JP2000511916A - ポリオールスクシネートおよびその医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ)： ［式中、ＹおよびＱは、同一または異なって、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル基(このアルキル基は、所望により１〜４個のヒドロキシ基または１〜４個のＲ3Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂-基で置換されている；ここで、Ｒ³は水素原子または直鎖もしくは分岐鎖および飽和もしくは不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である)であり、Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、直鎖もしくは分岐鎖および飽和もしくは不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である］で示される化合物、これら化合物の溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにＲ³が水素原子である化合物の塩が開示されている。これらの化合物は、代謝障害および／またはエネルギー剥奪によって引き起こされるかまたはそのような結果になる疾患、例えば、糖尿病、急性飢餓、内毒血症、敗血症、全身性炎症反応症侯群および多器官不全症候群の治療に使用することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 ポリオールスクシネートおよびその医薬製剤 本発明は、糖尿病、急性飢餓、内毒血症、敗血症、全身性炎症反応症候群(Ｓ ＩＲＳ)および多器官不全を包含する代謝疾患に効果を示すこれまで未知であっ た種類の化合物、該化合物を含有する医薬調製物、該調製物の投与単位、ならび に、代謝障害および／またはエネルギー剥奪によって引き起こされるかまたはそ のような結果になる上記疾患および他の疾患の治療および予防において上記化合 物を使用することに関する。 本発明の化合物は、以下の一般式Ｉ： ［式中、ＹおよびＱは、同一または異なって、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル 基(このアルキル基は、所望により１〜４個のヒドロキシ基または１〜４個のＲ³ Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂-基で置換されている；ここで、Ｒ³は水素原子または直鎖 もしくは分岐鎖および飽和もしくは不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であ る)であり、 Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、直鎖もしくは分岐鎖および飽和もしく は不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である］ で示される化合物、これら化合物の溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにＲ³ が水素原子である化合物の塩である。 Ｒ¹およびＲ²の例には、メチル、エチル、n-プロピル、ブチル、アリルおよび イソプロピルが含まれるが、これらに限定はされない。 ＱおよびＹの例には、水素、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ジヒドロキ シエチル、式：Ｒ³Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂−で示されるメチルブタン二酸エ ステル、および式： で示されるエチルジブタン二酸エステルが含まれるが、これらに限定はされない 。 好ましくは、ＹおよびＱは、所望により１〜２個のヒドロキシ基または１〜２ 個のＲ³Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂-基で置換されたＣ₁〜Ｃ₂アルキルであるか、また は、ＹおよびＱの一方が水素原子であり、他方がこのような基である。 特に重要な本発明の化合物は、１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２,３- トリメチル-トリブタンジオエートおよび１,２-ジヒドロキシプロパン-１,２-ジ メチル-ジブタンジオエートである。 本発明の化合物は、１を越える立体異性体の形態を包含することができる(例 えば、１またはそれ以上の立体化学中心におけるＲおよびＳ立体配置)。本発明 は、純粋な形態にあるこれら全ての立体異性体ならびにその混合物を包含するも のである。さらに、１またはそれ以上のヒドロキシ基が、インビボでヒドロキシ 基に再変換されうる基としてマスクされている式Ｉのプロドラッグも意図されて いる。 