JP2017502031A - Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間の合成 - Google Patents
Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間の合成 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2017502031A JP2017502031A JP2016541444A JP2016541444A JP2017502031A JP 2017502031 A JP2017502031 A JP 2017502031A JP 2016541444 A JP2016541444 A JP 2016541444A JP 2016541444 A JP2016541444 A JP 2016541444A JP 2017502031 A JP2017502031 A JP 2017502031A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- progesterone
- formula
- ent
- scheme
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 CC1(CC*)OCCO1 Chemical compound CC1(CC*)OCCO1 0.000 description 2
- FHPJOMUXGMOFJT-GFCCVEGCSA-N C[C@](CC1)(C2(CC3)OCCO2)C3=C(CO)C1=O Chemical compound C[C@](CC1)(C2(CC3)OCCO2)C3=C(CO)C1=O FHPJOMUXGMOFJT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- YLDIVZSZYYJSAH-GAYSYORFSA-N CC1(CC[C@@](C)(C(CC2)C(CC3)C(CC4)[C@]2(C)C42OCCO2)C3=O)OCCO1 Chemical compound CC1(CC[C@@](C)(C(CC2)C(CC3)C(CC4)[C@]2(C)C42OCCO2)C3=O)OCCO1 YLDIVZSZYYJSAH-GAYSYORFSA-N 0.000 description 1
- KALNHGZXXHYTJC-OUAUKWLOSA-N CC[O](CC[C@@H]1C([C@@H]2OC2)=C)C[C@@H]1O Chemical compound CC[O](CC[C@@H]1C([C@@H]2OC2)=C)C[C@@H]1O KALNHGZXXHYTJC-OUAUKWLOSA-N 0.000 description 1
- RJKFOVLPORLFTN-GLRVTRSHSA-N C[C@@](CC1)(C(CC2)C(CC3)C1[C@](C)(CC1)C3=CC1=O)C2C(C)=O Chemical compound C[C@@](CC1)(C(CC2)C(CC3)C1[C@](C)(CC1)C3=CC1=O)C2C(C)=O RJKFOVLPORLFTN-GLRVTRSHSA-N 0.000 description 1
- ROAYVUKUJVYBGO-TVKKRMFBSA-N C[C@@](CCC1=O)(C(CC2)C1=C)C21OCCO1 Chemical compound C[C@@](CCC1=O)(C(CC2)C1=C)C21OCCO1 ROAYVUKUJVYBGO-TVKKRMFBSA-N 0.000 description 1
- QXUFPKVGCWNTOD-GMRIPVOYSA-N C[C@H](CCC(C(CC1)=O)=C2C1C(C)C[O](CC1)[C@H](C)[O]1C2)OCCO Chemical compound C[C@H](CCC(C(CC1)=O)=C2C1C(C)C[O](CC1)[C@H](C)[O]1C2)OCCO QXUFPKVGCWNTOD-GMRIPVOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J15/00—Stereochemically pure steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having a partially or totally inverted skeleton, e.g. retrosteroids, L-isomers
- C07J15/005—Retrosteroids (9 beta 10 alfa)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/005—Ketals
- C07J21/006—Ketals at position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
- C07J75/005—Preparation of steroids by cyclization of non-steroid compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Abstract
本発明は、ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。【選択図】なし
Description
関連米国出願データ
２０１３年１２月２０日に出願された米国仮出願第６１／９１９，４２０号、該仮出願は参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
２０１３年１２月２０日に出願された米国仮出願第６１／９１９，４２０号、該仮出願は参照によりその全体が本願明細書に組み込まれる。
本発明はｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間体の合成に関する。
プロゲステロンは、女性の月経周期、妊娠、及びヒトその他種の胚形成に関与するＣ−２１ステロイドホルモンである。プロゲステロンはプロゲストゲンと呼ばれるホルモン類に属し、主要な天然ヒトプロゲストゲンである。
