JP2016117779A - ロキソプロフェンナトリウム及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】ロキソプロフェンナトリウムとｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する、変色や含量低下等がない安定な固形製剤を提供する。【解決手段】ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。【選択図】なし

Description

本発明は、安定性に優れたロキソプロフェンナトリウムを含有する固形製剤に関する。

現在、総合感冒薬や解熱鎮痛剤等については、複数の薬効成分を配合した製剤が広く使用されている。例えば、総合感冒薬においては、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、鼻炎薬など多くの成分が配合されていることが知られている。これらの薬剤は、一般用医薬品として広く販売されており、有効性及び安全性の観点から、製剤としての安定性に優れている必要がある。

ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物は、非ステロイド系解熱鎮痛薬として臨床で広く使用されている。また、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩は、咳を鎮める鎮咳薬として知られており、総合感冒薬の有効成分として配合されている。

ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩との併用や、それらを組み合わせた医薬組成物については、すでに報告があるが（特許文献１参照）、この文献には、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の配合変化等に関する記載がないことから、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩とを配合した製剤の安定性については知られていない。

特開２０００−１４３５０５号公報 特開２００７−３１４５１７号公報

本発明者らは、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む物理混合物を調製後、これを保存した際、経時的に色調の変化及び性状の変化が発生する問題があることを見出した。したがって、本発明の課題は、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤において、変色や含量低下等がなく安定性に優れた固形製剤を提供することである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく製剤の試行錯誤を重ねた結果、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を、製剤中で実質的に接触することなく存在するように配合することによって、安定した製剤が得られることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は以下の（１）〜（８）を提供する。
（１）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
（２）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａ、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む顆粒ｂを含有することにより、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在する（１）に記載の固形製剤。
（３）：顆粒ａ及び顆粒ｂが、セルロース誘導体を含むものである（２）に記載の固形製剤
（４）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である（１）〜（３）のいずれか１に記載の固形製剤。
（５）：固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（６）：固形製剤が錠剤である（１）〜（４）のいずれか１に記載の固形製剤。
（７）：少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在する（６）に記載の固形製剤。
（８）：ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤の製造方法において、
ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とするとする固形製剤の製造方法。

本発明により、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有し、保存安定性に優れた固形製剤を提供することができる。

本発明における「ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物」は、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム１水和物、ロキソプロフェンナトリウム２水和物を含む。ロキソプロフェンナトリウム２水和物は、ロキソプロフェンナトリウム水和物として、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手可能である。

本発明における「ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩」は、第１５改正日本薬局方に収載されており、容易に入手可能である。

本発明において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の含有比は、本発明の効果に影響がない限り特に限定されないが、ロキソプロフェンナトリウム２水和物１重量部に対し、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の含有比率は、０．０１〜１重量部が好ましく、０．０５〜０．５重量部がより好ましい。

本発明の「固形製剤」としては、具体的には、第１５改正日本薬局方に記載されている顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、又は丸剤等を挙げることができる。本発明の「固形製剤」は、好適には、顆粒剤、散剤、カプセル剤又は錠剤であり、より好適には、錠剤を挙げることができる。

また、本発明の顆粒剤又は錠剤の態様として、水溶性の高分子などで製剤をコーティングしたものや、糖で錠剤をコーティングしたものも好適である。すなわち、フィルムコーティング顆粒、フィルムコーティング錠、糖衣錠等が好ましい顆粒剤及び錠剤の態様として挙げることができる。

本発明の固形製剤が錠剤の場合、組成の異なる粉末又は顆粒を２層又は３層以上に積み重ねて圧縮成型した多層錠も好ましい態様として挙げることができる。

本発明の「製剤中で実質的に接触することなく存在する」とは、固形製剤中に複数の薬剤等が存在する場合に、共存が好ましくない薬剤が均一に混合して存在することがなく、すなわち当該薬剤同士が直接接触して相互作用をすることなく、同一の固形製剤中に存在する状態をいう。例えば、当該薬剤の間に結合剤や賦形剤等の薬剤と反応しない不活性添加物質が存在したり、当該薬剤が異なる顆粒中に存在する複数の顆粒として存在したり、或いは当該薬剤が異なる層に存在する多層錠の形態を有する固形製剤が挙げられる。具体的な態様としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を、各々別の顆粒に配合し混合した顆粒剤や、当該顆粒を圧縮成型した錠剤でもよく、また、本発明の固形製剤が錠剤であって多層錠や有核錠の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａとｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む層ｂとに、分けて配合した錠剤であってもよい。