式Ｉで示される化合物は、有機溶媒からの濃縮によって直接的に、または有機 溶媒もしくは有機溶媒と共溶媒(有機溶媒または水などの無機溶媒であってよい) の混合物からの結晶化または再結晶によって結晶形態で得ることができる。この 結晶は、実質的に溶媒を含まない形態で、または溶媒和物(例えば水和物)として 単離することができる。本発明は、全ての結晶修飾体および結晶形態ならびにそ の混合物を包含するものである。 Ｒ³が水素原子である化合物は、無機および有機塩基と塩、例えばアルカリ金 属、アルカリ土類金属および有機アミン塩を形成することができる。 最近になって、１,４-ブタン二酸のエステルがインスリン向性の活性を示すこ とが示された。インスリン向性の作用は、クレブス回路によりβ-細胞において 該化合物が代謝されてアデノシン三リン酸(ＡＴＰ)の形態でエネルギーが生成さ れ、次いでこれがインスリンの放出を引き起こす結果であると考えられている。 クレブス回路への中間体の直接的な接近は、２型糖尿病において示されているよ うに正常な解糖経路が機能しないときに特に重要である。グルコースは、その代 謝によってインスリンを放出させるための天然の誘発物質であるが、糖尿病にお いては、そのインスリン向性の潜在力が、恐らくは代謝経路の初期における代謝 欠陥のゆえに弱められている。 また、同様の代謝現象が他の細胞型にも起こることがあり、エネルギー(ＡＴ Ｐ)を奪われたあらゆる細胞が特定のクレブス回路中間体による処置によって利 益を受けることができる。 本発明者らの発見は、エネルギー状態および代謝の障害を特徴とする疾患、例 えば糖尿病、内毒血症、重度の飢餓、敗血症、全身性炎症反応症候群(ＳＩＲＳ) および多器官不全症候群(ＭＯＤＳ)の治療および予防において、本発明の化合物 を有効に使用しうることを示唆する。 本発明の化合物は、ポリオールが２またはそれ以上の１,４-ブタン二酸誘導体 によってエステル化されていることにより、上記の１,４-ブタン二酸エステルと は構造的に異なっている。 構造的に最も近い既知の関連化合物は、１,２,３-トリヒドロキシプロパンの トリコハク酸エステル[K.A.Adrianov; N.I.Tosomaya; L.M.Khananashvili;E.A.M okhir Plasticheskie Massy 7,15-16,1966]および１,２-ジヒドロキシエタンの ジコハク酸エステル[JP 94-28525]であるが、これらの両方は、本発明の化合物 と比較するとコハク酸のエステル化の程度が異なっている。上記の化合物は医薬 目的には使用されておらず、これら化合物と本発明の化合物の間の構造的な 相違はその生物学的作用にとって非常に重要である。これらは、好ましい生物学 的活性、良好な生物利用性および低い毒性を示す。 本発明の化合物は、上記のようなヒトおよび動物の疾患の治療に有用である医 薬組成物において使用することが意図されている。驚くべきことに、本発明の化 合物は、強力なインスリン向性の活性を示すことがわかった。この測定は細胞の エネルギー状態との直接的な関係を示すので、これを、これら化合物の効果のス クリーニング手段として用いることができる。 インスリン放出の測定のために、８個の島の群のそれぞれを、ウシ血清アルブ ミン(５.０ｍg/ｍl)およびＤ-グルコース(７.０ｍＭ)を含む炭酸水素塩で緩衝化 した培地(１.０ｍl)中で９０分間インキュベートした。次いで、島からインキュ ベート培地中に放出されたインスリンを、放射免疫学による逆滴定法[Malaisse- Lage F，Malaisse WJ、「ランゲンルハンス島によるインスリン放出」、Methods i n Diabetes Research中(Larner J,Pohl SL編)、第Ｉ巻、パートＢ、John Wiley and Sons）New York、1984：147-152]によって検定した。 治療効果のための式Ｉの化合物(以下においては活性成分と呼ぶ)の必要量は、 勿論、特定の化合物、投与経路および治療を行う哺乳動物により変化するであろ う。本発明の化合物は、非経口、関節内、腸内または局所経路によって投与する ことができる。これら化合物は腸内に投与したときによく吸収され、これが全身 性疾患の治療における好ましい投与経路である。 本発明の化合物は、望ましいコハク酸誘導体による、対応するポリオールまた はポリオール誘導体の直接的なエステル化によって調製することができる。Ｒ¹ ≠Ｒ²である一般式Ｉの化合物を得るためには、以下の反応式Ｉに示すように、 選択的に保護したポリオールを調製に用いてよい。ここで、Ｙ、Ｑ、Ｒ¹および Ｒ²は上記定義の通りであり、Ｘはクロリドなどの脱離基である。ヒドロキシ保 護基の例は、テトラヒドロピラニル、トリメチルシリル、ブチルジメチルシリル 、メトキシメチル、エトキシエチルおよびベンジルである。