； ・Ｚは、ヒドロキシ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキル(Ａ^-)［ここで、(Ａ^-)は陰イオン、好ましくはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-また はＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基； ベンジロキシカルボニルアミノ；または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表す；但し、 ^*Ｙ₁が式(I)について且つ(ii),(iii)および(iv)の場合に定義されたもので あり、且つＴがメチレン基または直接結合を表すときには、Ｚはヒドロキシ；ベ ンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル； -ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂ ；またはベンジロキシカルボニルアミノ基ではあり得ず、 ^*Ｙ₁=Ｚであるときは、Ｚはヒドロキシまたはベンジロキシ基ではあり得な い；ものと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基；(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルコキシ基；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル基；フェニル基；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキ ルもしくはフェニルで置換された(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンを表し、これらの基は任 意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されていてもよく ； 或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン、 ヘキサヒドロアゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモ ルホリン-1-オキシドの複素環類から選択される複素環を構成するか；或いは、 Ｒ₁₂はピロリドンまたはピペリドンを表す； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；メルカ プト ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ基；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ 基［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅夫独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキロキシカルボニル若しくはベンジロキシカルボニル基を表す］；カルボキシ ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカ ルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピ リジル；インドリル；テトラヒドロイソキノリル基を表す。 式(I)を有する化合物の好ましいファミリーは、次式(Ip)、およびその塩、溶 媒和物または水和物で表される。 ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は、夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアル キルメチルチオ［ここで、該シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ； ベンジロキシ；ニトロ；シアノを表し； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立にフェニル基を１回以上置換しており、また夫 々独立に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁- Ｃ₇)ポリハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-Ｎ Ｒ₅Ｒ₆基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基； -ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表しており、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも 一方は水素ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケ ニル；フェ ニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルチオカルボ ニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカル ボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換 もし＜はＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイルを 表し、或いはＲ₅およびＲ₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、 ピロリジン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールおよびピペリジンか らなる郡から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅は、それに結合してい る窒素原子およびフェニル基に隣接した炭素原子と一緒になって、インドール、 インドリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を構成し、またＲ₆ は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；（ Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シク ロアルキルチオカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカ ルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換され たカルバモイル若しくはチオカルバモイル基を表し； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル：ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し；或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリ ジン若しくはピペラジン、および(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキル基からなる郡か ら選択される複素環基を構成し； ・Ｗは-ＣＨ₂-基または-ＳＯ₂-基を表し； ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮合しまたは １以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［これらの基は、同じ炭素原子上においてＣ₃-Ｃ₆ スピロシクロアルキル基で１回以上置換されていてもよい］で置換された、非芳 香族性で且つ飽和または不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂基を構成し； ・Y₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換しており； ・Ｙ₁は、 (i)-( Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基、 (ii)-( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子 、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意に四級で あり、対イオンはＺにおいて定義される］、 -( Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は上記で定 義した通りである］、 (iii)-( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， の何れかを表し、ＴおよびＺは下記に定義するとおりである； ・Ｙ₂は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に（Ｃ₁−Ｃ₄ ）アルキリデン-Ｔ-Ｚ-基、(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、 Ｒ₁₆は上記で定義した通りである］、もしくは(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ 基を形成し ； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロアルキレン基が介在する(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン 基［該アルキレン基は、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で任意に１ 回以上置換される］を表し、或いは、Ｔは直接結合を表し； ・Ｚは、-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基，-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)［(Ａ^-)は陰イ オン、好ましくはＣｌ^-,Ｂｒ^-,Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ_{1 2} 基；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルア ミノ基；ベンジロキシカルボニルアミノ基；または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表し、 ここで、Ｙ₁が(ii)および(iii)で定義されるものであり、Ｔがメチレン基または 直接結合を表すとき、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；- ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂ ；ベンジロキシカルボニルアミノ基ではあり得ないと理解される ； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル コキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル若しく はフェニルで置換された(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン基を表し、これらの基はＲ₁₃で任 意にモノ置換またはポリ置換され ；或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合して いる窒素原子と共に、Ｒ₁₃で任意にモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン， ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，ピペラジノン，モルホリン，モルホリノ ン，チオモルホリン，ヘキサヒドロアゼビン；またはチオモルホリン-1,1-ジオ キシド若しくはチオモルホリン-1-オキシドから選択される複素環を 構成し；或いは、Ｒ₁₂はピロリドン若しくはピペリドンを表し； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；メルカ プト ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ 基［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅は夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキロキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルを表す］；カルボキシ基 ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカ ルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピ リジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリル基を表す。 次式（IＡ）を有する化合物は、その塩、水和物または溶媒和物と共に、好ま しい化合物である。 ここで、置換基Ｒ₁はインドリン-2-オンの５位にあり、Ｒ₂は水素を表し、Ｃｙ 、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＷは式（I）で定義した通りである。 これらの化合物のうちで好ましいものは、Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁ およびＹ₂該シクロヘキシルの4位を置換し；Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を 表し；ＷがＳＯ₂ 上記のスキーム１において、化合物（II'Ａ)または(II'Ｂ)は、下記の式を有 する化合物である。 ここで、Ｙ'₁およびＹ'₂は、Ｙ₁および／またはＹ₂、或いはＹ₁および／または Ｙ₂の前駆体を表す。 好ましくは、Ｙ'₁以下の基であるか： （i）(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｘ基、 （ii） (Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基， （iii） (Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基、 （iv） (Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｘ基． または、Ｙ'2と共に(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｘ基もしくは(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデ ン-Ｘ基を形成し； ここで、Ｘはヒドロキシ、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルコキシ、ハライド、トシルオキシ若し くはメシルオキシのようなスルホン酸エステル、シアノ、アジド、ニトロを表し 、或いは、それが結合しているアルキレン基もしくはアルキリデン基と一緒にな って、アルデヒドまたはケトンを構成する。 化合物(II''Ｂ)は下記の式を有する。 ここで、Ｃ'ｙはそれが結合している炭素と一緒になって、不飽和の炭素環を構 成する。 本発明はまた、式(I)の化合物を製造する方法であって： 極めて一般的に言えば、式(I)または(I')の化合物および式(II'Ａ)および(II' Ｂ)の中間体は、同型反応、即ち、それぞれカルボニル誘導体(IIＡ)および(IＢ) から、従来の炭素-炭素カップリングによって調製することができる。本発明に 適用できる文献に記載の方法（Synthesis,1979,633-665）は、この点に関して参 考にすることができる。 Ｙ₁＋Ｙ₂が(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｔ-Ｚ、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ -Ｚもしくは(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基を形成する 化合物(I)または(I') 、化合物(II'Ａ)または(II'Ｂ)は、ホスホニウムイリド、ホスフィンオキシド陰 イオンまたはホスホネートのようなリン誘導体を、カルボニル誘導体(IIＡ)また は（IIＢ）と反応させることによって有利に調製される；これらの反応は、ウィ ッテッヒ反応、ウィッテッヒ-オーナー反応、またはオーナー-バドワース-エモ ンズ反応(Wittig,Wittig-Homer or Homer-Wadworth-Emmons reactions)として知 られており、文献中に広く記載され、証明されている。以下の文献は、この点に 関して参考にすることができる：Org.Reactions,1965,14,270；Chem.Organophos phorus compounds,1994,185；Org.Reactions,1977,25,73；Chem.Rev.,1974and 1 989,74 and 89,87 and 863。 アルコール官能基、アルデヒド官能基またはケトン官能基を含む化合物(II'Ａ )または(II'Ｂ)、およびカルボン酸官能基またはエステル官能基を含む化合物(I )または(I')は、当業者に周知の従来の酸化プロセスまたは還元プロセスによっ て相互に変換することができる。 Ｙ'₁がシアノ基を表す化合物(II'Ｂ)または(II'Ｂ)は、カルボニル化合物(II Ａ)または(IIＢ)を、文献（J.Org.