JP2003183278A - 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体 - Google Patents
芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体Info
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- JP2003183278A JP2003183278A JP2001391001A JP2001391001A JP2003183278A JP 2003183278 A JP2003183278 A JP 2003183278A JP 2001391001 A JP2001391001 A JP 2001391001A JP 2001391001 A JP2001391001 A JP 2001391001A JP 2003183278 A JP2003183278 A JP 2003183278A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ムスカリンM2受容体に対して強力かつ選択的
な拮抗作用を示す新規ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘
導体および薬理的に許容できる酸付加塩、その製造方法
ならびにそれらを有効成分とするアルツハイマー症治療
薬を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） で示される芳香族複素環を有するヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類。
な拮抗作用を示す新規ヒドロナフト［2,3-c］フラン誘
導体および薬理的に許容できる酸付加塩、その製造方法
ならびにそれらを有効成分とするアルツハイマー症治療
薬を提供する。 【解決手段】 下記一般式（1） で示される芳香族複素環を有するヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩類。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ムスカリンM2受容
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示す新規ヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン誘導体および薬理的に許容でき
る酸付加塩、その製造方法ならびにそれらを有効成分と
するアルツハイマー症治療薬に関する。
体に対して強力かつ選択的な拮抗作用を示す新規ヒドロ
ナフト［2,3-c］フラン誘導体および薬理的に許容でき
る酸付加塩、その製造方法ならびにそれらを有効成分と
するアルツハイマー症治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヒンバシンは、1956年に松科植物の一種
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。
であるGalbulimima baccataから単離・構造決定された
ピペリジンアルカロイドであり、その構造的特徴として
は、熱力学的に安定なトランスデカリン環に5員環ラク
トンがシス配置で縮合する点、また4つの核間水素を含
む8つの不斉中心を有している点、更に3環性部位とピペ
リジン環がトランス二重結合を介して結合している点、
の3点を挙げることができる。
【０００３】近年、アルツハイマー型痴呆症に代表され
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別するとおよそ以下の4つに分けることができる。即
ち、（1）コリン再取り込み阻害剤、（2）アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランス
フェラーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体作用剤
（ムスカリンM1作動剤あるいはM2受容体拮抗剤）であ
る。このうちM2受容体は、神経終末からのアセチルコリ
ン放出に関して前シナプス的に負の制御を行っていると
考えられている。この制御機構を妨げ、神経間隙のアセ
チルコリン量を増大させることによって情報伝達をスム
ーズにする働きを有するM2受容体拮抗剤は、新しいアル
ツハイマー症治療剤として近年特に注目されている。ヒ
ンバシンは、このM2受容体に対して、強力かつ選択的に
拮抗作用を示すことが最近になって明らかとなり、アル
ツハイマー症治療剤としての可能性を見出された。この
ようにヒンバシンは、強力な活性と興味深い化学構造の
2点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつ
かのグループから分子内ディールス・アルダー反応を鍵
反応とする全合成、ならびに誘導体合成が報告されてい
る（Kozikowskiら、全合成：a) J. Am. Chem. Soc. 199
5, 117, 9369-9370. b) J. Org. Chem. 1997, 62, 5023
-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Med. Chem. Lett. 199
2, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,
3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5,
61-66.、Chackalamannilら、全合成：a) J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 9812-9813. b) J. Org. Chem. 1999,
64, 1932-1940. 誘導体合成：Bioorg. Med. Chem. Let
t. 1999, 9, 901-906.）。また、ヒンバシン類縁体につ
いては、分子内ディールス・アルダー反応を鍵反応とし
たScheringグループによる下記特許が開示されている
（Chackalamannilら、WO9926943）。当該特許の請求項
の中には、本発明の請求範囲に類似する化合物が含まれ
るものの、実際に製造されてはいない。更に、当該特許
はトロンビン受容体拮抗作用を有する化合物として開示
されており、本発明に示すようなムスカリンM2サブタイ
プ受容体拮抗作用に関しては一切触れられていないた
め、この発明は未完成であると考えられる。
る老人性痴呆症が社会的に大きな問題となっており、そ
の本質的治療薬が切望されている。そのアプローチのひ
とつとして、痴呆症患者における中枢のコリン作動性神
経の機能低下という現象から、いわゆる「コリン仮説」
に基づく治療薬の開発が活発に行われている。それらを
大別するとおよそ以下の4つに分けることができる。即
ち、（1）コリン再取り込み阻害剤、（2）アセチルコリ
ンエステラーゼ阻害剤、（3）コリンアセチルトランス
フェラーゼ合成賦活剤、（4）ムスカリン受容体作用剤
（ムスカリンM1作動剤あるいはM2受容体拮抗剤）であ
る。このうちM2受容体は、神経終末からのアセチルコリ
ン放出に関して前シナプス的に負の制御を行っていると
考えられている。この制御機構を妨げ、神経間隙のアセ
チルコリン量を増大させることによって情報伝達をスム
ーズにする働きを有するM2受容体拮抗剤は、新しいアル
ツハイマー症治療剤として近年特に注目されている。ヒ
ンバシンは、このM2受容体に対して、強力かつ選択的に
拮抗作用を示すことが最近になって明らかとなり、アル
ツハイマー症治療剤としての可能性を見出された。この
ようにヒンバシンは、強力な活性と興味深い化学構造の
2点から世界的に注目される化合物であり、近年いくつ
かのグループから分子内ディールス・アルダー反応を鍵
反応とする全合成、ならびに誘導体合成が報告されてい
る（Kozikowskiら、全合成：a) J. Am. Chem. Soc. 199
5, 117, 9369-9370. b) J. Org. Chem. 1997, 62, 5023
-5033. 誘導体合成：a) Bioorg. Med. Chem. Lett. 199
2, 2, 797-802. b) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,
3, 1247-1252. c) Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5,
61-66.、Chackalamannilら、全合成：a) J. Am. Chem.
Soc. 1996, 118, 9812-9813. b) J. Org. Chem. 1999,
64, 1932-1940. 誘導体合成：Bioorg. Med. Chem. Let
t. 1999, 9, 901-906.）。また、ヒンバシン類縁体につ
いては、分子内ディールス・アルダー反応を鍵反応とし
たScheringグループによる下記特許が開示されている
（Chackalamannilら、WO9926943）。当該特許の請求項
の中には、本発明の請求範囲に類似する化合物が含まれ
るものの、実際に製造されてはいない。更に、当該特許
はトロンビン受容体拮抗作用を有する化合物として開示
されており、本発明に示すようなムスカリンM2サブタイ
プ受容体拮抗作用に関しては一切触れられていないた
め、この発明は未完成であると考えられる。
【０００４】これらの分子内ディールス・アルダー反応
を用いる方法では、その骨格を合成する上で煩雑な工程
を経る必要があるとともに、活性の向上や副作用の低減
を図る上で重要となる類縁体の製造が困難であるという
問題があった。これに対し、製造中間体を調製する際に
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応に用いるなら
ば、必要な構成単位を別個に製造して各々任意に組み合
わせて反応させることができるため、全合成のみなら
ず、新規類縁体の製造も容易となる。この観点により、
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応とするヒンバ
シンの全合成が報告された（寺島ら、特開2000-22996
1、Takadoiら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-340
2.）。しかしながら、分子間ディールス・アルダー反応
を鍵反応として製造された製造中間体を用いた様々な芳
香族複素環を有するヒンバシン類縁体の製造は、未だ達
成されていないのが現状である。
を用いる方法では、その骨格を合成する上で煩雑な工程
を経る必要があるとともに、活性の向上や副作用の低減
を図る上で重要となる類縁体の製造が困難であるという
問題があった。これに対し、製造中間体を調製する際に
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応に用いるなら
ば、必要な構成単位を別個に製造して各々任意に組み合
わせて反応させることができるため、全合成のみなら
ず、新規類縁体の製造も容易となる。この観点により、
分子間ディールス・アルダー反応を鍵反応とするヒンバ
シンの全合成が報告された（寺島ら、特開2000-22996
1、Takadoiら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 3399-340
2.）。しかしながら、分子間ディールス・アルダー反応
を鍵反応として製造された製造中間体を用いた様々な芳
香族複素環を有するヒンバシン類縁体の製造は、未だ達
成されていないのが現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、アル
ツハイマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシ
ン類縁体の製造において、分子内ディールス・アルダー
反応に比べてより多様性が大きいと考えられる、分子間
ディールス・アルダー反応を鍵反応として得られた製造
中間体を活用する、新規ヒンバシン類縁体の製造方法お
よびその製造中間体を提供することにある。
ツハイマー症治療薬としての用途が期待されるヒンバシ
ン類縁体の製造において、分子内ディールス・アルダー
反応に比べてより多様性が大きいと考えられる、分子間
ディールス・アルダー反応を鍵反応として得られた製造
中間体を活用する、新規ヒンバシン類縁体の製造方法お
よびその製造中間体を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
ムスカリンM2受容体拮抗作用を有し、またその製造にお
いて製造中間体として極めて有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は下記一般式
（1） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表すか、
あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基また
は低級アシルオキシ基を表し、R8は低級アルキル基また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
るヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれ
らの酸付加塩類に驚くべきムスカリンM2サブタイプ受容
体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成するに至
ったものである。
を鑑み鋭意研究を重ねた結果、本発明の下記化合物が、
ムスカリンM2受容体拮抗作用を有し、またその製造にお
いて製造中間体として極めて有用であることを見出し、
本発明を完成するに至った。即ち、本発明は下記一般式
（1） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表すか、
あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基また
は低級アシルオキシ基を表し、R8は低級アルキル基また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
るヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれ
らの酸付加塩類に驚くべきムスカリンM2サブタイプ受容
体拮抗作用があることを見出し、本発明を完成するに至
ったものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明において、「低級アルキ
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられる。置換基と
しては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基等があげられる。「アラルキル基」としては、
ベンジル基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基
としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級ア
ルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メ
チルエトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ
基、2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭
素数1〜6のものがあげられる。「アラルキルオキシ基」
としては、ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基等
があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があ
げられる。「低級アシルオキシ基」とは、ホルミル基、
アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプ
ロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5のものがあげられ
る。「低級アシル基」とは、アセチル、プロピオニル等
の炭素数1〜4のものがあげられる。「アミノ基の保護
基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級
アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等が
あげられ、「R7とR8が一緒になってアミノ基の保護基を
形成」とは、例えばフタロイル基等があげられる。「1
つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、
N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素
環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アミノ基、シアノ基等があげられるが、ここでいう「ハ
ロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子があげられる。「5〜14員環のO、N、S等のヘ
テロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素環」とは、
例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはま
た、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。こ