プロゲステロンは天然には哺乳類の卵巣によって生成されるが、一部の植物及び酵母によって生成されることもある。ヤムイモから単離された植物ステロイドであるジオスゲニンからのプロゲステロンの経済的な半合成が、１９４０年にパーク・デービス製薬会社（Parke-Davis pharmaceutical company）のラッセル・マーカー（Russell Marker）によって開発された［Marker RE, Krueger J (1940). "Sterols. CXII. Sapogenins. XLI. The Preparation of Trillin and its Conversion to Progesterone". J. Am. Chem. Soc. 62 (12): 3349-3350］。この合成はマーカー分解（Marker degradation）として知られている。また、さまざまなステロイドから出発するプロゲステロンの半合成も報告されている。例えば、コルチゾンはクロロホルム中のヨードトリメチルシランを用いた処理でＣ−１７とＣ−２１位を同時に脱酸素化して１１−ケト−プロゲステロン（ケトゲスチン）を生成でき、次いで１１位を還元してプロゲステロンを得ることができる［Numazawa M, Nagaoka M, Kunitama Y (September 1986). "Regiospecific deoxygenation of the dihydroxyacetone moiety at C-17 of corticoid steroids with iodotrimethylsilane". Chem. Pharm. Bull. 34 (9): 3722-6］。
プロゲステロンの全合成は１９７１年にＷ．Ｓ．ジョンソン（W.S. Johnson）によって報告された［Johnson WS, Gravestock MB, McCarry BE (August 1971). "Acetylenic bond participation in biogenetic-like olefinic cyclizations. II. Synthesis of dl-progesterone". J. Am. Chem. Soc. 93 (17): 4332-4］。
プロゲステロン及びその類似体の使用は医療への応用が多くあり、急性の状況及び長期の天然プロゲステロンレベルの低下の両方に対処する。プロゲステロンの他の使用としては、早産の防止、無排卵性出血の制御、皮膚の弾力性及び骨強度の増加、並びに多発性硬化症の治療が挙げられる。
プロゲステロンはまた、外傷性脳損傷の治療にも有用である。プロゲステロンは炎症性因子（ＴＮＦ−α及びＩＬ−１β）を阻害し、続いて脳浮腫を軽減することによって損傷後の不良転帰を少なくする（Pan, D., et al. (2007), Biomed Environ Sci 20, 432-438; Jiang, C., et al. (2009), Inflamm Res 58, 619-624.）。プロゲステロンで処置されたラットでは損傷後の神経学的重症度スコア（運動及び認知機能のテスト）が顕著に改善したことが示されている（Roof, R. L., et al. (1992) , Restor Neurol Neurosci 4, 425-427）。プロゲステロン又はその誘導体であるアロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）を投与することにより、損傷後の細胞死の因子（カスパーゼ−３）及び神経膠症の因子（ＧＦＡＰ）（Cutler, S. M., et al. (2007), J Neurotrauma 24, 1475-1486）の存在が減少する（VanLandingham, J. W., et al. (2007), Neurosci Lett 425, 94-98; Wright, D. W., et al. (2007), Ann Emerg Med 49, 391-402, 402 e391-392）。また、Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury (ProTECT III), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00822900、Efficacy and Safety Study of Intravenous Progesterone in Patients With Severe Traumatic Brain Injury (SyNAPSe), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01143064、Progesterone Treatment of Blunt Traumatic Brain Injury, ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00048646、及びBlood Tests to Study Injury Severity and Outcome in Traumatic Brain Injury Patients (BioProTECT), ClinicalTrials.gov Identifier:NCT01730443も参照されたい。さらに、ProTECT（商標）III, Progesterone for the Treatment of Traumatic Brain Injury; Progesterone for Traumatic Brain Injury Tested in Phase III Clinical Trial、BHR Pharma Investigational Traumatic Brain Injury Treatment Receives European Medicines Agency Orphan Medicinal Product Designation、及びBHR Pharma SyNAPSe（登録商標） Trial DSMB Data Analyses Determine No Safety Issues; Study Should Continue to Conclusion at http://www.prnewswire.com/news-releases/bhr-pharma-synapse-trial-dsmb-data-analyses-determine-no-safety-issues-study-should-continue-to-conclusion-187277871.html.を参照されたい。