Ｃhem.,1977,42,3114-3118）に記載されてい る条件下で、トシルメチルイソニトリルと反応させることによって有利に調製さ れる。 Y₁が-NR₁₆-T-Z or S-T-Z基で置換された(C₁-C₃)アルキレン基を表す化合物(I) または(I')は、化合物(II'A)または(II'B)を用い、それぞれHNR₁₆-T-ZもしくはH S-T-Zアミンとの従来の反応によって調製することができる。ここで、Y'₁はX基 で置換された同じアルキレン基を表し、Xは求核基、例えばハロゲン（好ましく は臭素、塩素またはヨウ素）またはスルホン酸誘導体、例えばトシルオキシ、メ シルオキシとして定義され、また上記反応はジメチルホルムアミド、テトラヒド ロフラン若しくはアセトニトリルのような極性溶媒中において、０℃〜120℃の 温度で行われる。また、Xはアミン基に還元され得るアジド基を表していてもよ い。上記で定義したXを含む化合物(II'A)また は(II'B)は、一般的に対応するアルコールから調製することができる。例えば、 文献（Angew．Chem．Int．Ed.，1975，14，801）に記載されているトリフェニル ホスフィン／四塩化炭素系、または文献（Carbohyd．Res.，1978，61，511）に 記載されているピリジン存在下でのトリフェニルホスフィン／C(Hal)₄系（ここ でHalはハロゲンを表す）、または中性溶媒中における塩基存在下でのアリール- 若しくはアルキルスルホニルハライドとの反応を参照することができる。X基は 交換することができる。一例としては、文献（J．Chem．Soc.，1949，326）に記 載されているように、スルホネート基は、ヨウ化ナトリウムのようなアルカリ性 ヨウ化物との反応によって、ヨウ素誘導体のようなハロゲンか物に変換すること ができる。Xがハロゲンを表すとき、それは、文献（J．Med．Chem.，1995，38， 130-136）に記載されているように、ナイトレートイオンで置換し、次いでパラ ジウム炭素のような金属触媒の存在下に還元することによって、ヒドロキシ基に 変換することができる。 還元剤の存在下の酸性媒質中において、アミンをカルボニル誘導体(IIＡ)、(I IＢ)、(II'Ａ)または(II'Ｂ)と反応させる還元性アミネーション反応を使用する こともできる。 還元剤は、パラジウム、ラネーニッケルのような金属触媒の存在下における水 素（M.Freifelder in“Practical Hydrogenations in Organic Synthesis,Proce dures and Commentary”,John Wiley＆Sons,New York,1978,Chapter 10）、また は酢酸存在下におけるＢＨ₃、ナトリウムシアノボロハイドライドのようなアル カリ性ボロハイドライド若しくはその誘導体（Org.Prep.Proc.Int.,1985,17,317 ）、特に、文献（Tetrah.Lett.,1990,5595 or J.Org.Chem.,1996,61,3849-3862 ）に記載されている条件下におけるナトリウムトリアセトキシボロハイドライド であることができる。 また、アミンは誘導体(II'Ａ)または(II'Ｂ)を、例えばパラジウム炭素もしく は酸化白金のような金属触媒の存在下において、公知の反応で還元することによ っても調製することができる。ここで、Ｘはニトロ、アジド、またはシアノを表 す。 Ｙ₁が(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基を表し、またはＹ₁＋Ｙ₂が(Ｃ₂-Ｃ₃)ア ルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基を表す 化合物（I'）は、アセタール（II'Ｂ）を還元する ことによって調製することができ、該アセタール自身は、アルデヒド若しくはケ トンとＨＯ-Ｔ-Ｚアルコールとから、例えば文献（J.Org.Ｃhem.,1987,52,2594- 2596）に記載されているような当業者に周知の方法を用いて得られる。 Ｙ₁がＳ-Ｔ-Ｚ基である化合物（I'）は、エノール(II"Ｂ)のチオエーテルから、 パラジウ 請求の範囲 １．下記式のインドリン-2-オン、およびその塩、溶媒和物または水和物： ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キル；（Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ； (Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアルキ ルメチルチオ［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ；ベン ジロキシ；ニトロ；シアノを表す； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立してフェニル基を１回以上置換し、夫々が独立 に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポ リハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基,ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯＮ Ｒ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素で はない； ・Ｒ₅およびＲ₆夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル ；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルチオ カルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチ オカルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル； 非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモ イルを表し；或いは、Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素と一緒になって ピロリジン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールまたはピペリジン基 から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅はそれが結合している窒素原子 およびフェニル基に隣接する炭素原子と一緒になって、インドール、インドリン および テトラヒドロキノリンから選択される複素環を形成し、またＲ₆は水素；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニ ル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカルボ ニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキ シカルボニル；Ｒ₉およびＲ₁₀で置換されていないカルバモイル若しくはチオカ ルバモイル基を表す； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオコアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し、或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは１以上の(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン 、ピペリジンまたはピペラジン基；および(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキル基から なる郡から選択される複素環基を構成し； ・Ｗは、-ＣＨ₂-基もしくは-ＳＯ₂-基を表し ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮環し、また は１以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［この基は同じ炭素原子を１回以上置換しても よい］もしくはＣ₃-Ｃ₆スピロシクロアルキル基で任意に置換された、非芳香族 性で且つ飽和もしくは不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂炭化水素環を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換し； ・Ｙ₁は、 (i)-( Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基， (ii) −(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子 