JP2008500331A - 選択的ドーパミンｄ３アゴニストとしてのアミノピリジン誘導体 - Google Patents

選択的ドーパミンｄ３アゴニストとしてのアミノピリジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、ドーパミンアゴニストの類であり、より具体的には、Ｄ２と比べてＤ３に選択的であるアゴニストの類である式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、性機能不全、例えば女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスム不能）；及び、男性の性的機能不全、特に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療及び／又は予防のために有用である。本明細書に言及されるように男性の性的機能不全は、早漏のような射精障害、快感欠如（オルガスム不能）、又は性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）のような欲求障害を含むことが意味される。これらの化合物はまた、神経精神障害及び神経変性障害を治療するのに有用である。

Description

本発明は、ドーパミンアゴニストの類、より具体的には、Ｄ２に優先してＤ３に選択的であるアゴニストの類に関する。これらの化合物は、性機能不全、例えば、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）；及び、男性の性的機能不全、特に、男性の勃起不全（ＭＥＤ）の治療及び／又は予防のために有用である。本明細書に言及されるように男性の性的機能不全は、早漏のような射精障害、快感欠如（オルガスムに達することができない）、又は性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）のような欲求障害を含むことが意味される。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2008500331
 ［式中、
Ｒ１は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ３は、
Figure 2008500331
 ｛式中、
Ａは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２を表し；
ｎは、１又は２であり；
Ｒ４は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７、フェニル、置換されたフェニル及びヘテロアリールから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
Ｒ５は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１又は２個のＯＲ７基で置換されてもよく；
Ｒ６は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、フェニル、又は置換されたフェニル基で置換されてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；そして、
Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ７、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
ここで、ヘテロアリールは、５〜７員の芳香族環を意味し、１〜４個のヘテロ原子を含有し、当該へテロ原子は、各々、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され；前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ７から各々独立に選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ７から各々独立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
ただし：
Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３が部分（ＩＩ）であり、ＡがＯであり、Ｒ５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ４はｎ−プロピルであることができない｝
から選択される］
で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグを提供する。
他に指示がない限り、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、直鎖又は分岐であってもよい。
適したヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルを含む。
他に指示がない限り、用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
他に指示がない限り、用語「置換された」は、１又はそれ以上の定義された基によって置換されたことを意味する。基が、多数の代替の基から選択され得る場合には、選択された基は、同一であるか又は異なっていてもよい。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される塩は、その酸付加塩及び塩基性塩を含む。
適した酸付加塩は、非毒性な塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベシル酸、重炭酸／炭酸、重硫酸／硫酸、ホウ酸、カムシル酸、クエン酸、シクラミン酸、エジシル酸、エシル酸、ギ酸、フマル酸、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸、グルクロン酸、ヘキサフルオロリン酸、ヒベンズ酸、塩酸／塩化物、臭化水素酸／臭化物、ヨウ化水素酸／ヨウ化物、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、メシル酸、メチル硫酸、ナフチル酸、２−ナプシル酸、ニコチン酸、硝酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸／一水素、リン酸／二水素、リン酸、ピログルタミン酸、サッカレート、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、トシル酸、トリフルオロ酢酸及びキノホエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）の塩が含まれる。
酸のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）もまた形成することができ、例えば、ヘミ硫酸塩である。
適した塩に関する概要については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２年）を参照されたい。
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、下記：
（ｉ）式Ｉの化合物と所望の酸又は塩基とを反応させること；
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適した前駆体から酸若しくは塩基に不安定な保護基を除去すること、又は適した環状前駆体、例えばラクトン若しくはラクタムを所望の酸若しくは塩基を用いて開環すること；あるいは
（ｉｉｉ）適切な酸若しくは塩基との反応により、又は適したイオン交換カラムの手段により、式Ｉの化合物の１つの塩を別の塩に変換すること
の３つの方法のうちの１又はそれ以上によって製造することができる。
３つ全ての反応は、典型的には、溶液中で実行される。得られる塩を沈殿させ、ろ過によって回収するか、又は溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全にイオン化されたものからほとんどイオン化されていないものまで変化してもよい。
本発明の化合物は、完全非結晶から完全結晶までの範囲の固体状態が一体となって存在することができる。用語「非結晶の」は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠如し、温度に依存して、固体又は液体の物理的特性を提示することができる状態を意味する。典型的には、そのような物質は、特徴的なＸ線回折パターンを与えないが、一方で、固体の特性を提示し、より形式的には液体として表される。加熱により、固体から液体の特性へと変化が生じ、状態の変化、典型的には２次（「ガラス転移」）によって特徴付けられる。用語「結晶の」は、物質が分子レベルで規則正しい秩序ある内部構造を有し、明確なピークをもつ特徴的なＸ線回折パターンを与える固体相を意味する。そのような物質は、十分に加熱された場合、同時に液体の特性をも提示するであろうが、しかし、固体から液体への変化は、相変化、典型的には１次（「融点」）によって特徴付けられる。
本発明の化合物はまた、非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在することができる。用語「溶媒和」は、本明細書において、本発明の化合物と１又はそれ以上の医薬として許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を記述するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に使用される。
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される溶媒和物は、その水和物を含む。
有機水和物について現在容認されている分類システムは、単離された部位、チャネル、又は金属イオンを配位した水和物を定義するものである−Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ編集，１９９５年）を参照されたい。単離された部位水和物は、有機分子を介入することによって、互いに直接接触から水分子が単離されるものである。チャネル水和物では、水分子が、他の水分子に隣接する格子チャネルに位置する。金属イオンを配位した水和物では、水分子は金属イオンと結合する。
溶媒又は水が強固に結合している場合、複合体は、湿気とは無関係な明確に定義された化学量論を有するであろう。しかしながら、溶媒又は水が弱く結合している場合、チャネル溶媒和物及び吸湿性化合物において見られるように、水／溶媒内容物は湿気及び乾燥条件に依存するであろう。そのような場合、非化学量論が基準となるであろう。
以下、式Ｉの化合物についての全ての言及は、その塩及び溶媒和物への言及が含まれる。
本発明の化合物は、前記で定義したように、式Ｉの化合物を含み、その全ての多形及び晶癖、以下に定義されるそのプロドラッグ及び異性体（光学異性体、幾何異性体及び互変異性体を含む）、及び同位体で標識した式Ｉの化合物を含む。
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の全ての立体異性体、幾何異性体及び互変形態を含み、１より多くの異性型を提示する化合物、及びその１又はそれ以上の混合物を含む。また、対イオンが光学的に活性（例えば、ｄ−乳酸塩若しくはｌ−リジン）であり、又はラセミ（例えば、ｄｌ−酒石酸塩若しくはｄｌ−アルギニン）である、酸付加塩又は塩基性塩も含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、１又はそれ以上の不斉中心炭素原子を含有し、したがって、２又はそれ以上の立体異性形態が存在する。さらに、当業者は、部分（ＩＩ）が、全ての立体異性形態及びジアステレオ異性体の形態、特に：
Figure 2008500331
 を包含することを理解するであろう。
ジアステレオ異性体の分離は、式（Ｉ）の化合物の立体異性的な混合物、又はその適した塩若しくは誘導体の慣用的な手法、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー又はＨＰＬＣによって達成することができる。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体はまた、対応する光学的に純粋な中間体から製造することができ、あるいは、適したキラル支持体を用いた対応するラセミ化合物の分離、例えばＨＰＬＣによって、又は、必要に応じて、適した光学的に活性な酸若しくは塩を用いて対応するラセミ化合物の反応によって形成したジアステレオマー異性体塩の分別結晶によって製造することができる。
本発明は、医薬として許容される同位元素で標識した式Ｉの化合物を全て含み、ここで、１個又はそれ以上の原子が同じ原子番号を有する原子によって置換されるが、原子質量即ち質量数が天然に優位である原子質量即ち質量数とは異なる。
本発明の化合物への取り込みに適した同位元素の例は、水素の同位体、例えば２Ｈ及び３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ及び１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎ及び１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、及び硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の同位元素で標識した式Ｉの化合物は、例えば、放射性同位元素を取り込んでいるものであり、薬剤及び／又は基質の組織分布検定に有用である。放射性同位元素のトリチウム、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃは、それらの取り込みの容易さ及び検出に即座に使える手段ということを考慮して、本目的に特に有用である。
重水素、即ち２Ｈのようなより重い同位元素による置換は、より大きな代謝安定性によって生じるある種の治療的利点、例えばインビボでの半減期の増加又は服用要件の減少を与えることができ、したがって、ある状況下では好ましいかもしれない。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎのような陽電子放出同位元素による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ）による検定に有用であり得る。
同位元素で標識した式Ｉは、当業者に既知の慣用的な手法によって、又は予め使用した非標識の試薬に換えて適切な同位元素で標識した試薬を用いて、添付の実施例及び製造例に記載される手法に類似の方法によって、一般的に調製することができる。
本発明に従って、医薬として許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素的に置換されていてもよい溶媒和物、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯを含む。
本発明の下記の態様は、特に好ましい：
好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ１は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ２は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
より好ましくは、Ｒ２は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ２は、Ｈである。
Ｒ３が、部分（ＩＩ）である場合：
部分（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）が好ましい。
好ましくは、Ａは、Ｏ又はＣＨ２であり、
より好ましくは、Ａは、Ｏである。
好ましくは、Ｒ４は、場合によりフェニルで置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は置換されたフェニル基であり、
より好ましくは、Ｒ４は、場合によりフェニルで置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
さらにより好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、又はｎ−ブチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ４は、メチル、エチル、及びｎ−プロピルから選択される。
第一の好ましい態様において、Ｒ５は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、場合により１又は２個のＯＲ７基で置換されてもよく、
より好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりＯＲ７基で置換されてもよく、
最も好ましくは、Ｒ５は、Ｈ、メチル及びエチルから選択される。
第二の好ましい態様において、Ｒ５は、場合により１又は２個のＯＲ７基で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
より好ましくは、Ｒ５は、メチル及びエチルから選択され；ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりＯＲ７基で置換されてもよく、
最も好ましくは、Ｒ５は、メチル及びエチルから選択される。
好ましくは、Ｒ６は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
より好ましくは、Ｒ６は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ６は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、場合により１若しくは２個のフェニル又は置換されたフェニル基で置換され、
より好ましくは、Ｒ７は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され；ここで、当該メチル及び当該エチルは、場合によりフェニル基で置換され、
最も好ましくは、Ｒ７は、Ｈ及び（ＣＨ２）フェニルから選択される。
Ｒ３が、部分（ＩＩＩ）である場合：
好ましくは、ｎは１であり、
好ましくは、Ｒ４は、１又は２個のフェニルで場合により置換した（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、置換されたフェニル又はヘテロアリール基を表す。
より好ましくは、Ｒ４は、エチル、プロピル又はブチルを表し、当該基は、場合により、フェニル基で置換され、
最も好ましくは、Ｒ４は、エチル又はプロピルを表し、当該基は、場合により、フェニル基で置換される。
Ｒ３が、部分（ＩＶ）である場合：
好ましくは、Ｒ８は、Ｈ、メチル及びメトキシから選択され、
より好ましくは、Ｒ８は、Ｈ及びメトキシから選択され、
最も好ましくは、Ｒ８は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、
より好ましくは、Ｒ９は、メチル、エチル及びｎ−プロピルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ９は、ｎ−プロピルである。
好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択され；ここで、当該（Ｃ１−Ｃ３）アルキルは、１個若しくは２個のＯＲ７又はフェニル基で場合により置換されてもよく、
より好ましくは、Ｒ１０は、Ｈ及びメチルから選択され、
最も好ましくは、Ｒ１０は、Ｈである。
好ましくは、Ｒ３は、部分（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）から選択され、
より好ましくは、Ｒ３は、部分（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、及び（ＩＩＩ）から選択され、
最も好ましくは、Ｒ３は、部分（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）から選択される。
好ましくは、ヘテロアリールは、５又は６員の芳香族環であり、１〜３個のヘテロ原子を含有し、当該へテロ原子は、独立して、Ｏ及びＮから選択され、
より好ましくは、ヘテロアリールは、５又は６員の芳香族環であり、１〜２個の窒素原子を含有する。
特に好ましい本発明の化合物（及びその塩）は、本明細書に例示され；
より好ましくは、
５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例２）；
５−［４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例３）；
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例７ａ）；
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例９）；
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ブチル−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例１０）；
５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−プロピルモルホリン−２−イル｝ピリジン−２−アミン（実施例１３）；
［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−プロピルモルホリン−３−イル］メタノール（実施例１４）；
４−メチル−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン（実施例１８＆１９）；
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例２１）；
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（実施例２２）；
５−（２Ｒ，５Ｓ）−（４−エチル−５−メチルモルホリン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン（実施例２５）
である。
代替の態様において、本発明は、追加的に、化合物（＋）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン及び（−）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン（実施例２６及び２７）を含む。
本発明の化合物は、既知の手法により、種々の方法で製造することができる。下記の経路は、式（Ｉ）の化合物を合成する方法を説明し；当業者は、他の方法が同等に実施可能であることを容認するであろう。
スキームを通して、２−アミノピリジン基の保護された窒素は、ＰＧＮのように示され、及び、Ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択されるハロゲンを表す。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ６は、上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３、Ｒ５及びＡは、本明細書で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム１に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程１．アミノピリジン保護
式（Ｖ）の化合物（ここで、例えば、ＮＰＧは、２，５−ジメチルピロール系である［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９８４，２８０１−２８０７に記載され、式（ＶＩａ）の化合物によって説明される通りである］）は、水及び酸触媒、例えばパラ−トルエンスルホン酸の共沸除去を伴う還流で、トルエン中で式（Ｖ）のアミノピリジンと１−２当量の２，５−ヘキサンジオンとの反応を通じて導入することができる。
反応工程２．ハロゲン化物からアルデヒド
式（ＶＩ）の芳香族ハロゲン化物は、例えば、式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジンから有機金属試薬の発生、続く、ジメチルホルムアミド又はモルホリン−４−カルバルデヒドのようなホルミル化剤との反応によって、式（ＶＩＩ）のアルデヒドへと変換することができる。
適した有機金属ピリジン誘導体は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン−金属交換によって、臭化物（又はヨウ化物）から製造することができる。典型的な条件は、ハロゲン金属交換反応を行うために、テトラヒドロフランのような無水エーテル溶媒中の臭化物（ＶＩ）に塩化イソプロピルマグネシウム（又はブチルリチウム）を室温（塩化イソプロピルマグネシウムを金属化試薬として使用する場合において加熱を要求することができる）又はそれ以下（例えば、ブチルリチウムを使用する場合には−７８℃）で添加し、０℃又はより低温でホルミル化剤を添加することを含む。
反応工程３．アルデヒドのアミノアルコールへの変換
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）のアルデヒドをシアン化カリウム若しくはトリメチルシリルシアニドのようなシアニド供給源、又はニトロメタン及び水酸化ナトリウムのような塩基と反応させることによって製造することができ、エーテル溶媒中のボラン、水素化リチウムアルミニウム、若しくは水素化による処理によって減少させることができる中間体付加化合物を形成する。典型的な条件は、室温で１．５当量の３Ｍ ＨＣｌ中の１．０当量のアルデヒドを亜硫酸ナトリウム（１．５当量）、続くシアン化カリウム（１．５当量）と反応させることを含む。次に、得られるシアノヒドリン中間体は、還流でＴＨＦ中の１．２−３．０当量のボランで処理し、次に初期に形成した製造物のボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することによって減少される。当業者は、他の非酸性法、例えばジエタノールアミンを用いた処理がボロン複合体を崩壊するために利用可能であることに気づくであろう。
反応工程４．還元アミノ化
式（ＩＸ）の化合物は、標準的なアミド結合形成条件を使用することによって、続くボラン又は水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド還元剤を用いて中間体アミドの減少によって、式（ＶＩＩＩ）の化合物から製造することができる。
例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下で、酸塩化物をアミド形成段階で使用することができる。典型的な反応条件は、２５℃でジクロロメタン中の１．０当量のアミン（ＶＩＩＩ）、１．２−２．０当量の塩基（好ましくは、トリエチルアミン）、１．１−１．３当量の酸塩化物を含む。ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤は、アミド還元段階に使用することができる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中の１．０当量のアミド、１．２−３．０当量のボラン、続いて、初期に形成した生産物のボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することを含む。当業者は、他の非酸性法、例えばジエタノールアミンを用いた処理がボロン複合体を崩壊するために利用可能であることに気づくであろう。
式（ＩＸ）の化合物はまた、室温で、エタノールのようなアルコール性溶媒中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤の存在下で、適したアルデヒド（１当量又はそれ以上）を用いた式（ＶＩＩＩ）の化合物の還元アミノ化によって調製することができる。
反応工程５．モルホリノン形成
式（Ｘ）の化合物は、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で、式（ＩＸ）の化合物と塩化クロロアセチル又は２−置換のα−クロロアシル塩化物（例えば、塩化２−クロロプロピノイル又は塩化２−クロロブチリル）と反応によって製造することができる。典型的な条件は、２５℃でジクロロメタン中の１．０当量のアミン（ＩＸ）、１．０−１．３当量の酸塩化物、１．２−２．０当量のトリエチルアミンを含み、次に、粗製反応混合物は１．２−３．０当量の水酸化カリウム水溶液を用いてＩＰＡに溶解させる。
反応工程６．モルホリノン還元
式（ＸＩ）の化合物は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて式（Ｘ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中の１．０当量のアミド（Ｘ）、１．２−３．０当量のボランを含み、続いて、初期に形成したボロン複合体を加水分解するように強酸を用いて処理する。当業者は、他の非酸性法、例えばジエタノールアミンを用いた処理がボロン複合体を崩壊するために利用可能であることに気づくであろう。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）の化合物から脱保護によって製造することができる。この反応の性質は、使用のために選択した保護基に依存するであろう。
例えば、２，５−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を脱保護するために使用される場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の１．０当量の化合物（ＸＩ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
その代わりに、式（ＩＸ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ４は上記で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム２に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程８．ハロゲン化物からクロロケトン
式（ＸＩＩ）のクロロケトン類は、反応性有機金属中間体の発生を通じて式（ＶＩ）のハロゲン化物から形成することができる。適した有機金属ピリジン誘導体は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン−金属交換によって、臭化物（又はヨウ化物）から製造することができる。つまり、低温（−７８℃）でのｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルのようなエーテル溶媒中の１．１（又はそれ以上）当量のブチルリチウムを用いた（ＶＩ）の処理は、次に２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを用いて処理され得る有機金属中間体を提供し、式（ＸＩＩ）のクロロケトン類が提供される。