反応式Ｉ 即ち、例えばアシル化は、式：Ｒ¹Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯＯＨで示される酸また はその反応性誘導体、例えば酸ハライド(例えば酸クロリド)、無水物または活性 化エステルなどのアシル化剤を用いて行うことができる。 酸ハライドおよび無水物を用いるアシル化は、所望により、アシル化反応中に 遊離するハロゲン化水素を結合するオキシラン(例えば、エチレンオキシドまた はプロピレンオキシドなどの低級１,２-アルキレンオキシド)、無機塩基(例えば 、炭酸カルシウムまたは炭酸水素ナトリウム)、および第三アミン(例えば、トリ エチルアミン、ジメチルアニリンまたはピリジン)などの酸結合剤の存在下に行 うことができる。 酸を用いるアシル化は、縮合剤、例えばカルボジイミド(例えば、Ｎ,Ｎ'-ジシ ク ロヘキシルカルボジイミドまたはＮ-エチル-Ｎ'-γ-ジメチルアミノプロピルカ ルボジイミド)、カルボニル化合物(例えば、カルボニルジイミダゾール)、また はイソオキサゾリウム塩(例えば、Ｎ-エチル-５-フェニルイソオキサゾリウム パークロレート)の存在下に行うのが望ましい。 活性化エステルは、例えば、上記の縮合剤の存在下に１-ヒドロキシベンゾト リアゾールを用いてその場で好都合に生成させることができる。また、この活性 化エステルを予め生成させることもできる。 アシル化反応は、−２０〜＋１００℃、例えば−１０〜＋５０℃の範囲の温度 で好都合に、水性または非水性の反応媒体中で行うことができる。 活性成分を粗化学物質として単独で投与することもできるが、それを医薬製剤 として供するのが好ましい。活性成分が製剤の０.１〜９０重量％を構成してい るのが好都合である。 「投与単位」なる用語は、活性物質それ自体またはそれと固体もしくは液体の 医薬希釈剤もしくは担体との混合物を含有する物理的および化学的に安定な単位 用量として存続し、患者に投与することができ、かつ容易な取扱いおよび包装が 可能な単位(即ち、単一)用量を意味する。 ヒト医薬用および獣医学用の本発明の製剤は、活性成分を、その医薬的に許容 しうる担体および所望による他の治療成分と組合わせて含有する。担体は、製剤 の他の成分と適合し、被投与体にとって有害ではないという意味において「許容 性」でなければならない。 製剤は、例えば経口、直腸、非経口(皮下、筋肉内および静脈内を含む)、関節 内および局所投与に適する形態にある製剤を包含する。 製剤は、投与単位形態で好都合に供することができ、薬学の分野で周知の方法 のいずれかによって調製することができる。全ての方法が、１またはそれ以上の 追加成分を構成する担体と活性成分を混合する工程を包含する。一般に、液体担 体または微細に分割した固体担体またはその両方と活性成分を均一かつ緊密に混 合し、次いで必要に応じてこの生成物を所望の製剤形にすることによって製剤を 調製する。 経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、サシェ、錠剤またはロゼンジの ような独立した単位の形態(それぞれが予め決めた量の活性成分を含有する)；粉 末または顆粒の形態；溶液または水性液体もしくは非水性液体中の懸濁液の形態 ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンの形態にあってよい 。また、活性成分をボーラス、舐剤またはペーストの形態で投与することができ る。 直腸投与のための製剤は、カカオ脂などの担体と活性成分を導入した坐剤の形 態、または注腸剤の形態であってよい。 非経口投与に適する製剤は、活性成分の滅菌した油性または水性調製物（被投 与体の血液と等張であるのが好ましい)からなるのが好都合である。 関節内投与に適する製剤は、微結晶形態であってよい活性成分の滅菌水性調製 物の形態、例えば、水性微結晶懸濁液の形態であってよい。また、リポソーム製 剤または生分解性ポリマー系を用いて活性成分を関節内および眼投与用に供する こともできる。 局所投与(眼の治療を包含する)に適する製剤には、液体または半液体調製物、 例えばリニメント、ローション、ゲル、塗布剤、水中油型もしくは油中水型エマ ルジョン、例えばクリーム、軟膏もしくはペースト、または溶液もしくは懸濁液 、例えば点滴剤が含まれる。 上記の成分に加えて、本発明の製剤は１またはそれ以上の追加の成分、例えば 希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤(例え ば、ヒドロキシ安息香酸メチル)(酸化防止剤を含む)、乳化剤などを含有するこ とができる。また、この組成物は、上記の病的状態の治療に通常用いられる他の 治療活性化合物をさらに含有することができる。 また、本発明は、上記の病的状態のいずれかを持つ患者を治療するための方法 であって、治療を必要としている患者に、１またはそれ以上の式Ｉで示される化 合物の有効量を単独で、または該病的状態の治療に通常用いられる１またはそれ 以上の他の治療活性化合物と組合わせて投与することからなる方法に関する。