プロゲステロンには、ｅｎｔ−プロゲステロンとして知られる非天然のエナンチオマー形態が存在する。
ｅｎｔ−プロゲステロンは、細胞死、脳腫脹、及び炎症を減らす点では天然プロゲステロンに等しい有効性をもつことが示されている。一方、このエナンチオマーはラセミ体と比べて３倍の抗酸化活性を有する。同様に、ｅｎｔ−プロゲステロンは、精子形成の抑制、テストステロンのジヒドロテストステロンの変換の阻害、精巣、精巣上体、及びライディッヒ細胞の大きさの減少などの性的副作用がより少なく、天然プロゲステロンで見られるような凝固亢進リスクがないことが見出されている。くわえて、ｅｎｔ−プロゲステロンの有用性は、２０１２年１０月５日に出願され、その名称が「Nasal Delivery Mechanism for Prophylatic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，８８１号、２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone and Its Enantiomer to Better Outcomes Associated with Concussion」である米国特許出願第１３／６４５，８５４号、及び２０１２年１０月１２日に出願され、その名称が「Prophylactic and Post- 15 Acute Use of Progesterone in Conjunction with Its Enantiomer for Use in Treatment of Traumatic Brain Injuries」である米国特許出願第１３／６４５，９２５号に記載されている。該出願各々の内容及び開示はすべて、参照によりそれらの全体が本願明細書に組み込まれる。また、VanLandingham et al., Neuropharmacology, The enantiomer of progesterone acts as a molecular neuroprotectant after traumatic brain injury, 2006, 51, 1078-1085も参照されたい。
それでもなお、ｅｎｔ−プロゲステロンを合成する従来の試みは困難なものであり、収率が低く、危険な試薬や条件が使用され、反応工程は工程数が多くてコストがかかり、ｅｎｔ−プロゲステロンの商業的利用やスケールアップを実現不可能にする難点がある。
したがって、ｅｎｔ−プロゲステロンの効率的な合成が必要とされている。
１つの態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、式：
の化合物は、式：
の化合物をベイリス・ヒルマン反応に供することによって調製される。
さらに（still）別の態様では、本発明は、式：
の化合物を、式：
の化合物と反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、式：
の化合物は、式：
の化合物を次式の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒはいずれの脱離基である。
ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層（yet）他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、式：
の化合物は、式：
の化合物をバーチ型還元（Birch-type reduction）、それに続くメチル化に供することによって調製される。
ある実施形態では、式：
の化合物は、式：
の化合物を還元的シリル化反応、それに続く脱シリル化及びメチル化に供することによって調製される。
さらに別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
なお一層別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
さらになお一層（still yet）別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
１つの態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
別の態様では、本発明は、式：
の化合物を、式：
の化合物と反応させて次式の化合物を生成することを含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、式：
の化合物は、式：
の化合物を次式の化合物と反応させることによって調製され、式中、Ｒはいずれの脱離基である。
ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
なお一層別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて、式：
の化合物を還元的シリル化を介して生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、式：
の化合物を反応させて次式の化合物を生成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
（ｅｎｔ−プロゲステロン）
別の態様では、本発明は、エノン中間化合物をトリエチルシラン及び触媒と反応させてシリルエノールエーテルを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は２つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。その他の実施形態では、本発明は３つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は４つ以上の上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は５つの上記工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