、(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意に四級で あり、このとき 対イオンはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄である］； (iii)-( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， -( Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， (iv)-( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-Ｓ-Ｔ-Ｚ基， -( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ-Ｔ-Ｚ基， -( Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＳＯ₂-Ｔ-Ｚ基， の何れかであり； ・Ｙ₂は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキレン-Ｔ-Ｚ-基、(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆ は上記で定義した通りである］、もしくは(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基を 形成し、またはＹ₁と共にスピロ−５−ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オンを形成し、 ＴおよびＺは何もあらわさない； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロ-アルキレンが介在した(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン ［ここで該アルキレンは、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で１回以 上置換される］を表し；またはＴは直接の結合を表す； ・Ｚは、ヒドロキシ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキル(Ａ^-)［ここで、(Ａ^-)は陰イオン、好ましくはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-また はＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基 ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノ；ベンジロキシカルボニルアミノ； または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表す；但し、 ^*Ｙ₁が式(I)について且つ(ii),(iii)および(iv)の場合に定義されたもので あり、且つＴがメチレン基または直接結合を表すときには、Ｚはヒドロキシ；ベ ンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル； -ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまたはベンジロキシ カルボニルアミノ基ではあり得ず、 ^*Ｙ₁＝Ｚであるときは、Ｚはヒドロキシまたはベンジロキシ基ではあり得な い；ものと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル コキシ；（Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンシクロア ルキル［ここで、シクコアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンフェ ニルを表し、これらの基は任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されていてもよ く［この場合、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ｒ₉、Ｒ₁₀、Ｒ₁₁お よびＲ₁₂を構成するフェニル基は非置換であっもよく、または(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ル、トリフルオロメチル、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ、ハロゲンでモノ置換もしくは ジ置換されてもよく、または(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ若しくは ハロゲンでトリ置換されていてもよい］； 或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン、ピロリジン、ピペリジ ン、ピペラジン、ピペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン、 ヘキサヒドロアゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモ ルホリン-1-オキシドの複素環類から選択される複素環を構成するか；或いは、 Ｒ₁₂はピロリドンまたはピペリドンを表す； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；メルカ プト；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ基；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ 基［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキロキシカルボニル若しくはベンジロキシカルボニル基を表す］；カルボキ シ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシ カルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル； ピリジル；インドリル；テトラヒドロイソキノリル基を表す。 ２．請求項１に記載の化合物であって、次式(Ip)の化合物、およびその塩、溶 媒和物または水和物： ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は、夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアル キルメチルチオ［ここで、該シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ； ベンジロキシ；ニトロ，シアノを表し； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立にフェニル基を１回以上置換しており、また夫 々独立 に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポ リハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ； -ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯ ＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表しており、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方 は水素ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケ ニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカル ボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカ ルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置 換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイル を表し、或いはＲ₅およびＲ₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって 、ピロリジン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールおよびピペリジン からなる郡から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅は、それに結合して いる窒素原子およびフェニル基に隣接した炭素原子と一緒になって、インドール 、インドリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を構成し、また