反応工程９．クロロケトンからエポキシド
式（ＸＩＩ）のクロロケトン類は、中間体のクロロヒドリンへの還元、及び塩基によって促進したエポキシド形成を通じた式（ＸＩＩＩ）のエポキシドに変換することができる。つまり、ジオキサン中の水素化ホウ素ナトリウム（０．３当量又はそれ以上）を用いた（ＸＩＩ）の反応とそれ続く過剰な水酸化ナトリウム水溶液による処理が式（ＸＩＩＩ）のエポキシドを与える。
鏡像異性的に純粋な、又は鏡像異性的に富んだ式（ＸＩＩＩ）のエポキシドは、不斉還元剤を使用することによって得ることができる。例えば、低温（例えば−３０℃）でテトラヒドロフラン中の一般式（ＸＩＩＩ）のクロロケトン類と（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（１．５又はそれ以上の当量）との反応、及び続く水酸化ナトリウムを用いた中間体のクロロヒドリンの処理は、鏡像異性的に富んだ式（ＸＩＩＩ）のエポキシドを与える。
反応工程１０．エポキシドの開環
９０℃でＤＭＳＯのような不活性な溶媒中で適した第一級アミンを用いて加熱した場合、式（ＸＩＩＩ）のエポキシドは式（ＩＸ）の化合物を与える。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３、Ｒ６及びＡは本明細書で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム３に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程１１．アミド形成
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）のアミノ酸エステルと酸塩化物（Ｒ＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）をトリエチルアミン及び４−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下（又は他の適したアミド形成条件）で反応することによって製造することができる。典型的な反応条件は、２５℃でジクロロメタン中の１当量のアミノ酸エステル（ＸＩＶ）、１当量の酸塩化物及び３当量の塩基を含む。式（ＸＶ）の化合物の例はまた、商業的に利用可能である。
反応工程１２．アミド及びエステル還元、次のＮ−Ｂｏｃ形成
式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物とボラン−ＴＨＦ複合体との反応、続いて、製造物と共に得られたボロン複合体を加水分解するように強酸（例えば、５Ｍ ＨＣｌ）で処理することによって製造することができる。他の非酸性法、例えば、ジエタノールアミンを用いた処理は、ボロン複合体を崩壊するために利用可能である。これは、形成したアミンのｔ−ブチルオキシカルボニル保護に続く。典型的な反応条件は、還流温度でＴＨＦ中の３当量のＢＨ３−ＴＨＦを用いた１当量のアミド（ＸＶ）、冷却、６Ｍ ＨＣｌ水溶液の注意深い添加、及びさらに６時間還流温度まで加熱することを含む。続く溶媒の蒸発、メタノール：水（８：１）混合物への再溶解、及び５当量の水酸化カリウムのような塩基、及び１．５当量の重炭酸ｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルの添加、及び、混合物の７２時間の撹拌を含む。
反応工程１３．Ｎ−Ｂｏｃ脱保護
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物とＨＣｌの有機溶液とを反応させることによって製造することができる。典型的な反応条件は、２５℃でジオキサン中の１当量のカルバメート（ＸＶＩ）と１−１０当量の４ＭのＨＣｌ溶液を含む。式（ＸＶＩＩ）の化合物の例はまた、商業的に利用可能である。
反応工程１４．クロロケトン添加
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、必要であれば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）のα−ハロケトンとを反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、６５℃で１−３当量のトリエチルアミン及び１当量の式（ＸＩＩ）の化合物と共に１当量のアミノアルコール（ＸＶＩＩ）を含む。
反応工程１５．ジオールへの還元
式（ＸＶＩＩＩ）のモルホリノール中間体は、室温でエタノールのようなアルコール性溶媒中の水素化ホウ素ナトリウム（１当量又はそれ以上）のようなヒドリド還元剤を用いた反応によって、式（ＸＩＸ）のジオールに還元することができる。
反応工程１６．モルホリン閉環
式（ＸＩＸ）のジオール化合物は、多数の方法を用いて式（ＸＩ）のモルホリン化合物に閉環することができる。例えば、（ＸＩＸ）のジクロロメタン溶液を過剰の濃縮した硫酸を用いて室温で反応させることは、結晶化を達成するであろう。
その代わりに、閉環は、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、１．１当量のアゾジカルボン酸試薬、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と１．１当量のトリフェニルホスフィンの使用を採用するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型条件を用いて達成することができる。
更なる代替法は、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６（６），１０４５−１０４７に記載されるように、水酸化ナトリウムのような強酸の存在下で、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中ｐ−トルエンスルホニルイミダゾールのようなスルホニル化剤を用いることである。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（Ｉ）の化合物は、脱保護によって式（ＸＩ）の化合物から製造することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
例えば、２，５−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって、脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の１．０当量の化合物（ＸＩ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
その代わりに、いくつかの場合には、モルホリン基を形成するために閉環の前にアミノピリジン基（ＰＧＮ）を脱保護することは、有利であることが証明され得る。これは、酸性条件が結晶化を達成するために使用される場合となる可能性が最もある。この場合、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３及びＡは本明細書中で記載される通りである）の化合物は、反応スキーム４に従って式（ＸＩＸ）の化合物から製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＸＸ）の化合物は、脱保護によって式（ＸＩＸ）の化合物から製造することができる。例えば、２，５−ジメチルピロール系は、アミノピリジン基を保護するために使用する場合、それは、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の１．０当量の化合物（ＸＩＸ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
反応工程１８．モルホリン閉環
次に、式（Ｉ）の化合物は、酸による処理によって、式（ＸＸ）の化合物の結晶化により製造することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上で、濃硫酸及びジクロロメタンを使用する。
他の方法はまた、スキーム３の反応工程１６について記載した方法のように、モルホリン環を形成するために使用することができる。
スキーム５は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を式（ＸＩ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が上記で定義される通りである）の化合物へと変換する代替の方法を記載する。
Figure 2008500331
式（ＸＩ）の化合物は、反応工程１９−トリエチルシランのようなヒドリド供給源、及び酸性試薬又はトリメチルシリルトリフレートのようなルイス酸試薬を用いる式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の反応によって式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から形成することができる。典型的な条件は、−７８℃でジクロロメタン中の１当量のモルホリノール（ＸＶＩＩＩ）に５−１０当量のトリエチルシランの添加、続く２当量のトリメチルシリルトリフレートの添加を含む。
同様に、保護基が式（ＸＶＩＩＩ）の化合物に存在しない場合、この方法工程は、式（Ｉ）の化合物に対して代替の経路を提供する。
式（ＸＩＸ）の化合物の形成についての代替の手法は、スキーム６に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される通りである。
Figure 2008500331
式（ＸＩＸ）の化合物は、反応工程２０−式（ＸＶＩＩ）のアミンと式（ＸＩＩＩ）のエポキシドの反応によって誘導することができる。反応は、一般的に、トルエン又はＤＭＳＯのような不活性な溶媒中で昇温で実行される。典型的な反応条件：９０℃でＤＭＳＯ中で（ＸＩＩＩ）と（ＸＶＩＩ）とを一緒に加熱することを伴う。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物の合成についての代替の方法は、スキーム７に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される通りである。
Figure 2008500331
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、反応工程２１−式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジン化合物から生じた有機金属試薬と式（ＸＸＩ）のモルホリノ化合物との反応によって製造することができる（スキーム８を参照されたい）。適した有機金属ピリジン誘導体は、グリニャール試薬（有機マグネシウム）又は有機リチウム試薬を含み、ハロゲン−金属交換によって臭化物（又はヨウ化物）から製造することができる。典型的な条件は、ハロゲン金属交換反応を実行するために、室温（塩化イソプロピルマグネシウムを金属化試薬として使用する場合において加熱を必要としてもよい）又はそれ以下（例えば、ブチルリチウムを使用した場合には、−７８℃）で、テトラヒドロフランのような無水エタノール溶媒中の臭化物（ＶＩ）に塩化イソプロピルマグネシウム（又はブチルリチウム）の添加、続く、０℃又はより低温でモルホリノン（ＸＸＩ）の添加を含む。
式（ＸＸＩ）（ここで、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、上記で定義される通りである）のモルホリノン化合物は、スキーム８に示されるように製造することができる。
Figure 2008500331
式（ＸＸＩ）のモルホリノン化合物は、反応工程２２−トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような塩基の存在下で、式（ＸＶＩＩ）のアミノアルコールとブロモ酢酸メチル（ＸＸＩＩ）のようなα−ハロエステル化合物との反応によって製造することができる。典型的な条件は、室温又はそれ以上で溶媒としてトルエンを用いて、１−３当量のトリエチルアミン及び１当量のブロモ酢酸メチルを伴う１当量のアミノアルコール（ＸＶＩＩ）を含む。いくつかの場合において、メタノールの共沸除去を伴う加熱は、所望の生産物（ＸＸＩ）へと良好な変換を達成するために必要とされる。
式（ＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義される通りである）のエポキシドの合成のための代替法は、スキーム９に示される。
Figure 2008500331
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応工程２３−式（ＶＩＩ）のアルデヒドと、ヨウ化トリメチルスルホニウム及び適した塩基から生じるもののような硫黄イリドとの反応によって製造することができる。典型的な反応条件は、０℃でＤＭＳＯ中でヨウ化トリメチルスルホニウム（１当量）と水酸化ナトリウム（１当量）の反応、続くアルデヒド（ＶＩＩ）の添加、及び室温で反応を有効にすることを伴う。
式（ＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は、上記で定義される通りである）のエポキシド化合物の合成についての更なる代替法は、スキーム１０に示される。
Figure 2008500331
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、反応工程２４−式（ＸＸＩＩＩ）のアルケンをｍ−クロロ過安息香酸、又はジメチルジオキシランのような酸化剤で処理することによって製造することができる。典型的な反応条件は、室温でジクロロメタン中で１当量のアルケン（ＸＸＩＩＩ）と１−２当量のｍ−クロロ過安息香酸との反応を含む。
式（ＸＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義される通りである）のアルケン類は、スキーム１１に従って製造することができる。
Figure 2008500331
式（ＸＩＩＩ）のアルケン化合物は、反応工程２５、ウィッティヒ反応又は類似のオレフィン化反応による式（ＶＩＩ）のアルデヒド類から製造することができる。典型的な反応条件は、テトラヒドロフラン中で室温又はより低温で、等モル量のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム及びブチルリチウムの反応から生じた１−２当量のイリドを用いて１当量のアルデヒド（ＶＩＩ）を処理することを伴う。
その代わりに、式（ＸＸＩＩＩ）（ここで、Ｒ１及びＲ２は上記で定義した通りである）のアルケン類は、スキーム１２に従って製造することができる。
Figure 2008500331
式（ＸＸＩＩＩ）のアルケン化合物は、反応工程２６−式（ＶＩ）のハロゲン化合物を用いるパラジウムを触媒としたビニル化反応によって製造することができる。この方法に使用することができる典型的なビニル供給源は、ビニルトリブチルスタンナン、エテンガス（高圧で）、又はボロン酸ビニルを含む。Ｐｄ（ＰＰＨ３）４のような多くのＰｄ（０）又はＰｄ（ＩＩ）触媒は、この変換に適している。典型的な条件は、昇温（例えば８０℃）で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２のようなＰｄ触媒（１．５ｍｏｌ％）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（５ｍｏｌ％）のようなホスフィンリガンド、及びトリエチルアミンのようなアミン塩基（大過剰）の存在下で、アセトニトリル溶液中で式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジン（１当量）とエチレンガス（高圧、例えば１２０ｐｓｉで）との反応を含む。
式（Ｉ）の化合物の製造において、Ｒ４基（上記で定義した通り）は、合成手順において任意のいくつかの中間体に導入することができることは、当業者に明らかとなるであろう。これは、反応工程２７、還元アミノ化法によって最も慣用的に達成される。そのような変換における使用に適した中間体の例は、スキーム１３に示され、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りである。式Ｉの化合物の製造に有用な他の中間体は、同様に実施可能である。
Figure 2008500331
Figure 2008500331
典型的な方法は、室温でテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、１当量の第二級アミン（例えば、（ＸＩＸ）、（ＸＩ）、又は（Ｉ））と１当量のアルデヒドの反応、次の１当量（又はそれ以上）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加を含む。
いくつかの場合において、例えば、式（Ｉ）（ここで、Ｒ４はＨであり、Ｒ３及びＡは本明細書で定義される通りであり、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りである）の化合物の製造において、モルホリン環の形成前に、保護基ＰＧ’を使用することは有利であり得る。これは、スキーム１４において説明される。
任意の適した窒素保護基を使用することができる（“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”第３版 Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年に記載される通りである）。本明細書での使用に適した一般的な窒素保護基（ＰＧ’）は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ジクロロメタンのような有機溶媒中でトリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸を用いた処理によって容易に除去される。
Figure 2008500331
反応工程２８．Ｎ−保護
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、反応工程２８−Ｎ−保護によって製造することができる。式（ＸＩＸ）（ここで、Ｒ４＝Ｈである）の化合物をクロロギ酸ベンジルのような窒素原子保護剤と反応させて、保護された化合物を製造する。典型的な反応条件は、室温で、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中の１当量の第二級アミン（ＸＩＸ）と（１当量又はそれ以上の）クロロギ酸ベンジル、並びにトリエチルアミン（１当量又はそれ以上）との反応を伴う。
反応工程１６．閉環
ジオール（ＸＸＩＶ）のモルホリン（ＸＸＶ）への閉環は、本明細書で前述した多くの方法を用いて達成することができ、反応工程１６、スキーム３を参照されたい。室温で、テトラヒドロフランのような不活性な溶媒中で、アゾジカルボン酸ジアルキル試薬（１．１当量）＋トリフェニルホスフィン（１．１当量）の作用を介したＭｉｔｓｕｎｏｂｕ型閉環反応が、この場合において特に適している。
反応工程２９．保護基の除去
式（Ｉ）の化合物は、反応工程２９−使用した保護基の性質に依存した条件下でのモルホリン（ＸＸＶ）の脱保護によって製造することができる。例えば、次に、ベンジルオキシカルボニルを保護基として使用する場合、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いて、１大気圧又はそれより高い水素圧下で水素添加分解によって除去することができる。モルホリンの窒素はベンジル基で保護される場合、移動水素化によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流で３時間、エタノール中、触媒（１０％重量）としての炭素担持１０％パラジウムの存在下で、１当量の式（ＸＸＶ）の化合物をギ酸アンモニウム（１０当量）で処理することを含む。
式（ＸＶＩＩ）（Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りである）の化合物は、スキーム１５に従って製造することができる。
Figure 2008500331
式（ＸＶＩＩ）（ここで、Ｒ４はＨでない）の化合物は、反応工程３０、還元アミノ化法によって製造することができる。典型的な条件は、室温で、ジクロロメタン中、乾燥した４Åのモレキュラーシーブの存在下で、１当量の式（ＸＶＩ）のアミノアルコールと１．１当量のアルデヒドとの反応を含む。反応混合物のろ過及び蒸発後、残渣をメタノールで溶解させ、室温で、水素化ホウ素ナトリウム（２当量又はそれ以上）と反応させる。
その代わりに、還元アミノ化は、反応工程４（スキーム１）及び反応工程１１及び１２（スキーム３）について記載したものと同じように、中間体アミドの形成と次の還元を介した２工程で達成することができる。
当業者は、多くの式（ＸＶＩ）及び（ＸＶＩＩ）のアミノアルコール化合物が商業的に利用可能であることに気づくであろう。その代わりに、それらは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０００，５６，２５６１−２５７６及びそこに引用された参考文献に記載された方法のような、当業者に既知の無数の方法に従って製造することができる。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３、Ｒ５及びＡは本明細書で記載される通りである）の化合物は、スキーム１６に従って式（ＸＸＶＩ）のクロロピリジン類から製造することができる。
Figure 2008500331
式（ＸＸＶＩ）のクロロピリジン中間体は、式（ＸＩ）の保護されたアミノピリジン化合物の製造について本明細書で前述した方法に、類似した合成方法の応用を通して到達できることは当業者に明らかであろう。
反応工程３１．金属を触媒にしたアミノ化反応
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、反応工程３１、適した塩基及び金属触媒、例えばＰｄ複合体の存在下で式（ＸＸＶＩ）の化合物とベンゾフェノンイミンとの反応によって製造することができる。典型的な反応条件は、８０〜１２０℃でトルエン中でクロロピリジン（ＸＸＶＩ）（１当量）とベンゾフェノンイミン（１．２当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１ｍｏｌ％）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（３ｍｏｌ％）との反応を伴う。
反応工程３２．ベゾフェノン脱保護
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、水素添加分解（水素の１大気圧又はそれ以上で不活性な溶媒、及び炭素担持パラジウムのような異種の触媒を用いる）、又は、その代わりに、水を混和したテトラヒドロフラン又はジオキサンのような有機溶媒の存在下で、酸水溶液、例えば、２Ｍ ＨＣｌでの処理によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。移動水素化はまた、この変換を達成するために使用することができる。典型的な条件は、還流で３時間、エタノール、及び触媒（１０％重量）としての炭素担持１０％パラジウムの存在下で、１当量の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をギ酸アンモニウム（１０当量）を用いて処理することを含む。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３は本明細書で定義される通りである）の化合物は、スキーム１７に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程３３．ジンケートカップリング
式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物とＺｎ／Ｃｕカップル（又は他の活性化したＺｎ供給源）とを超音波処理しながら反応させ、次に２−クロロ−４−ヨードピリジン及び適したパラジウム触媒及びリガンドの添加、そして、７０℃で１８時間加熱することによって製造することができる。典型的な条件は、室温で４時間、超音波処理しながらＤＭＦ中で４０ｗｔ％ Ｚｎ／Ｃｕカップルと共に１当量のアゼチジン（ＸＸＩＸ）、１．０５当量のハロゲン化ピリジン（ＶＩ）、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）及び０．１当量のトリ−ｏ−フリルホスフィンの添加、及び７０℃まで１８時間加熱を含む。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に記載されるように製造することができる。
反応工程３４．Ｂｏｃ脱保護
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、室温又はそれ以上で、必要であれば、Ｅｔ３ＳｉＨのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、式（ＸＸＸ）の化合物をＨＣｌ又はＴＦＡのような適した酸で反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、１当量のアゼチジン（ＸＸＸ）とＨＣｌガスで飽和したＣＨ２Ｃｌ２を０℃で含み、次に室温で一晩放置することを含む。
反応工程２７．還元アミノ化
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、酢酸の任意の添加を伴って、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適した１−５当量の還元剤の存在下で、室温で適した溶媒中で１−５当量の必要とされるアルデヒドを用いて式（ＸＸＸＩ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で１８時間、ジクロロメタン中で、１当量のアゼチジン（ＸＸＸＩ）を３．１当量のアルデヒド及び３．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムとを反応させることを含む。
反応工程３１．金属を触媒にしたアミノ化反応
式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を介して式（Ｉ）の化合物に変換することができる。（ＸＸＸＩＩ）の（ＸＸＸＩＩＩ）への変換は、ベンゾフェノンイミン、並びに適した塩及び金属触媒、例えばＰｄ（０）複合体を用いて達成することができる。典型的な反応条件は、８０℃〜１２０℃でトルエン中で、クロロピリジン（ＸＸＸＩＩ）（１当量）をベンゾフェノンイミン（１．２当量）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．４当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１ｍｏｌ％）及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（３ｍｏｌ％）と反応させることを含む。
反応工程３２．ベンゾフェノン脱保護
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物は、水素添加分解（水素の１大気圧又はそれ以上で、不活性な溶媒、及び炭素担持Ｐｄのような異種の触媒を用いる）、又は水を混和した、テトラヒドロフラン又はジオキサンのような有機溶媒の存在下で酸性水溶液での処理のいずれかによって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。移動水素化はまた、この変換を達成するために使用することができる。典型的な条件は、エタノール中で、触媒（１０％重量）として炭素担持１０％パラジウムの存在下で、３時間還流して、１当量の式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をギ酸アンモニウム（１０当量）で処理することを伴う。
その代わりに、式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３は本明細書で定義される通りである）の化合物は、スキーム１８に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程３３．ジンケートカップリング
式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＩＸ）の化合物を超音波処理しながらＺｎ／Ｃｕカップル（又は他の活性化したＺｎ供給源）を用いて反応させ、続いて、式（ＶＩ）の化合物、及び適したパラジウム触媒及びリガンドの添加、そして、７０℃まで１８時間加熱することを含む。典型的な条件は、室温で４時間、超音波処理しながらＤＭＦ中で１当量のアゼチジン（ＸＸＩＸ）と４０ｗｔ％ Ｚｎ／Ｃｕカップル、続く１．０５当量のハロゲン化ピリジン（ＶＩ）、０．０５当量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、及び０．１当量のトリス−ｏ−フリルホスフィンの添加、及び７０℃まで１８時間加熱することを含む。式（ＸＸＩＸ）の化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ，４，１９９８，３７９に記載されるように製造することができる。
反応工程３４．Ｎ−Ｂｏｃ脱保護
式（ＸＸＸＶ）の化合物は、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中で、室温又はそれ以上で、必要に応じて、Ｅｔ３ＳｉＨのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ＨＣｌ又はＴＦＡのような適した酸を用いて式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、０℃で１当量のアゼチジン（ＸＸＸＩＶ）とＨＣｌガスで飽和したＣＨ２Ｃｌ２、次に室温で一晩放置することを含む。
反応工程２７．還元アミノ化
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、室温で、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような１−５当量の適した還元剤の存在下で、場合により酢酸の添加を伴い、適した溶媒中の１−５当量の必要とされるアルデヒドを用いて式（ＸＸＸＶ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で１８時間、ジクロロメタン中の３．１当量のアルデヒドと３．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて１当量ｎアゼチジン（ＸＸＸＶ）を反応させることを含む。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、脱保護によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、２，５−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の１．０当量の化合物（ＸＸＸＶＩ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
スキーム１９−２９
