JP2003532702A - ピラジン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、フェニルピラジン誘導体である２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジンおよび２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジンの合成における中間体である２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジンまたはその塩の両方の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、フェニルピラジン誘導体である２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−
トリクロロフェニル)ピラジンの製造方法および２,６−ジアミノ−３−(２,３,
５−トリクロロフェニル)ピラジンの合成における中間体である２−{[シアノ−(
２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジンまたはそ
の塩の製造方法に関する。

【０００２】 国際特許出願番号PCT/EP98/01077、公開番号WO 98/38174には、２,６−ジアミ
ノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジンおよびその医薬上許容される
誘導体を包含する一群のフェニルピラジン誘導体、ある種のＣＮＳ障害の治療に
おけるそれらの使用ならびにそれらの製造方法が開示されている。特に、WO 98/
38174には、アミノアセトアミジン・二臭化水素酸塩および２,３,５−トリクロ
ロベンズアルデヒドのメタノール中混合物にシアン化カリウムを添加して中間体
２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトア
ミジン・臭化水素酸塩を得ることを含む２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリ
クロロフェニル)ピラジンの製造方法が開示されている。該中間体２−{[シアノ
−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジン・臭化
水素酸塩をメタノール中の水酸化リチウムと反応させて２,６−ジアミノ−３−(
２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジンを得ている。

【０００３】 WO 98/38174に開示されている方法は、多くの欠点を有している。詳細には、
該反応は、２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}
−アセトアミジン・臭化水素酸塩が反応の最後の方に存在する塩基性条件に対し
て不安定であるという事実によって悪化する問題である収率の悪さによって特徴
付けられる。

【０００４】 本発明者らは、この度、意外なことに、反応条件の注意深い制御および反応体
の添加順序の慎重な選択によって上記欠点が軽減されることを見出した。特に、
本発明者らは、反応混合物に２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドを添加する
前にシアニド源とアミノアセトアミジンの酸性塩とを混合することによって反応
収率が増大することを見出した。

【０００５】 したがって、本発明は、２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メ
チル]−アミノ}−アセトアミジンまたはその塩の製造方法であって、以下の工程
： （ｉ）アミノアセトアミジンの酸性塩とシアニド源とを反応させる工程；および
（ｉｉ）工程（ｉ）の生成物と２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドとを反応
させる工程 を含む方法を提供する。

【０００６】 理論によって制限されることなく、従来技術の製造方法においては、アミノア
セトアミジンと会合した酸の存在によって生じる初期反応混合物の酸性度が２,
３,５−トリクロロベンズアルデヒドからのアセタールおよびヘミアセタールの
不可逆形成を引き起こすと考えられる。しかしながら、本発明の製造方法におい
ては、シアニド源がアミノアセトアミジンの酸性塩と反応してアミノアセトアミ
ジン・一酸・一シアン化水素酸塩を形成し、それによって溶液の酸性度が低下し
、かくして、２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドのアセタールおよびヘミア
セタール形成傾向を減少させると考えられる。さらにまた、シアニド源はアミノ
アセトアミジンのシアン化水素酸塩として存在するので、反応混合物は反応の最
後ではあまり塩基性ではなく、その結果、２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロ
ロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジンは生成混合物においてより安
定である。

【０００７】 本発明の製造方法は、従来技術において開示されている製造方法と比較して約
３５％の収率の増加を引き起こす。

【０００８】 当該反応は、適当な溶媒または溶媒混合液中で行うことができる。好ましくは
、該溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアル
コール、またはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒である。メタノールが最も
好ましい。

【０００９】 当該製造方法は、適当な温度で行うことができる。適当には、反応工程（ｉ）
は室温で行われ、反応工程（ｉｉ）は高温、好ましくは、約５０℃で行われる。

【００１０】 アミノアセトアミジン、シアニド、および２,３,５−トリクロロベンズアルデ
ヒドの相対量はさまざまであると解される。好ましくは、アミノアセトアミジン
または２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドは過剰であり、最も好ましくは、
アミノアセトアミジンは過剰である。

【００１１】 適当なシアニド源としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウム、テトラ
ブチルアンモニウムシアニドが挙げられ、好ましくは、シアン化カリウムである
。

【００１２】 当該反応においてアミノアセトアミジンの適当な酸性塩を用いることができる
と解される。適当な酸性塩の例としては、塩酸および臭化水素酸のような無機酸
塩、マレイン酸およびギ酸のような有機酸塩が挙げられる。

【００１３】 ２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドは、WO95/07877に開示されている方法
に従って製造することができる。

【００１４】 アミノアセトアミジンは、公知の方法、例えば、Chem. Berichte, 89, 1185 (
1956)に開示されている方法に従って製造することができる。

【００１５】 ２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセト
アミジンまたはその塩は、２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニ
ル)ピラジンの合成における中間体として特に有用である。

【００１６】 したがって、さらなる態様において、本発明は、２,６−ジアミノ−３−(２,
３,５−トリクロロフェニル)ピラジンまたはその医薬上許容される誘導体の製造
方法であって、 （ｉ）アミノアセトアミジンの酸付加塩とシアニド源とを反応させる工程； （ｉｉ）工程（ｉ）の生成物と２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドとを反
応させて２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−
アセトアミジンまたはその塩を得る工程；および （ｉｉｉ）２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミ
ノ}−アセトアミジンまたはその塩を環化および酸化させる工程 を含む方法を提供する。

【００１７】 ２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセト
アミジンまたはその塩の環化および酸化（工程（ｉｉｉ））に適当な条件は、文
献にてよく知られている。例えば、該反応は、２−{[シアノ−(２,３,５−トリ
クロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジンの化合物の塩を、例えば
、メタノールの如きアルコールのような適当な溶媒中、水酸化リチウムで中和す
ることによって行うことができ、その条件下で２,６−ジアミノ−３−(２,３,５
−トリクロロフェニル)ピラジンの自然酸化が生じる。