の場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等
によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル
基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例え
ば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のよ
うな、薬理的に許容できる塩である。
ル」とは、メチル、エチル、1-メチルエチル、1,1-ジメ
チルエチル、プロピル、2-メチルプロピル等の直鎖もし
くは分岐した炭素数1〜6のものがあげられる。置換基と
しては、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、
ニトロ基等があげられる。「アラルキル基」としては、
ベンジル基、1-フェニルエチル基等があげられ、置換基
としては、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、ニトロ基等があげられる。「低級ア
ルコキシ基」としては、メトキシ基、エトキシ基、1-メ
チルエトキシ基、1,1-ジメチルエトキシ基、プロポキシ
基、2-メチルプロポキシ基等の直鎖もしくは分岐した炭
素数1〜6のものがあげられる。「アラルキルオキシ基」
としては、ベンジルオキシ基、1-フェニルエトキシ基等
があげられ、置換基としては、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基等があ
げられる。「低級アシルオキシ基」とは、ホルミル基、
アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、2,2-ジメチルプ
ロピオニルオキシ基等の炭素数1〜5のものがあげられ
る。「低級アシル基」とは、アセチル、プロピオニル等
の炭素数1〜4のものがあげられる。「アミノ基の保護
基」とは、例えばアセチル、プロピオニルのような低級
アシル基、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル
のような低級アルコキシカルボニル基、ベンジル基等が
あげられ、「R7とR8が一緒になってアミノ基の保護基を
形成」とは、例えばフタロイル基等があげられる。「1
つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環のO、
N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素
環」における「1つ以上の置換基」とは、例えばハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アル
キルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、
アミノ基、シアノ基等があげられるが、ここでいう「ハ
ロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子があげられる。「5〜14員環のO、N、S等のヘ
テロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複素環」とは、
例えばフラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジ
ル、ピリダジル、ピラチル等があげられ、それらはま
た、ベンゼン環と任意の位置で縮合していてもよい。こ
の場合の「アミノ基」とは、アシル、例えばアセチル等
によって置換されてもよく、また1〜2個の低級アルキル
基によって置換されてもよい。「酸付加塩」とは、例え
ば塩酸、酢酸、硫酸等の無機酸類、及びクエン酸、コハ
ク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸類のよ
うな、薬理的に許容できる塩である。
【０００８】本発明中の好ましい化合物としては、3-メ
チル-4-[(1Z)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]
エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン、3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-
2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オン、3-メチル-4-[(2-ピリジルメチル)オキシ]デカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-
[(3-ピリジルメチル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(4-ピリジルメチル)
オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3
-メチル-4-[(2-ピリジルカルバモイル)オキシ] デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(3
-ピリジルカルバモイル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3
-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(2-ピリジルカル
バモイル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フラ
ン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(6-メチル-2-ピリジルカ
ルバモイル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン、4-アミノメチル-1-メトキシ-3-メチ
ルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メ
チル-4-(6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド)メチルデ
カヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、ならびに3-
メチル-4-(2-ピリジンカルボキサミド)メチルデカヒド
ロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンなどがあげられる。
チル-4-[(1Z)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]
エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン、3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-
2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オン、3-メチル-4-[(2-ピリジルメチル)オキシ]デカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-
[(3-ピリジルメチル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(4-ピリジルメチル)
オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3
-メチル-4-[(2-ピリジルカルバモイル)オキシ] デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(3
-ピリジルカルバモイル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3
-c]フラン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(2-ピリジルカル
バモイル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フラ
ン-1(3H)-オン、3-メチル-4-[(6-メチル-2-ピリジルカ
ルバモイル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン、4-アミノメチル-1-メトキシ-3-メチ
ルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、3-メ
チル-4-(6-メチル-2-ピリジンカルボキサミド)メチルデ
カヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン、ならびに3-
メチル-4-(2-ピリジンカルボキサミド)メチルデカヒド
ロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンなどがあげられる。
【０００９】前記一般式（7）の化合物は、公知の方法
（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 3399-3402.）により製造することがで
きる。尚本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており
相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性
体およびこれらの混合物は本発明に包含されるものであ
る。
（寺島ら、特開2000-229961、Takadoiら、Tetrahedron
Lett. 1999, 40, 3399-3402.）により製造することがで
きる。尚本発明化合物は、複数の不斉炭素を有しており
相当する光学異性体が存在し得るが、これらの光学異性
体およびこれらの混合物は本発明に包含されるものであ
る。
【００１０】本発明の前記一般式 (1)で表される化合物
のうち、特に前記一般式(2)で表される化合物は、前記
一般式（7）で表される化合物から、例えば下記の製造
工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R5、R6およびR8は前述の通りであ
り、R14はアリールスルホニル基を表し、nは1である） 本工程は、前記一般式(7)で示される化合物に1-置換-2-
イミダゾールカルボキシアルデヒドを適当な塩基存在下
Juliaカップリングし、次いで還元処理することによっ
て前記一般式(2)で示される化合物を製造するものであ
る。
のうち、特に前記一般式(2)で表される化合物は、前記
一般式（7）で表される化合物から、例えば下記の製造
工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R5、R6およびR8は前述の通りであ
り、R14はアリールスルホニル基を表し、nは1である） 本工程は、前記一般式(7)で示される化合物に1-置換-2-
イミダゾールカルボキシアルデヒドを適当な塩基存在下
Juliaカップリングし、次いで還元処理することによっ
て前記一般式(2)で示される化合物を製造するものであ
る。
【００１１】本反応でいう、「適当な塩基」とは、例え
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、
ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機
塩基があげられる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
引き続く「還元処理」とは、通常ナトリウムアマルガム
や、ヨウ化サマリウム等を用いることができる。溶媒と
しては反応に関与しなければいかなるものも用いること
ができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好
適に用いられる。反応は0℃から100℃で円滑に進行す
る。あるいは、本工程は前記一般式(7)で示される化合
物のR14を、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホ
ニル基やベンゾチアゾール2-イルスルホニル基などとす
ることによって、「還元処理」を行わずに、前記一般式
(2-1)で示される化合物を製造することができる（Julia
-Lythgoeカップリング反応の変法：Blakemore, P.R.
ら、Synlett. 1998, 26.）。また本工程は、前記一般式
（2-1）（R5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アル
コキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基ま
たは低級アシルオキシ基を表す）で示される化合物を酸
性条件下酸化反応に付し、前記一般式（2-2）で示され
る化合物を製造する工程を含む。本反応では、通常ジョ
ーンズ試薬等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応
に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒
が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行
する。あるいは、酸性水溶液中で前記一般式（2-1）で
示される化合物（R6が低級アルコキシ基、置換もしくは
無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ
基を表す）を反応させて前記一般式（2-1）で示される
化合物（R6が水酸基を表す）を製造し、次いで通常の酸
化反応条件で反応させて前記一般式（2-2）で示される
化合物を製造してもよい。本反応で用いられる「酸性水
溶液」とは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、
及び酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸類の水溶液があげられる。また酸
化反応は、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、
ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルア
ミン混合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を
用いて行うことができる。本工程は、通常溶媒中で行う
ことが望ましく、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒が用いられる。反応は-100℃から100℃で
円滑に進行する。また、本発明の前記一般式 (1)で表さ
れる化合物のうち、特に前記一般式(3)で表される化合
物は、前記一般式（7）で表される化合物から、例えば
下記の製造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5ならびにR6は前述の通りで
あり、R14は水酸基を表し、R23は水酸基、水酸基の反応
性誘導体またはハロゲン原子を表し、n = 0である） 本工程は、前記一般式（7）で示される化合物に、一般
式 (8)で示される化合物を反応させて、前記一般式
（3）で示される化合物を製造するものである。ここで
いう「水酸基の反応性誘導体」とは、例えば低級アルキ
ルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ等
をあげることができる。
ば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのよ
うなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメ
チルシリル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、
ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、
1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機
塩基があげられる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
引き続く「還元処理」とは、通常ナトリウムアマルガム
や、ヨウ化サマリウム等を用いることができる。溶媒と
しては反応に関与しなければいかなるものも用いること
ができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶
媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の
エーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノ
ール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、
2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等
のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好
適に用いられる。反応は0℃から100℃で円滑に進行す
る。あるいは、本工程は前記一般式(7)で示される化合
物のR14を、1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イルスルホ
ニル基やベンゾチアゾール2-イルスルホニル基などとす
ることによって、「還元処理」を行わずに、前記一般式
(2-1)で示される化合物を製造することができる（Julia
-Lythgoeカップリング反応の変法：Blakemore, P.R.