ある実施形態では、本発明は１７工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１５工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１３工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。ある実施形態では、本発明は１２工程数未満の直線工程でｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法を提供する。
別の態様では、本発明は、本発明の合成方法の１つ以上の中間体を提供する。ある態様では、中間体は次式の化合物である。
上に示した中間体の各々では、二重結合は環系のまわり、特に第２の環に転位してよい。例えば、中間体Ａ−３は次式で表わされうる。
本発明の上記概要が本発明の各々の開示実施形態又はすべての実施を記載すること意図しないことがさらに理解されるべきである。本明細書（description）は例示的な実施形態をさらに示す。明細書全体を通して数箇所に、指針（guidance）が例を通して提供され、それらの例はさまざまに組み合せて用いることができる。いかなる場合も、例は代表的な群としてのみ機能し、排他的な例として解釈されるべきではない。
本発明及びその付随する多くの利点のより完全な理解を図解及び提供することを通して、ｅｎｔ−プロゲステロンを作製する新規の人工合成（synthetic synthesis）、その人工合成内の個々の新規工程、及び本発明の新規の人工合成の間に形成される個々の新規の中間体に関して以下の詳細な説明及び例が与えられる。
本発明の明細書及び添付の請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は互換可能に使用され、文脈が明らかに別の意味を示さない限り、複数形を包含し、各々が意味することの範囲内にあることを意図する。また、本明細書で使用される場合、「及び／又は（and/or）」は、１つ以上の記載されている項目のすべての考えられる組み合わせを指して包含し、二者択一に解釈される（「又は（or）」）ときは組み合わせがないことを指して包含する。
本明細書で使用される場合、「少なくとも１つ」は、記載されている要素の「１つ以上」を意味することを意図する。
「アルキル」という用語は、炭素原子及び水素原子のみから成る、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子をもち、他の分子と単結合で結合する直鎖又は分枝炭素水素鎖基（radical）を指し、例示として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）などがある。
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３〜１２個の炭素原子の非芳香族単環系又は多環系を意味し、多環シクロアルキル基としては、例えば、ペルヒドロナフチル基、アダマンチル基、及びノルボルニル基橋かけ（bridged）環式基又はスピロ二環式（spirobicyclic）基、例えば、スピロ（４，４）ノン‐２−イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「脱離基」又は「ＬＧ」という用語は、その基が関与する化学反応の途中で脱離する基を指し、例としては、ハロゲン、ブロシレート、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ−ニトロベンゾアート、ホスホネート基が挙げられるが、これらに限定されない。
単数語形は複数語形を包含するとこを意図し、別段明記されない限り、適切な場合は互換的に本明細書で同様に使われ、各々意味することの範囲内にある。
特に言及される場合を除いて、全用語の大文字及び大文字ではない（non-capitalized）形は、各々意味することの範囲内にある。
別段の指示がない限り、明細書及び請求項で用いられる成分、反応条件などの量、比率、及び数的特徴を表わす数はすべて、すべての場合において「約」という用語で修飾できることを企図することが理解されるべきである。
別段の指示がない限り、本明細書における部、％割合、比率などはすべて重量による。
一般的な調製方法
本発明の本実施形態で使用される化合物の調製に利用される特定の過程は、所望の具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択といったそのような要因は、本発明の具体的な化合物の調製においてたどるべき経路に影響を与える。それらの要因は当業者によって容易に理解される。
本発明の本実施形態で使用される化合物の調製に利用される特定の過程は、所望の具体的な化合物に依存する。具体的な置換基の選択といったそのような要因は、本発明の具体的な化合物の調製においてたどるべき経路に影響を与える。それらの要因は当業者によって容易に理解される。
本発明の化合物は公知の化学反応及び手順を使用することによって調製してよい。それでもなお、読者が本発明の化合物を合成する助けとなるように、以下の一般的な調製方法が提示され、下記に詳細な特定の例が、例示的な実施例（working example）を記載する実験の項で示されている。
本発明の化合物は、市販の出発材料又は慣用的な従来の化学的方法に従って作製可能な出発材料から、従来の化学的方法に従って及び／又は下記に開示されるように作ることができる。化合物を調製する一般的な方法は下記の通りであり、例中に代表的な化合物の調製を具体的に例図解する。
本発明のある種の化合物の合成及び本発明の化合物の合成にかかわるある種の中間体の合成の採用されうる合成変換は当業者に公知又は利用可能である。合成変換に関する蓄積は以下のものなどの編集物に見出されうる。
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)、これら各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992);
R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999);
F.A. Carey; R.J. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984);
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999);
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994);