本 発明の化合物および／または追加の治療活性化合物による治療は同時であっても よいし、また間隔をおいて行ってもよい。 全身性疾患の治療においては、０.０５〜５ｇ／ｋｇ体重／日の通常の１日用 量の式Ｉで示される化合物を投与する。経口組成物は、１日１回またはそれ以上 の回数で投与される投与単位あたりに０.０５〜１ｇの式Ｉの化合物を含有する 錠剤、カプセルまたはドロップとして製剤化するのが好ましい。また、投与を、 １日用量に対応する量の連続注入によって行うこともできる。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。 一般： ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル(３００ＭＨz)については、他に特記することがなけ れば、化学シフト値(δ：ppｍ)を、重水素クロロホルム溶液について内部テトラ メチルシラン(δ＝０.００)またはクロロホルム(δ＝７.２５)に対して示した。 明確な多重線[二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)]または明確ではない多重線(ｍ )の値は、範囲が示されていなければ、およその中間点で示した(ｓ＝一重線、ｂ ＝幅広)。 一般的方法を実施例１に例示する。 実施例１：１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２,３-トリメチル-トリブタ ンジオエート(化合物１０５) ＤＭＦ(３０ｍl)およびピリジン(２.８ｍl、３５ｍｍol)中のグリセロール(９ ２０ｍg、１０ｍｍol)に、モノメチルコハク酸クロリド(４.０６ｍl、３３ｍｍo l)を０〜１０℃で徐々に加えた。０〜１０℃で４時間および室温で１６時間の後 、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をHCl(２Ｍ)、NaHCO₃( 飽和水溶液)、およびNaCl(飽和水溶液)で洗浄した。乾燥(MgSO₄)および蒸発と、 その後のシリカゲルクロマトグラフィーにより、４.１ｇ(９４％)の生成物を得 た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：2.65(m,12H)、3.69(s,9H)、4.20(dd,2H)、4.32(dd,2H)、5. 28(m,IH)。 実施例２：１,２-ジヒドロキシエタン-1,2-ジメチル-ジブタンジオエート （化合物１０１） 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２-ジヒドロキシエ タンに変更して、標記化合物を７１％収率で得た。¹Ｈ ＮＭＲ δ：2.66(m,8H)、3.70(s,6H)、4.31(s,4H)。 実施例３：１,２-ジヒドロキシエタン-１,２-ジエチル-ジブタンジオエート （化合物１０２） 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２-ジヒドロキシエ タンに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコハク酸クロリドに変 更して、標記化合物を８３％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：1.26(t,6H)、2.65(m,8H)、4.15(q,4H)、4.30(s,4H)。 実施例４：１,２-ジヒドロキシプロパン-１,２-ジメチル-ジブタンジオエート （化合物１０３） 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２-ジヒドロキシプ ロパンに変更して、標記化合物を４４％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：1.25(d,3H)、2.64(m,8H)、3.69(s,6H)、4.09(dd,1H)、4.20 (dd,1H)、5.16(m,1H)。 実施例５：１,２-ジヒドロキシプロパン-１,２-ジエチル-ジブタンジオエート （化合物１０４） 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２-ジヒドロキシプ ロパンに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコハク酸クロリドに 変更して、標記化合物を５８％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：1.25(d,3H)、1.26(t,6H)、2.63(m,8H)、4.09(dd,1H)、4.15 (q,4H)、4.19(dd,1H)、5.16(m,1H)。 