ら、Synlett. 1998, 26.）。また本工程は、前記一般式
（2-1）（R5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アル
コキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基ま
たは低級アシルオキシ基を表す）で示される化合物を酸
性条件下酸化反応に付し、前記一般式（2-2）で示され
る化合物を製造する工程を含む。本反応では、通常ジョ
ーンズ試薬等の酸化剤が用いられる。溶媒としては反応
に関与しなければいかなるものも用いることができる
が、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒
が用いられる。反応は、-100℃から100℃で円滑に進行
する。あるいは、酸性水溶液中で前記一般式（2-1）で
示される化合物（R6が低級アルコキシ基、置換もしくは
無置換のアラルキルオキシ基、または低級アシルオキシ
基を表す）を反応させて前記一般式（2-1）で示される
化合物（R6が水酸基を表す）を製造し、次いで通常の酸
化反応条件で反応させて前記一般式（2-2）で示される
化合物を製造してもよい。本反応で用いられる「酸性水
溶液」とは、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸類、
及び酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン
酸、酒石酸等の有機酸類の水溶液があげられる。また酸
化反応は、クロム酸、三酸化クロム−ピリジン混合系、
ジメチルスルホキシド−塩化オキザリル−トリエチルア
ミン混合系、ルテニウム錯体、デスーマーチン試薬等を
用いて行うことができる。本工程は、通常溶媒中で行う
ことが望ましく、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素系溶媒が用いられる。反応は-100℃から100℃で
円滑に進行する。また、本発明の前記一般式 (1)で表さ
れる化合物のうち、特に前記一般式(3)で表される化合
物は、前記一般式（7）で表される化合物から、例えば
下記の製造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5ならびにR6は前述の通りで
あり、R14は水酸基を表し、R23は水酸基、水酸基の反応
性誘導体またはハロゲン原子を表し、n = 0である） 本工程は、前記一般式（7）で示される化合物に、一般
式 (8)で示される化合物を反応させて、前記一般式
（3）で示される化合物を製造するものである。ここで
いう「水酸基の反応性誘導体」とは、例えば低級アルキ
ルスルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ等
をあげることができる。
【００１２】本反応は、通常適当な反応剤、例えば、ナ
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-
メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、
塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチル
エーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で
行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
あるいはR23が水酸基の場合、上記反応条件下3置換ホス
フィンならびにアゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾ系
反応剤を用いて通常の光延反応条件を用いても製造でき
る。また、本発明の前記一般式 (1)で表される化合物の
うち、特に前記一般式(4)で表される化合物は、前記一
般式（7）で表される化合物から、例えば下記の製造工
程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6ならびにR10は前述の
通りであり、R14は水酸基を表し、Yはカルボキシル基、
アミノ基またはイソシアナト基を表し、nは0、1または2
である）
トリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなア
ルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-
メチルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリ
ジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基、
塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩
化アルミニウム、四塩化錫、三フッ化ホウ素−ジエチル
エーテル錯体、過塩素酸リチウム等のルイス酸存在下で
行うことができる。溶媒としては反応に関与しなければ
いかなるものも用いることができるが、例えば、ペンタ
ン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジ
クロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン
化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒が好適に用い
られる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行する。
あるいはR23が水酸基の場合、上記反応条件下3置換ホス
フィンならびにアゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾ系
反応剤を用いて通常の光延反応条件を用いても製造でき
る。また、本発明の前記一般式 (1)で表される化合物の
うち、特に前記一般式(4)で表される化合物は、前記一
般式（7）で表される化合物から、例えば下記の製造工
程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6ならびにR10は前述の
通りであり、R14は水酸基を表し、Yはカルボキシル基、
アミノ基またはイソシアナト基を表し、nは0、1または2
である）
【００１３】本反応は、前記一般式(7)で示される化合
物の水酸基を、一般式(9)で示されるカルボン酸あるい
はアミンあるいはイソシアネート化合物を用いてカルバ
モイル化するものである。本反応は、例えば以下に示す
4通りの方法で行うことができる。 （１）相当するカルボン酸に塩化チオニル、アジ化ナト
リウムを順次反応させた後、あるいはアジ化ジフェニル
ホスホリル（DPPA）を反応させた後、クルチウス転位反
応により系内で発生させたイソシアン酸エステルを一般
式(9)で示される化合物と反応させる。 （２）相当するアミノ体を、一般式(9)で示される化合
物存在下ホスゲンまたはその類似物（例えばクロロギ酸
トリクロロメチルやトリホスゲンなど）と反応させる。 （３）あるいは同様に、相当するアミノ体を一般式(9)
で示される化合物存在下、N,N’-カルボニルジイミダゾ
ール（CDI）等のカルボニル基挿入剤と反応させる。 （４）相当するイソシアン酸エステルを一般式(9)で示
される化合物存在下反応させる。 溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用い
ることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ
ール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノ
ール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶
媒が好適に用いられ、無溶媒下でも反応が行われる。ま
た場合によっては、次に示すような反応剤、即ちナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メ
チルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジ
ン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基等の
存在下で反応を行ってもよい。反応は-20℃から100℃
で、良好に進行する。また、本発明の前記一般式 (1)で
表される化合物のうち、特に一般式(6-1)で表される化
合物は、前記一般式（7）で表される化合物から、例え
ば下記の製造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R5ならびにR6は前述の通りであ
り、R14は水酸基またはその反応性誘導体であり、nは
0、1または2である）
物の水酸基を、一般式(9)で示されるカルボン酸あるい
はアミンあるいはイソシアネート化合物を用いてカルバ
モイル化するものである。本反応は、例えば以下に示す
4通りの方法で行うことができる。 （１）相当するカルボン酸に塩化チオニル、アジ化ナト
リウムを順次反応させた後、あるいはアジ化ジフェニル
ホスホリル（DPPA）を反応させた後、クルチウス転位反
応により系内で発生させたイソシアン酸エステルを一般
式(9)で示される化合物と反応させる。 （２）相当するアミノ体を、一般式(9)で示される化合
物存在下ホスゲンまたはその類似物（例えばクロロギ酸
トリクロロメチルやトリホスゲンなど）と反応させる。 （３）あるいは同様に、相当するアミノ体を一般式(9)
で示される化合物存在下、N,N’-カルボニルジイミダゾ
ール（CDI）等のカルボニル基挿入剤と反応させる。 （４）相当するイソシアン酸エステルを一般式(9)で示
される化合物存在下反応させる。 溶媒としては反応に関与しなければいかなるものも用い
ることができるが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ
ール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノ
ール等のアルコール系溶媒およびこれらと水の混合系溶
媒が好適に用いられ、無溶媒下でも反応が行われる。ま
た場合によっては、次に示すような反応剤、即ちナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド、n-ブチルリチウム、リチウムビス
（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドのようなアルカリ金属有機塩基、トリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N-メ
チルモルホリン、イミダゾール、ピロリジン、ピペリジ
ン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン、1,8-ジア
ザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン等の三級有機塩基等の
存在下で反応を行ってもよい。反応は-20℃から100℃
で、良好に進行する。また、本発明の前記一般式 (1)で
表される化合物のうち、特に一般式(6-1)で表される化
合物は、前記一般式（7）で表される化合物から、例え
ば下記の製造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R5ならびにR6は前述の通りであ
り、R14は水酸基またはその反応性誘導体であり、nは
0、1または2である）
【００１４】本反応は、前記一般式(7)で示される化合
物（R14は水酸基を表す）をアミノ化し、一般式(6-1)で
示される化合物を得ると言うものである。ここでいう
「水酸基の反応性誘導体」とは、例えば低級アルキルス
ルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ等をあ
げることができる。本反応は、3置換ホスフィンならび
にアゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾ系反応剤共存下
で、通常の光延反応条件を用いてフタルイミド等を脱水
的に縮合させた後、塩酸酸性条件下で、あるいはヒドラ
ジン水和物等を用いてイミド構造を分解して製造するこ
とができる。この際、溶媒としては反応に関与しなけれ
ばいかなるものも用いることができるが、例えば、ペン
タン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,
2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノ
ール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、
1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が
好適に用いられる。反応は-20℃から100℃で、良好に進
行する。あるいは、R14が水酸基の反応性誘導体であっ
た場合は、直接アンモニア（水溶液あるいはガス状）等
と反応させても製造することができる。溶媒は特に必要
とはしないが、反応に関与しなければいかなるものも用
いることができる。例えば、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ
ール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノ
ール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は
-20℃から100℃で、良好に進行する。また、本発明の前
記一般式 (1)で表される化合物のうち、特に一般式(5)
で表される化合物は、前記一般式（7）で表される化合
物から、前記一般式（6-1）を経由して例えば下記の製