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994);
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995);
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982);
B.M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991);
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1984);
A.R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J.B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry: Pergamon Press: Oxford, UK (1990)、これら各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
くわえて、合成方法論及び関連トピックの継続的な総説としては、Organic Reactions; John Wiley: New York、Organic Syntheses; John Wiley: New York、Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York、The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York、The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York、Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA、及びMethoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyが挙げられる。さらに、合成変換のデータベースとしては、ケミカル・アブストラクツが挙げられ、その各々は参照によりその全体が本願明細書に取り込まれ、CAS OnLine又はSciFinder, Handbuch der Organischen Chemie (バイルシュタイン)を使用して検索でき、SpotFire及びREACCSを使用して検索できる。
本発明のｅｎｔ−プロゲステロンを作製する本発明の方法は反応スキーム１〜１５に図解される。本発明の方法は、これまで公知のものと比べて効率的で低コストな合成を可能にする多数の中間体及び反応法を含む。場合によっては、試薬及び溶媒が掲載される。それらの試薬及び溶媒は例示であり、示された具体的な試薬又は溶媒に限定されることを意味しない。
スキーム１
スキーム１は、２つの代替的な過程を介した化合物（９）の形成を示す。スキーム１では（１）を（２）と反応させて（３）を生成する。化合物（２）の調製は、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519)に記載されている。（３）は立体選択的閉環に供されて（４）を形成する。次に（４）は次のいずれかによって（９）に変換することができる：（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773に記載のように）カルボニル基を選択的に保護して（５）を形成した後、同時に環二重結合の水素化及びベンジルエーテルの開裂をして（６）を形成し、その中のヒドロキシル基を塩化チオニルを用いて取り除く；又は同時に環二重結合の水素化及びベンジルエーテルの開裂をして（７）を形成した後、その中のヒドロキシル基を塩化チオニルを用いて取り除いて（８）を形成し、（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773に記載のように）カルボニル基を保護する。
スキーム２
スキーム２は、スキーム１の化合物（９）を（１）とブタ−３−エン−２−オン（４３）の組み合わせから形成する代替法を示す。（１）と（４３）を反応させて（４４）を形成し、それを立体選択的閉環反応に供して（４５）を形成する。次に、（４５）を選択的に保護して（４６）を形成し（Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773)、それをベイリス・ヒルマン反応に供して（４７）を形成する（Satyanarayana reaction (Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811）。（４７）をルイス酸促進還元に供し、スキーム１の化合物（９）を生じる。代替的に、（４７）を水素化して（４７ａ）を得る。その後に続くアルコールの活性化及び脱離によりスキーム１の化合物（９）を生じる。
ある実施形態では、（４７ａ）の（９）への変換及び同様の反応はＡｌ２Ｏ３を試薬として使用しうる。
スキーム２に記載のものなどのベータ−ヒドロキシケトンの活性化及びそれに続く脱離反応は、限定されるわけではないが、ＫＯＨ、メタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、塩化パラトルエンスルホニルとジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ、塩化ピリジニウム、アルミナを含むさまざまな条件下で達成されうることを当業者であれば理解するであろう。
スキーム３
スキーム３は、置換２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソランとエチル−３−オキソブタノアートとの反応による化合物（１０）を形成する一段階過程を示す。ある実施形態では、それらに限定されるわけではないが、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。さらに他の実施形態では、脱離基Ｒは、−ＯＴｓ、−Ｂｒ、又は−Ｉである。なお一層他の実施形態では、脱離基Ｒは−Ｂｒである。
スキーム４