実施例６：１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２,３-トリエチル-トリブタ ンジオエート(化合物１０６) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしモノメチルコハク酸クロリドをモノエ チルコハク酸クロリドに変更して、標記化合物を６７％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲδ：1.26(t,9H)、2.64(m,12H)、4.15(q,6H)、4.20(dd,2H)、4.32( dd,2H)、5.28(m,1H)。実施例７：１,２,３,４-テトラヒドロキシブタン-１,２,３,４-テトラメチル- テトラブタンジオエート(化合物１０７) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４-テトラヒ ドロキシブタンに変更して、標記化合物を４４％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：2.64(m,16H)、3.69(s,12H)、4.22(m,2H)、4.36(m,2H)、5.29 (m,2H)。 実施例８：１,２,３,４-テトラヒドロキシブタン-１,２,３,４-テトラエチル- テトラブタンジオエート(化合物１０８) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４-テトラヒ ドロキシブタンに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコハク酸ク ロリドに変更して、標記化合物を４４％収率で得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ δ：1.26(t,12H)、2.63(m,16H)、4.14(q,8H)、4.22(m,2H)、4.3 6(m,2H)、5.29(m,2H)。 実施例９：１,２,３,４,５-ペンタヒドロキシペンタン-１,２,３,４,５-ペン タメチル−ペンタブタンジオエート(化合物１０９) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４,５-ペン タヒドロキシペンタンに変更して、標記化合物を得た。 実施例１０：１,２,３,４,５-ペンタヒドロキシペンタン-１,２,３,４,５-ペ ンタエチル-ペンタブタンジオエート(化合物１１０) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４,５-ペン タヒドロキシペンタンに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコハ ク酸クロリドに変更して、標記化合物を得た。 実施例１１：１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロキシヘキサン-１,２,３,４,５, ６-ヘキサメチル-ヘキサブタンジオエート(化合物１１１) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４,５,６-ヘ キサヒドロキシヘキサンに変更して、標記化合物を得た。実施例１２：１,２,３,４,５,６-ヘキサヒドロキシヘキサン-１,２,３,４,５, ６-ヘキサエチル−ヘキサブタンジオエート(化合物１１２) 一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１,２,３,４,５,６-ヘ キサヒドロキシヘキサンに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコ ハク酸クロリドに変更して、標記化合物を得た。 実施例１３：１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２-ジエチル-ジブタン ジオエート-３-ブタン二酸(化合物１１３) 工程１：一般的方法(実施例１)に従って、しかしグリセロールを１-ベンジル グリセロールに、およびモノメチルコハク酸クロリドをモノエチルコハク酸クロ リドに変更して、中間体１,２,３-トリヒドロキシプロパン-３-ベンジル-１,２- ジェチル-ジブタンジオエートを得た。 工程２：中間体のベンジルエーテルを、エタノール中でPd/Ｃの存在下に接触 還元(Ｈ₂)にかけることにより、１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２-ジエ チル-ジブタンジオエートを得た。 工程３：１,２,３-トリヒドロキシプロパン-１,２-ジエチル-ジブタンジオエ ートを、次いでブタン二酸無水物とさらに反応させて標記化合物１１３を得た。 実施例１４：化合物１０５を含有するカプセル 化合物１０５を、最終濃度が１０ｍｇ/ｍｌ油になるように分留ココナツ油に 溶解した。１０重量部のゼラチン、５重量部のグリセリン、０.０８重量部のソ ルビン酸カリウムおよび１４重量部の蒸留水を加熱しながら一緒に混合し、軟ゼ ラチンカプセルを形成させた。