【００１８】 医薬上許容される誘導体とは、２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロ
フェニル)ピラジンの医薬上許容される塩または溶媒和物、またはレシピエント
への投与後に２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジン
またはその活性代謝物もしくは残留物を（直接または間接的に）提供することが
可能な他の化合物（例えば、プロドラッグ）を意味する。適当なプロドラッグは
、当該技術分野でよく知られており、例えば、２,６−ジアミノ−３−(２,３,５
−トリクロロフェニル)ピラジンにおける窒素原子のいずれかでの、Ｎ−アシル
誘導体、例えば、アセチルおよびプロピオニルなどの単純なアシル誘導体、また
はＲ−Ｏ−ＣＨ₂−窒素もしくはＲ−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−窒素のような基が挙げられる
。

【００１９】 実験例 ＨＰＬＣ法

【表１】

【００２０】 ２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセト
アミジン ５０℃で１時間にわたってシアン化カリウム（６.１ｋｇ）をメタノール（１
１９ｋｇ）に溶解した。該シアン化カリウム溶液にアミノアセトアミジン・二臭
化水素酸塩（１９.６ｋｇ）を一度に添加し、２５℃で１５分間撹拌して、一酸
・一シアン化水素酸塩を形成した。次いで、該反応混合物に２,３,５−トリクロ
ロベンズアルデヒド（２４.２ｋｇ）を一度に添加し、該混合物を５０℃で１６
時間撹拌した。２５℃に冷却した後、真空にし、該混合物を５容量に濃縮した。
イソプロピルエーテル（１４５ｋｇ）を３０分間にわたって添加し、該混合物を
２０℃で一夜撹拌した。粗製生成物を濾過により単離し、ケークをイソプロピル
エーテル（４３ｋｇ）で洗浄した。粗製生成物を酢酸エチル（１５８ｋｇ）およ
び水（１００ｋｇ）で２０℃にて一夜スラリー化した。該生成物を濾過により単
離し、水（５０ｋｇ）、酢酸エチル（９０ｋｇ）で洗浄し、４０℃で真空乾燥さ
せて２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセ
トアミジン・臭化水素酸塩を得た。収量１７.４３ｋｇ（５０％−９２％ ｗ／ｗ
アッセイ）。ＨＰＬＣ保持時間３.９分。

【００２１】 ２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピラジン 水酸化リチウム・一水和物（２.９ｋｇ）をメタノール（２６９ｋｇ）中、２
０℃で６０分間撹拌し、次いで、−１０℃に冷却した。２−{[シアノ−(２,３,
５−トリクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジン・臭化水素酸塩
を一度に添加し、得られた混合物を、−１０℃で冷却しながら強く撹拌した。反
応物の表面を圧縮空気で少なくとも６時間処理した。該混合物を２５℃に加温し
、真空下で３容量に濃縮した。撹拌しながら少なくとも１時間にわたって水（２
８９ｋｇ）を添加した。該生成物を濾過により単離し、ケークを水（５１ｋｇ）
で洗浄し、４０℃で真空乾燥させた。収量１２ｋｇ（９１％）。ＨＰＬＣ保持時
間１１.９分。

【００２２】 この明細書本文および特許請求の範囲が一部をなす本願は、後願に関して優先
権の基礎として用いることができる。かかる後願の特許請求の範囲は、本明細書
に記載したいずれかの特徴またはその組合せに向けることができる。それらは、
プロダクトクレーム、組成物クレーム、方法のクレームまたはユースクレームの
形態をとってよく、例えば、限定せずに、上記特許請求の範囲の１つまたはそれ
以上を包含することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ディーン・デイビッド・エドニー イギリス、ディエイ１・５エイエイチ、ケ ント、ダートフォード、テンプル・ヒル、 グラクソ・ウェルカム・パブリック・リミ テッド・カンパニー内 (72)発明者 アンドリュー・ケネディ イギリス、ディエイ１・５エイエイチ、ケ ント、ダートフォード、テンプル・ヒル、 グラクソ・ウェルカム・パブリック・リミ テッド・カンパニー内 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AC59 BB14 BC10 BC31 BE90

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２−{[シアノ−(２,３,５−トリクロロフェニル)−メチル]
   −アミノ}−アセトアミジンまたはその塩の製造方法であって、以下の工程： （ｉ）アミノアセトアミジンの酸性塩とシアニド源とを反応させる工程；および
   （ｉｉ）工程（ｉ）の生成物と２,３,５−トリクロロベンズアルデヒドとを反応
   させる工程 を含む方法。
2. 【請求項２】 方法が極性溶媒中で行われる請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 反応工程（ｉ）が室温で行われる請求項１または２記載の方
   法。
4. 【請求項４】 反応工程（ｉｉ）が高温で行われる請求項１〜３いずれか１
   項記載の方法。
5. 【請求項５】 アミノアセトアミドが過剰である請求項１〜４いずれか１項
   記載の方法。
6. 【請求項６】 シアニド源がシアン化カリウム、シアン化ナトリウム、およ
   びテトラブチルアンモニウムシアニドから選択される請求項１〜５いずれか１項
   記載の方法。
7. 【請求項７】 ２,６−ジアミノ−３−(２,３,５−トリクロロフェニル)ピ
   ラジンまたはその医薬上許容される誘導体の製造方法であって、請求項１〜６い
   ずれか１項記載の方法を行うことを含み、さらに２−{[シアノ−(２,３,５−ト
   リクロロフェニル)−メチル]−アミノ}−アセトアミジンまたはその塩を環化お
   よび酸化させることを含む方法。