このように薬剤が「製剤中で実質的に接触することなく存在する」ことにより、複数の薬剤が同一の固形製剤中に存在しても、当該薬剤同士の相互作用によって、固形製剤の変色や有効成分の含量低下を抑制することができる。

本発明の固形製剤の調製方法としては特に限定されず、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む顆粒を個別に調製する際には、必要により、各々の顆粒に他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて製剤添加剤を添加して、常法に従って調製すればよい。

例えば、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物含む顆粒と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む顆粒を分離して配合されたフィルムコーティング錠を調製する方法としては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び製剤添加剤を含む顆粒と、トラネキサム酸及び製剤添加剤を含む顆粒を調製し、各々の顆粒と滑沢剤を混合後に打錠し錠剤を調製する。錠剤の調製後にフィルムコーティング機に投入、フィルムコーティング液を噴霧しフィルムコーティング錠を調製すればよい。

ここで、固形製剤の製剤化に使用される製剤添加剤としては、薬学的に許容される担体、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、滑沢剤、流動化剤、光沢化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、乳化剤、抗酸化剤、充填剤、防腐剤、保存剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、コーティング剤、分散剤、消泡剤等が挙げられ、従来公知の固形製剤に使用しうる製剤添加剤を上記の目的で使用しうる。

本発明において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む顆粒ｂに使用される製剤添加剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、崩壊補助剤、流動化剤、発泡剤、防湿剤、界面活性剤、安定化剤、抗酸化剤、甘味剤、矯味剤、清涼化剤、香料、芳香剤、着色剤、等が挙げられる。

特に本発明において、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む顆粒ａと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む顆粒ｂに使用される製剤添加剤としては賦形剤を含有することが好ましく、賦形剤としては、好ましくはセルロース誘導体から選ばれる１種又は２種以上が好ましい。ここで、セルロース誘導体としては、例えば、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、及びエチルセルロース等から選ばれる１種又は２種以上を挙げることができ；カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、微結晶セルロース、結晶セルロース（微粒子）、結晶セルロース（粒）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又は２種以上が好ましい。

本発明においては、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及びセルロース誘導体を含む顆粒ａ、ならびにｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩及びセルロース誘導体を含む顆粒ｂを含有する固形製剤を調製することが好ましく、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物及び結晶セルロースを含む顆粒、ならびにｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩及び結晶セルロースを含む顆粒を含有する固形製剤を調製することがより好ましい。

本発明に配合される製剤添加物の配合量については、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物と、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中において互いに境界を介して存在すれば、特に限定されないが、製剤添加物がセルロース誘導体の場合、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物１重量部に対して、セルロース誘導体を０．０５〜１００重量部を配合するのが好ましく、０．１〜５０重量部配合するのがより好ましく、０．１〜１０重量部配合するのがさらに好ましい。

本発明の固形製剤に配合できる、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩以外の薬効成分としては、クロルフェニラミンマイレン酸塩、クレマスチンフマル酸塩、メキタジン等の抗ヒスタミン剤、アンブロキソール塩酸塩、ブロムヘキシン塩酸塩等の去痰剤、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、スコポラミン臭化水素酸塩等の副交感神経抑制剤、ジヒドロコデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン等の鎮咳薬、トラネキサム酸等の抗炎症薬、無水カフェイン、カフェイン等の中枢神経抑制剤、チアミン硝化物、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム等のビタミン剤等を挙げることができる。

本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例及び比較例を記載するが、本発明はこれになんら限定されるものではない。

試験例１：配合成分の物理混合物での配合変化試験
１．比較サンプルの調製
（比較例１）
ロキソプロフェンナトリウム２水和物（第一三共プロファーマ株式会社製）２．０ｇとｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプル薬品工業株式会社製）３．０ｇをポリ袋にて混合した後に、混合末を篩（２０号）にて篩過し、物理混合物としてサンプルを調製した。

２．試験方法
比較例１の物理混合物をガラス瓶（１ｋ規格瓶）に充填し５０℃開放で２ヶ月間保存した。保管後に冷蔵庫保存品を対照として色調変化、性状変化を確認した。

色調変化は；Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。

性状変化は；Ａ：変化なし、Ｂ：わずかな変化、Ｃ：変化あり、Ｄ：著しい変化、の４段階で評価した。

また、保存後のｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の含量を測定した。

３．試験結果
ロキソプロフェンナトリウム２水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む物理混合物は色調変化「Ｄ」及び性状変化「Ｄ」が発生した。また、保存後のｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の残存率を測定したところ、８３．３％であった。