式Ｉ（ここで、Ｒ３は部分ＩＶであり、他に指示がない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は上記で定義される通りである）の化合物は、スキーム１９−２９で記載した方法を用いて製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程３５．ニトリル形成
式（ＶＩＩ）の化合物は、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭｉｃ）を用いた反応によって、式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリル化合物に変換することができる。典型的な条件は、−４５℃で、エチレングリコールジメチルエーテル中のＴｏｓＭｉｃ（１当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）を用いてアルデヒド（ＶＩＩ）（１当量）を処理し、３０分後、メタノールを添加し、反応混合物を室温に達するようにすることを伴う。
反応工程３６．ニトリル還元
式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリルは、ニトリル基の還元によって式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアミン類に変換することができる。この還元は、ＮｉＣｌ２又はＣｏＣｌ２のような遷移金属塩の存在下で、水酸化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤の作用を通じて達成することができる。その代わりに、ニトリル基は、ラネーニッケル（Ｒａｎｅｙ Ｎｉｃｋｅｌ）又は炭素担持Ｐｄのような遷移金属触媒を用いて水素化によって還元することができる。
典型的な条件は、メタノール中でニトリル（ＸＸＸＶＩＩ）（１当量）を塩化ニッケル（１当量）と反応させ、続く０℃でボロ水素化ナトリウム（３当量又はそれ以上）の注意深い添加を含む。
反応工程２７．還元アミノ化
第一級アミン（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、還元アミノ化法、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素ナトリウムのようなアルデヒド及び水酸化還元剤を用いた反応によって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に変換することができる。
典型的な条件は、エタノールのようなアルコール性溶媒中で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を適したアルデヒド（１当量又はそれ以上）を用いて反応させることを伴う。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、化合物（Ｉ）のＮＨ２を遊離するように、アミノピリジン基（ＰＧＮ）の窒素を脱保護するための反応を用いることによって、式Ｉの化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用するために選択される保護基に依存するであろう。例えば、２，５−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中に１．０当量の化合物（ＸＸＸＩＸ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
その代わりに、式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリル化合物は、スキーム２０に示されるように式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 2008500331
反応工程３７．還元アルキル化
式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、カルボン酸無水物のようなアルキル化剤の存在下で、例えば水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケルを用いて還元することができ、式（ＸＬ）のアミド中間体が得られる。典型的な条件は、メタノール中でニトリル（ＸＸＸＶＩＩ）（１当量）を塩化ニッケル（１当量）及びカルボン酸無水物（１当量又はそれ以上）と反応させ、続く０℃で水素化ホウ素ナトリウム（３当量又はそれ以上）の注意深い添加を伴う。
反応工程３８．アミド還元
一般式（ＸＬ）のアミド類は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン類に還元することができる。典型的な条件は、還流で、ＴＨＦ中の１．０当量のアミド（ＸＬ）、１．２−３．０当量のボラン、続く５Ｍ ＨＣｌのような強酸水溶液中での加熱を含む。次に、反応工程７に前述されるように、得られるアミン中間体を脱保護して、式（Ｉ）のアミノピリジン化合物を得る。
式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリル化合物の代替の製造法は、スキーム２１に示される。
Figure 2008500331
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、反応工程３９−Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ １９８４，１５１１−１５１２に記載される方法に従って、ハロゲン化したピリジン（ＶＩ）をトリブチル（シアノメチル）スタンナン及びパラジウム触媒と反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、１２０℃でキシレン中で１当量の（ＶＩ）を１．５当量のトリブチル（シアノメチル）スタンナン、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２．５ｍｏｌ％）及びトリ−ｏ−トリルホスフィン（５ｍｏｌ％）で処理することを伴う。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を製造するための代替法は、スキーム２２に示される。
Figure 2008500331
Figure 2008500331
反応工程４０．Ｂ−アルキルＳｕｚｕｋｉカップリング
式（ＸＬＩＩ）の保護されたアミド類は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８７４３−８７４４に記載される方法に類似したやり方で、カルバミン酸ビニル（ＸＬＩ）とハロゲン化ピリジン（ＶＩ）との間のＢ−アルキルＳｕｚｕｋｉカップリングによって利用可能である。典型的な方法において、カルバミン酸ベンジルビニル［商業的に利用可能であり、又はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，８７４３−８７４４に記載されるように製造される］は、−１０℃でテトラヒドロフラン中の１当量の９ＢＢＮ溶液で処理した。ヒドロホウ素化段階の完了後、得られる有機ホウ素中間体は、水酸化ナトリウムで処理される。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２複合体は、式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジンと一緒に添加される。
反応工程２９．アミン脱保護
式（ＸＬＩＩ）の化合物は、脱保護によって式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、次に、ベンジルオキシカルボニルを保護基として使用する場合、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素担持パラジウムのようなパラジウム触媒を用いて水素添加分解によって除去することができる。典型的な反応条件は、炭素担持Ｐｄのような遷移金属触媒の存在下で、水素（１大気圧又はそれ以上で）を用いてアルコール溶媒（例えばエタノール）中で式（ＸＬＩＩ）の化合物を反応させることを含む。
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を製造するための代替法は、スキーム２３に示される。
Figure 2008500331
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物は、反応工程４１−例えば、水素化（エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素担持Ｐｄのような遷移金属触媒の存在下で、大気圧の水素（１大気圧又はそれより高い）で）によって、式（ＩＸ）の化合物の脱酸素によって製造することができる。その代わりに、適した酸と組み合わせてトリエチルシランのようなヒドリド供給源は、（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００３、１２０３−１２０９に記載されるように）使用することができる。典型的な反応条件は、室温でジクロロメタン及びトリフルオロ酢酸の混合物に（ＩＸ）を溶解し、１当量（又はそれ以上）のトリエチルシランを添加することを伴う。
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を製造するための更なる方法は、スキーム２４に示される。
Figure 2008500331
反応工程４２．ベンジル求電子基に変換
式（ＶＩＩ）のアルデヒドは、室温で、エタノールのようなアルコール性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのようなヒドリド還元剤を用いた処理によって還元することができる。得られるアルコールは、基Ｘ（一般的にはハロゲン化物又はスルホン酸エステル）への変換によって、求核置換に対して活性化することができる。典型的な条件は、０℃でジクロロメタンのような不活性な溶媒中で１当量の塩化メタンスルホニル及び１当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基の反応を伴う。
反応工程４３．シアニド置換
式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、ＵＳ５９１４３１９に記載されるのと類似した方法で、室温又はそれ以上で、ジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中で、ＫＣＮのようなシアニドの求核供給源の作用によって式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物に変換することができる。
式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を製造する更なる方法は、スキーム２５に示される。
Figure 2008500331
反応工程４４．メチルケトン形成
式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジン類は、初めにブチルリチウム（又はハロゲン金属交換反応を促進することができる他の試薬）を用いて処理し、そして、得られる有機金属中間体をアセチルモルホリン又は酢酸から誘導されるワインレブ（Ｗｅｉｎｇｒｅｂ）アミドで処理することによって、式（ＸＬＩＶ）のメチルケトン類に変換することができる。
反応工程４５．Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ−Ｋｉｎｄｌｅｒ反応
式（ＸＬＩＶ）のメチルケトン類は、硫黄及びモルホリンを用いた処理によって式（ＸＬＶ）のアリール酢酸に変換することができる。典型的な方法は、還流で過剰のモルホリン中で１当量のメチルケトン（ＸＬＩＶ）と硫黄（２当量）を反応させ、続く２Ｍ 塩酸又は２Ｍ ＮａＯＨのいずれかを還流することで加水分解することを伴う。
反応工程４６．アミド形成
式（ＸＬＶ）のピリジル酢酸は、式（ＸＬＶＩＩ）のアミンと適したアミドカップリング反応との反応、例えば、酸性塩化物又は無水物との反応、次の適したアミンの添加、又はジシクロヘキシルカルボジイミド若しくは他のカルボジイミド試薬のようなペプチドカップリング試薬を用いて、式（ＸＬＶＩ）のアミドに変換することができる。例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下で、酸塩化物は、アミド形成段階に使用することができる。典型的な反応条件は、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で触媒として微量のジメチルホルムアミドを用いて塩化オキサリルで処理することによる酸塩化物への酸（ＸＬＶ）の変換を含む。溶媒及び過剰の塩化オキサリルの蒸発後、１．０当量のアミン（ＸＬＶＩＩ）、１．２−２．０当量の塩基（好ましくは、トリエチルアミン）は２５℃でジクロロメタン中の１．０当量の酸塩化物と反応させる。
反応工程３８．アミド還元
一般式（ＸＬＶＩ）のアミド類は、ボラン−テトラヒドロフラン複合体のようなヒドリド還元剤を用いた還元によって、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に変換することができる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中の１．０当量のアミド（ＸＬＶＩ）、１．２−３．０当量のボラン、次に製造物と共に初期に形成したボラン複合体を加水分化するために、昇温で５Ｍ ＨＣｌのような強酸を用いた処理を含む。他の非酸性法は、ボロン複合体を分解すること、例えば、ジエタノールアミンを用いた処理に利用することができる。
式（ＸＬＶ）の化合物を製造する代替法は、スキーム２６に示される。
Figure 2008500331
式（ＸＬＶ）の化合物は、反応工程４７−加水分解に従って製造することができる。一般式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリルは、強酸性又は塩基性水溶液中で加熱することによって加水分解される。典型的な条件は、還流で５Ｍ ＨＣｌ中の式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を加熱することを伴う。
Figure 2008500331
式（ＸＬＶＩＩＩ）（ここで、Ｒ８はＯＭｅである）の化合物は、反応工程４８−ヨードメタンのような適した求電子性メチル供給源を用いるアルコール（ＩＸ）のメチル化によって式（ＩＸ）の化合物から形成することができる。一般的に、水酸化ナトリウムのような強塩基はまた必要とされる。典型的な条件は、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドのような不活性な溶媒中の１．１当量（又はそれ以上）の水酸化ナトリウムを用いて１当量の（ＩＸ）を処理し、次に室温で１（又はそれ以上）当量のヨードメタンを添加することを伴う。
一般式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、その後、スキーム１９に示されるように、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物の変換について記載した同様の方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ６は水素でない）の化合物の更なる例は、スキーム２８に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程４４．ケトン形成
式（ＶＩ）のハロゲン化ピリジン化合物は、式（ＸＬＩＶ）のメチルケトン化合物の形成に類似の方法（スキーム２５）を用いて、式（ＸＬＩＸ）のケトンに容易に変換することができる。つまり、まずブチルリチウム（又はハロゲン金属交換反応を促進することができる他の試薬）を用いて処理し、及びアシルモルホリン又はワインレブアミド（両者は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される）のような適したアシル供給源を用いて得られる有機金属中間体を処理することによる。
反応工程４５．ニトリル形成
式（ＸＬＩＸ）のケトンは、次に、トシルメチルイソシアニド（ＴｏｓＭｉｃ）との反応によってニトリル（ＸＸＸＶＩＩ）に変換することができる。典型的な条件は、−４５℃でエチレングリコールジメチルエーテル中のＴｏｓＭｉｃ（１当量）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシ（２当量）でケトン（ＸＬＩＸ）（１当量）を処理することを伴う。３０分経過後、メタノールを添加し、反応混合物を室温になるようにする。
式（ＸＸＸＶＩＩ）のニトリルは、その後、スキーム１９に前述した方法を用いて、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
Figure 2008500331
Figure 2008500331
式（ＸＸＸＩＸ）又は（Ｉ）（ここで、Ｒ１０＝Ｈである）の化合物は、反応工程５０−スキーム２９に示されるような還元アミノ化法によって、さらに式（ＸＸＸＩＸ）又は（Ｉ）（ここで、Ｒ１０はＨでない）の化合物に容易に変換することができる。典型的な方法は、室温でテトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような不活性な溶媒中で１当量のアルデヒドを用いて１当量の第二級アミン（例えば（ＸＸＸＩＸ）又は（Ｉ））を反応させ、次に１当量（又はそれ以上）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムの添加を伴う。
その代わりに、還元アミノ化は、スキーム１における反応工程４について記載した方法と同じやり方で、中間体アミドを介した２工程で実行することができる。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３、Ｒ５及びＡは本明細書で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム３０に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程５１．チオエーテル形成
式（ＬＩ）のチオエーテルは、アルコール性溶媒中の塩基の存在下で、式（Ｌ）の化合物［商業的に利用可能であるか、又はＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ Ｐｅｒｋｉｎ Ｉ，１９８７，１１１−１２０に記載したように製造される］を用いて式（ＸＬＩＩＩ）（ここで、Ｘは、一般的に、ハロゲン又はスルホン酸エステル）の化合物を反応させることによって形成することができる。
典型的な条件は、エタノールのようなアルコール性溶媒中の１．０当量のハロゲン化アルキル、１．０当量のチオール及び１．０−４．０当量のトリエチルアミンのような第四級アミン塩基を含む。
反応工程５２．Ｎ−Ｂｏｃ脱保護
式（ＬＩＩ）の化合物は、室温又はそれ以上で、必要であれば、Ｅｔ３ＳｉＨのようなカチオンスカベンジャーの存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような適した溶媒中のＨＣｌ又はＴＦＡのような適した酸を用いて式（ＬＩ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、０℃でＨＣｌガスで飽和したＣＨ２Ｃｌ２に１当量の保護したアミン（ＬＩ）を添加し、次に室温で一晩放置することを含む。
反応工程４．還元アミノ化
式（ＬＩＩＩ）の化合物は、標準的なアミド結合形成条件を使用し、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのようなヒドリド還元剤を用いた中間体アミドの還元によって式（ＬＩＩ）の化合物から製造することができる。
例えば、トリエチルアミン又は４−メチルモルホリンのような適した塩基の存在下での酸塩化物は、アンド形成段階のために使用することができる。典型的な反応条件は、２５℃でジクロロメタン中の１．０当量のアミン（ＬＩＩ）、１．２−２．０当量の塩基（好ましくはトリエチルアミン）、１．１−１．３当量の酸塩化物を含む。ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤は、アミド形成段階のために使用することができる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中の１．０当量のアミド、１．２−３．０当量のボラン、続く初期に形成した生産物のボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することを含む。他の非酸性法は、ボロン複合体を分解すること、例えばジエタノールアミンでの処理を利用することができる。
反応工程５３．カルバメート形成
式（ＬＩＶ）（ここで、Ｒ１１はベンジル又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の化合物は、塩基の存在下で、ジクロロメタン又はジエチルエーテルのような不活性な溶媒中でクロロギ酸アルキル又はベンジルを用いて式（ＬＩＩＩ）の化合物を処理することによって形成することができる。
典型的な条件は、２５℃でジエチルエーテル中の１．０当量のアミン（ＬＩＩＩ）、１．０当量のクロロギ酸メチルのようなクロロギ酸アルキル、及び１．０−３．０当量のトリエチルアミンのような第四級アミン塩基を含む。
反応工程５４．チオモルホリノン環形成
式（ＬＶ）の化合物は、ジエチルエーテル又はＴＨＦのような不活性な溶媒中で、リチウムジイソプロピルアミドのような強塩基を用いてチオエーテル（ＬＩＶ）を処理することによって形成することができる。
典型的な条件は、ＴＨＦのような不活性な溶媒中で−５０℃以下の温度で１．０当量のチオエーテル（ＬＩＶ）に、３．０当量のリチウムジイソプロピルアミドのような強塩基を添加し、周囲温度まで加温することを含む。
反応工程５５．アミド還元
式（ＬＶＩ）の化合物は、ボラン又は水素化リチウムアルミニウムのような還元剤を用いて式（ＬＶ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、還流でＴＨＦ中で１．０当量のアミド（ＬＶ）、１．２−３．０当量のボラン、続く初期に形成したボロン複合体を加水分解するように強酸で処理することを含む。他の非酸性法は、ボロン複合体を崩壊すること、例えばジエタノールアミンを用いた処理に利用することができる。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＬＶＩ）の化合物は、脱保護によって、式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
例えば、２，５−ジメチルピロール系がアミノピリジン基を保護するために使用される場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の１．０当量の式（ＬＶＩ）の化合物、及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式（ＬＩＸ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は上記で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム３１に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程５６．第一級アルコール活性
式（ＬＶＩＩ）の化合物は、第一級ヒドロキシル基の基Ｘ（一般的にハロゲン化物又はスルホン酸エステル）への選択的変換によって、式（ＸＸＩＶ）（ここで、ＰＧ’はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基である）の化合物から形成することができる。典型的な条件は、０℃で、ジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、１当量の塩化トルエンスルホニン及び１当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基の反応を伴う。
反応工程５７．チオ酢酸形成
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、適した塩基の存在下で、アセトニトリルのような不活性な溶媒中でチオ酢酸のような適した求核試薬との反応によって、式（ＬＶＩＩ）（ここで、ＰＧ’はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基である）の化合物から形成することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような不活性な溶媒中で、１．０−１．５当量のカルボン酸カリウムのような適した塩基の存在下で、１当量の式（ＬＶＩＩ）の化合物と１．０−２．０当量のチオ酢酸との反応、及び還流温度で混合物を加熱することを伴う。
反応工程５８．閉環
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、基Ｘ（一般的にはハロゲン化物又はスルホン酸エステル）への変換によってベンゼン中心で求核置換に対して達成することができる。次に、元の位置で閉環を生じ、式（ＬＩＸ）の化合物が提供され得る。典型的な条件は、０℃でジクロロメタンのような不活性な溶媒中で、１当量の塩化トルエンスルホニル、及び１当量のトリエチルアミンのようなアミン塩基を反応させることを伴う。溶媒の除去、続くカルボン酸カリウムのような０−５．０当量の適した塩基と共にアセトニトリルのようなより高い沸点の溶媒中に再度溶解させ、還流温度まで混合物を加熱することは閉環を達成するために必要であるかもしれない。
式（ＬＩＸ）（ここで、ＰＧ’はｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルのようなカルバメート保護基である）の化合物は、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換するために、スキーム１８に記載した方法に類似した方法を用いて式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３は本明細書で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム３２に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程５９．付加環化
式（ＬＸ）の化合物は、−１０℃から反応混合物の還流温度で、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン又はトルエンのような不活性な溶媒中で、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン及びトリフルオロ酢酸のような酸の触媒量で反応させることによって式（ＸＸＩＩＩ）のアルケンから形成することができる。代替の触媒は、無水カリウム又はセシウムフッ化物、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフロリド、トリフルオロメタンスルホン酸、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、及びヨードトリメチルシランを含む。典型的な条件は、ジクロロメタン中で、１当量のアルケン（ＸＸＩＩＩ）と１．５当量のＮ−ベンジル−Ｎ−（メトキシメチル）−トリメチルシリルメチルアミン及び０．１当量のトリフルオロ酢酸との反応を伴う。
反応工程６０．ピロリジン脱ベンジル化
式（ＬＸ）の化合物は、１大気圧又はそれ以上の水素圧で、エタノールのような不活性な溶媒中で、炭素上のパラジウムのようなパラジウム触媒で水素添加分解によって、式（ＬＸＩ）の第二級アミン類に脱保護することができる。その代わりに、移動水素化によって脱保護が可能である。典型的な条件は、エタノール中で、触媒（１０％重量）として炭素担持１０％のパラジウムの存在下で、１当量の式（ＬＸ）の化合物をギ酸アンモニウム（１０当量）で処理することを伴う。
反応工程２７．還元アミノ化
式（ＬＸＩＩ）の化合物は、ジクロロメタン又はテトラヒドロフランのような適した溶媒中の１−５当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような適した還元剤の存在下で、場合により酢酸を添加して、室温で適した溶媒中の１−５当量の必要とされるアルデヒドを用いて式（ＬＸＩ）の化合物を反応させることによって製造することができる。典型的な条件は、室温で１８時間、ジクロロメタン中の３．１当量のアルデヒド及び３．１当量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて１当量のピロリジン（ＬＸ）を反応させることを含む。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＬＸＩ）の化合物は、脱保護によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。例えば、２，５−ジメチルピロール系をアミノピリジン基を保護するために使用する場合、ヒドロキシルアミンによる処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流でエタノール中の１．０当量の化合物（ＬＸＩ）及び５当量のヒドロキシルアミン塩酸塩を含む。
式（Ｉ）（ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上記で定義される通りであり、そして、Ｒ３及びＡは本明細書で定義される通りである）の化合物は、反応スキーム３３に従って製造することができる。
Figure 2008500331
反応工程６１．３−ピリジルボランとの反応
式（ＬＸＩＩＩ）の化合物は、適した塩基及び適したパラジウム触媒の存在下で、３−ピリジルボラン（又は類似のボロン酸）との反応によって、式（ＶＩ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）及びカルボン酸ナトリウムの存在下で、溶媒としてトルエン／エタノール中の式（ＶＩ）の化合物に３−ピリジルボランの添加、続く還流温度まで加熱することを含む。３−ピリジルボラン類（又は類似のボロン酸）の例は、商業的に利用可能である。
反応工程６２．アルキル化
式（ＬＸＩＶ）の化合物は、ヨウ化アルキルの添加によって、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、アセトニトリルのような適した溶媒中で、式（ＬＸＩＩＩ）の化合物にヨウ化アルキルを添加し、次の還流温度までの加熱を含む。
反応工程６３．水素化
式（ＬＸＶ）の化合物は、水素化によって式（ＬＸＩＶ）の化合物から製造することができる。典型的な条件は、昇圧で、エタノールのような適した溶媒中で、ＰｔＯ２のような適した触媒の存在下で、式（ＬＸＩＶ）の化合物の水素化を含む。
反応工程７．アミノピリジン脱保護
式（ＬＸＶ）の化合物は、脱保護によって式（Ｉ）の化合物に変換することができる。この反応の性質は、使用のために選択される保護基に依存するであろう。