次いで、これに、それぞれ１００μｌの化合物１ ０５の油性溶液を充填した。実施例１５：化合物１０５を含有する錠剤 化合物１０５（活性物質） １００ｍｇ ラクトース ７５ｍｇ デンプン １２ｍｇ メチルセルロース ２ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC-Na） １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ 活性物質、ラクトースおよびデンプンを適当な混合器中で均質状態になるまで 混合し、メチルセルロースの５％水溶液(１５cps)を用いて湿らせた。顆粒が形 成されるまで混合を続けた。必要に応じて、湿顆粒を適当なスクリーンに通し、 適当な乾燥器（例えば、流動床または乾燥オーブン）において１％未満の含水量 になるまで乾燥した。乾燥した顆粒を１mmのスクリーンに通し、CMC-Naと均質状 態になるまで混合した。ステアリン酸マグネシウムを加え、短時間の混合を続け た。 適当な打錠機を用いて顆粒から２００ｍｇ重量の錠剤を製造した。 実施例１６：化合物１０５を含有する注射用製剤 化合物１０５（活性物質） １％ 塩化ナトリウム 適量 エタノール １０％ 注射用水 １００％になるまで 活性物質をエタノール(１０％)、次いで塩化ナトリウムで等張にした注射用水 に溶解して１００％にした。この溶液をアンプルに充填し、滅菌した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ビェルクリング，フレデリク スウェーデン、エス―254 76ヘルシンボ リィ、ゴットランズガータン３番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下の一般式Ｉ： ［式中、ＹおよびＱは、同一または異なって、水素原子またはＣ₁〜Ｃ₆アルキル 基(このアルキル基は、所望により１〜４個のヒドロキシ基または１〜４個のＲ³ Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂-基で置換されている；ここで、Ｒ³は水素原子または直鎖 もしくは分岐鎖および飽和もしくは不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基であ る)であり、 Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって、直鎖もしくは分岐鎖および飽和もしく は不飽和であってよいＣ₁〜Ｃ₆アルキル基である］ で示される化合物、これら化合物の溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにＲ³ が水素原子である化合物の塩。 ２．Ｒ¹およびＲ²がメチルまたはエチル基である請求項１に記載の化合物。 ３．ＹおよびＱが、水素原子またはメチル、エチル、ヒドロキシメチルもしく はジヒドロキシエチル基、または以下の式： Ｒ³Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂ＣＨ₂−もしくは で示される基である請求項１または請求項２に記載の化合物。 ４．ＹおよびＱの両方が、所望により１もしくは２個のヒドロキシ基または１ もしくは２個のＲ³Ｏ₂ＣＣＨ₂ＣＨ₂ＣＯ₂-基で置換されたメチルまたはエチル基 であるか、または、ＹおよびＱの一方が水素原子であり、他方がこのような基で ある請求項１または請求項２に記載の化合物。 ５．1,2-ジヒドロキシエタン-1,2-ジメチル-ジブタンジオエート； 1,2,-ジヒドロキシエタン-1,2-ジエチル-ジブタンジオエート； 1,2:-ジヒドロキシプロパン-1,2.ジエチル-ジブタンジオエート； 1,2,3-トリヒドロキシプロパン-1,2,3-トリエチル-トリブタンジオエート； 1,2,3,4-テトラヒドロキシブタン-1,2,3,4-テトラメチル-テトラブタンジオエ ート；または 1,2,3,4-テトラヒドロキシブタン-1,2,3,4-テトラエチル-テトラブタンジオエ ート； である請求項１に記載の化合物。 ６．1,2,3-トリヒドロキシプロパン-1,2,3-トリメチル-トリブタンジオエート である請求項１に記載の化合物。 ７．1,2-ジヒドロキシプロパン-1,2-ジメチル-ジブタンジオエートである請求 項１に記載の化合物。 ８．請求項１〜７のいずれかに記載の化合物と１またはそれ以上の医薬的に許 容しうる担体を含有する医薬組成物。 ９．代謝障害および／またはエネルギー剥奪によって引き起こされるかまたは そのような結果になる疾患を治療または予防するための方法であって、１または それ以上の請求項１〜７のいずれかに記載の化合物の有効量を患者に投与するこ とからなる方法。 １０．Ｒ¹およびＲ²が異なる化合物の製造において選択的ヒドロキシ保護を用 いて、対応するポリオールをエステル化して所望のスクシネート基を導入するこ とからなる請求項１に記載の化合物の製造方法。