Ｒ₆は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル,ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；( Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シク ロアルキルチオカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカ ルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換され たカルバモイル若しくはチオカルバモイル基を表し； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基 で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フリ ルを表し；或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒にな って、非置換もしくは(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリジ ン若しくはピペラジン、および(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキルから選択される複 素環基を構成し； ・Ｗは-ＣＨ₂-基または-ＳＯ₂-基を表し； ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮合しまたは １以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［これらの基は、同じ炭素原子上においてＣ₃-Ｃ₆ スピロシクロアルキル基で１回以上置換されていてもよい］で置換された、非芳 香族性で且つ飽和または不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂基を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換しており； ・Ｙ₁は、 (i)-( Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基、 (ii)-(C₀-C₃) アルキレン-NR₁₆-T-Z基［ここで、R₁₆は水素原子、(C₁-C₃ )アルキル 、酸素原子を表し、R₁₆を有する窒素原子は任意に四級であり、対イオ ン はＺにおいて定義される］、 (iii)-( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， の何れかを表し、ＴおよびＺは以下で定義するとおりである； ・Ｙ²は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキリデン-Ｔ-Ｚ-基、(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ_{1 6}は上記で定義した通りである］、もしくは(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基 を形成し； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロアルキレン基が介在する(Ｃ₁−Ｃ₄)アルキレ ン基［該アルキレン基は、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で任意に １回以上置換される］を表し；或いは、Ｔは直接結合を表し； ・Ｚは、-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)［(Ａ^-)は陰イ オン、好ましくはＣｌ^-，Ｂｒ，Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄−である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁ Ｒ₁₂；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基：（Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル アミノ；ベンジロキシカルボニルアミノ；または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表し、こ こで、Ｙ₁が(ii)および(iii)で定義されるものであり、Ｔがメチレン基または直 接結合を表すとき、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；-Ｎ Ｒ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまたはベンジロキシカ ルボニルアミノ基ではあり得ないと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル コキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクコアルキル；フェニル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル若しく はフェニルで置換された(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン基を表し、これらの基はＲ₁₃で任 意にモノ置換またはポリ置換 され ；或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合している窒素原子と共に、Ｒ₁₃で 任意にモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン，ピロリジン，ピペリジン，ピ ペラジン，ピペラジノン，モルホリン，モルホリノン，チオモルホリン，ヘキサ ヒドロアゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモルホリ ン-1-オキシドから選択される複素環を構成し；或いは、Ｒ₁₂はピロリドン若し くはピペリドンを表し； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；メルカ プト ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ 基［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅は夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキロキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルを表す］；カルボキシ基 ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカ ルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピ リジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリル基を表す。 ３．請求項１に記載の化合物であって、次式(IA)を有する化合物、およびその 塩、水和物または溶媒和物： ここで、置換基Ｒ₁はインドリン-2-オンの５位にあり、Ｒ₂は水素を表し、Ｃｙ 、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＷは式（I）で定義した通りである。 ４．Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁およびＹ₂は該シクロヘキシルの４位を 置換し；Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を表し；ＷがＳＯ₂を表し；Ｒ₃および Ｒ₄が式（I）で定義したものである請求項３に記載の化合物、およびその塩、水 和物または溶媒和物。 ５．Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁およびＹ₂は該シクロヘキシルの４位を 置換し；Ｒ₁がエトキシ基を表し；ＷがＳＯ₂を表し；Ｒ₃およびＲ₄が式（I）で 定義したものである請求項３に記載の化合物、およびその塩、水和物または溶媒 和物。 ６．請求項１から５の何れか１項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であ って： １）式(I')の化合物: ここで、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｃy,Ｙ₁およびＹ₂は、式(1)で定義した通りである を、水素化金属またはアルカリアルコレートの存在下に、-40℃〜25℃の温度 で、無水溶媒中において、下記式の化合物； ここで、Ｗ、Ｒ₃およびＲ₃は、式(I)で定義した通りであり、Ｈａｌはハ ロゲン原子 を表す。 