造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13なら
びにnは前述の通りであり、R14は水酸基であり、Zはカ
ルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体を表す）
物（R14は水酸基を表す）をアミノ化し、一般式(6-1)で
示される化合物を得ると言うものである。ここでいう
「水酸基の反応性誘導体」とは、例えば低級アルキルス
ルホニルオキシ、置換アリールスルホニルオキシ等をあ
げることができる。本反応は、3置換ホスフィンならび
にアゾジカルボン酸ジエチルなどのアゾ系反応剤共存下
で、通常の光延反応条件を用いてフタルイミド等を脱水
的に縮合させた後、塩酸酸性条件下で、あるいはヒドラ
ジン水和物等を用いてイミド構造を分解して製造するこ
とができる。この際、溶媒としては反応に関与しなけれ
ばいかなるものも用いることができるが、例えば、ペン
タン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、1,
2-ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノ
ール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、
1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチル-1-プロパノー
ル、2-メチル-2-プロパノール等のアルコール系溶媒が
好適に用いられる。反応は-20℃から100℃で、良好に進
行する。あるいは、R14が水酸基の反応性誘導体であっ
た場合は、直接アンモニア（水溶液あるいはガス状）等
と反応させても製造することができる。溶媒は特に必要
とはしないが、反応に関与しなければいかなるものも用
いることができる。例えば、ペンタン、ヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水
素系溶媒、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プ
ロパノール、2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノ
ール、2-メチル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノ
ール等のアルコール系溶媒が好適に用いられる。反応は
-20℃から100℃で、良好に進行する。また、本発明の前
記一般式 (1)で表される化合物のうち、特に一般式(5)
で表される化合物は、前記一般式（7）で表される化合
物から、前記一般式（6-1）を経由して例えば下記の製
造工程に従って製造することができる。 （式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、R13なら
びにnは前述の通りであり、R14は水酸基であり、Zはカ
ルボン酸またはカルボン酸の反応性誘導体を表す）
【００１５】本反応は、前記一般式(7)で示される化合
物（R14は水酸基を表す）をアミノ化して製造した前記
一般式(6)で示される化合物を用いて一般式(10)で示さ
れる化合物とアミド化反応を行い、前記一般式(5)で示
される化合物を得るというものである。反応は通常、Z
がカルボキシル基の場合適当な縮合剤を適当な塩基存在
下で反応させて、またZがカルボン酸の反応性誘導体ま
たはハロゲン化物（酸ハロゲン化物）の場合適当な塩基
存在下で反応させて得ることができる。この場合、「適
当な縮合剤」とは、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩（EDCI）、N,N’-カルボニルジイ
ミダゾール(CDI)等があげられる。また「適当な塩基」
とは、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリ
チウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有
機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピ
ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン
等の三級有機塩基があげられる。「カルボン酸の反応性
誘導体」とは、例えば低級アルキルエステル、活性エス
テル、酸無水物、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を
あげることができる。活性エステルの具体例としては、
p-ニトロフェニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチ
ルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-
ヒドロキシフタルイミドエステル、N-ヒドロキシ-5-ノ
ルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドエステル、8-ヒド
ロキシキノリンエステル、2-ヒドロキシフェニルエステ
ル、2-ヒドロキシ4,5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒ
ドロキシピリジンエステル、2-ピリジンチオールエステ
ル等があげられる。酸無水物としては、対称酸無水物ま
たは混合酸無水物があげられ、後者の具体例としては、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸
ベンジルのようなクロロ炭酸アルキルエステルあるいは
クロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロ
ロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルと
の混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアル
カン酸との混合酸無水物等があげられる。溶媒としては
反応に関与しなければいかなるものも用いることができ
るが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、
2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチ
ル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアル
コール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用
いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行す
る。
物（R14は水酸基を表す）をアミノ化して製造した前記
一般式(6)で示される化合物を用いて一般式(10)で示さ
れる化合物とアミド化反応を行い、前記一般式(5)で示
される化合物を得るというものである。反応は通常、Z
がカルボキシル基の場合適当な縮合剤を適当な塩基存在
下で反応させて、またZがカルボン酸の反応性誘導体ま
たはハロゲン化物（酸ハロゲン化物）の場合適当な塩基
存在下で反応させて得ることができる。この場合、「適
当な縮合剤」とは、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド（DCC）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチル
カルボジイミド塩酸塩（EDCI）、N,N’-カルボニルジイ
ミダゾール(CDI)等があげられる。また「適当な塩基」
とは、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシドのようなアルカリ金属アルコキシド、n-ブチルリ
チウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナ
トリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドのようなアルカリ金属有
機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、N-メチルモルホリン、イミダゾール、ピ
ロリジン、ピペリジン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノ
ナ-5-エン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ-7-セン
等の三級有機塩基があげられる。「カルボン酸の反応性
誘導体」とは、例えば低級アルキルエステル、活性エス
テル、酸無水物、酸ハロゲン化物（特に酸塩化物）等を
あげることができる。活性エステルの具体例としては、
p-ニトロフェニルエステル、2,4,5-トリクロロフェニル
エステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチ
ルエステル、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N-
ヒドロキシフタルイミドエステル、N-ヒドロキシ-5-ノ
ルボルネン-2,3-ジカルボキシイミドエステル、8-ヒド
ロキシキノリンエステル、2-ヒドロキシフェニルエステ
ル、2-ヒドロキシ4,5-ジクロロフェニルエステル、2-ヒ
ドロキシピリジンエステル、2-ピリジンチオールエステ
ル等があげられる。酸無水物としては、対称酸無水物ま
たは混合酸無水物があげられ、後者の具体例としては、
クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸
ベンジルのようなクロロ炭酸アルキルエステルあるいは
クロロ炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロ
ロ炭酸フェニルのようなクロロ炭酸アリールエステルと
の混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアル
カン酸との混合酸無水物等があげられる。溶媒としては
反応に関与しなければいかなるものも用いることができ
るが、例えば、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、ジ
クロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテ
ル系溶媒、メタノール、エタノール、1-プロパノール、
2-プロパノール、1-ブタノール、2-ブタノール、2-メチ
ル-1-プロパノール、2-メチル-2-プロパノール等のアル
コール系溶媒およびこれらと水の混合系溶媒が好適に用
いられる。反応は-110℃から100℃で、円滑に進行す
る。
【００１６】
【実施例】以下、実施例および参考例により本発明を詳
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。
細に説明するが、本発明がこれらに限定されるものでな
いことはいうまでもない。
【００１７】（実施例1）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(1Z)-2-[(1-メ
チル-2-イミダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに(3S,3aR,4R,4a
S,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダ
ゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-
（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン (100.0 mg、0.26 mmol）の1,2-ジメトキシ
エタン溶液2 mLに、-78 ℃にてn-ブチルリチウム（1.5
mol/L）0.44 mLを滴下し、5分後1-メチル-2-イミダゾー
ルカルボキシアルデヒド (72.7 mg、0.66 mmol)の1,2-
ジメトキシエタン溶液1 mLを滴下した。1時間撹拌後反
応混合物を水5 mLに加え溶媒を留去し、エーテル抽出
（5 mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン = 4:1）にて精製し、80.0 mgのカップリ
ング体を得た。これをメタノール 5 mLに溶解し、ナト
リウムーアマルガム (5%) 2.00 gとリン酸水素二ナトリ
ウム0.70 gを加えて室温下4時間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過し、残査を酢酸エチルにて洗浄（20mL）
し、溶媒を留去した。水5 mLを加えてエーテル抽出（3
mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）し、
無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル= 1:1 〜 1:4）にて精製することによっ
て、 (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチ
ル-4-[(1Z)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]エ
テニル]ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを10.7 mg
（収率20%）、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ
-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-
イル]エテニル]ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを22.