スキーム４は、（９）と（１０）の組み合わせからの化合物（１４）の形成を示す。スキーム４では（９）と（１０）を反応させて（１１）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（１２）を形成する。次に（１２）を二重脱保護及び環化して（１３）を形成し、それを選択的に再び保護して（１４）を形成する（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）。
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
スキーム５
スキーム５は、スキーム４の化合物（１４）からのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。スキーム５では、（１４）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びエチルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させ、その後ヒドロホウ素化及び酸化してｅｎｔ−プロゲステロンを形成する。当業者であれば、ケタール保護基の加水分解は酸化後又は酸化後のいずれでも行なうことができることを理解するであろう。さらに、アルコールのケトンへの酸化に適した反応条件及び試薬が多数あること、並びにＰＣＣに代替するものとしては、スワーン、ＫＭｎＯ４、デス・マーチン、ＴＥＭＰＯ、及びＩＢＸが挙げられるが、それらに限定されないことを、当業者であれば理解するであろう。
スキーム６
スキーム６は化合物（１５）の形成を示し、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ヒドロキシルペンタ−４−エノアート（４８）から還元（Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry, 2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011）、トシラートの形成、及びＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）保護基での保護を介して（４９）を形成する。次に、（４９）を塩基の存在下でエチル−３−オキソブタノアート（５０）と反応させて（１５）を形成する。
スキーム７
スキーム７は、スキーム１の（９）及びスキーム６の（１５）の組み合わせからのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。スキーム７では、（９）と（１５）をロビンソン環化反応で反応させて（１６）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化反応に供して（１７）を形成する。ＭＯＭエーテル及び（１７）のケタールを同時に除去して（１８）を形成し、次にそれを二重ウィッティヒ反応に供して（１９）を形成する。次に、（１９）は閉環メタセシス反応を経て（２０）を形成し、それをヒドロホウ素化反応に供して（２１）を形成する。（２１）の二重酸化によりｅｎｔ−プロゲステロンが形成される。
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
スキーム８
スキーム８は、スキーム１の（１）と、メトキシメチルエーテルによって保護された化合物（２３）の組み合わせからのｅｎｔ−プロゲステロンの形成を示す。（１）と（２３）を反応させて（２４）を形成し、それを立体選択的環化反応に供して（２５）を形成する。次に（２５）を選択的に保護して（２６）を形成し（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）、それをエチルトリフェニルホスホニウムブロミドを用いたウィッティヒ反応に供して（２７）を形成する。ＭＯＭエーテルと（２７）のケタールを同時に加水分解して（２８）を形成し、次にそれをルイス酸促進還元に供して（２９）に環外二重結合を形成する（Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882）。（２９）をスキーム３の（１０）を用いたロビンソン環化反応に供して（３０）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（３１）を形成する。（３１）はヒドロホウ素化反応を経て（３２）を形成する。タンデムアルドール環化を伴う（３２）のケタールの加水分解により（３３）が形成される。（３３）の酸化により、ｅｎｔ−プロゲステロンを生じる。
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
スキーム９
スキーム９は、スキーム８のｅｎｔ−プロゲステロンの形成の代替法を示す。図に示されるように、化合物（２５）はスキーム８に記載される通りに調製される。継続して、化合物（２５）を選択的に保護してアセタール化合物（３４）を生成し（Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357）、それを立体選択的に還元してヒドロキシル化合物（３５）を形成する。（３５）は立体化学の反転を伴って臭素化されて（３６）を形成し、それをビニルアニオンでの求核置換及び立体化学の反転に供して（３７）を形成する。ＭＯＭエーテルと（３７）のケタールを同時に加水分解して（３８）を形成し、次にそれをルイス酸促進還元に供して（３９）に環外二重結合を形成する（Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882）。（３９）をスキーム３で形成された化合物（１０）とロビンソン環化反応を介して反応させて（４０）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供して（４１）を形成する。（４１）はワッカー酸化を経て（４２）を形成する。（４２）のタンデムのケタール加水分解及びアルドール環化により、ｅｎｔ−プロゲステロンを生じる。
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
スキーム１０
スキーム１０は、スキーム９で図解された化合物（２３）の調製を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変される。図に示されるように、化合物（４８）は化合物（５０）に還元される（スキーム６）。次に、化合物（５１）の一級ヒドロキシル基（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）は対応するメトキシメチルエーテル（５２）に選択的に変換される。次いで化合物（５２）は酸化されて化合物（２３）を形成する。
スキーム１０ａ
スキーム１０ａは、スキーム１０で図解された化合物（２３）の調製の代替法を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変される。図に示されるように、プロピレングリコールはそのモノ−メトキシメチルエーテル化合物（５５）に変換される。次に遊離ヒドロキシル基は酸化されて化合物（５６）のアルデヒドを形成する。次にそのアルデヒドはアリルアルコール化合物（５７）に変換される。次いで化合物（５７）は酸化されて化合物（２３）を形成する。
スキーム１１
スキーム１１は、スキーム１で図解された化合物（２）の調製を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変され、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519に記載の合成の代替法を示す。図に示されるように、化合物（５１）の一級ヒドロキシル基（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）は、ベンジルエーテル（５８）に選択的に変換される。次に化合物（５８）は酸化されて化合物（２）を形成する。
スキーム１１ａ
スキーム１１ａは、スキーム１１に図解された化合物（２）の調製の代替法を示す。この化学は関連組成物の調製用のプロトコール（Batt, F.; Fache, F. Eur. J. Org. Chem. 2011, 6039）から改変され、Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519に記載の合成の代替法を示す。図に示されるように、プロピレングリコールはそのモノ−ベンジルエーテル化合物（５９）に変換される。次に遊離ヒドロキシル基は酸化されて化合物（６０）のアルデヒドを形成する。次にそのアルデヒドはアリルアルコール化合物（６１）に変換される。次いで化合物（６１）は酸化されて化合物（２）を形成する。
スキーム１２
スキーム１２は、スキーム４に記載の化合物（１４）の代替的合成を提供する。その合成は、化合物（６２）を化合物（６５）に変換する一連の流れ及びｅｎｔ−テストステロン（化合物６７）のジオキソランケタール化合物（６８）への変換を含む。
具体的に、（４５）は還元及び保護されて（６２）を形成する。（６２）はベイリス・ヒルマン反応に供されて（６３）を形成し、それはさらに還元されて（６４）を形成する。（６４）は脱離反応に供されて（６５）に二重結合を形成する。（６５）をスキーム３の化合物（１０）と反応させて（６６）を形成し、それをバーチ型還元及びメチル化に供し、続いて環化してｅｎｔ−テストステロン（６７）を形成する。次にｅｎｔ−テストステロン（６７）は、ケタール保護及び還元を受けて（１４）を形成する。
ある実施形態では、バーチ型還元及びメチル化は、還元的シリル化反応とそれに続く脱シリル化及びメチル化に置き換えられる。
スキーム１２に記載のものなどのベータ−ヒドロキシケトンの活性化及びそれに続く脱離反応は、限定されるわけではないが、ＫＯＨ、メタンスルホニルクロリドとジイソプロピルエチルアミン、塩化パラトルエンスルホニルとジメチルアミノピリジン、ＤＣＣ、塩化ピリジニウム、アルミナを含むさまざまな条件下で達成されうることを当業者であれば理解するであろう。
スキーム１３
スキーム１３は、化合物（１３）（スキーム４）からの代替的な継続を示し、（１３）のエチルエノールエーテル化合物（７０）への変換、それに続く化合物（７１）を生じるウィッティヒ反応に依る。このタイプの反応は、Antimo, et al., [Steroids 77 (2012) 250-254]におおまかに記載される。この一連の流れは、（７１）を最初にボラン酸化、続いてエノールエーテルの加水分解及び酸化することで完了して（７２）を形成できる。代替的に、（７１）のエーテルは最初に加水分解、続いてボラン酸化して化合物（７３）を生じる。
スキーム１４
スキーム１４は、スキーム１３の代替法を示し、還元的シリル化を利用して（１３）のエノンを保護して（７４）を形成する。この種の保護は、Iwao, et al. [Tetrahedron Letters 49 (1972) 5085-5038]及びHoriguchi, et al. [Journal of the American Chemical Society 111(16) (1989) 6259-6265]におおまかに記載されている。（７５）の（７７）へのボラン酸化に続く、アルコールの酸化及びエノンの酸化的脱保護によりｅｎｔ−プロゲステロンを生じることになる。この種の脱保護は、Yoshihiko, et al. [Journal of Organic Chemistry 43(5) (1978) 1011-1013]におおまかに記載されている。
代替的に、シリルエノールエーテル（７５）は、初めに（７６）に酸化的に変換され、続いて化合物（７３）へのボラン酸化を受けることができる。
スキーム１５
スキーム４、スキーム７、スキーム８、スキーム９、及びスキーム１２で図解されるように、ｅｎｔ−プロゲステロンの調製の経路はすべて、バーチ型還元アルキル化の流れの一部としてメチル基の取り込みを伴う。これは、各スキームにおいて、それぞれ化合物（１２）、（１７）、（３０）、（４１）、及び（６７）で具体的に説明される。バーチ還元には一般的に液体アンモニアに溶かしたリチウムが使用されるが、リチウム以外の金属を使用してもよいことを当業者ならば理解するであろう。そのような金属としては、リチウム、ナトリウム、及びカリウムが挙げられるが、これらに限定されない。くわえて当業者ならば、バーチ型還元におけるアンモニアに替わるものがあることを理解するであろう。そのような代替物としては、ナフタレン及び４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。バーチ型還元の他に、エノンの指向的還元（directed reduction）、それに続くアルキル化は、必須のメチル基の導入に有用な方法である。