例えば、２，５−ジメチルピロール系をアミノピリジン基を保護するために使用する場合、ヒドロキシルアミンを用いた処理によって脱保護することができる。典型的な条件は、還流温度でエタノール中の１．０当量の化合物（ＬＸＶ）及び５当量の塩酸ヒドロキシルアミンを含む。
ラセミ化合物の分析法
上記方法がラセミ生産物へと導く場合には、多くの方法が、ラセミ体を構成要素の鏡像異性体に分離するために利用可能である。これらは、下記を含む。
（１）ラセミ塩基及び鏡像異性的に純粋なキラル酸成分との間の塩形成によって製造したジアステレオマーの塩の形成及び選択的結晶（又は逆の場合）
（２）キラル固定相を用いるＨＰＬＣ−多くは商業的に利用可能である
（３）ラセミ化合物と鏡像異性的に純粋なキラル化合物又は試薬との反応によるジアステレオマー付加物の形成、その後の物理的方法による構成要素の鏡像異性体の分離、鏡像異性的に富んだ形態で所望の化合物を放出するための分離した付加物の結晶化又はクロマトグラフィー、及び分割することを含む。これは、しばしば、古典的な分析と呼ばれる。例えば、ラセミアルコールは、鏡像異性的に純粋なキラル酸と反応させて、標準的なエステル形成反応を用いてジアステレオマーエステルを形成することができる。次に、これらのエステルは、例えば選択的な結晶化によって分離することができる。分離したジアステレオマーエステルは、次いで、標準的なエステル加水分解条件下で個別的に加水分解して、鏡像異性的に富んだ形態でキラルアルコールを放出することができる。
（４）キラル試薬（酵素を含む）とラセミ混合物の１つの鏡像異性体との選択的反応−動力学的分析と称する。
本発明の化合物は、疾患状態の治療において、選択的Ｄ３アゴニストとしての利用性を有する。Ｄ２及びＤ３アゴニストの両者としての活性を有する化合物が多く存在するが；しかしながら、このような化合物の使用は、吐き気、嘔吐、失神、低血圧及び徐脈を含む大多数の副作用と関係し、そのうちいくつかは重大な懸念の原因となる。
先行技術の化合物の有効性がＤ２を作動する能力に起因することが以前に挙げられたが；しかしながら、Ｄ２作動性は、上記で詳述した副作用の原因として関わりがある。
本発明は、選択的Ｄ３アゴニスト類を提供する。予期せずに、これらは、有効であるこが見出された；一方、非選択的な先行技術の化合物と関係した副作用を減少する。
したがって、本発明の更なる側面は、医薬としての使用のために式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の化合物は、特に、性機能不全、女性の性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害及び性的疼痛障害を含む女性の性機能不全、男性の勃起不全、高血圧、神経変性障害、うつ病、及び精神病の治療に有用である。
したがって、本発明は、性機能不全の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、男性の性機能不全、特に、男性の勃起不全に有用である。男性の勃起不全（ＭＥＤ）、男性の勃起障害として既知の他のものは、
「十分な性行為のためのペニスの勃起を達成し及び／又は維持することができない」（ＮＩＨ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ，１９９３）
として定義される。
あらゆる程度（最小、中位及び完全なインポテンス）の勃起不全（ＥＤ）の有病率は、４０〜７０歳の男性で５２％であり、７０歳を超えたヒトではより高い率である（Ｍｅｌｍａら、１９９９，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１６１，ｐ５−１１）。その症状は、個人及びそれらのパートナーの生活の質における重大な負の影響があり、しばしば、うつ病及び低い自己評価に導く不安及び緊張の増加に帰着する。２０年前、ＭＥＤは、初期には、心理学的障害であると考えられていたが（Ｂｅｎｅｔら，１９９４，Ｃｏｍｐ．Ｔｈｅｒ．，２０：６６９−６７３）、現在は、大多数の個人については、根本的な生物的原因があることが知られている。結果として、かなり方法が、正常な陰茎勃起のメカニズム及びＭＥＤの病理生理学を同定するのになされている。
陰茎勃起は、陰茎の海綿体の平滑筋及び血管の収縮及び弛緩のバランスに依存する血行動態事象である（Ｌｅｒｎｅｒら、１９９３、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１４９、１２５６−１２５５）。海綿体の平滑筋はまた、本明細書において身体の平滑筋、又は複数形で海綿体を意味する。海綿体の平滑筋の弛緩は、海綿体の小柱腔への血流の増加に導き、結果として包囲膜に対して拡張させ、そして排液脈を圧迫させる。これは、勃起に帰着する血圧の多大な上昇を生ずる（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。
勃起過程中に発生する変化は複雑であり、末梢及び中心神経系、並びに内分泌系に関わる高い程度の協調した制御を要求する（Ｎａｙｌｏｒ，１９９８、Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，８１，４２４−４３１）。身体の平滑筋は、シナプス後のα１アドレナリン受容体の活性化合物を通して交換神経系のノルアドレナリン作動性の神経支配によって調節される。ＭＥＤは、海綿体の内因性の平滑筋の緊張の増加に関係し得る。しかしながら、身体の平滑筋の弛緩の過程は、部分的には、非アドレナリン性の、非コリン作用性（ＮＡＮＣ）の神経伝達によって仲介される。ＮＯ以外の陰茎に見出された多くの他のＮＡＮＣ神経伝達物質、例えば、カルシトニン遺伝性関連ペプチド（ＣＧＲＰ）及び血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）がある。この弛緩の仲介に関与する主な弛緩因子は、一酸化窒素（ＮＯ）であり、一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）によるＬ−アルギニンから合成される（Ｔａｕｂら、１９９３ Ｕｒｏｌｏｇｙ，４２，６９８−７０４）。身体の平滑筋の緊張の減少はＮＯによる海綿体の弛緩の誘導を補助することができると考えられる。男性における性的興奮中に、ＮＯは、ニューロン及び内皮から放出され、平滑筋細胞及び内皮に局在した可溶性のグアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）に結合し活性化して、細胞内サイクリックグアノシン３’、５’−モノホスフェート（ｃＧＭＰ）レベルの上昇へと導く。ｃＧＭＰにおけるこの上昇は、プロテインキナーゼＧ活性化と関係すると考えられる未知のメカニズムを介して（おそらくはＣａ２＋ポンプ及びＣａ２＋活性化Ｋ＋チャネルによる）、細胞内カルシウム濃度（［Ｃａ２＋］ｉ）における減少による海綿体の弛緩に導く。
多数の潜在的部位が、性行動の調節に関して中心神経系内で同定されている。主要な神経伝達物質は、セロトニン、ノルエピネフェリン、オキシトシン、一酸化窒素及びドーパミンであると考えられている。これらの主要な神経伝達物質の１つの作用を真似ることによって、性機能を調整することができる。ドーパミンＤ３受容体は、脳、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程の辺縁領域でほとんど過剰に発現される。
いかなる理論にも束縛されることなく、「運動活性の制御におけるその役割により、黒質線条体のドーパミン作動性経路の全体性はまた、交尾行動の提示に本質的であるようである。幾分、性機能により特異的に、ドーパミンは、視床下部の脳室周囲核に局在するオキシトシンのニューロン、及びおそらく脊髄内の前勃起性仙骨の副交感神経中心部分に作用することによって陰茎勃起を引き起こすことができるらしい」ようである。現在、重要な部位は、Ｄ３であり、以前には考えられていたＤ２ではないようである。
本質的に、Ｄ３は、性行動の開始剤である。
したがって、本発明は、性機能不全の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
軽度から中程度のＭＥＤである患者は、本発明に係る化合物を用いた治療から利益を受けるはずであり、そして、重篤なＭＥＤを患っている患者もまた対応できる。しかしながら、初期の研究は、軽度、中程度及び重度のＭＥＤの患者の応答率が、選択的なＤ３アゴニスト／ＰＤＥ５阻害剤の組み合わせを用いてより大きくなることを示唆する。軽度、中程度及び重度のＭＥＤは、当業者に既知の用語であろうが、しかし、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．１５１，５４−６１（Ｊａｎ １９９４）にガイダンスを見出すことができる。
初期の研究は、下記に言及したＭＥＤ患者群が選択的Ｄ３アゴニスト及びＰＤＥ５ｉ（又は以下に記載した他の組み合わせ）を用いた治療から利益を受けるはずであることを示唆する。これの患者群は、より詳細には、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ ｖｏｌ．２３，ｎｏ．４，ｐ７７３−７８２、及びＩ．Ｅａｒｄｌｅｙ及びＫ．Ｓｅｔｈｉａによる書籍「Ｅｒｅｃｔｉｌｅ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ−Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ」の３章に記載され、下記：心因性、臓器系、血管系、内分泌系、神経性、動脈系、薬物誘導の性機能不全（催乳性）及び海綿体因子に関連した性機能不全、特に静脈性の原因である。
したがって、本発明は、性機能不全に対するＰＤＥ５阻害剤と併用した医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したＰＤＥ５阻害剤は、本明細書に記載される。
本発明の化合物は、女性の性機能不全（ＦＳＤ）、特に女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、性的欲求低下障害（ＨＳＤＤ；セックスへの関心の欠如）、付随的なＨＳＤＤを伴うＦＳＡＤ、及び女性のオルガスムス障害（ＦＯＤ；オルガスムに達することができない）の治療又は予防に有用である。
本発明によれば、ＦＳＤは、女性が性的表現において満足を見出すことが困難であるか又はできないことと定義することができる。ＦＳＤは、いくつかの多様な女性の性的障害の総称である（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６；Ｂｅｒｍａｎ，Ｊ．Ｒ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｌ．＆Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｉ．（１９９９）−Ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎ ｏｐｔｉｏｎｓ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，５４，３８５−３９１）。該女性は、欲望の不足、興奮又はオルガスムの困難さ、性交時の疼痛、又はこれらの問題の組合せを有するかもしれない。いくつかの種類の疾患、投薬、損傷、又は生理学的な問題がＦＳＤを引き起こす場合がある。開発中の治療法は、特定のＦＳＤのサブタイプ、主として欲望及び興奮の障害を治療することを目標としている。
ＦＳＤのカテゴリーは、正常な女性の性的応答：欲望、興奮、及びオルガスムの段階にそれらを対比することによって最もよく定義される（Ｌｅｉｂｌｕｍ，Ｓ．Ｒ．（１９９８）−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｌａｓｓｉｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｍａｌｅ ｓｅｘｕａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓ．，１０，Ｓ１０４−Ｓ１０６）。欲望又はリビドーは、性的発現の衝動である。その表出には、しばしば、関心のあるパートナーと交際中にある場合、又は他の性愛の刺激へ曝される場合の性的思考が含まれる。興奮は、性的刺激に対する血管系の応答（その重要な構成要素は、性器の充血である）であり、膣潤滑の増加、膣の拡張、及び性器の感覚／感受性の増加が含まれる。オルガスムは、興奮の間に最高潮に達した性的緊張の放出である。
したがって、ＦＳＤが生じるのは、これらの段階のいずれか、通常は欲望、興奮、又はオルガスムにおいて女性が不十分又は不満足な応答を有する場合である。ＦＳＤのカテゴリーには、性欲低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、及び性的疼痛障害が含まれる。本発明の化合物は、性的刺激に対する性器の応答（女性の性的興奮障害にあるような）を改善するが、そうするときには、性交に関連した疼痛、不安、及び不快感も改善し、女性の他の性的障害も治療することができる。
性欲低下障害が存在するのは、女性がセクシャルであろうとする欲望を全く又はほとんど有さず、性的な思考や幻想を全く又はほとんど有さない場合である。この型のＦＳＤは、自然閉経又は外科的閉経のいずれかによる低テストステロンレベルにより引き起こされる場合がある。他の原因には、病気、投薬、疲労、うつ病、及び不安が含まれる。
女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）は、性的刺激に対する不十分な性器応答を特徴とする。性器は、正常な性的興奮を特徴付ける充血に至らない。膣壁がほとんど潤滑化しないので、性交は苦痛になる。オルガスムも妨げられる場合がある。喚起障害は、閉経時又は出産後、及び授乳期の、並びに糖尿病や動脈硬化症のような血管系の構成要素を伴う病気によるエストロゲン低下により引き起こされる場合がある。他の原因は、利尿剤、抗ヒスタミン剤、抗うつ薬、例えば選択的セロトニン再吸収阻害剤（ＳＳＲＩ）、又は降圧剤での治療より生じる。
性的疼痛障害（性交疼痛症と膣痙を含む）は、挿入より生じる疼痛を特徴とし、潤滑を抑制する投薬、子宮内膜症、骨盤炎症性疾患、炎症性腸疾患、又は尿路の問題によって引き起こされる場合がある。
前記で検討したように、Ｄ３は、性行動の開始剤であると考えられている。陰核は、陰茎のホモログであると考えられ（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）；男性における勃起応答を与えるのと同じメカニズムがＦＳＤに対する関連した効果を伴って女性における生殖器の血流の増加を生む。さらに、能動的性行動及び受動的性行動における変化がある。
つまり、本発明の好ましい態様に従えば、女性の性機能不全、より具体的には、性的欲求低下障害、女性の性的喚起障害、女性のオルガスムス障害、及び性的疼痛障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害（ＦＳＡＤ）、付随的な性的欲求低下障害を伴うＦＳＡＤ、オルガスムス障害、及び性的欲求低下障害の治療又は予防、そして、最も好ましくは、女性の性的喚起障害の治療又は予防に有用である。
好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物は、女性の性的喚起障害及び付随的な性的欲求低下障害の患者の治療に有用である。
女性の性的興奮障害（ＦＳＡＤ）は、アメリカ精神学会の診断及び統計マニュアル（ＤＳＭ）ＩＶにより
「性的活動の完了までに性的興奮の十分な潤滑−膨張応答を達成又は維持することの継続性又は再発性の不能状態。この障害は、著しい不安感と個人間の困難を引き起こすにちがいない。」
であるとされる。
喚起応答は、骨盤における血管鬱血、膣の潤滑、及び外性器の拡張及び膨張からなる。この障害は、著しい不安感、及び／又は個人間の困難を引き起こす。
ＦＳＡＤは、閉経の前、間、及び後の（±ホルモン補充療法（ＨＲＴ））女性が罹患する極めて蔓延した性的障害である。これは、うつ病、心臓血管系疾患、糖尿病、及び泌尿生殖器（ＵＧ）障害のような併発疾患に関連する。
ＦＳＡＤの一次結果は、充血／膨張の不足、潤滑の不足、及び享楽し得る性器感覚の不足である。ＦＳＡＤの二次結果は、性的欲望の低下、性交時の疼痛、及びオルガスムに到達することの困難である。
最近、ＦＳＡＤの症状を有する患者の少なくとも一部については、血管系の基底原因があるとの仮説が提唱され（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，１０，Ｓ８４−Ｓ９０，１９９８）、動物データは、この見解を裏付けている（Ｐａｒｋら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｉｍｐｏｔ．Ｒｅｓ．，９，２７−２８，１９９７）。
Ｒ．Ｊ．Ｌｅｖｉｎは、我々に「男性及び女性の生殖器は、発生学的には共通の組織原基から発生し、男性及び女性の生殖器の構造は、互いにホモロガスであると論じられる。つまり、陰核は、陰茎ホモログであり、及び陰嚢は陰唇ホモログであるから」（Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｊ．（１９９１），Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，９８，６１−６９）ということを教示する。
有効性について検討されている、ＦＳＡＤを治療するための候補医薬品は、主に男性の生殖器への循環を促進する勃起不全治療薬である。
本発明の化合物は、正常な性的喚起応答、即ち、膣、陰核、及び陰唇の充血をもたらす性器血流の増加を回復させる手段を提供することによって有利である。これは、血漿濾出を介した膣潤滑の増加、膣コンプライアンスの増加、及び性器感受性の増加をもたらすだろう。従って、本発明の化合物は、正常な性的喚起応答を回復させるか又は増強する手段を提供する。
つまり、本発明の好ましい側面によれば、女性の性的喚起障害、及び付随的な性的欲求低下障害を伴う女性の性的喚起障害の治療又は予防のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本明細書では女性の生殖については、本出願人は、「生殖器官は内部及び外部群からなる。内部器官は、骨盤内に位置し、卵巣、卵管、子宮及び膣からなる。外部器官は、尿生殖隔膜の表面で、骨盤アーチの下側である。それらは、恥丘、大陰唇及び小陰唇、陰核、前庭、前庭球、及び大前庭腺を構成する」（Ｇｒａｙ’ｓ Ａｎａｔｏｍｙ，Ｃ．Ｄ．Ｃｌｅｍｅｎｔｅ，１３版、アメリカ版）を意味する。
本発明の化合物は、ＦＳＤの患者の以下の亜集団に適用される：ホルモン補充療法を受けているか又は受けていない、若年、高齢、閉経前、閉経期、閉経後の女性。
本発明の化合物は、下記より生じるＦＳＤの患者への適用を見出す：
ｉ）血管形成上の病因、例えば心臓血管系又は動脈硬化の疾患、高コレステロール血症、喫煙、糖尿病、高血圧、放射線及び会陰の外傷、腸骨下腹部の陰部血管系への外傷性損傷。
ｉｉ）脊髄損傷又は中枢神経系の疾患のような神経原性の病因（多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン病、脳血管系の事故、末梢性ニューロパシー、外傷、又は根治骨盤手術を含む）。
ｉｉｉ）視床下部／下垂体／性腺軸の機能不全、又は卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的又は内科的去勢術、アンドロゲン欠乏、高循環レベルのプロラクチン、例えば、高プロラクチン血症、自然閉経、早熟卵巣不全、甲状腺機能亢進症及び低下症のようなホルモン／内分泌腺の病因。
ｉｖ）うつ病、強迫異常症、不安異常症、産後うつ病／「ベビーブルー」、感情及び関係の課題、パフォーマンス不安、性の不一致、性機能不全の態度、セックス恐怖症、宗教上の阻害、又は過去のトラウマ経験のような心因性の病因。
ｖ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）での治療や他の抗うつ療法（三環系化合物とメジャートランキライザー）、降圧療法、交感神経遮断薬、慢性的な経口避妊薬療法より生じる薬剤誘導の性機能不全。
本発明の化合物はまた、うつ病の治療に有用である。
ドーパミンＤ３受容体は、脳の周辺領域、報酬に関与する領域、情緒及び認識過程においてほとんど過剰に発現される。抗うつ剤のいくつかのクラスを用いた慢性的な治療は、周辺領域におけるＤ３の発現を増加することで知られており、デシプラミンの抗うつ剤の効果は、側坐核（Ｄ３に富んだ領域）にスルピリド（Ｄ２／Ｄ３アンタゴニスト）を注射した場合に遮断することでき、尾状核被殻（ドーパミンＤ２受容体に富んだ領域）に注射した場合には遮断することができなかった。加えて、抗うつ剤の効果は、うつ病の臨床前モデル、プラミペキソール（Ｄ３優先のＤ２／Ｄ３アゴニスト）で処置した患者で観察された。利用可能な情報は、Ｄ３受容体は、抗うつ活性を仲介し、選択的Ｄ３受容体アゴニストが抗うつ剤の新規クラスを表すことを示唆する。抗うつ剤は他の精神障害に有効であることが知られているので、Ｄ３アゴニストは、精神病を治療する潜在能力を有する。
適した症状は、うつ病（例えば、癌患者のうつ病、パーキンソン病患者のうつ病、心筋梗塞後のうつ病、亜症候群性うつ病、不妊女性のうつ病、重度のうつ病、児童虐待誘導のうつ病、産後のうつ病、及び気難しい老人症候群）、１度の発作性又は再発性の重度のうつ病性障害、気分変調性障害、うつ病性神経症及び神経症性うつ病、拒食症、体重減少、不眠症、早朝覚醒又は精神運動性遅延を含むメランコリーうつ病；食欲、睡眠過剰、精神運動激越又は興奮性、季節性情動障害、及び小児性うつ病を含む非定型うつ病（又は反応性うつ病）；双極性障害又は躁うつ病、例えば双極性Ｉ障害、双極性ＩＩ障害及び循環病；行為障害；破壊的行動障害；抜毛癖、盗癖、多動性障害（ＡＤＨＤ）；知的障害と関連した行動障害、自閉性障害；境界性人格障害；回避性人格障害；広場恐怖症を伴う又は伴わない不安障害、不安障害の経歴を伴わない広場恐怖症、特定恐怖症、例えば特定動物恐怖症、社会不安症、対人恐怖症、強迫神経障害、外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含むストレス障害、及び全般性不安障害；情動不安症、病的号泣；統合失調症及び他の精神障害、例えば統合失調症様障害、統合失調性感情障害、妄想性障害、短期間精神障害、共通性精神障害、妄想及び幻想を伴う精神障害、不安の精神症状、精神病と関連した不安、重篤な重大なうつ病性障害のような精神病性気分障害；急性躁病のような精神病性障害と関連した気分障害及び双極性障害と関連したうつ病；統合失調症と関連した気分障害；食事障害（例えば拒食症及び多食症）、肥満；運動障害、例えば運動不能、運動異常症、家族性発作性ジスキネジア、痙れん、トゥレット症候群、スコット症候群、ＰＡＬＳＹＳ及び運動不能硬直性症候群；錐体外路運動障害、例えば薬剤誘発運動障害、例えば神経遮断薬誘発パーキンソン症候群、神経遮断薬性悪性症候群、神経遮断薬誘発急性筋失調症、神経遮断薬誘発急性静座不能、神経遮断薬誘発遅発性ジスキネジア及び薬剤誘発姿勢振動；薬物依存及び中毒（例えば、アルコール、ヘロイン、コカイン、ベンゾジアゼピン、ニコチン、又はフェノバルビトールの依存又は中毒）、及び行動中毒、例えばギャンブル中毒；眼障害、例えば緑内障及び虚血性網膜症；睡眠障害（脱力発作）及びショックを含む。
さらに好ましい態様において、本発明は、うつ病又は精神障害の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適したうつ病症状及び精神障害は上述される。
追加の更なる態様において、本発明は、肥満の治療のための医薬の製造における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本発明の化合物はまた、神経変性の治療における利用性を有し；神経変性の供給源は、神経毒作用；視経路、例えば、網膜、視神経及び／又は後頭葉における脳梗塞によるような視経路の神経変性によって引き起こされる失明；てんかん発作を含み；そして、脳へのグルコース及び／又は酸素供給の機能障害由来である。
神経変性に関連した症状は、下肢静止不能症候群、ハンチントン病、多発性硬化症、軽度認識障害、ダウン症、脳梗塞、オランダ人型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、幻覚症状、認知症、年齢に関連した認識衰退（ＡＲＣＤ）、並びに健忘症及び他の認識又は神経変性障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、アルツハイマー病、老年性認知症、アルツハイマー型の認知症、記憶障害、実行機能喪失、血管性認知症、混合した血管性及び変性原因の認知症、パーキンソン病と関連した認知症、進行性核上麻痺と関連した認知症、皮質基底変性と関連した認知症、多発性梗塞認知症、アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症、頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連した認知症、ハンチントン病と関連した認知症、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ若しくはＡＩＤＳに関連した認知症、アルツハイマー病の広範性レヴィー小体型、パーキンソン症候群を伴う前頭側頭認知症、頭部外傷、脊髄損傷、神経系の脱髄疾患、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管症、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、ドーパミンアゴニスト治療と関連した運動障害、知的障害、読書障害、算数障害、若しくは書字表出障害を含む学習障害；年齢に関連した認識衰退、健忘障害、神経遮断誘導のパーキンソン症候群、遅発性ジスキネジア、並びに急性及び慢性神経変性障害を含む。
したがって、本発明は、神経変性の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
適した神経変性症状は、上述される。
性機能不全、うつ病、神経変性及び精神障害の治療におけるそれらの役割に加えて、本発明の化合物は、多数の付加的な適応症に有効であるかもしれない。
したがって、本発明は、高血圧症、早漏、肥満、群発性頭痛、偏頭痛、疼痛、内分泌障害（例えば高プロラクチン血症）、血管れん縮（特に脳血管系における）、小脳性運動失調症、消化管障害（運動及び分泌の変化に関連する）、月経前症候群、線維筋肉痛症候群、ストレス性尿失禁、抜毛癖及び慢性発作性偏頭痛、頭痛（血管障害と関連する）の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本明細書における治療に対する全ての参照は、治療、苦痛緩和及び予防処置を含むことが認識されるべきである。
Ｄ３／Ｄ２アゴニストアッセイ
ドーパミンＤ３受容体での活性は、ＷＯ２００４／０５２３７２に記載された方法を用いて決定することができる。このアッセイを用いて、本発明の化合物は全て、ＥＣ５０として表現されるＤ３受容体での機能的潜在能力を提示することができ、１０００ｎＭより低く、Ｄ２と比べてＤ３に対して１０倍の選択性がある。選択性は、Ｄ２のＥＣ５０値をＤ３のＥＣ５０値で割ったものとして計算される。Ｄ２のＥＣ５０が１００００より大きかった場合は、１００００の数字は計算に使用した。
実施例１４の化合物は、９８％（標準的な試薬のプラミペキソールの最大効果に比較して）のＥｍａｘ（最大の反応値）を用いて、２０ｎＭのＥＣ５０として表現した。Ｄ２受容体に対して、本化合物は、１００００ｎＭで２２％応答（プラミペキソールの最大効果に比較して）のみを与えた。
本発明の組み合わせにおいての使用のために適した予備の活性試薬は、下記を含む。
１）天然に発生する又は合成のプロスタグランジン類又はそれらのエステル類。本明細書において使用に適したプロスタグランジン類は、アルプロスタジル、プロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ０、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ１、プロスタグランジンＥ２、エプロスチノール（ｅｐｒｏｓｔｉｎｏｌ）、本明細書に参照によりすべてが援用されるＷＯ−０００３３８２５及び／又はＵＳ６，０３７，３４６（２０００年３月１４日発行）に記載されたものを含む天然、合成及び半合成のプロスタグランジン類、及びそれらの誘導体、ＰＧＥ０、ＰＧＥ１、ＰＧＡ１、ＰＧＢ１、ＰＧＦ１α、１９−ヒドロキシＰＧＡ１、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ１、ＰＧＥ２、ＰＧＢ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＡ２、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ２、ＰＧＥ３α、カルボプロスト・トロメタミン・ジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト（ｌｉｐｏｐｒｏｓｔ）、ゲメプロスト、メテノプロスト（ｍｅｔｅｎｏｐｒｏｓｔ）、スルプロストン（ｓｕｌｐｒｏｓｔｕｎｅ）、チアプロスト及びモキシシレート（ｍｏｘｉｓｙｌａｔｅ）のような化合物を含む。
２）α−アドレナリン受容体アンタゴニスト化合物はまた、α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−遮断剤として知られる。本明細書において使用に適した化合物は、１９９８年６月１４日に公開されたＰＣＴ出願ＷＯ９９／３０６９７に記載されるα−アドレナリン受容体遮断剤（その中のアドレナリン受容体に関連している開示は参照により本明細書に援用される）、選択的α１−アドレナリン受容体又はα２−アドレナリン遮断剤及び非選択的アドレナリン遮断剤を含み、適したα１−アドレナリン受容体遮断剤は、フェントラミン、フェントラミン・メシラート、トラゾドン、アルフゾシン、インドラミン（ｉｎｄｏｒａｍｉｎ）、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール（ｄａｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、フェノキシベンザミン、イダゾキサン、エファラキサン（ｅｆａｒａｘａｎ）、ヨヒンビン、ラウオルファ・アルカロイド類、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ１５／２７３９、ＳＮＡＰ１０６９、ＳＮＡＰ５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ８９．０５９１、ドキサゾシン、テラゾシン、アバノキル（ａｂａｎｏｑｕｉｌ）、及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６［２０００年３月１４日］のα２−ブロッカー遮断剤類ジベナルニン（ｄｉｂｅｎａｒｎｉｎｅ）、トラゾリン、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎｎ）及びジベナルニン；本明細書に参照によりそれぞれ援用される米国特許：４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２，７２１及び２，５９９，０００に記載されるα−アドレナリン受容体を含み；α２−アドレナリン受容体遮断剤は、場合によりピルキサミン（ｐｉｒｘａｍｉｎｅ）のような強心剤の存在下で、クロニジン、パパベリン、塩酸パパベリンを含む。