と反応させ；または ２）求核試薬を、式(IIＡ)のカルボニル誘導体と反応させて化合物（I）を 直接得るか、または１以上のステップで化合物(I)に変換することができる中間 体化合物(II'Ａ)を得ることを特徴とする方法に関する ７．活性成分として、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許 容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 ８．活性成分として、請求項２に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許 容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 ９．活性成分として、請求項３に記載の式(IＡ)の化合物またはその薬学的に 許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １０．活性成分として、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能 な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １１．活性成分として、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能 な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １２．請求項７〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、更なる活 性成分を含有する薬学的組成物。 １３．請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記更なる活性成分が、ア ンジオテンシンII受容体の特異的アンタゴニストであることを特徴とする薬学的 組成物。 １４．請求項１３に記載の薬学的組成物であって、前記アンジオテンシンII受 容体の特異的アンタゴニストがイルベサルタンである薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/16 Ａ６１Ｐ 1/16 7/00 7/00 9/00 9/00 25/00 25/00 27/02 27/02 43/00 １１６ 43/00 １１６ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 491/107 491/107 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＫ，ＭＸ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，Ｕ Ａ，ＵＳ，ＶＮ，ＹＵ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記式のインドリン-2-オン、およびその塩、溶媒和物または水和物： ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル キル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル;(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ;(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアルキル メチルチオ［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ；ベンジ ロキシ；ニトロ；シアノを表す； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立してフェニル基を１回以上置換し、夫々が独立 に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポ リハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-ＮＲ₅Ｒ₆ 基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基；-ＣＯ ＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素 ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル;(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル ；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニ ル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカルボ ニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換も しくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイルを表 し；或いは、Ｒ₅およびＲ₆はそれらが結合している窒素と一緒になってピロリジ ン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールまたはピペリジン基から選択 される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅はそれが結合している窒素原子およびフ ェニル基に隣接する炭素原子と一緒になって、インドール、インドリンおよびテ トラヒ ドロキノリンから選択される複素環を形成し、またＲ₆は水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキ ル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル：（Ｃ₃ -Ｃ₇）シクロアルキルカルボニル；（Ｃ₃-Ｃ₇）シクロアルキルチオカルボニル ；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカ ルボニル；Ｒ₉およびＲ₁₀で置換されていないカルバモイル若しくはチオカルバ モイル基を表す； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル；ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し、或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは１以上の(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン 、ピペリジンまたはピペラジン基；または(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキル基から なる郡から選択される複素環基を構成し； ・Ｗは、-ＣＨ₂-基もしくは-ＳＯ₂-基を表し ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮環し、また は１以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［この基は同じ炭素原子を１回以上置換しても よい］もしくはＣ₃-Ｃ₆スピロシクロアルキル基で任意に置換された、非芳香族 性で且つ飽和もしくは不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂炭化水素環を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換し； ・Ｙ₁は、 (i)-(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｔ-Ｚ基， (ii)-(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子、( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意 に四級であり、対イオンはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ~₄で ある］； -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は上記で定 義した通りである］ (iii)-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， (iv)-(ＣＯ-Ｃ3)アルキレン-Ｓ-Ｔ-Ｚ基， -(ＣＯ-Ｃ3)アルキレン-ＳＯ-Ｔ-Ｚ基， -(ＣＯ-Ｃ3)アルキレン-ＳＯ₂-Ｔ-Ｚ基， の何れかであり、ＴおよびＺ下記に定義する通りである； ・Ｙ₂は、水素原子もしくはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と共に二重結合を 形成し、またはＹ₁と共にスピロ-5-ジヒドロ-3Ｈ-フラン-2-オンを形成し、Ｔお