8 mg得た（収率42%）。前者 (13.9 mg、42.1 μmol）の
アセトン溶液2 mLに、ジョーンズ試薬0.20 mLを滴下し3
時間室温攪拌した。希水酸化ナトリウム水溶液にて中和
し、エーテル抽出（5 mL × 3）した。有機層を飽和食
塩水洗浄し（5 mL）、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾
過、溶媒留去し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン = 4:1）にて精製し、8.50
mgの(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(1Z)-2-
[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率64
%）。 [α]D 27 +100° (c0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD
Cl3): δ 0.77-0.87 (m,1H), 0.94-1.28 (m, 5H), 1.41
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.60-1.78 (m, 5H), 1.86-1.93
(m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.67 (t
d, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 4.70 (dq, J = 10.3, 5.9
Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz,1H), 6.28 (d,
J = 11.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.07
(d, J =1.0 Hz, 1H). HRMS (EI) for C19H26N2O2 (M+):
calcd, 314.1994; found, 314.1992. 後者 (31.2 mg、94.4 μmol）のアセトン溶液2 mLに、
ジョーンズ試薬0.20 mLを滴下し3時間室温攪拌した。希
水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、エーテル抽出（5
mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄し（5 mL）、
無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
て精製し、無色粉末状の4.00 mgの(3S,3aR,4R,4aS,8aR,
9aS)-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)
-2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オンを得た（収率13%）。 [α]D 27 -26° (c0.40, CHCl3). mp. 171-172 ℃. 1H N
MR (400 MHz, CDCl3):δ 0.71-0.81 (m, 1H), 1.00-1.2
8 (m, 5H), 1.45 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m,
4H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.7, 6.4,
2.0 Hz, 1H),2.26-2.35 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 12.
7, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.73 (dq, J = 9.8,
6.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.45 (dd,
J = 15.5,10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H). HRMS(EI) for C19H26N2O2
(M+): calcd, 314.1994; found, 314.1991.
チル-2-イミダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンならびに(3S,3aR,4R,4a
S,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダ
ゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチル-4-
（フェニルスルホニル）メチル-ドデカヒドロナフト[2,
3-c]フラン (100.0 mg、0.26 mmol）の1,2-ジメトキシ
エタン溶液2 mLに、-78 ℃にてn-ブチルリチウム（1.5
mol/L）0.44 mLを滴下し、5分後1-メチル-2-イミダゾー
ルカルボキシアルデヒド (72.7 mg、0.66 mmol)の1,2-
ジメトキシエタン溶液1 mLを滴下した。1時間撹拌後反
応混合物を水5 mLに加え溶媒を留去し、エーテル抽出
（5 mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチ
ル：ヘキサン = 4:1）にて精製し、80.0 mgのカップリ
ング体を得た。これをメタノール 5 mLに溶解し、ナト
リウムーアマルガム (5%) 2.00 gとリン酸水素二ナトリ
ウム0.70 gを加えて室温下4時間撹拌した。反応混合物
をセライト濾過し、残査を酢酸エチルにて洗浄（20mL）
し、溶媒を留去した。水5 mLを加えてエーテル抽出（3
mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）し、
無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に
残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル= 1:1 〜 1:4）にて精製することによっ
て、 (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-3-メチ
ル-4-[(1Z)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]エ
テニル]ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを10.7 mg
（収率20%）、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ
-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-
イル]エテニル]ドデカヒドロナフト[2,3-c]フランを22.
8 mg得た（収率42%）。前者 (13.9 mg、42.1 μmol）の
アセトン溶液2 mLに、ジョーンズ試薬0.20 mLを滴下し3
時間室温攪拌した。希水酸化ナトリウム水溶液にて中和
し、エーテル抽出（5 mL × 3）した。有機層を飽和食
塩水洗浄し（5 mL）、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾
過、溶媒留去し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル：ヘキサン = 4:1）にて精製し、8.50
mgの(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(1Z)-2-
[(1-メチル-2-イミダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒ
ドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンを得た（収率64
%）。 [α]D 27 +100° (c0.17, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CD
Cl3): δ 0.77-0.87 (m,1H), 0.94-1.28 (m, 5H), 1.41
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.60-1.78 (m, 5H), 1.86-1.93
(m, 1H), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.67 (t
d, J = 11.8, 4.9 Hz, 1H), 4.70 (dq, J = 10.3, 5.9
Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 11.7, 10.3 Hz,1H), 6.28 (d,
J = 11.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.07
(d, J =1.0 Hz, 1H). HRMS (EI) for C19H26N2O2 (M+):
calcd, 314.1994; found, 314.1992. 後者 (31.2 mg、94.4 μmol）のアセトン溶液2 mLに、
ジョーンズ試薬0.20 mLを滴下し3時間室温攪拌した。希
水酸化ナトリウム水溶液にて中和し、エーテル抽出（5
mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄し（5 mL）、
無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に
て精製し、無色粉末状の4.00 mgの(3S,3aR,4R,4aS,8aR,
9aS)-3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メチル-2-イミダゾリル)
-2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オンを得た（収率13%）。 [α]D 27 -26° (c0.40, CHCl3). mp. 171-172 ℃. 1H N
MR (400 MHz, CDCl3):δ 0.71-0.81 (m, 1H), 1.00-1.2
8 (m, 5H), 1.45 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.60-1.75 (m,
4H), 1.76-1.85 (m, 1H), 1.99 (ddd, J = 13.7, 6.4,
2.0 Hz, 1H),2.26-2.35 (m, 2H), 2.66 (dt, J = 12.
7, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 4.73 (dq, J = 9.8,
6.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 6.45 (dd,
J = 15.5,10.1 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H). HRMS(EI) for C19H26N2O2
(M+): calcd, 314.1994; found, 314.1991.
【００１８】（実施例2）
(3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(2-ピリジルメ
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ
-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (50.0 m
g、0.21 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液2 mL
に、室温にて水素化ナトリウム (60%、油状) (33.3 m
g、0.42 mmol）を加え、ついで30分後2-(クロロメチル)
ピリジン塩酸塩 (19.8 mg、0.12 mmol)を加えて6時間撹
拌した。反応混合物に冷水5 mLを加え、 エーテル抽出
（3 mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、
更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル = 4:1）にて精製し、エーテル体18.8
mgを得た（収率27%）。このうち17.2 mg（51.9 μmo
l）をアセトン2 mLに溶解し、ジョーンズ試薬0.10 mLを
滴下して、3時間室温撹拌した。溶媒を留去し、希水酸
化ナトリウム水溶液 10 mLを加えエーテル抽出した（3m
L × 3）。有機層を飽和食塩水洗浄（5 mL）し、無水硫
酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製
し、6.00 mgの表題化合物を得た（収率37%）。 [α]D 20 +52° (c0.60, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.74-1.46 (m,7H), 1.48 (d, J = 5.9 Hz, 3
H), 1.61-1.87 (m, 4H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.67 (d
t, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 10.3, 6.8
Hz, 1H), 3.44 (dd,J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d,
J = 12.7 Hz, 1H), 4.76 (dq, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H),
4.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 4.9
Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 1
H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H). HRMS (EI) for C19H25
NO3 (M+): calcd, 315.1834; found, 315.1834.
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ
-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (50.0 m
g、0.21 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液2 mL
に、室温にて水素化ナトリウム (60%、油状) (33.3 m
g、0.42 mmol）を加え、ついで30分後2-(クロロメチル)
ピリジン塩酸塩 (19.8 mg、0.12 mmol)を加えて6時間撹
拌した。反応混合物に冷水5 mLを加え、 エーテル抽出
（3 mL × 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄（3 mL）
し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、
更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル = 4:1）にて精製し、エーテル体18.8
mgを得た（収率27%）。このうち17.2 mg（51.9 μmo
l）をアセトン2 mLに溶解し、ジョーンズ試薬0.10 mLを
滴下して、3時間室温撹拌した。溶媒を留去し、希水酸
化ナトリウム水溶液 10 mLを加えエーテル抽出した（3m
L × 3）。有機層を飽和食塩水洗浄（5 mL）し、無水硫
酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更にシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製
し、6.00 mgの表題化合物を得た（収率37%）。 [α]D 20 +52° (c0.60, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.74-1.46 (m,7H), 1.48 (d, J = 5.9 Hz, 3
H), 1.61-1.87 (m, 4H), 2.16-2.24 (m, 1H), 2.67 (d
t, J = 12.2, 6.9 Hz, 1H), 2.73 (dt, J = 10.3, 6.8
Hz, 1H), 3.44 (dd,J = 10.3, 5.7 Hz, 1H), 4.54 (d,
J = 12.7 Hz, 1H), 4.76 (dq, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H),
4.79 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 7.8, 4.9
Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.69-7.74 (m, 1
H), 8.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H). HRMS (EI) for C19H25
NO3 (M+): calcd, 315.1834; found, 315.1834.
【００１９】（実施例3）
(3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(3-ピリジルメ
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン 実施例2と同様にして、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン（30.0 mg、0.12 mmol）から16.8mgの表
題化合物を得た（2工程収率50%）。 [α]D 25 +91° (c1.07, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.73-1.35 (m,7H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.63-2.7
3 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
4.74 (dq, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.8,
4.9 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H).
HRMS (EI) for C19H25NO3 (M+): calcd, 315.1834; fo
und, 315.1839.
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン 実施例2と同様にして、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン（30.0 mg、0.12 mmol）から16.8mgの表
題化合物を得た（2工程収率50%）。 [α]D 25 +91° (c1.07, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.73-1.35 (m,7H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.67-1.87 (m, 4H), 2.14-2.22 (m, 1H), 2.63-2.7
3 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.9 Hz, 1H), 4.43
(d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
4.74 (dq, J = 9.8, 5.9 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 7.8,
4.9 Hz, 1H), 7.66-7.71 (m, 1H), 8.55-8.60 (m, 2H).
HRMS (EI) for C19H25NO3 (M+): calcd, 315.1834; fo
und, 315.1839.