３）ＮＯドナー（ＮＯアゴニスト）化合物。本明細書において使用に適したＮＯドナー化合物は、トリニトログリセリン（ニトログリセリンとしても知られている）、イソソルビド５−モノニトラート、イソソルビドジニトラート、ペンタエリトリトールテトラニトラート、エリトリチルテトラニトラート、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノシドノンイミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡＰ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニン、アミルニトラート、リンシドミン（ｌｉｎｓｉｄｏｍｉｎｅ）、リンシドミンクロロヒドラート、（ＳＩＮ−１）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオラート、（ＮＯＮＯアート）、１，５−ペンタンジニトラート、Ｌ−アルギニン、ジンセング（ｇｉｎｓｅｎｇ）、タイソウ（ｚｉｚｐｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ）、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ出願ＷＯ００１２０７５に記載されたＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９３７のようなニトロシル化マキシライト（ｎｉｔｒｏｓｙｌａｔｅｄ ｍａｘｉｓｙｌｙｔｅ）誘導体を含むモノ−、ジ−又はトリ−ニトラートのような有機硝酸塩又は有機硝酸エステルを含む。
４）カリウムチャネル開口剤及び調節剤。本明細書において使用に適したカリウムチャネル開口剤／調節剤は、ニコランジル、クロモカリム（ｃｒｏｍｏｋａｌｉｍ）、レブクロマカリム、レマカリム（ｌｅｍａｋａｒｉｍ）、ピナシジル、クリアゾキシド（ｃｌｉａｚｏｘｉｄｅ）、ミノキシジル、カリブドトキシン、グリブリド、４−アミニピリジン、ＢａＣｌ２を含む。
５）血管拡張剤。本明細書において使用に適した血管拡張剤は、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ピナシジル、シクランデレート、イソクススプリン（ｉｓｏｘｓｕｐｒｉｎｅ）、クロロプルマジン（ｃｈｌｏｒｏｐｒｕｍａｚｉｎｅ）、Ｒｅｃ１５／２７３９、トラゾドンを含む。
６）トロンボキサンＡ２アゴニスト類。
７）ＣＮＳ活性剤。
８）麦角アルカロイド類；適した麦角アルカロイド類は、２０００年３月１４日に発行された米国特許６，０３７，３４６に記載され、アセテルガミン（ａｃｅｔｅｒｇａｍｉｎｅ）、ブラゼルゴリン（ｂｒａｚｅｒｇｏｌｉｎｅ）、ブロメルグリド（ｂｒｏｍｅｒｇｕｒｉｄｅ）、シアネルゴリン（ｃｉａｎｅｒｇｏｌｉｎｅ）、デロルゴトリル（ｄｅｌｏｒｇｏｔｒｉｌｅ）、ジスレルジン（ｄｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルジン（ｅｔｉｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、レルゴトリル（ｌｅｒｇｏｔｒｉｌｅ）、リセルジド（ｌｙｓｅｒｇｉｄｅ）、メスレルジン（ｍｅｓｕｌｅｒｇｉｎｅ）、メテルゴリン（ｍｅｔｅｒｇｏｌｉｎｅ）、メテルゴタミン（ｍｅｔｅｒｇｏｔａｍｉｎｅ）、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルジド（ｐｒｏｐｉｓｅｒｇｉｄｅ）、プロテルグリド（ｐｒｏｔｅｒｇｕｒｉｄｅ）及びテルグリドを含む。
９）ナトリウム利用因子、具体的には心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウムペプチドとしても知られている）、Ｂ型及びＣ型ナトリウム利尿因子、例えば阻害剤又は中性エンドペプチダーゼの作用を調節する化合物。
１０）エナプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物、及びオマパトリラートのようなアンジオテンシン変換酵素及び中性エンドペプチダーゼの組み合わせた阻害剤。
１１）ロサルタンのようなアンジオテンシン受容体アンタゴニスト。
１２）ＬアルギニンのようなＮＯシンターゼに対する基質。
１３）アムロジピンのようなカルシウムチャネル遮断剤。
１４）エンドセリン受容体のアンタゴニスト、及び阻害剤又はエンドセリン変換酵素。
１５）スタチン（例えばアトルバスタチン／リピター（Ｌｉｐｉｏｒ）−商標）及びフィブラートのようなコレステロール低下剤。
１６）抗血小板剤及び抗血栓剤、例えば、ｔＰＡ、ｕＰＡ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプラスチン活性化因子阻害剤。
１７）レズリンのようなインスリン感作剤、及びグリピジドのような血糖降下剤。
１８）ドネジピル（ｄｏｎｅｚｉｐｉｌ）のようなアセチルコリンステラーゼ阻害剤。
１９）ステロイド性又は非ステロイド性の抗炎症剤。
２０）エストロゲン受容体調節剤及び／又はエストロゲンアゴニスト及び／又はエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェン又はラソホキシフェン（ｌａｓｏｆｏｘｉｆｅｎｅ）、（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール及び医薬として許容されるその塩、その製造はＷＯ９６／２１６５６に詳述される。
２１）ＰＤＥ阻害剤、より具体的にはＰＤＥ２、３、４、５、７又は８阻害剤、好ましくはＰＤＥ２又はＰＤＥ５阻害剤、及び最も好ましくはＰＤＥ５阻害剤（以下を参照）、好ましくはそれぞれの酵素に対して１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する阻害剤（ただし、ＰＤＥ３及びＰＤＥ４阻害剤は局所的に投与される又は陰茎に注射されるだけである）。
２２）血管作用性腸管タンパク質（ＶＩＰ）、ＶＩＰ模擬体、ＶＩＰ類似体、より具体的には１又はそれ以上のＶＩＰ受容体サブタイプＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ又はＰＡＣＡＰ（下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド）によって媒介されるもの、１又はそれ以上のＶＩＰ受容体アゴニスト又はＶＩＰ類似体（例えばＲｏ−１２５−１５５３）又はＶＩＰ断片、１又はそれ以上のα−アドレナリン受容体アンタゴニストとＶＩＰ組み合わせ（例えばＩｎｖｉｃｏｒｐ、Ａｖｉｐｔａｄｉｌ）。
２３）メラノコルチン受容体（具体的にはＭＣ３又はＭＣ４サブタイプ）アゴニスト若しくは調節剤又はメラノコルチン増強剤、例えばメラノタン（ｍｅｌａａｎｏｔａｎ）ＩＩ、ＰＴ−１４、ＰＴ−１４１、又はＷＯ−０９９６４００２、ＷＯ−０００７４６７９、ＷＯ−０９９５５６７９、ＷＯ−００１０５４０１、ＷＯ−０００５８３６１、ＷＯ−００１１４８７９、ＷＯ−００１１３１１２、ＷＯ−０９９５４３５８に請求される化合物のようなもの。
２４）セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、より具体的には、ＷＯ−０９９０２１５９、ＷＯ−００００２５５０及び／又は０００２８９９３に記載されるものを含む、５ＨＴ１Ａ（ＶＭＬ６７０を含む）、５ＨＴ２Ａ、５ＨＴ２Ｃ、５ＨＴ３及び／又は５ＨＴ６受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
２５）テストステロン補充剤（デヒドロアンドロステンジオンを含む）、テストステルノン（Ｔｏｓｔｒｅｌｌｅ）、ジヒドロテストステロン又はテストステロンインプラント。
２６）エストロゲン、エストロゲン及びメドロキシプロゲステロン又は酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）（即ち、組み合わせとして）、又はエストロゲン及びメチルテストステロンホルモン補充療法剤（例えばＨＲＴ、特にプレマリン、セネスチン、オエストロフェミナル（Ｏｅｓｔｒｏｆｅｍｉｎａｌ）、エキン（Ｅｑｕｉｎ）、エストレース、エストロフェム、エレステ・ゾロ（Ｅｌｌｅｓｔｅ Ｓｏｌｏ）、エストリング（Ｅｓｔｒｉｎｇ）、イーストラダーム（Ｅａｓｔｒａｄｅｒｍ）ＴＴＳ、イーストラダーム・マトリックス、デルメストリル（Ｄｅｒｍｅｓｔｒｉｌ）、プレムフェーズ（Ｐｒｅｍｐｈａｓｅ）、プリエンプロ（Ｐｒｅｅｍｐｒｏ）、プレンパック（Ｐｒｅｍｐａｋ）、プレミク（Ｐｒｅｍｉｑｕｅ）、エストラテスト、エストラテストＨＳ、チボロン）。
２７）ノルアドレナリン、ドーパミン及び／又はセロトニンの輸送体の調節剤、例えばブプロピオン、ＧＷ−３２０６５９。
２８）プリン受容体アゴニスト及び／又は調節剤。
２９）ＷＯ−０９９６４００８に記載されるものを含む、ニューロキニン（ＮＫ）受容体アンタゴニスト。
３０）オピオイド受容体アゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくはＯＲＬ−１受容体に対するアゴニスト。
３１）オキシトシン受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤、好ましくは選択的オキシトシンアゴニスト又は調節剤。
３２）カンナビノイド受容体の調節剤。
３３）ＳＥＰ阻害剤（ＳＥＰｉ）、例えば１００ｎＭ未満、より好ましくは５０ｎＭ未満のＩＣ５０を有するＳＥＰｉ。
好ましくは、本発明に係るＳＥＰ阻害剤は、中性エンドペプチダーゼＮＥＰ ＥＣ３．４．２４．１１及びアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）と比べてＳＥＰに対する３０倍より大きい、より好ましくは５０倍より大きい選択性を有する。好ましくは、ＳＥＰｉはまた、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）と比べて１００倍より大きい選択性を有する。
３４）ＮＰＹ（特にＹ１及びＹ５サブタイプ）受容体に対するアンタゴニスト又は調節剤。
３５）結合からエストロゲン及び／又はアンドロゲンを阻害する性ホルモン結合グロブリンアンタゴニスト又は調節剤。
３６）アルギナーゼＩＩ阻害剤。
３７）バソプレッシン受容体に対する、好ましくはＶ１ａ受容体に選択的なアゴニスト、アンタゴニスト又は調節剤。
３８）ＰＤＥ５阻害剤。適したＰＤＥ阻害剤は、
５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、特にクエン酸シルデナフィル；
（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２’，１’：６，１］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）；
５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；及び、
５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン；
４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＴＡ−１７９０）；
３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド（ＤＡ８１５９）
及び、医薬として許容されるその塩を含む。
３９）２−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ＡＢＴ７２４）のような選択的ドーパミンＤ４受容体アゴニスト。
発明に従って利用することができる特許及び特許出願に含有される化合物に対する本明細書における相互参照によって、本出願人は、請求の範囲（特に請求項１）及び具体的な実施例（全ては参照により本明細書に援用される）に定義される治療的に活性な化合物を意味する。
次に、活性剤の組み合わせが投与される場合、それらは、同時に、分離して又は連続して投与することができる。
式Ｉの化合物は、提案された指示の治療のために最も適した服用形態及び投与経路を選択するために、それらの生物薬剤学的な特性、例えば溶解性、及び溶液安定性（ｐＨの全域で）、浸透性などについて評価されるべきである。
医薬としての使用に意図される本発明の化合物は、結晶又は非結晶生産物として投与することができる。それらは、例えば沈殿法、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、又は蒸発乾燥のような方法によって、固体の塊り（ｐｌｕｇ）、粉末、又は被膜として得ることができる。マイクロ波又は高周波数乾燥は、この目的のために使用することができる。
それらは、単独で、又は１若しくはそれ以上の本発明の化合物と併用して、又は１若しくはそれ以上の他の薬剤と併用して（又は任意のその組み合わせとして）投与することができる。一般的に、それらは、１又はそれ以上の医薬として許容される賦形剤と関連して製剤として投与されるであろう。用語「賦形剤」は、本発明の化合物（又は複数）以外の任意の成分を記載するように本明細書で使用される。賦形剤の選択は、大方の場合、投与の特定の様式、溶解性及び安定性における賦形剤の効果、及び服用形態の性質に依存するであろう。
本発明の化合物の輸送に適した医薬組成物及びそれらの製造のための方法は、当業者に容易に明らかになるであろう。このような組成物及びそれらの製造のための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５年）に見出すことができる。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように飲み込むことを伴い、及び／又は、口、舌、若しくは舌下投与によって、化合物が口から直接的に血流に入る。
経口投与に適した製剤は、固体、半固体及び液体系、例えば錠剤；マルチ−若しくはナノ−粒子、液体、又は粉末を含有する軟質又は硬質カプセル；ロゼンジ（液体を充填しているものを含む）；咀嚼剤；ゲル剤；即座の分散服用形態；フィルム剤；胚珠剤；噴霧剤；及び口／粘膜付着パッチ剤を含む。
液体製剤は、懸濁液、溶液、シロップ及びエリキシル剤を含む。このような製剤は、軟質又は硬質カプセルの被服剤（例えばゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロールから作られる）として使用することができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、又は適したオイル、及び１若しくはそれ以上の乳濁剤及び／又は懸濁剤を含む。液体製剤はまた、固体、例えばサシェ（ｓａｃｈｅｔ）から再構成によって製造することができる。
本発明の化合物はまた、速く溶解し、早く崩壊する服用形態、例えば、Ｌｉａｎｇ及びＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されるものにおいて使用することができる。
錠剤の服用形態については、服用量に応じて、薬物は、服用形態の１重量％〜８０重量％、より典型的には服用形態の５重量％〜６０重量％まで調製することができる。薬物に加えて、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、グリコール酸ナトリウム澱粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメローセナトリウム、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、澱粉、α−澱粉、及びアルギン酸ナトリウムを含む。一般的に、崩壊剤は、服用形態の１重量％〜２５重量％、好ましくは５重量％〜２０重量％を構成する。
結合剤は、一般的に、錠剤の製剤化に凝集性を与えるために使用される。適した結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖類、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、α−澱粉、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。錠剤はまた、希釈剤、例えばラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水物等）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、微結晶性セルロース、澱粉、及び第二リン酸カルシウム・二水和物を含む。
錠剤はまた、場合により、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０のような表面活性剤、並びに二酸化ケイ素及びタルクのような流動促進剤を含む。存在する場合、表面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％から構成されてもよく、そして、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％から構成されてもよい。
錠剤はまた、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物のような潤滑剤を含有する。潤滑剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％から構成される。
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤、防腐剤及び風味マスキング剤を含む。
典型的な錠剤は、約８０％までの薬物、約１０重量％〜約９０重量％の結合剤、約０重量％〜約８５重量％の希釈剤、約２重量％〜約１０重量％の崩壊剤、及び役０．２５重量％〜約１０重量％の潤滑剤を含有する。
錠剤混和物は、直接又はローラーによって圧縮し、錠剤を形成することができる。錠剤混和物又は混和物の部分は、錠剤にする前に、二者択一的に、ウェット、乾燥又は溶解の粒状化、溶解の凝固化、又は成型してもよい。最終の製剤化は、１又はそれ以上の層を構成してもよく、及び被覆され又は被覆されていなくてもよい；さらにカプセル化されていてもよい。
錠剤の製剤化は、Ｈ．Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ及びＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｖｏｌ．１（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ニューヨーク、１９８０年）に検討されている。
ヒト又は獣医の使用のために消耗される経口フィルムは、典型的には、急速に溶解し又は粘膜付着することができる柔軟な水可溶性又水膨潤性フィルム服用形態であり、そして、典型的には、式Ｉの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤又は乳化剤、粘性調節剤、及び溶媒から構成される。製剤のいくつかの成分は、１より多くの機能を実行することができる。
式Ｉの化合物は、水溶性又は不溶性であることができる。水溶性化合物は、典型的には、溶質の１重量％〜８０重量％、より典型的には２０重量％〜５０重量％を構成する。難溶性の化合物は、組成物のより大きな比率を含み、典型的には、溶質の８８重量％まである。その代わりに、式Ｉの化合物は、多粒子状ビーズの形態であってもよい。
フィルム形成ポリマーは、天然の多糖、タンパク質、又は合成の親水コロイドから選択することができ、そして、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には３０〜８０重量％の範囲で存在する。
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味剤及び香味増強剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（オイルを含む）、軟化剤、充填剤、抗発泡剤、表面活性剤及び風味マスキング剤を含む。
本発明に従ったフィルムは、典型的には、剥離可能な裏打ち支持体又はペーパー上に被覆した薄い水溶性フィルムの蒸発乾燥によって調製することができる。これは、乾燥機又は乾燥室中、典型的にはコータードライヤーの組み合わせ、又は凍結乾燥又は真空によって行うことができる。
経口投与のための固形製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化合物された放出を含む。
本発明の目的のために適した調節された放出製剤は、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤及び浸透性及び被服した粒子のような他の適した放出技術の詳細は、ＶｅｒｍａらによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｏｎ−ｌｉｎｅ，２５（２），１−１４（２００１）に見出されるはずである。放出制御を達成するためのチューインガムの使用は、ＷＯ００／３５２９８に記載される。
本発明の化合物はまた、直接的に、血流に、筋内に、又は内臓に投与することができる。非経口投与に適した手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、滑液嚢内及び皮下を含む。非経口に適した器具は、針（顕微針を含む）による注入装置、針のない注入装置及び輸液技術を含む。
非経口用製剤は、典型的には、塩、炭水化物及び緩衝剤（好ましくは３〜９のｐＨに）のような賦形剤を含有することができる水溶液であるが、しかし、いくつかの応用については、それらは、無菌の発熱物質を含まない水のような適したベヒクルと一緒に使用するために、無菌の非水溶液又は乾燥した形態としてより適切に製剤化することができる。
無菌条件下、例えば凍結乾燥によって非経口用製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的手法を用いて容易に達成することができる。
非経口用の溶液の調製において使用される式Ｉの化合物の溶解性は、適切な製剤技術、例えば溶解性増強剤の導入の使用によって増加させることができる。
非経口用投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的及びプログラム化された放出を含む。つまり、本発明の化合物は、投与のために懸濁液として、または固体、半固体、若しくはチキソトロピック液として、活性化合物の調節した放出を提供する埋め込んだ貯蔵物として投与することができる。このような製剤の例には、薬物を被覆したステント、及び薬物を充填したポリ（ｄｌ−乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＧＬＡ）微小球を含む半固体及び懸濁液が含まれる。
本発明の化合物はまた、局所的、皮膚（皮膚内）、又は皮膚若しくは粘膜に経皮的に投与することができる。この目的のための局所的投与は、ゲル、ハイドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、散布剤、包帯剤、発泡剤、フィルム、皮膚パッチ、水、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、及びマイクロエマルジョンを含む。リポソームはまた使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、及びプロピレングリコールを含む。浸透促進剤を導入することができ、例えばＦｉｎｎｉｎ及びＭｏｒｇａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，８８（１０），９５５−９５８（１９９９年１０月）を参照されたい。
局所的投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレシス、フォノホレシス、ソノホレシス及び顕微針又は無針（例えば、Ｐｏｗｄｅｒｊｅｃｔ（商標）、Ｂｉｏｊｅｃｔ（商標）等）注入装置による輸送を含む。
局所的投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
本発明の化合物はまた、鼻腔内、又は吸入によって、典型的には、ドライパウダー吸入器からドライパウダー（単独で、混合物として、例えばラクトースとのドライブレンドとして、又は、混合した成分粒子、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質との混合）の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器（好ましくは細かい霧を生ずるように電気流体力学を用いる噴霧器）、又は１，１，１，２−テトラフルオロエタン又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタンフルオロプロパンのような適した推進剤を伴う又は伴わない噴霧器、又は点鼻剤として投与することができる。鼻腔内の使用のために、粉末は、生体接着剤、例えばキトサン又はシクロデキストリンを構成することができる。
加圧容器、ポンプ、スプレイ、噴霧器、又は点鼻剤は、本発明の化合物（又は複数）の溶液又は懸濁液を含有し、例えば、エタノール、エタノール水溶液、又は分散、可溶化、若しくは活性剤の放出の拡張に適した代替の薬剤、溶媒のような浸透促進剤（又は複数）、及びソルビタントリオレエートのような任意の界面活性剤、オレイン酸、又はオリゴ乳酸を含む。
ドライパウダー又は懸濁液製剤に使用する前に、薬物生産物は、吸入による輸送のために適したサイズ（典型的には、５ミクロン未満）に微細化される。これは、適した粉砕方法、例えば、渦巻状ジェットミル、超臨界流体プロセッシングによって達成することができ、ナノ粒子、高圧均質化、又は噴霧乾燥を形成する。
吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）又は吸入器（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｏｒ）に使用するためのカプセル（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロースから調製される）、ブリスター（ｂｌｉｓｔｅｒ）及びカートリッジは、本発明の化合物の粉末混合物、ラクトース又は澱粉のような適した粉末塩基、及びｌ−ロイシン、マンニトール、若しくはステアリン酸マグネシウムのような性能重合調節剤を含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか又は一水和物の形態であることができ、好ましくは後者である。他の適した賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、ショ糖及びトレハロースを含む。
細かい霧を生ずるための電気流体力学を用いた噴霧器に使用するための適した溶液製剤は、作動当たり１μｇ〜２０ｍｇの本発明の化合物を含有し、作動体積は、１μｌ〜１００μで変化することができる。典型的な製剤は、式Ｉの化合物、プロピレングリコール、無菌水、エタノール、及び塩化ナトリウムを含んでもよい。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替の溶媒は、グリセロール及びポリエチレングリコールを含む。
適した風味剤、例えばメントール及びレボメンソール、又は甘味剤、例えばサッカリン又はサッカリンナトリウムは、吸入／鼻腔内投与の製剤に意図された本発明の製剤に添加することができる。
吸入／鼻腔内投与用の製剤は、例えば、ＰＧＬＡを用いた即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
ドライパウダー吸入及び噴霧器の場合、服用ユニットは、計測した量を輸送する値を用いて決定される。本発明に係るユニットは、典型的には、式Ｉの化合物の．．．〜．．．μｇを含有する計測した服用量を投与又は「一回の呼吸（ｐｕｆｆ）」をするように整えられる。毎日の全服用量は、典型的には、１回服用、又はより普通には、一日を通して分割服用として投与することができる．．．μｇ〜．．．μｇの範囲であろう。
本発明の化合物は、例えば、坐薬、ペッサリー、又は浣腸剤の形態で、直腸内又は膣内に投与することができる。ココアバターは、伝統的な坐薬の基剤であるが、種々の代替物が適切に使用可能である。
直腸内／膣内投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出であるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、及びプログラム化された放出を含む。
本発明の化合物はまた、典型的には、等張の、ｐＨを調整した無菌の緩衝液中の微粉末化した懸濁液又は溶液の滴下の形態で、眼又は耳に直接投与することができる。眼及び耳の投与に適した他の製剤は、軟膏、ゲル、生分解性（例えば吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）及び非生分解性（例えばシリコン）インプラント、ウエハース、レンズ及び微粒子又は小胞系、例えばニオソーム又はリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋したポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、ヘテロ多糖ポリマー、例えばジェランガムは、防腐剤、例えば塩化ベンズアルコニウムとともに導入することができる。このような製剤はまた、イオントフォレシスによって輸送することができる。
眼／耳の投与用の製剤は、即座の及び／又は調節した放出になるように製剤化することができる。調節した放出製剤は、遅延、持続、パルス、制御、標的、又はプログラム化された放出を含む。
本発明の化合物は、投与の前述の任意の様式における使用のために、それらの可溶性、溶解速度、風味マスキング、生物学的利用性及び／又は安定性を改善するために、可溶性高分子の実体、例えばシクロデキストリン及び適したその誘導体、又はポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
薬物−デキストリン複合体は、例えば、最良の服用形態及び投与経路に一般的に有用であることが見出される。封入及び非封入の複合体の両方を使用することができる。薬物との錯体形成に影響を与える代案として、シクロデキストリンが予備の付加物、即ち、担体、希釈剤、又は可溶化剤として使用することができる。これらの目的のために最も一般的に使用されるのは、α−、β−及びガンマ−シクロデキストリンであり、例は、国際特許出願Ｎｏ．ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８及びＷＯ９８／５５１４８に見出すことができる。
例えば特定の疾患又は症状を治療する目的で、活性化合物の含み合わせを投与することが望まれるので、２又はそれ以上の医薬組成物は、少なくとも１つは本発明に係る化合物を含有し、組成物の同時投与に適したキットの形態で都合良く組み合わせることができるのは、本発明の範囲内である。