試験例２：錠剤での比較試験
１．錠剤の調製方法
下記の（Ａ）〜（Ｃ）の工程により、錠剤を製造した。
（Ａ）顆粒ａの製造：流動層造粒機にロキソプロフェンナトリウム２水和物（第一三共プロファーマ株式会社製）１０２．９ｇ、下記の実施例に記載された（薬効成分Ａ）、製剤添加剤としての結晶セルロース（旭化成ケミカルズ株式会社製）適量、及びＤ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社製）適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製）の水溶液を噴霧し顆粒ａを得た。
（Ｂ）顆粒ｂの製造：流動層造粒機にｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩（アルプル薬品工業株式会社製）３０．０ｇ、下記の製剤例に記載された（薬効成分Ｂ）、及び製剤添加剤としての結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧し顆粒ｂを得た。
（Ｃ）錠剤の製造：該顆粒ａ、ｂとクロスカルメロースナトリウム（旭化成ケミカルズ株式会社製）、及びステアリン酸マグネシウム（メルクジャパン株式会社製）を混合後、打錠して錠剤を得た。

上述の錠剤の調整方法にて、下記の実施例１〜７の錠剤を製造した。

（実施例１）
（薬効成分Ａ）：ノスカピン２４．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ。

（実施例２）
（Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ。

（実施例３）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．１５ｇ、リボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、ノスカピン２４．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、リボフラビン３．０ｇ。

（実施例４）
（薬効成分Ａ）：無水カフェイン３７．５ｇ。
（薬効成分Ｂ）：トラネキサム酸３７５．０ｇ、ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩１２．０ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、リボフラビン６．０ｇ。

（実施例５）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、リボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：アンブロキソール塩酸塩１０．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、リボフラビン３．０ｇ。

（実施例６）
（薬効成分Ａ）：ノスカピン２４．０ｇ、結晶セルロース１２０．０ｇ、Ｄ−マンニトール適量、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液。
（薬効成分Ｂ）：ブロムヘキシン塩酸塩６．０ｇ、クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、チアミン硝化物１２．５ｇ。

（実施例７）
（薬効成分Ａ）：ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、リボフラビン３．０ｇ。
（薬効成分Ｂ）：クレマスチンフマル酸塩０．６７ｇ、ジヒドロコデインリン酸塩６．０ｇ、無水カフェイン３７．５ｇ、ベンフォチアミン１２．５ｇ、リボフラビン３．０ｇ。

２．試験方法
実施例１の錠剤を各々ガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填し６０℃密栓、５０℃密栓の条件で２週間放置した。保管後に冷蔵庫保存品を対照としてロキソプロフェンナトリウム２水和物及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の含量、錠剤外観の色調変化、及び性状変化を確認した。

色調変化は；Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。

性状変化は；Ａ：変化なし、Ｂ：わずかな変化、Ｃ：変化あり、Ｄ：著しい変化、の４段階で評価した。

３．試験結果
実施例の製造方法で製造した製剤例処方の錠剤は、５０℃密栓及び６０℃密栓という苛酷条件下で２週間保存しても、色調や性状にほぼ変化は認められなかった（色調変化：Ａ、性状変化：Ａ）。また、ロキソプロフェンナトリウム２水和物及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩の含量低下も認められなかった。この結果より、ロキソプロフェンナトリウム２水和物とｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する、２種の顆粒を配合した錠剤は、保存安定性に優れていることがわかった。

本発明により、保存安定性に優れたロキソプロフェンナトリウム２水和物及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有した固形製剤を提供することができ、総合感冒薬、又はかぜ薬として有用である。

Claims (6)

1. ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤において、
   少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤。
2. 層ａ及び層ｂが、セルロース誘導体を含むものである請求項１に記載の固形製剤。
3. ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物が、ロキソプロフェンナトリウム２水和物である請求項１または請求項２に記載の固形製剤。
4. 固形製剤が、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
5. 固形製剤が錠剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載の固形製剤。
6. ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含有する固形製剤の製造方法において、
   少なくとも、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物を含む層ａと、ｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩を含む層ｂの２層以上からなる多層錠であり、ロキソプロフェンナトリウム又はその水和物、及びｄｌ−メチルエフェドリン塩酸塩が、製剤中で実質的に接触することなく存在することを特徴とする固形製剤の製造方法。