【００２０】（実施例4）
(3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(4-ピリジルメ
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン 実施例2と同様にして、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン（50.0 mg、0.21 mmol）から2.60mgの表
題化合物を得た（2工程収率13%）。 [α]D 26 +95° (c0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.77-1.39 (m,7H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.67-1.95 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.64-2.7
4 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.44
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H),
4.76 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.3 H
z, 2H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H). HRMS (EI) for C
19H25NO3 (M+):calcd, 315.1834; found, 315.1841.
チル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ン 実施例2と同様にして、(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト
[2,3-c]フラン（50.0 mg、0.21 mmol）から2.60mgの表
題化合物を得た（2工程収率13%）。 [α]D 26 +95° (c0.26, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.77-1.39 (m,7H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3
H), 1.67-1.95 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 1H), 2.64-2.7
4 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.44
(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 12.7 Hz, 1H),
4.76 (dq, J = 9.3, 5.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 5.3 H
z, 2H), 8.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H). HRMS (EI) for C
19H25NO3 (M+):calcd, 315.1834; found, 315.1841.
【００２１】（実施例5）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(2-ピリジルカ
ルバモイル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ
-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (100.0 m
g、0.42 mmol）のトルエン溶液3 mLに、ピコリン酸 (25
6.1 mg、2.08 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル (4
48.3 μL、2.08mmol）、トリエチルアミン (580.0 μ
L、4.16 mmol)を添加し100 ℃にて6時間加熱攪拌した。
冷後溶媒を留去し、水5 mLを加えエーテル抽出（3 mL
× 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水
硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル = 2:1）にて精製し、カルバメート体95.5 mg
を得た（収率64%）。これをアセトン2 mLに溶解し、ジ
ョーンズ試薬0.10 mLを加えて7時間室温攪拌した。溶媒
留去後希水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化
し、エーテル抽出（3 mL× 3）した。有機層を飽和食塩
水洗浄(3 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、
溶媒留去し、更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル = 2:1）にて精製し、表
題化合物を11.9 mg得た（収率13%）。 [α]D 25 +36° (c0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.77-1.31 (m,6H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.39
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.64-1.98 (m, 5H), 2.71-2.81
(m, 2H), 4.73 (dq, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 4.89 (d
d, J = 11.2, 5.9Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.70-
7.76 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26-8.28
(m, 1H), 8.74 (br, 1H). HRMS (EI) for C19H24N2O4
(M+): calcd, 344.1736; found, 344.1745.
ルバモイル)オキシ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン (1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシ-1-メトキシ
-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (100.0 m
g、0.42 mmol）のトルエン溶液3 mLに、ピコリン酸 (25
6.1 mg、2.08 mmol）、アジ化ジフェニルホスホリル (4
48.3 μL、2.08mmol）、トリエチルアミン (580.0 μ
L、4.16 mmol)を添加し100 ℃にて6時間加熱攪拌した。
冷後溶媒を留去し、水5 mLを加えエーテル抽出（3 mL
× 3）した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水
硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル = 2:1）にて精製し、カルバメート体95.5 mg
を得た（収率64%）。これをアセトン2 mLに溶解し、ジ
ョーンズ試薬0.10 mLを加えて7時間室温攪拌した。溶媒
留去後希水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化
し、エーテル抽出（3 mL× 3）した。有機層を飽和食塩
水洗浄(3 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、
溶媒留去し、更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル = 2:1）にて精製し、表
題化合物を11.9 mg得た（収率13%）。 [α]D 25 +36° (c0.11, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.77-1.31 (m,6H), 1.35-1.44 (m, 1H), 1.39
(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.64-1.98 (m, 5H), 2.71-2.81
(m, 2H), 4.73 (dq, J = 10.3, 6.1 Hz, 1H), 4.89 (d
d, J = 11.2, 5.9Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 1H), 7.70-
7.76 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.26-8.28
(m, 1H), 8.74 (br, 1H). HRMS (EI) for C19H24N2O4
(M+): calcd, 344.1736; found, 344.1745.
【００２２】（実施例6）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(3-ピリジルカ
ルバモイル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン 実施例5と同様にして(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒ
ドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3
-c]フラン (15.2 mg、63.2 μmol）から2.53 mgの表題
化合物を得た（2工程収率30%）。 Rf = 0.39 (酢酸エチル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 0.83-1.97 (m, 15H),2.72-2.81 (m, 2H), 4.72-4.79
(m, 1H), 4.88 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 6.69 (b
r, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.99 (br,
1H), 8.35 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J =
2.4 Hz, 1H).
ルバモイル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オン 実施例5と同様にして(1S,3S,3aS,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒ
ドロキシ-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3
-c]フラン (15.2 mg、63.2 μmol）から2.53 mgの表題
化合物を得た（2工程収率30%）。 Rf = 0.39 (酢酸エチル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 0.83-1.97 (m, 15H),2.72-2.81 (m, 2H), 4.72-4.79
(m, 1H), 4.88 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 6.69 (b
r, 1H), 7.29 (dd, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 7.99 (br,
1H), 8.35 (dd, J= 4.4, 1.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J =
2.4 Hz, 1H).
【００２３】（実施例7）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(2-ピリジルカ
ルバモイル)オキシメチル]デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン 実施例5と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン (30.0 mg、0.12 mmol）から表題化
合物を21.8 mg得た（2工程収率52%）。 [α]D 24 +22° (c0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.84-1.31 (m,7H), 1.44 (d, J = 5.9 Hz, 3
H), 1.63-1.94 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.64 (d
t, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.33
(dd, J = 11.2, 3.9Hz, 1H), 4.67 (dq, J = 9.8, 6.1
Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.69-7.
73 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25-8.27
(m, 1H). HRMS(EI) for C20H26N2O4 (M+): calcd, 358.
1893; found, 358.1870.
ルバモイル)オキシメチル]デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オン 実施例5と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン (30.0 mg、0.12 mmol）から表題化
合物を21.8 mg得た（2工程収率52%）。 [α]D 24 +22° (c0.10, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.84-1.31 (m,7H), 1.44 (d, J = 5.9 Hz, 3
H), 1.63-1.94 (m, 6H), 2.42-2.47 (m, 1H), 2.64 (d
t, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 4.09-4.15 (m, 1H), 4.33
(dd, J = 11.2, 3.9Hz, 1H), 4.67 (dq, J = 9.8, 6.1
Hz, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.61 (br, 1H), 7.69-7.
73 (m, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.25-8.27
(m, 1H). HRMS(EI) for C20H26N2O4 (M+): calcd, 358.
1893; found, 358.1870.
【００２４】（実施例8）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-[(6-メチル-2-ピ
リジルカルバモイル)オキシメチル]デカヒドロナフト
[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例5と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン (12.4 mg、48.7 μmol）から表題化
合物を8.50 mg得た（2工程収率47%）。 Rf = 0.36 (ヘキサン：酢酸エチル = 1:1). 1H NMR (40
0 MHz, CDCl3): δ 0.88-1.30 (m, 7H), 1.42 (d, J =
5.9 Hz, 3H), 1.66-1.93 (m, 5H), 2.40 (dt, J= 10.8,
5.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 1H), 4.1
0 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
4.30 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 4.65(dq, J = 12.
2, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (b
r, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3
Hz, 1H).
リジルカルバモイル)オキシメチル]デカヒドロナフト
[2,3-c]フラン-1(3H)-オン 実施例5と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-
ヒドロキシメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン (12.4 mg、48.7 μmol）から表題化
合物を8.50 mg得た（2工程収率47%）。 Rf = 0.36 (ヘキサン：酢酸エチル = 1:1). 1H NMR (40
0 MHz, CDCl3): δ 0.88-1.30 (m, 7H), 1.42 (d, J =
5.9 Hz, 3H), 1.66-1.93 (m, 5H), 2.40 (dt, J= 10.8,
5.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.59-2.66 (m, 1H), 4.1
0 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H),
4.30 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 1H), 4.65(dq, J = 12.
2, 6.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.52 (b
r, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3
Hz, 1H).
【００２５】（実施例9）
(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-アミノメチル-1-メトキ
シ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシメチル-1-メ
トキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (10
0.0 mg、0.39 mmol)のテトラヒドロフラン溶液3 mLに、
フタルイミド (63.6 mg、0.43 mmol)、トリフェニルホ
スフィン (113.4 mg、0.43 mmol) を加え、氷冷攪拌下0
℃にてアゾジカルボン酸ジエチル (92.9 μL、0.59 mm
ol) を滴下し室温下7時間攪拌した。溶媒を留去後希ク
エン酸水溶液5 mLを加えエーテル抽出 (3 mL × 3)し
た。有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =
4:1)にて精製し、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メト
キシ-3-メチル-4-フタルイミドメチルドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン (150.0 mg、収率99%)を得た。次い
で、これをエタノール5 mLに溶解し、ヒドラジン水和物
(0.20 mL)を加え4時間室温攪拌した。溶媒を留去後水
(10 mL) を加えエーテル抽出 (3 mL × 3)した。有機層
を飽和食塩水洗浄(3 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥
後、濾過、溶媒留去することによって、粗製の表題化合
物 (51.2 mg、収率52%)を得た。 [α]D 25 +85° (c0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.79-1.04 (m,6H), 1.15-1.90 (m, 9H), 1.39
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.39-2.48
(m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (s,
3H), 4.16 (dq,J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H).