つまり、本発明のキットは、２又はそれ以上の別々の医薬組成物を含有し、少なくとも１つは、本発明に従って式Ｉの化合物を含有し、そして、容器、分割したボトル、又は分割したホイルパケットのように当該組成物を別々に保持する手段を含む。このようなキットの例は、錠剤、カプセル剤等をパックするのに使用される馴染みのあるブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる服用間隔で別々の組成物を投与し、又は互いに対して別々の組成物のバランスを調整するために、異なる服用形態、例えば経口及び非経口で投与することに特に適している。承諾を援助するために、キットは、典型的には、投与のための指示書を含み、いわゆる記憶補助を与えることができる。
本発明は、下記の非限定的な実施例によって説明され、下記の省略形及び定義が使用される。
Figure 2008500331
Figure 2008500331
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、全ての場合において、提案された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）は、主要ピークを指示するための慣習上の省略形：例えば、ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、ブロードを用いて、テトラメチルシランから低磁場に百万分の一のδＨで与えられる。下記の省略形は、一般的な溶媒：ＣＤＣｌ３、デューテロクロロホルム；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシドのために使用されている。省略形ｐｓｉは、ポンド／平方インチを意味し、ＬＲＭＳは、低分解能質量分析を意味する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを用いたシリカゲルＴＬＣを意味し、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で化合物によって移動した距離を溶媒先端によって移動した距離で割ったものである。
実施例１
５−［（２Ｒ）−４−ベンジルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造物７によるモルホリン（２．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）をエタノール（７５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．０５ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を黄色の油状の残渣になるまで蒸発して乾燥させ、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９８：２：０から９５：５：０、次に９５：５：０．５、次に９０：１０：１まで極性を増加して溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を得た（６４５ｍｇ、４０％）。
Figure 2008500331
実施例２
５−［（２Ｒ）−モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例１によるベンジルモルホリン（９９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、ギ酸アンモニウム（１．１６ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）、続く炭素担持１０％Ｐｄ（４９５ｍｇ）を添加し、混合物を還流して２時間加熱した。冷却した反応混合物をアーボセル（ａｒｂｏｃｅｌ）（登録商標）のプラグを通してろ過し、蒸発させて、オレンジ色の固形物を得た（１．４９ｇ）。この物質をジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９０：１０：１を用いて溶出させるシリカゲル（化合物を前もってシリカ上に吸収させる）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色の固形物として得た（４６７ｍｇ、７０％）。
Figure 2008500331
実施例３
５−［（２Ｒ）−４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例２によるモルホリン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、３−フェニルプロピオンアルデヒド（５９μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を１５分かけてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液として添加した。添加完了後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、黄色の油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９８：２：０．２を９５：５：０．５まで極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（５１ｍｇ、３８％）。
Figure 2008500331
実施例４
５−［（２Ｒ）−４−ブチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例２によるモルホリン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と混合し（部分的にしか溶解しない）、ブチルアルデヒド（４０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加し、均質な溶液が得られた。反応混合物をさらに３０分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、黄色の油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９８：２：０．２を９５：５：０．５まで極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（１７ｍｇ、１６％）。
Figure 2008500331
実施例５
５−［（２Ｒ）−４−ペンチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例２によるモルホリン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と混合し、ペンタナール（４７μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を１５分かけてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。添加完了後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。次に、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、黄色の油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９８：２：０．２を９５：５：０．５まで極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（６７ｍｇ、６１％）。
Figure 2008500331
実施例６
５−［（２Ｒ）−４−（２−フェニルエチル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例２によるモルホリン（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）と混合し、フェニルアセトアルデヒド（５２μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を１５分かけてテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。添加完了後、反応混合物を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌し、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、黄色の油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９８：２：０．２を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を得た（３１ｍｇ、２４％）。
Figure 2008500331
実施例７ａ
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造例１０による物質（４１０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、炭素担持５％Ｐｄ（４０ｍｇ）を添加し、混合物を室温で一晩１気圧で水素化した。次に、混合物をアーボセル（登録商標）のプラグを通してろ過し、エタノールを用いてプラグを洗浄し、合わせたろ過物及び洗浄物を淡黄色の固形物になるまで蒸発させた。ジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３ ９３：７：０．５を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を白色の固形物として得た（１１０ｍｇ、４５％）。
Figure 2008500331
その代わりに、モルホリン環は、下記の条件によって形成させ、ジアステレオ異性体の混合物を得る。
実施例７ｂ
５−［（５Ｓ）−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン（ジアステレオマー混合物）
Figure 2008500331
製造例１１によるジオール（１．２６ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させ、濃硫酸（８ｍＬ）を用いて室温で処理した。混合物を２時間撹拌し、水の注意深い添加によって反応を停止させ、８８０ＮＨ３を用いてｐＨが約９になるまで塩基性にし、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物をそれぞれ（Ｒ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｓ）ジアステレオマーの３：１の混合物として得た。
Figure 2008500331
実施例８及び９
実施例７ｂによるモルホリン化合物の混合物（２４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）に溶解させ、撹拌した溶液に、３−フェニルプロピオンアルデヒド（１６５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）中の溶液として滴下して添加した。添加が完了した時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。溶媒を蒸発させ、水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、トランス：シスジアステレオマーのおよそ２：１の混合物の透明な油状物を得た。
ジアステレオマーは、メタノール：エタノール ５０：５０の移動層で流速１５ｍｌ／分でキラルセルＡＤ−Ｈカラム上でＨＰＬＣによって分離した。
実施例８（ジアステレオマー１）
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間４．８０分。
Figure 2008500331
実施例９（ジアステレオマー２）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間７．６０分。
Figure 2008500331
実施例１０及び１１
製造例３１によるジオール（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、撹拌した溶液に濃縮Ｈ２ＳＯ４（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し続け、次に水（１０ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させ、その後、０．８８０ＮＨ３の添加によってｐＨ８−９まで塩基性にした。次に、混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、シス及びトランスのモルホリンジアステレオマーの混合物の茶色の油状物を得た（２７５ｍｇ、８５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）２５０（ＭＨ＋）
混合したジアステレオ異性体の試料をキラルセルＯＤ−Ｈカラムを用いるＨＰＬＣに供し、移動層は、ジエチルアミン０．１％を含む３０：７０のＩＰＡ／ヘキサンであり、流速は２０ｍＬ／分であった。
実施例１０（ジアステレオマー１）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ブチル−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間４．９０分。
Figure 2008500331
実施例１１（ジアステレオマー２）
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−４−ブチル−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間７．２０分。
Figure 2008500331
実施例１２
５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］モルホリン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造例１４によるモルホリン（４．４ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．２ｇ、４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、脱保護した粗製２−アミノピリジン中間体の茶色の油状物を得た（３．６ｇ）。
このｂｏｃ保護されたモルホリン（３．６ｇ、９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣＬで処理し、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、薄茶色の固形物になるまで蒸発して、ジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９３：７：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を薄茶色の固形物として得た（１．４３ｇ、５１％）。
Figure 2008500331
実施例１３
５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−プロピルモルホリン−２−イル｝ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
実施例１１によるモルホリン（１．４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のプロパナール（３５０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を撹拌した混合物に滴下して添加した。添加完了後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。ＴＬＣ分析によって、出発材料がまだ残っていることが示されたので、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１ｇ）を添加し、反応混合物をさらに２４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（５４０ｍｇ、３３％）。
Figure 2008500331
実施例１４−１７
［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−プロピルモルホリン−３−イル］メタノール
Figure 2008500331
製造例１６によるジオール（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、室温で濃硫酸（１０ｍＬ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、氷の添加によって反応を停止させ、次に８８０ＮＨ３を用いてｐＨが約９になるまで塩基性にした。混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５を９３：７：０．５まで極性を増加する）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物を４種のジアステレオ異性体として薄茶色の油状物を１１０ｍｇ得た。
ジアステレオ異性体をキラルパックＡＤカラム上で、移動層０．１％のＤＥＡを含む２０：８０のＩＰＡ／ヘキサンで、ＨＰＬＣによって分離し、４種の立体異性体を得た。
実施例１４
立体異性体１（保持時間：９．５０分）トランス鏡像異性体１
Figure 2008500331
実施例１５
立体異性体２（保持時間：１１．９０分）シス鏡像異性体１
Figure 2008500331
実施例１６
立体異性体３（保持時間：１６．６０分）シス鏡像異性体２
Figure 2008500331
実施例１７
立体異性体４（保持時間：１９．７０分）トランス鏡像異性体２
Figure 2008500331
実施例１８−１９
４−メチル−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造例２１によるジオール（９５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、室温で濃硫酸（７ｍＬ）で処理し、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、氷の添加によって反応を停止させ、その後、８８０ＮＨ３の滴下による添加によってｐＨが約９になるまで塩基性にした。次に、混合物をジクロロメタン（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、蒸発して、表題化合物を淡茶色の油状物として得た（７００ｍｇ、７９％）。
Figure 2008500331
ラセミ化合物のモルホリンをアセトニトリルを用いて溶出するキラルセルＯＤ−Ｈカラムを用いるＨＰＬＣに供した。
これにより２つの鏡像異性体を得た。
実施例１８（鏡像異性体１）
保持時間：５．１分
Figure 2008500331
実施例１９（鏡像異性体２）
保持時間：６．５分
Figure 2008500331
実施例２０
３−メチル−５−［（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造例２９によるジオール（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、室温で濃硫酸（２ｍＬ）で処理し、混合物をさらに２時間撹拌した。次に、水を注意深く添加して反応を停止させ、その後、８８０ＮＨ３の滴下による添加によって、ｐＨが約９になるまで塩基性にした。次に、混合物をジクロロメタン（３×７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として透明な油状物として得た（３５ｍｇ、１９％）。
Figure 2008500331
実施例２１及び２２
製造例２４によるジオール（９９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、室温で濃硫酸で処理した。混合物を２時間撹拌し続け、氷の添加によって反応を停止させ、８８０ＮＨ３の添加によってｐＨが約９になるまで塩基性にした。その後、混合物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発した。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として得た（４７０ｍｇ、５１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）２３６（ＭＨ＋）
ジアステレオ異性体を０．１％ジエチルアミンを含むヘキサン中の３０％ＩＰＡを用いて溶出するキラルセルＯＤ−Ｈカラム上でキラルＨＰＬＣを用いて溶出させて得た。
実施例２１（ジアステレオマー１）
５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間：４．１分。
Figure 2008500331
実施例２２（ジアステレオマー２）
５−［（２Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
保持時間：７．３分。
Figure 2008500331
実施例２３
５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 2008500331
製造例３５によるアミノピリジンイミン（９５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１６８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物をゆっくり還流して３時間加熱した。さらに１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）及びギ酸アンモニウム（１６８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、混合物を４８時間還流して加熱した。触媒をアーボセルを通してろ過によって取り除き、エタノールで洗浄した。ろ液を真空下で蒸発して、無色の油状物を得た。この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ ＨＣｌ（水溶液）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させ、Ｋ２ＣＯ３（１０％ｗ／ｖ水溶液）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、無色の油状物を得た。この油状物は、１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９０：１０：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨの勾配溶出を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、放置して固体化させた生産物を無色の油状物として得た（２１ｍｇ、４１％）。
Ｔｌｃ Ｒｆ＝０．２４（９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ＵＶ視覚化）。
Figure 2008500331
実施例２４及び２５
５−（２Ｒ，５Ｓ）−４−エチル−５−メチルモルホリン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン＆５−（２Ｓ，５Ｓ）−４−エチル−５−メチルモルホリン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
Figure 2008500331
製造例３８によるモルホリン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶解させ、濃硫酸（７．５ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、０．８８０ＮＨ３の注意深い添加によって塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍｌ）を用いて抽出し、合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９７：３：１を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（５６０ｍｇ、６１％）。
ジアステレオ異性体は、２０％ＩＰＡ、８０％ヘキサン、０．１ＤＥＡの移動層を用いて、８０ｍｌ／分の流速でキラルセルＯＤ−Ｈカラム（５００×５０ｍｍ）上で分離して得られた：
ジアステレオマー１−保持時間５．４７分（実施例２４、（２Ｓ，５Ｓ）ジアステレオ異性体）
Figure 2008500331
ジアステレオマー２−保持時間７．９６分（実施例２５、（２Ｒ，５Ｓ）ジアステレオ異性体
Figure 2008500331
実施例２６＆２７
（＋）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン＆（−）−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−アミン
Figure 2008500331
エチレングリコール（６０ｍｌ）中の２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−プロピルモルホリン（２．５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）に−７８℃でＣｕ２Ｏ（６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＮＨ３（ｌ）（２０ｍｌ）をボンベ中で添加した。容器をシールして、８０℃で１８時間加熱した。容器を冷却して、穴を開け、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）の間で分離し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発して、茶色の油状物を得た。この物質を９９／１／０．１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３から９５／５／０・５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の勾配溶出を用いるＩｓｃｏコンパニオン・コンビフラッシュ・オートクロマトグラフィーシステム上でクロマトグラフィーを行い、製造物を茶色の油状物として得た（１．１ｇ）。
この物質を７０：３０のヘキサン：ＩＰＡの移動層で、流速１８ｍｌ／分でキラルセルＯＪカラム（２５０×２１．５）上のＨＰＬＣによって分離し、２種の鏡像異性体を得た。
鏡像異性体１ 保持時間５．１４０分。
Figure 2008500331
旋光度［α］Ｄ ２５＋４８．４５（ｃ＝１．４５ｍｇ／ｍｌ ＭｅＯＨ）
基礎分析＋０．５５Ｈ２Ｏ 総ＭＷ＝２３７．２４
計算値Ｃ（５０．６３）、Ｈ（７．６９）、Ｎ（１７．７１）
実測値Ｃ（５０．９０、５０．７９）、Ｈ（７．４８、７．５１）、Ｎ（１７．３５、１７．３８）
鏡像異性体２ 保持時間１０．７５０分。
Figure 2008500331
旋光度［α］Ｄ ２５−４３．５６（ｃ＝２．６ｍｇ／ｍｌ ＭｅＯＨ）
基礎分析＋１Ｈ２Ｏ 総ＭＷ＝２４５．３５
計算値Ｃ（４８．９６）、Ｈ（７．８１）、Ｎ（１７．１３）
実測値Ｃ（４９．０５、４９．０７）、Ｈ（７．８３、７．８５）、Ｎ（１７．００、１６．９９）
下記の製造例は、先行する実施例の製造に使用されるある種の中間体の合成を説明する。
製造例１
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）ピリジン
Figure 2008500331
２，５−ヘキサンジオン（４６．２ｇ、０．４１ｍｏｌ）を２−アミノ−５−ブロモピリジン（５０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物をディーン＆スターク条件下で２４時間還流して加熱した。パラ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）を添加し、反応物をさらに１８時間還流した。８ｍＬの水を除去し、反応を室温まで冷却して、水（１００ｍＬ）で洗浄し、トルエンで溶出するシリカゲルのプラグを通過させた。溶出物を真空下で濃縮し、残渣をペンタン：ジクロロメタン（体積比で１：１）に溶解させ、ペンタン：ジクロロメタン（体積比で１：１）で溶出するシリカゲルのプラグを通過させた。溶出物を真空下で濃縮して、放置して固体化させた赤色の液状物を得た。固形物を再結晶（イソプロパノール）させ、表題化合物を黄色の固形物として得た（５４．４ｇ）。
Figure 2008500331
ＬＲＭＳ（サーモスプレイ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５２
製造例２
２−クロロ−１−［６−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−ピリジン−３−イル］−エタノン
Figure 2008500331
ヘキサン（３５ｍＬ、８７．６ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウムの溶液を−７８℃で、窒素下で１０分かけてｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３００ｍＬ）中の製造例１による臭化物（２０．０ｇ、７９．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をさらに１０分間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（１２．１ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応物を−７８℃で２０分間撹拌し、その後、１Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで加温し、２時間撹拌し、有機層を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出液を水（１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、及び１Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸マグネシウム）、真空下で濃縮し、残渣の油状物をペンタン：ジクロロメタン：メタノール（体積比で７５：２５：０から０：９９：１まで変化する）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。残渣をペンタン：ジクロロメタンから再結晶して、表題化合物を黄色の固形物として得た（１４．３７ｇ、７３％）。
Figure 2008500331
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２４７。
製造例３