よびＺは何も表さない； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロ-アルキレンが介在した(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン ［ここで該アルキレンは、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で１回以 上置換される］を表し； またはＴは直接の結合を表す； ・Ｚは、ヒドロキシ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄) アルキル(Ａ^-)［ここで、(Ａ^-)は陰イオン、好ましくはＣｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-また はＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である］；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基 ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノ；ベンジロキシカルボニルアミノ； または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表す；但し、 ^*Ｙ₁が式(I)について且つ(ii),(iii)および(iv)の場合に定義されたもので あり、且つＴがメチレン基または直接結合を表すときには、Ｚはヒドロキシ；ベ ンジロキシ；ベンジロキシ；-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁- Ｃ₄)アルキル；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまた はベンジロキシカルボニルアミノ基ではあり得ず、 ^*Ｙ₁=Ｚであるときは、Ｚはヒドロキシまたはベンジロキシ基ではあり得な い； ものと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル コキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンシクロアル キル［ここで、シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンフェニ ルを表し、これらの基は任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されていてもよく 、 或いは、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、 任意にＲ₁₃でモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン、ビロリジン、ピペリジ ン、ピペラジ ン、ピペラジノン、モルホリン、モルホリノン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ アゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオキシド若しくはチオモルホリン-1-オ キシドの複素環類から選択される複素環を構成するか；或いは、Ｒ₁₂はピロリド ンまたはピペリドンを表す； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；チオー ル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ基；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅ 基［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキロキシカルボニル若しくはベンジロキシカルボニル基を表す］；カルボキシ ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカ ルボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピ リジル；インドリル；テトラヒドロイソキノリル基を表す。 ２．次式(Ip)の化合物、およびその塩、溶媒和物または水和物：ここで、 ・Ｒ₁およびＲ₂は、夫々独立に、水素；ヒドロキシ；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルコキシ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルコキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキロキシ ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオ；シクロアルキルメトキシ若しくはシクロアル キルメチルチオ［ここで、該シクロアルキルはＣ₃-Ｃ₇である］；フェノキシ； ベンジロキシ；ニトロ；シアノを表し； ・Ｒ₃およびＲ₄は、相互に独立にフェニル基を１回以上置換しており、また夫 々独立に、水素；ハロゲン；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；(Ｃ₁- Ｃ₇)ポリハロゲノアルキル；フェニル若しくはベンジル；シアノ；ニトロ；-Ｎ Ｒ₅Ｒ₆基；ヒドロキシアミノ；ヒドロキシ；ＯＲ₇基；ＳＲ₇基；-ＣＯＯＲ₈基； -ＣＯＮＲ₉Ｒ₁₀基；-ＣＳＮＲ₉Ｒ₁₀基を表し ており、Ｒ₃およびＲ₄の少なくとも一方は水素ではない； ・Ｒ₅およびＲ₆は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケ ニル；フェニル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)チオカル ボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルチオカ ルボニル；ベンゾイル；チエニルカルボニル；フリルカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ア ルキロキシカルボニル；フェノキシカルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置 換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換されたカルバモイル若しくはチオカルバモイル を表し、或いはＲ₅およびＲ₆は、これらが結合している窒素原子と一緒になって 、ピロリジン、ピロリン、ピロール、インドリン、インドールおよびピペリジン からなる郡から選択される複素環基を構成し；或いは、Ｒ₅は、それに結合して いる窒素原子およびフェニル基に隣接した炭素原子と一緒になって、インドール 、インドリンおよびテトラヒドロキノリンから選択される複素環を構成し、また Ｒ₆は、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；ベンジル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキルカルボニル；( Ｃ₁-Ｃ₇)チオカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキルカルボニル；(Ｃ₃-Ｃ₇)シク ロアルキルチオカルボニル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキロキシカルボニル；フェノキシカ ルボニル；ベンジロキシカルボニル；非置換もしくはＲ₉およびＲ₁₀で置換され たカルバモイル若しくはチオカルバモイル基を表し； ・Ｒ₇は、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；フェニル：ベンジル；( Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリフルオロアルキル；ホルミル；(Ｃ₁-Ｃ₇ )アルキルカルボニル；ベンゾイル；ベンジルカルボニルを表し； ・Ｒ₈は、水素、(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；フェニル；ベンジルを表し； ・Ｒ₉およびＲ₁₀は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)ポリ フルオロアルキル；(Ｃ₂-Ｃ₇)アルケニル；任意にヒドロキシ(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル 基で置換された(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；ピリジル；フェニル；チエニル；フ リルを表し；或いは、Ｒ₉およびＲ₁₀はそれらが結合している窒素原子と一緒に なって、非置換もしくは(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル基で置換されたピロリジン、ピペリ ジン若しくはピペラジン：または(Ｃ₄-Ｃ₇)アザシクロアルキルから選択される 複素環基を構成し； ・Ｗは-ＣＨ₂-基または-ＳＯ₂-基を表し； ・Ｃｙは、それが結合している炭素原子と一緒になって、任意に縮合しまたは １以上の(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル基［これらの基は、同じ炭素原子上においてＣ₃-Ｃ₆ スピロシクロアル キル基で１以上置換されていてもよい］で置換された、非芳香族性で且つ飽和ま たは不飽和のＣ₅-Ｃ₁₂基を構成し； ・Ｙ₁およびＹ₂は、Ｃｙの同じ炭素原子を置換しており； ・Ｙ₁は、 (i)-(Ｃ₀-Ｃ₄)アルキレン-Ｔ-Ｚ基、 -(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキリデン-Ｔ-Ｚ基， (ii)-(Ｃ₀-Ｃ₃)アルキレン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は水素原子、( Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル、酸素原子を表し、Ｒ₁₆を有する窒素原子は任意 に四級であり、対イオンはＺにおいて定義される］、 -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-ＮＲ₁₆-Ｔ-Ｚ基［ここで、Ｒ₁₆は上記で定 義した通りである］、 (iii)-(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基， -(Ｃ₂-Ｃ₃)アルキリデン-Ｏ-Ｔ-Ｚ基、 の何れかを表し；ＴおよびＺは上記で定義したとおりである ・Ｙ₂は、水素原子またはヒドロキシ基を表し、またはＹ₁と二重結合を形成し ； ・Ｔは、任意に(Ｃ₃-Ｃ₆)シクロアルキレン基が介在する(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキレン 基［該アルキレン基は、同じ炭素原子において(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキル基で任意に１ 回以上置換される］を表し；或いは、Ｔは直接結合を表し； ・Ｚは、-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂基；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル(Ａ^-)[(Ａ^-)は陰イ オン、好ましくはＣｌ^-,Ｂｒ,Ｉ^-またはＣＨ₃ＳＯ₄ ^-である]；-Ｎ(Ｏ)Ｒ₁₁Ｒ₁₂ ；-ＣＯＯＲ₁₁基；-ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミ ノ；ベンジロキシカルボニルアミノ；または-ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂基を表し、ここで 、Ｙ₁が（ii）および（iii）で定義されるもんであり、Ｔがメチレン基または直 接結合を表すとき、Ｚは-ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；-⁺ＮＲ₁₁Ｒ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；-Ｎ Ｒ₁₁ＣＯＲ₁₂；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニルアミノまたはベンジロキシカ ルボニルアミノ基ではあり得ないと理解される； ・Ｒ₁₁およびＲ₁₂は、夫々独立に、水素；(Ｃ₁-Ｃ₇)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₇)アル コキシ；(Ｃ₃-Ｃ₇)シクロアルキル；フェニル；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキレンシクロアル キルを表し［ここで、該シクコアルキルはＣ₃-Ｃ₇,である］；(Ｃ₁-Ｃ₃)アルキ レンフェニルを表し、前記基はＲ₁₃で任意にモノ置換またはポリ置換され；或い は、Ｒ₁₁およびＲ₁₂はそれらが結合して いる窒素原子と共に、Ｒ₁₃で任意にモノ置換またはポリ置換されたアゼチジン， ピロリジン，ピペリジン，ピペラジン，ピペラジノン，モルホリン，モルホリノ ン，チオモルホリン，ヘキサヒドロアゼピン；またはチオモルホリン-1,1-ジオ キシド若しくはチオモルホリン-1-オキシドから選択される複素環を構成し；或 いは、Ｒ₁₂はピロリドン若しくはピペリドンを表し； ・Ｒ₁₃は、ヒドロキシ基；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルコキシ；チオー ル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルチオ；(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキルスルフィニル；(Ｃ₁-Ｃ₄)アル キルスルホニル；ベンジロキシ若しくはヒドロキシアルキロキシ；ＮＲ₁₄Ｒ₁₅基 ［ここでＲ₁₄およびＲ₁₅は夫々独立に、水素、(Ｃ₁-Ｃ₄)アルキル、(Ｃ₁-Ｃ₄)ア ルキロキシカルボニルまたはベンジロキシカルボニルを表す］；カルボキシ基； (Ｃ₁-Ｃ₄)アルキロキシカルボニル、フェノキシカルボニル；ベンジロキシカル ボニル；カルバモイル；アミジノ；グアニジノ；イミダゾリル；チエニル；ピリ ジル；インドリル；またはテトラヒドロイソキノリル基を表す。 ３．次式(ＩＡ)を有する化合物、およびその塩、水和物または溶媒和物： ここで、置換基Ｒ₁はインドリン-2-オンの５位にあり、Ｒ₂は水素を表し、Ｃｙ 、Ｙ₁、Ｙ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＷは式（I）で定義した通りである。 ４． Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁およびＹ₂は該シクロヘキシルの４位 を置換し；Ｒ₁が塩素原子またはエトキシ基を表し；ＷがＳＯ₂を表し；Ｒ₃およ びＲ₄が式（I）で定義したものである請求項３に記載の化合物、およびその塩、 水和物または溶媒和物。 ５．Ｃｙがシクロヘキシルを表し、Ｙ₁およびＹ₂は該シクロヘキシルの４位を 置換し；Ｒ₁がエトキシ基を表し；ＷがＳＯ₂を表し；Ｒ₃およびＲ₄が式（I）で 定義したものである請求項３に記載の化合物、およびその塩、水和物または溶媒 和物。 ６．請求項１から５の何れか１項に記載の式(I)の化合物を製造する方法であ って： １）式(I')の化合物: ここで、Ｒ₁,Ｒ₂,Ｃｙ,Ｙ₁およびＹ₂は、式(1)で定義した通りであるを、 水素化金属またはアルカリアルコレートの存在下に、-40℃〜25℃の温度で、無 水溶媒中において、下記式の化合物； ここで、Ｗ、Ｒ₃およびＲ₃は、式(I)で定義した通りであり、Halはハロゲ ン原子を表す。 と反応させ；または ２）求核試薬を、式(IIＡ)のカルボニル誘導体と反応させて化合物（I）を 直接得るか、または１以上のステップで化合物(I)に変換することができる中間 体化合物（II'Ａ）を得ることを特徴とする方法に関する ７．活性成分として、請求項１に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許 容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 ８．活性成分として、請求項２に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許 容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 ９．活性成分として、請求項３に記載の式(ＩＡ)の化合物またはその薬学的に 許容可能な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １０．活性成分として、請求項４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能 な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １１．活性成分として、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能 な塩、水和物もしくは溶媒和物のうちの一つを含有する薬学的組成物。 １２ 請求項７〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、更なる活 性成分 を含有する薬学的組成物。 １３．請求項１２に記載の薬学的組成物であって、前記更なる活性成分が、ア ンジオテンシンII受容体の特異的アンタゴニストであることを特徴とする薬学的 組成物。 １４．請求項１３に記載の薬学的組成物であって、前記アンジオテンシンII受 容体の特異的アンタゴニストがイルベサルタンである薬学的組成物。