HRMS (FAB) for C15H28NO2 (MH+): calcd, 254.2120;
found, 254.2104.
シ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-ヒドロキシメチル-1-メ
トキシ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン (10
0.0 mg、0.39 mmol)のテトラヒドロフラン溶液3 mLに、
フタルイミド (63.6 mg、0.43 mmol)、トリフェニルホ
スフィン (113.4 mg、0.43 mmol) を加え、氷冷攪拌下0
℃にてアゾジカルボン酸ジエチル (92.9 μL、0.59 mm
ol) を滴下し室温下7時間攪拌した。溶媒を留去後希ク
エン酸水溶液5 mLを加えエーテル抽出 (3 mL × 3)し
た。有機層を飽和食塩水洗浄 (3 mL)し、無水硫酸マグ
ネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル =
4:1)にて精製し、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メト
キシ-3-メチル-4-フタルイミドメチルドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン (150.0 mg、収率99%)を得た。次い
で、これをエタノール5 mLに溶解し、ヒドラジン水和物
(0.20 mL)を加え4時間室温攪拌した。溶媒を留去後水
(10 mL) を加えエーテル抽出 (3 mL × 3)した。有機層
を飽和食塩水洗浄(3 mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥
後、濾過、溶媒留去することによって、粗製の表題化合
物 (51.2 mg、収率52%)を得た。 [α]D 25 +85° (c0.25, CHCl3). 1H NMR (400 MHz, CDC
l3): δ 0.79-1.04 (m,6H), 1.15-1.90 (m, 9H), 1.39
(d, J = 6.4 Hz, 3H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.39-2.48
(m, 2H), 2.97 (dd, J = 13.2, 3.9 Hz, 1H), 3.33 (s,
3H), 4.16 (dq,J = 9.3, 6.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H).
HRMS (FAB) for C15H28NO2 (MH+): calcd, 254.2120;
found, 254.2104.
【００２６】（実施例10）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-(6-メチル-2-ピ
リジンカルボキサミド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-アミノメチル-1-メトキ
シ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン (46.2 mg、0.18 mmol)の塩化メチレン溶液3 mL
に、室温下6-メチルピコリン酸 (75.0 mg、0.55 mmol)
ならびに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩 (104.9 mg、0.55 mmol)を加え、5時
間室温攪拌した。溶媒を留去後希水酸化ナトリウム水溶
液(5 mL)を加えてエーテル抽出 (3 mL × 3)した。有機
層を飽和食塩水洗浄 (3 mL) し、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 2:1)
にて精製し、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-
3-メチル-4-(2-ピリジンカルボキサミド)メチルドデカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン (54.1 mg、収率80%) を得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91-1.10 (m, 5H), 1.1
7-1.30 (m, 3H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.53-1.7
3 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.98-2.05 (m,1H), 2.
19 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 9.8,
4.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 13.7, 9.
8, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.86 (ddd, J = 13.7,
5.9, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H),
4.49 (s,1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (b
r, 1H). HRMS (EI) for C22H32N2O3 (M+): calcd, 372.
2413; found, 372.2452. 次いで、これをアセトン2 mLに溶解し、ジョーンズ試薬
0.10 mLを滴下して3時間室温撹拌した。溶媒を留去し、
希水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化後エーテ
ル抽出 (3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3
mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去
し、更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル = 1:1) にて精製し、表題化合
物を得た(18.0 mg、収率35%)。 mp. 137-139 ℃. [α]D 24 +30° (c0.13, CHCl3). 1H N
MR (400 MHz, CDCl3):δ 0.97-1.33 (m, 7H), 1.55 (d,
J = 5.9 Hz, 3H), 1.67-1.96 (m, 5H), 1.99-2.06 (m,
1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (dt, J
= 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.2, 10.3,
5.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.7, 5.6Hz, 1H), 4.72
(dq, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 7.74(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.24 (br, 1H). HRMS (EI)for C21H28N2O3 (M+):
calcd, 356.2100; found, 356.2079.
リジンカルボキサミド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オン (1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4-アミノメチル-1-メトキ
シ-3-メチルドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-
オン (46.2 mg、0.18 mmol)の塩化メチレン溶液3 mL
に、室温下6-メチルピコリン酸 (75.0 mg、0.55 mmol)
ならびに1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカル
ボジイミド塩酸塩 (104.9 mg、0.55 mmol)を加え、5時
間室温攪拌した。溶媒を留去後希水酸化ナトリウム水溶
液(5 mL)を加えてエーテル抽出 (3 mL × 3)した。有機
層を飽和食塩水洗浄 (3 mL) し、無水硫酸マグネシウム
乾燥後、濾過、溶媒留去し、更に残査をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 2:1)
にて精製し、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-1-メトキシ-
3-メチル-4-(2-ピリジンカルボキサミド)メチルドデカ
ヒドロナフト[2,3-c]フラン (54.1 mg、収率80%) を得
た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91-1.10 (m, 5H), 1.1
7-1.30 (m, 3H), 1.40 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.53-1.7
3 (m, 2H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.98-2.05 (m,1H), 2.
19 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 2.46 (dt, J = 9.8,
4.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 3.09 (ddd, J = 13.7, 9.
8, 5.7 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.86 (ddd, J = 13.7,
5.9, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (dq, J = 9.3, 6.1 Hz, 1H),
4.49 (s,1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J
= 7.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.20 (b
r, 1H). HRMS (EI) for C22H32N2O3 (M+): calcd, 372.
2413; found, 372.2452. 次いで、これをアセトン2 mLに溶解し、ジョーンズ試薬
0.10 mLを滴下して3時間室温撹拌した。溶媒を留去し、
希水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ化後エーテ
ル抽出 (3 mL × 3)した。有機層を飽和食塩水洗浄 (3
mL)し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、濾過、溶媒留去
し、更に残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル = 1:1) にて精製し、表題化合
物を得た(18.0 mg、収率35%)。 mp. 137-139 ℃. [α]D 24 +30° (c0.13, CHCl3). 1H N
MR (400 MHz, CDCl3):δ 0.97-1.33 (m, 7H), 1.55 (d,
J = 5.9 Hz, 3H), 1.67-1.96 (m, 5H), 1.99-2.06 (m,
1H), 2.47-2.52 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.64 (dt, J
= 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 14.2, 10.3,
5.9 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.7, 5.6Hz, 1H), 4.72
(dq, J = 10.3, 5.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.3 Hz, 1
H), 7.74(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz,
1H), 8.24 (br, 1H). HRMS (EI)for C21H28N2O3 (M+):
calcd, 356.2100; found, 356.2079.
【００２７】（実施例11）
(3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-3-メチル-4-(2-ピリジンカル
ボキサミド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オン 実施例10と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4
-アミノメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン (11.8 mg、46.6μmol）か
ら0.85 mgの表題化合物を得た（2工程収率11%）。 Rf = 0.07 (酢酸エチル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 0.80-1.97 (m, 12H),1.51 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.
27-2.38 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.65 (dt, J =
13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 14.2, 8.8, 5.7 H
z, 1H), 3.76 (dt, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.69 (dq,
J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H),7.56 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
ボキサミド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オン 実施例10と同様にして、(1S,3S,3aR,4R,4aS,8aR,9aS)-4
-アミノメチル-1-メトキシ-3-メチルドデカヒドロナフ
ト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン (11.8 mg、46.6μmol）か
ら0.85 mgの表題化合物を得た（2工程収率11%）。 Rf = 0.07 (酢酸エチル). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):
δ 0.80-1.97 (m, 12H),1.51 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.