２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−５−［（２Ｒ）−オキシラニル］ピリジン
Figure 2008500331
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の製造例２による塩化物（１２．０ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液を−３０℃で窒素下で、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン（２０．１ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり添加した。反応物を−３０℃で６時間撹拌し、次いで、ペルオキソホウ酸ナトリウム四水和物（７．４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）、続くｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌し、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１９０ｍＬ）で処理し、そして、さらに６時間撹拌した。有機層を分離し、水層をさらにｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を１Ｍ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、そして、真空下で濃縮した。残渣をペンタン：ジクロロメタン（体積比で８０：２から１００：０まで変化する）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、粗製エポキシドを得て（６５％ｂ／ｗ、１１．０ｇ）、さらに精製することなしに使用した。
Figure 2008500331
ＬＲＭＳ（エレクトロスプレイ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ｝＋２１５、［Ｍ＋Ｎａ］＋、２３７。
製造例４
（１Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）−１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］エタノール
Figure 2008500331
製造例３によるエポキシド（２．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解し、ベンジルアミン（１．６２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を６０℃で高真空下で蒸発させ大部分のＤＭＳＯを除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して、水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、表題化合物を黄色の油状物として得た（３．２９ｇ、８４％）。
Figure 2008500331
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３２２（ＭＨ＋）
製造例５
Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アセトアミド
Figure 2008500331
製造例４によるアミノアルコール（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、水溶液（３５ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を激しく撹拌した。クロロアセチルクロリド（０．９６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その後、室温で一晩（約１６時間）撹拌し続けた。次に、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、茶色の油状物を得た（４．３５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、クロロアミド及びモルホリノン（製造例５の生産物）の混合物が形成され、さらに精製することなしにその混合物を先に使用した。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）３９８（ＭＨ＋、クロロアミド）、３６２（ＭＨ＋、環化モルホリノン）。
製造例６
（６Ｒ）−４−ベンジル−６−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］モルホリン−３−オン
Figure 2008500331
製造例５による粗製混合物をプロパン−２−オール（１００ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）、続いて水酸化カリウム（６７３ｍｇ）を添加した。混合物を室温で一晩激しく撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ）及び水（１５０ｍＬ）の間で分割した。有機層を分離して、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、濃いオレンジ色の油状物を得た。ジクロロメタン／メタノール９９：１を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって表題化合物を黄色の油状物として得た（６９％）。
Figure 2008500331
製造例７
（２Ｒ）−４−ベンジル−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］モルホリン
Figure 2008500331
製造例６によるモルホリン（２．４７ｇ、６．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解し、冷却した（氷／水浴中のフラスコ）。水酸化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１０．２ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、添加後、反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させ、その後、水（１５０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、有機層を分離して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発して、表題化合物を黄色の油状物として得た（２．０９ｇ、８９％）。
Figure 2008500331
製造例８
（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例３によるエポキシド（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を９０℃で一晩（およそ１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を高真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール（９５：５から９０：１０まで極性を増加する）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（５．０ｇ、７５％）。
製造例９
ベンジル（２Ｒ，５Ｓ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−５−メチルモルホリン−４−カルボキシレート
Figure 2008500331
製造例８によるジオール（５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、クロロギ酸ベンジル（２．７２ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．６５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を一晩（約１６時間）撹拌し、２Ｍ水酸化ナトリウム（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。混合物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の２５％〜６０％の酢酸エチルの勾配を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＣＢｚで保護した中間体を薄茶色の油状物として得た（２．５６ｇ、３５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）４４６（ＭＮａ＋）
ＭＳ（ＥＳ−）４２２（Ｍ−Ｈ＋）
上記のＣＢｚで保護したジオールの試料（２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をトリフェニルホスフィン（１．５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）と一緒にトルエン（３０ｍＬ）に溶解した。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．１２ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、反応混合物を一晩（約１６時間）撹拌し続けた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中２０％の酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（１．６８）。１Ｈ ＮＭＲは、サンプルが約３当量のジイソプロピルヒドラジン−１，２−ジカルボキシレート及び表題化合物を含有することを示す。つまり、重量で約４０％の物質が表題化合物であり、およその収率３６％に対応する。
Figure 2008500331
製造例１０
２−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−５−メチル−モルホリン−４−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2008500331
製造例９によるモルホリン（６８０ｍｇ、１．ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）に溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６００ｍｇ、８．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣を０％から２％まで極性を増加するメタノール中のジクロロメタンを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を紫色の油状物として得た（４１０ｍｇ、９５％）。
Figure 2008500331
製造例１１
（２Ｓ）−２−｛［（２Ｒ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ｝プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例８にようジオール（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）をエタノールに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（８５：１５：１から８２：１７：１まで極性を増加する）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（６７０ｍｇ、９５％）。
Figure 2008500331
ＭＳ（ＥＳ＋）２１２（ＭＨ＋）２３４（ＭＮａ＋）
製造例１２
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例３によるエポキシド（５．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノ−３−ベンジルオキシプロパン−１−オール（５．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解し、混合物を９０℃で一晩（およそ１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を高真空下で溶媒を蒸発させて、幾分残ったＤＭＳＯを含有する所望の表題化合物の約１２ｇを茶色の油状物として得たが、さらに精製せずにその後の段階での使用には十分な純度である。
Figure 2008500331
製造例１３
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−２−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝カルバメート
Figure 2008500331
製造例１２による粗製ジオール（１０ｇ、約２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．５２ｇ、２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。反応混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の３５％酢酸エチルからペンタン中の５０％酢酸エチルまで溶出液の極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（６．２ｇ、ステップ１２及び１３の２工程に渡って５０％収率）。
Figure 2008500331
製造例１４
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］モルホリン−４−カルボキシレート
Figure 2008500331
製造例１３によるジオール（６．２ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、室温でトリフェニルホスフィン（４ｇ、１５ｍｍｏｌ）で処理した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を一晩（約１６時間）撹拌した。次に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の１０％酢酸エチルからペンタン中の１５％酢酸エチルまで極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（４．４ｇ、７４％）。
Figure 2008500331
製造例１５
（２Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−［｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル（ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例１２による粗製ジオール（３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、プロパナール（１．１ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌し、その後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９７：３：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得たが、前段階からの約３当量のＤＭＳＯ汚染をなお含有していた（４．５ｇ、生産物のＤＭＳＯ約２．９５ｇについて補正、８９％収率）。
Figure 2008500331
製造例１６
（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（プロピル）アミノ］−３−（ベンジルオキシ）プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例１５によるジオール（２．９５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．３４ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５から９１：９：０．５まで極性を増加させる）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（１．４ｇ、５８％）。
Figure 2008500331
製造例１７
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルピリジン
Figure 2008500331
２−アミノ−５−ブロモ−４−メチルピリジン［商業的に利用可能である］（６ｇ、３２ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、ヘキサン−２，５−ジオン（５．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（５０ｍｇ）を添加し、混合物を適合したディーン−スターク装置を用いて還流して加熱した。水の回収を中断した場合、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）及び１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離して、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の５％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（８ｇ、９５％）。
Figure 2008500331
製造例１８
４−プロピルモルホリン−２−オン
Figure 2008500331
２−ブロモ酢酸メチル（５０ｍＬ、０．５４ｍｏｌ、１当量）を０℃でトルエン中のＮ−プロピルアミノエタノール（６２．４ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）及びＥｔ３Ｎ（７５ｍｌ、０．５４ｍｏｌ、１当量）にゆっくり添加し、室温で一晩撹拌した。水（１Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。ブライン（５００ｍＬ）を水層に添加し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空下で溶媒を除去して、６２．７ｇ（８１％）の表題化合物を透明な油状物として得た。
Figure 2008500331
製造例１９
２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−４−プロピルモルホリン−２−オール
Figure 2008500331
製造例１７によるブロモピリジン（５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却した。撹拌した溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（２２ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後すぐに、モルホリン（製造例１８による）（２．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し続けた。その後、反応を停止させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、次に酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の３５％酢酸エチルからペンタン中の４０％酢酸エチルまで溶出液の極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（１．９５ｇ、３２％）。
Figure 2008500331
製造例２０
１−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−４−メチルピリジン−３−イル］−２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］エタノール
Figure 2008500331
製造例１９によるモルホリノール（１．９５ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化ホウ素ナトリウム（９００ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した混合物に添加した。撹拌を一晩（約１６時間）続け、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９６：４：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１．４ｇ、７１％）。
Figure 2008500331
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３３２（ＭＨ＋）
製造例２１
１−（６−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］エタノール
Figure 2008500331
製造例２０によるジオール（１．４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流して一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９３：７：１）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡茶色の油状物として得た（９５０ｍｇ、８９％）。
Figure 2008500331
製造例２２
（２Ｓ）−２−（｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）ブタン−１−オール
Figure 2008500331
製造例３によるエポキシド（１０．６ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノブタン−１−オール（５．６ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）［商業的に利用可能である］と一緒にＤＭＳＯ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を９０℃で一晩（およそ１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を高真空下で蒸発させ、残ったＤＭＳＯを含有する表題化合物の暗色の油状物（１７．７ｇ）を得たが、その後の段階での使用に十分な純度であった。
Figure 2008500331
製造例２３
（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝（エチル）アミノ］ブタン−１−オール
Figure 2008500331
製造例２２によるジオールをジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、エタナール（１．６６ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６．３ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９７：３：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（２．８ｇ）。その物質を２％まで極性を増加する１％酢酸エチル中のメタノールを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（１．４２ｇ、４３％）。
Figure 2008500331
製造例２４
（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（エチル）アミノ］ブタン−１−オール
Figure 2008500331
製造例２３によるジオール（１．４２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９１：９：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（９９０ｍｇ、９１％）。
Figure 2008500331
製造例２５
５−ブロモ−２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチルピリジン
Figure 2008500331
２−アミノ−３−メチル−５−ブロモピリジン（５．８６ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン−２，５−ジオン（５．１５ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）及びパラ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ）を添加し、混合物を還流して適合したディーン−スターク装置を用いて加熱した。水の回収を中止した場合、反応混合物を蒸発させ、残渣をペンタン中の５％酢酸エチルを用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（５．１ｇ、６１％）。
Figure 2008500331
製造例２６
（５Ｓ）−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オン
Figure 2008500331
製造例３６による物質（４ｇ、２６ｍｍｏｌ）をベンゼン（８０ｍＬ）に溶解し、続いてＮ−エチルジイソプロピルアミン（９．０７ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）及びブロモ酢酸メチル（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を水の共沸除去を伴って還流して加熱した。室温まで冷却後、溶媒をエバポレーションによって除去し、粗製物質をメタノールに溶解し、ＳｉＯ２に予め吸収させ、ペンタン中の４０％ＥｔＯＡｃを用いて溶出するＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（１．７８ｇ）。
Figure 2008500331
製造例２７
（５Ｓ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル］−５−メチル−４−プロピルモルホリン−２−オール
Figure 2008500331
製造例２５によるブロモピリジン（２．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却した。撹拌した溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．５Ｍ、１２．６ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加が完了した後すぐに、モルホリノン（製造例２６による）（１．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し続けた。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、次いで、酢酸エチル（８０ｍＬ）で抽出した。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をペンタン中の１０％酢酸エチルからペンタン中の４０％その後に７０％酢酸エチルまで溶出液の極性を増加させて溶出するシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（５９０ｍｇ、１８％）。
Figure 2008500331
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４４（ＭＨ＋）
製造例２８
（２Ｓ）−２−［｛２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−５−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝（プロピル）アミノ］プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例２７によるモルホリノール（６００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ホウ素ナトリウム（２７０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を室温で撹拌した混合物に添加した。撹拌を一晩（約１６時間）続け、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を用いてｐＨが約９になるまで塩基性にし、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発して、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として黄色の油状物（４５０ｍｇ、７５％）として得て、さらに精製せずに直接使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）３４６（ＭＨ＋）、３６８（ＭＮａ＋）
製造例２９
（２Ｓ）−２−［［２−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（プロピル）アミノ］プロパン］−１−オール
Figure 2008500331
製造例２８によるジオール（４２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をプロパノール（５ｍＬ）と水（１．５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミド塩酸塩（２．２ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．２ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を還流して１２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９０：１０：１）を（８５：１５：３）まで極性を増加させて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で粉末にして白色の固形物（１．３ｇ）を得て、残った溶媒を真空下で除去し、白色の固形物７００ｍｇを得て、ジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９２．５：７．５：０）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによってさらに精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（２００ｍｇ、５０％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）２５４（ＭＨ＋）
製造例３０
（２Ｓ）−２−［｛（２Ｒ）−２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝（ブチル）アミノ］プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例８によるジオール（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、ブタナール（９１０μｌ、１０ｍｍｏｌ、３当量）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、３当量）で処理し、混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌した。水（５００ｍｌ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を透明な油状物として得た（９００ｍｇ、８６％）。
Figure 2008500331
製造例３１
（２Ｓ）−２−［［（２Ｒ）−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（ブチル）アミノ］プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例３０によるジオール（９００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（９０５ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発させ、シリカゲル上で残渣を予め吸収させ、ジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５から９２：８：０．５まで）の勾配を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（３３０ｍｇ）。
Figure 2008500331
製造例３２
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008500331
亜鉛粉（１２７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を真空下で１８時間１００℃で乾燥させ、丸底フラスコに移し、真空下で温風銃で加熱した。フラスコを室温まで冷却し、ＤＭＦ（２ｍｌ）及び１，２−ジブロモエタン（１２μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．０８当量）を添加した。混合物を７０℃で１０分間加熱し、室温まで冷却し、そして、ＴＭＳＣＩ（１８μｌ、０．１４１ｍｍｏｌ、０．０８当量）を滴下して添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌し、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳｙｎＬｅｔｔ，１９９８，４、３７９を参照）（５００ｍｇ、１．７６６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）中の溶液として滴下して添加した。混合物を４０℃で１時間撹拌した。２−クロロ−５−ヨードピリジンをＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解して添加して、続いてＰｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、０．０２当量）及びトリ−２−フリルホスフィン（１７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．０４当量）を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。
混合物を冷却して、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４０ｍｌ、飽和水溶液）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２０ｍｌ）で再度抽出し、有機物を合わせて、ブライン（２×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発して、黄色の固形物を得た。
この固形物を１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９９：１のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨまでの勾配溶出を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに供し、２３５ｍｇの不純物を含む生産物を得た。この物質を１００％のトルエンから９５：５のトルエン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出を用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の固形物として得た（１９３ｍｇ、４１％）。
Ｔｌｃ Ｒｆ＝０．１３（１０％ＥｔＯＡｃ／トルエン ＵＶ視覚化）
Figure 2008500331
製造例３３
５−アゼチジン−３−イル−２−クロロピリジン・二塩酸塩
Figure 2008500331
３−（６−クロロピリジン−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却し、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間泡立てて通し、濃いオレンジ色の溶液を得た。これを室温で７２時間撹拌した。混合物を蒸発後、薄茶色の固形物を得て、Ｅｔ２Ｏで粉末にし、得られた固形物をろ過し、６０℃で真空下で乾燥させ、表題化合物を得た（１４１ｍｇ、８３％）。
Figure 2008500331
製造例３４
２−クロロ−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−ピリジン
Figure 2008500331
５−アゼチジン−３−イル−２−クロロピリジン・二塩酸塩（１３１ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ水溶液）との間で分割し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、およそ２ｍｌの体積まで溶媒を蒸発させた。プロピオンアルデヒド（７９μｌ、１．０８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ、１．０８４ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（１０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ水溶液）との間で分割し、層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、暗褐色の油状物を得た。これを１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨまでの勾配溶出を用いてシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（４１ｍｇ、３６％）。
Ｔｌｃ Ｒｆ＝０．３９（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ９０：１０：１ ＵＶ視覚化）
Figure 2008500331
製造例３５
ベンズヒドリリデン−［５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−ピリジン−２−イル］−アミン
Figure 2008500331
２−クロロ−５−（１−プロピルアゼチジン−３−イル）−ピリジン（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１−ジフェニルメタンイミン（９５μｌ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．２当量）、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．４ｍｇ、０．００４７５ｍｍｏｌ、０．０１当量）、ＢＩＮＡＰ（８．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０３当量）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．６６５ｍｍｏｌ、１．４当量）をトルエン（２ｍｌ）中で合わせ、８０℃で１６時間加熱した。さらに、パラジウム（ＩＩ）酢酸塩（４．４ｍｇ、０．００４７５ｍｍｏｌ、０．０１当量）及びＢＩＮＡＰ（８．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．０３当量）を添加し、混合物を還流して４時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡＣ（２５ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（２０ｍｌ、１０％ｗ／ｖ水溶液）との間で分割し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍｌ）で再度抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発して、オレンジ色の油状物を得た。この油状物を１００％のＣＨ２Ｃｌ２から９５：５：０．５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨまでの勾配で溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た（１１０ｍｇ、６６％）。
Ｔｌｃ Ｒｆ＝０．２２（９０：１０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ ＵＶ視覚化）
Figure 2008500331
計算値Ｃ（７８．１２）Ｈ（７．２４）Ｎ（１１．３９）
観測値Ｃ（７７．８５、７８．１２）Ｈ（７．０４、７．０４）Ｎ（１１．１８、１１．２８）
製造例３６
（２Ｓ）−２−（プロピルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩
Figure 2008500331
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−（＋）−２−アミノプロパン−１−オール（１９．６ｇ、０．２６ｍｏｌ）にプロピオンアルデヒド（２０．９ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）、続く予め乾燥させ粉末にした４Åのモレキュラーシーブ（４０ｇ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト（登録商標）（ろ過剤）のパッドを通してろ過し、パッドをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、ろ過物から溶媒を蒸発させて、透明な油状物を得た。この油状物をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ４を１５分かけて断続的に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、その後、２ＭのＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）の注意深い添加によって反応を停止させ、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）の添加によって塩基性にし、メタノールをエバポレーションによって除去した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１１５ｇ、０．５２ｍｏｌ）を残渣に添加し、続いて１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１，４−ジオキサンをエバポレーションによって除去し、残渣を水（７５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発して、透明な油状物を得た。この油状物に１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーションによって除去し、表題化合物を白色の固形物として得た（２４ｇ）。
Figure 2008500331
製造例３７
（２Ｓ）−２−（｛２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝アミノ）プロパン−１−オール
Figure 2008500331
製造例４０によるエポキシド（９５０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（３８０μＬ、４．９ｍｍｏｌ）と一緒にＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物を９０℃で一晩（およそ１６時間）加熱した。室温まで冷却後、混合物を高真空下で溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３（９８：２：０から９０：１０：１まで極性を増加させる）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を淡黄色の油状物として得た（７８０ｍｇ、製造例４０からの２工程に渡って６７％）。
Figure 2008500331
製造例３８
（２Ｓ）−２−［｛２−［６−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシエチル｝（エチル）アミノ］プロパン−１−オール（ジアステレオマー混合）
Figure 2008500331
製造例３７によるジオール（１．５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、アセトアルデヒド（８７０μＬ、１５．５ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で一晩（約１６時間）撹拌し続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、次いで１０％Ｋ２ＣＯ３溶液の添加によって塩基性にし、その後、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタン／メタノール／０．８８０ＮＨ３（９３：７：０．５）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物をジアステレオ異性体の混合物として、僅かに不純物を含む薄茶色の油状物として得た（２．５ｇ）。この物質は、さらに精製せずに直接使用した。
Figure 2008500331
製造例３９
（２Ｓ）−２−［［２−（６−アミノピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエチル］（エチル）プロパン−１−オール（ジアステレオマー混合）
Figure 2008500331
製造例３８によるジオール（２．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を８０℃で一晩（約１６時間）加熱した。室温まで冷却後、溶媒を蒸発し、残渣をジクロロメタン／メタノール／８８０ＮＨ３（９５：５：０．５から９０：１０：１まで極性を増加させる）を用いて溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を薄茶色の油状物として得た（１．５ｇ、８０％）。
Figure 2008500331
製造例４０
２−（２，５−ジメチル−ピロール−１−イル）−５−［オキシラニル］ピリジン
Figure 2008500331
 エタノールアミン（０．２４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のボラン・テトラヒドロフラン複合体の溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、８ｍＬ、８ｍｍｏｌ）に１５分かけて滴下して添加した。混合物を室温に達するようにし、その後、テトラヒドロフラン中の製造例２による塩化物（１ｇ、４ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液に滴下して添加した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、２Ｍの水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、反応混合物をさらに１時間撹拌した。その後、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を蒸発して、ラセミ化合物のエポキシドを黄色の油状物として得た（９５０ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲは製造例３の通りであった。その物質をさらに精製せずに直接進行させた。
製造例４１
４−プロピル−２−チアゾール−５−イル−モルホリン−２−オール
Figure 2008500331
−７８℃でＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）中の２−トリメチルシリルチアゾール（９．５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）にｎ−ブチルリチウム（３６ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、９０．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して添加し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ（５０ｍｌ）中の４−プロピルモルホリン−２−オン（ＷＯ２００４／０５２３７２に記載される方法に従って製造される−８．６５ｇ、６０．５ｍｍｏｌ、１当量）を５分かけて添加した（添加中に−５５℃まで温度を上昇させる）。混合物を−７８℃まで再度冷却し、−７８℃で２時間撹拌した。水を滴下して添加することによって反応を停止させ、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）及びジクロロメタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、茶色の油状物を得た。油状物を９８／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３から９５／５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３までの勾配溶出を用いて、Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍのＳｉＯ２カラムを通してクロマトグラフィーを行い、淡茶色の固形物を得た（８．５ｇ、６１％）。
Figure 2008500331
製造例４２
２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（１，３−チアゾール−５−イル）エタノール
Figure 2008500331
ＥｔＯＨ（１２５ｍｌ）及び水（１２５ｍｌ）中の４−プロピル−２−チアゾール−５−イル−モルホリン−２−オール（８．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発して、淡い油状物を得た（６．２ｇ）。
Figure 2008500331
製造例４３
４−プロピル−２−（１，３−チアゾール−５−イル）モルホリン
Figure 2008500331
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−［（２−ヒドロキシエチル）（プロピル）アミノ］−１−（１，３−チアゾール−５−イル）エタノール（５．７ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（５０ｍｌ）で処理した。添加が完了した時点で、ジクロロメタンを真空下で除去し、得られた混合物を１４０℃で１時間加熱した。混合物を室温まで冷却して、氷中に注ぎ、Ｔ＜２０℃を維持して冷却しながら氷を含む０．８８０ＮＨ３を注意深く添加して反応を停止させた。混合物をジクロロメタン（２×２５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、茶色の油状物を得た。この物質を９８／２／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３の溶出液を用いてＩｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍに基づいてクロマトグラフィーを行い、生産物を淡茶色の油状物として得た。
Figure 2008500331
製造例４４
２−（２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）−４−プロピルモルホリン
Figure 2008500331
−７８℃でＴＨＦ（５０ｍｌ）中の４−プロピル−２−（１，３−チアゾール−５−イル）モルホリン（２．９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）にｎ−ブチルリチウム（５．５ｍｌ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３．７ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、−７８℃で３０分間撹拌した。四臭化炭素（４．５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加中にＴ＜−７０℃を維持するように添加し、混合物を−７０℃で１時間撹拌した。水の注意深い添加によって反応を停止させ、室温まで１８時間加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍｌ）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発して、茶色の油状物を得た。この物質を９９／１／０．１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３から９５／５／０．５のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ３までの勾配溶出を用いてＩｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ ａｕｔｏｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｓｙｓｔｅｍに基づいてクロマトグラフィーを行い、生産物を茶色の油状物として得た（２．５ｇ、６３％）。
Figure 2008500331

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008500331
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ２は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ３は、
    Figure 2008500331
     ｛式中、
    Ａは、Ｏ、Ｓ又はＣＨ２を表し；
    ｎは、１又は２であり；
    Ｒ４は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７、フェニル、置換されたフェニル及びヘテロアリールから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
    Ｒ５は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、１又は２個のＯＲ７基で置換されてもよく；
    Ｒ６は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
    Ｒ７は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、フェニル、又は置換されたフェニル基で置換されてもよく；
    Ｒ８は、Ｈ、メチル、エチル、メトキシ、及びエトキシから選択され；
    Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを表し；そして、
    Ｒ１０は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＲ７、フェニル又は置換されたフェニルから各々独立に選択される１又は２個の置換基で場合により置換されてもよく；
    ここで、ヘテロアリールは、５〜７員の芳香族環を意味し、１〜４個のヘテロ原子を含有し、当該へテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され；前記ヘテロアリールは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ７から各々独立に選択される１又はそれ以上の置換基で場合により置換されてもよく、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；そして、
    ここで、置換されたフェニルは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ及びＯＲ７から各々独立に選択される１又はそれ以上の置換基で置換されたフェニルを意味し、各置換基は同一であるか又は異なっていてもよく；
    ただし：
    Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３が部分（ＩＩ）であり、ＡがＯであり、Ｒ５がＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、及びＲ６がＨ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ４はｎ−プロピルであることができない｝
    から選択される］
    で表される化合物、又はその医薬として許容される塩、溶媒和物、多形若しくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１及びＲ２が、各々、独立して、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ３が、部分（ＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが、Ｏ又はＣＨ２から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ４が、フェニルで場合により置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；Ｒ５が、メチル及びエチルから選択され、ここで、前記メチル及び前記エチルが、ＯＲ７基で場合により置換されてもよく；そして、Ｒ６が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ３が、部分（ＩＩＩ）である、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. ｎが１であり、及びＲ４が、エチル、プロピル又はブチルから選択され、前記アルキル基がフェニル基によって場合により置換される、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、部分（ＩＶ）であり、Ｒ８が、Ｈ及びメトキシから選択され；そして、Ｒ１０が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. ５−（モルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
    ５−［４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
    ５−［（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
    ５−［（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−４−（３−フェニルプロピル）モルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
    ５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４−ブチル−５−メチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
    ５−｛（２Ｒ，５Ｓ）−５−［（ベンジルオキシ）メチル］−４−プロピルモルホリン−２−イル｝ピリジン−２−アミン；
    ［６−（６−アミノピリジン−３−イル）−４−プロピルモルホリン−３−イル］メタノール；
    ４−メチル−５−（４−プロピルモルホリン−２−イル）ピリジン−２−アミン；
    ５−［（２Ｓ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；
    ５−［（２Ｒ，５Ｓ）−４，５−ジエチルモルホリン−２−イル］ピリジン−２−アミン；及び
    ５−（２Ｒ，５Ｓ）−（４−エチル−５−メチルモルホリン−２−イル）−ピリジン−２−イルアミン
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  10. 医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. 性機能不全を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  12. 性機能不全が、男性の勃起不全又は女性の性機能不全である、請求項１１に記載の使用。
  13. うつ病又は精神障害を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  14. 神経変性を治療するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、及び医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
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