27-2.38 (m, 1H), 2.43-2.49 (m, 1H), 2.65 (dt, J =
13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 14.2, 8.8, 5.7 H
z, 1H), 3.76 (dt, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 4.69 (dq,
J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 6.08 (br, 1H),7.56 (d, J =
5.9 Hz, 2H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
【００２８】
【発明の効果】（受容体結合試験）ムスカリンM1受容体
への結合は、標本として大脳皮質を用い、3H-ピレンゼ
ピンの特異的結合量で評価した。ムスカリンM2受容体へ
の結合は、標本として脳幹と心臓を用い、3H-キヌクリ
ジニルベンジレートの特異的結合量で評価した。非特異
的結合量は1 μ mol/Lアトロピンを用いて決定した。ラ
ジオリガンドの濃度は、3H-ピレンゼピンは1 n mol/L、
3H-キヌクリジニルベンジレートは0.5 n mol/Lとした。
試験管に膜標品、ラジオリガンドをとり、50 m mol/Lリ
ン酸緩衝液で全量1 mLとした。非特異的結合量を求める
ときには1 μ mol/Lアトロピンを、置換実験を行う時に
はその被検化合物をそれぞれ加えた。各薬物等は50 m m
ol/Lリン酸緩衝液を用いて希釈した。アッセイサンプル
をよく攪拌した後、恒温振とう器でインキュベートし、
セルハーベスタを用いてB/F分離を行った。フィルター
はGF/Bを用いた。このB/F分離を行うため、氷冷リン酸
緩衝液5 mLで3回フィルターを洗浄した。フィルター上
に捕集された放射活性は、10 mL ACS-IIを用いてシンチ
レーションカウンターで測定した。この結果、本発明化
合物はM2受容体に対し有意な結合性を示した。本発明化
合物はアルツハイマー症治療薬としての用途が期待され
る。
への結合は、標本として大脳皮質を用い、3H-ピレンゼ
ピンの特異的結合量で評価した。ムスカリンM2受容体へ
の結合は、標本として脳幹と心臓を用い、3H-キヌクリ
ジニルベンジレートの特異的結合量で評価した。非特異
的結合量は1 μ mol/Lアトロピンを用いて決定した。ラ
ジオリガンドの濃度は、3H-ピレンゼピンは1 n mol/L、
3H-キヌクリジニルベンジレートは0.5 n mol/Lとした。
試験管に膜標品、ラジオリガンドをとり、50 m mol/Lリ
ン酸緩衝液で全量1 mLとした。非特異的結合量を求める
ときには1 μ mol/Lアトロピンを、置換実験を行う時に
はその被検化合物をそれぞれ加えた。各薬物等は50 m m
ol/Lリン酸緩衝液を用いて希釈した。アッセイサンプル
をよく攪拌した後、恒温振とう器でインキュベートし、
セルハーベスタを用いてB/F分離を行った。フィルター
はGF/Bを用いた。このB/F分離を行うため、氷冷リン酸
緩衝液5 mLで3回フィルターを洗浄した。フィルター上
に捕集された放射活性は、10 mL ACS-IIを用いてシンチ
レーションカウンターで測定した。この結果、本発明化
合物はM2受容体に対し有意な結合性を示した。本発明化
合物はアルツハイマー症治療薬としての用途が期待され
る。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 307/92 Ｃ０７Ｄ 307/92
405/12 405/12
// Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00
Ｆターム(参考） 4C037 TA03
4C063 BB07 CC76 DD12 DD25 EE01
4C086 AA01 AA02 AA03 BA05 BC17
BC38 GA02 GA07 GA08 MA01
MA04 NA14 ZA16 ZC42
Claims (21)
- 【請求項１】 下記一般式（1） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表すか、
あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基また
は低級アシルオキシ基を表し、R8は低級アルキル基また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
るヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれ
らの酸付加塩類。 - 【請求項２】 下記一般式（1-1） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R8は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表す）で示される、請求項1記載のヒ
ドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれらの
酸付加塩類。 - 【請求項３】 下記一般式（1-2） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R8は低級アルキル基または置換もしくは無置換
のアラルキル基を表し、R9は水素原子、低級アルキル
基、置換もしくは無置換のアラルキル基または低級アシ
ル基を表す）で示される、請求項1記載のヒドロナフト
［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれらの酸付加塩
類。 - 【請求項４】 下記一般式（2） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R5
およびR6は一体となって酸素原子を表すか、あるいはR5
が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコキシ基、置
換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低級アシ
ルオキシ基を表し、R8は低級アルキル基または置換もし
くは無置換のアラルキル基を表す）で示される、請求項
1記載のヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびに
それらの酸付加塩類。 - 【請求項５】 下記一般式（3） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R4
は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環の
O、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複
素環を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表す
か、あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級ア
ルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基
または低級アシルオキシ基を表す）で示される、請求項
1記載のヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、およびそ
れらの酸付加塩類。 - 【請求項６】 下記一般式（4） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R4
は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環の
O、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複
素環を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表す
か、あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級ア
ルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基
または低級アシルオキシ基を表し、R10は水素原子、低
級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基
を表し、nは0、1または2である）で示される、請求項1
記載のヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、およびそ
れらの酸付加塩類。 - 【請求項７】 下記一般式（5） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R4
は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14員環の
O、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳香族複
素環を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表す
か、あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級ア
ルコキシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基
または低級アシルオキシ基を表し、R11は水素原子、低
級アルキル基または置換もしくは無置換のアラルキル基
を表す）で示される、請求項1記載のヒドロナフト［2,3
-c］フラン誘導体、およびそれらの酸付加塩類。 - 【請求項８】 下記一般式（6） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R5
およびR6は一体となって酸素原子を表すか、あるいはR5
が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコキシ基、置
換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低級アシ
ルオキシ基を表し、R12は水素原子または低級アルキル
基を表し、R 13は水素原子またはアミノ基の保護基を表
し、あるいはR12とR13が一緒になってアミノ基の保護基
を形成してもよく、nは0、1または2である）で示され
る、請求項1記載のヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導
体、およびそれらの酸付加塩類。 - 【請求項９】 3-メチル-4-[(1Z)-2-[(1-メチル-2-イミ
ダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナフト[2,3-c]
フラン-1(3H)-オンならびに3-メチル-4-[(1E)-2-[(1-メ
チル-2-イミダゾリル)-2-イル]エテニル]デカヒドロナ
フト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンである、請求項1記載の
化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項１０】 3-メチル-4-[(2-ピリジルメチル)オキ
シ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンであ
る、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項１１】 3-メチル-4-[(3-ピリジルメチル)オキ
シ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンであ
る、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項１２】 3-メチル-4-[(4-ピリジルメチル)オキ
シ]デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンであ
る、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項１３】 3-メチル-4-[(2-ピリジルカルバモイ
ル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ンである、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩
類。 - 【請求項１４】 3-メチル-4-[(3-ピリジルカルバモイ
ル)オキシ] デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オ
ンである、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩
類。 - 【請求項１５】 3-メチル-4-[(2-ピリジルカルバモイ
ル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3
H)-オンである、請求項1記載の化合物およびその酸付加
塩類。 - 【請求項１６】 3-メチル-4-[(6-メチル-2-ピリジルカ
ルバモイル)オキシメチル] デカヒドロナフト[2,3-c]フ
ラン-1(3H)-オンである、請求項1記載の化合物およびそ
の酸付加塩類。 - 【請求項１７】 4-アミノメチル-1-メトキシ-3-メチル
ドデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オンである、
請求項1記載の化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項１８】 3-メチル-4-(6-メチル-2-ピリジンカ
ルボキサミド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1
(3H)-オンである、請求項1記載の化合物およびその酸付
加塩類。 - 【請求項１９】 3-メチル-4-(2-ピリジンカルボキサミ
ド)メチルデカヒドロナフト[2,3-c]フラン-1(3H)-オン
である、請求項1記載の化合物およびその酸付加塩類。 - 【請求項２０】 下記一般式（7） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、R5
およびR6は一体となって酸素原子を表すか、あるいはR5
が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコキシ基、置
換もしくは無置換のアラルキルオキシ基または低級アシ
ルオキシ基を表し、R14は水酸基またはアリールスルホ
ニル基を表し、nは0、1または2であるが、R1およびR2が
水素原子を表し、R3は水素原子を表し、R5およびR6は一
体となって酸素原子を表し、R14は水酸基であり、n = 1
である化合物を除く）で示されるヒドロナフト［2,3-
c］フラン誘導体を製造中間体とした、請求項1記載の化
合物の製造方法。 - 【請求項２１】 下記一般式（1） （式中、R1およびR2は同一または異なって水素原子また
は低級アルキル基を表し、R3は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表し、A
はR4と一体となって下記一般式(B) （nは0、1または2であり、R7は水素原子、低級アルキル
基または置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）を
表し、R4は1つ以上の置換基を有していてもよい、5〜14
員環のO、N、S等のヘテロ原子を1つ以上含んでも良い芳
香族複素環を表し、あるいはAはR4と一緒になって一般
式(C) を表し、R5およびR6は一体となって酸素原子を表すか、
あるいはR5が水素原子を表し、R6が水酸基、低級アルコ
キシ基、置換もしくは無置換のアラルキルオキシ基また
は低級アシルオキシ基を表し、R8は低級アルキル基また
は置換もしくは無置換のアラルキル基を表す）で示され
るヒドロナフト［2,3-c］フラン誘導体、ならびにそれ
らの酸付加塩類の一種以上を有効成分として含有するこ
とを特徴とする、ムスカリンM2サブタイプ受容体拮抗
剤。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2001391001A JP2003183278A (ja) | 2001-12-25 | 2001-12-25 | 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP2001391001A JP2003183278A (ja) | 2001-12-25 | 2001-12-25 | 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003183278A true JP2003183278A (ja) | 2003-07-03 |
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ID=27598719
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| JP2001391001A Pending JP2003183278A (ja) | 2001-12-25 | 2001-12-25 | 芳香族複素環を有するヒンバシン類縁体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003183278A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008042422A3 (en) * | 2006-10-04 | 2009-03-26 | Schering Corp | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
| US7983980B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-07-19 | International Business Machines Corporation | Automatic bidding agents for auction system |
-
2001
- 2001-12-25 JP JP2001391001A patent/JP2003183278A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008042422A3 (en) * | 2006-10-04 | 2009-03-26 | Schering Corp | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
| US8153664B2 (en) | 2006-10-04 | 2012-04-10 | Schering Corporation | Bicyclic and tricyclic derivatives as thrombin receptor antagonists |
| US7983980B2 (en) | 2006-11-30 | 2011-07-19 | International Business Machines Corporation | Automatic bidding agents for auction system |
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