スキーム１５はこの代替案を図解し、（１２）及び化合物（６７）に適用される。スキーム１５は本明細書に記載の各スキームに図解されるエノン化合物すべてに適用されうる。スキーム１５に図解されるように（６６）及び化合物（１１）はトリエチルシラン及び触媒で処理されて、それぞれシリルエノールエーテル（７８）及び（７９）を形成する。フッ化テトラブチルアンモニウム及びヨウ化メチルで処理すると、（７８）及び（７９）はそれぞれ化合物（６６ａ）及び（１２）に変換される。当業者であれば、エノンからのシリルエノールエーテルの還元的形成に代替的なシランを用いてもよいことを理解するであろう。有用なシランとしては、トリメチルシラン、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、及びトリプロピルシランが挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、エノン及びトリアルキルシランからのシリルエノールエーテルの還元的形成に代替的な触媒を用いてもよいことを理解するであろう。そのような触媒としては、ウィルキンソン触媒及び他のロジウム系触媒が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、シリルエノールエーテルの脱シリル化に複数のフッ化物源を用いてもよいことを理解するであろう。そのようなフッ化物源としては、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、及びＨＦ−ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１５に記載の化学は全体として、Anada, et al.、Kuwajima, et al.、及びNoyori, et alに支持されている。
活性中間体
本発明の方法に記載の特定の過程を利用して多数の有用な中間体を調整できる。ある実施形態では、中間体はｅｎｔ−プロゲステロンの調製での有用性とは関連しない別の活性を有する。具体的にある実施形態では、活性中間化合物は外傷性脳損傷の治療における活性をもつ。本発明はある態様では、それを必要としている患者に治療上有効な量の活性中間化合物を投与することを含む外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
本発明の方法に記載の特定の過程を利用して多数の有用な中間体を調整できる。ある実施形態では、中間体はｅｎｔ−プロゲステロンの調製での有用性とは関連しない別の活性を有する。具体的にある実施形態では、活性中間化合物は外傷性脳損傷の治療における活性をもつ。本発明はある態様では、それを必要としている患者に治療上有効な量の活性中間化合物を投与することを含む外傷性脳損傷を治療する方法を提供する。
これらの活性中間化合物としては以下が挙げられるが、これに限定されない。
上に示した中間体の各々では、二重結合は環系のまわり、特に第２の環に転位してよい。例えば、中間体Ａ−３は次式で表わされうる。
略称及び頭字語
当該技術分野の通常の技能を有する有機化学者に使用される略称の包括的なリストは、The ACS Style Guide (third edition)又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに載っている。前記リストの含まれる略称及び当該技術分野の有機化学者に利用される略称はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は元素の周期表（the Periodic Table of the Elements）、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に準拠して同定され、その各々は参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
当該技術分野の通常の技能を有する有機化学者に使用される略称の包括的なリストは、The ACS Style Guide (third edition)又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに載っている。前記リストの含まれる略称及び当該技術分野の有機化学者に利用される略称はすべて、参照により本明細書に組み込まれる。本発明のために、化学元素は元素の周期表（the Periodic Table of the Elements）、CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に準拠して同定され、その各々は参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
より具体的には、本開示全体を通して以下の略称が使用される場合、それらの略称は次の意味をもつ。
ａｔｍ 気圧
ｂｒ ｓ ブロードシングレット
Ｂｕｃｈｉ ロータリーエバポレーター（登録商標）ビュッヒ・ラボアテヒニク株式会社（BUCHI Labortechnik AG）
Ｃ 摂氏
ＣＤＣｌ３ 重水素化トリクロロメタン
セライト 珪藻土濾過剤（登録商標）セライト・コーポレーション社
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＩ ジメチル−２−イミダゾリジノン
ｇ グラム
ｈ 時間、時間（複数）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｊ 結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル Ｌ−１（モル濃度）
ｍ マルチプレット
ＭＨｚ メガヘルツ
分 分、分（複数）
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモル濃度
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ 当量 Ｌ−１（規定）
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素イオン濃度の負の対数
ｑ カルテット
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ｒ．ｔ 室温
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ 塩化トシル
ａｔｍ 気圧
ｂｒ ｓ ブロードシングレット
Ｂｕｃｈｉ ロータリーエバポレーター（登録商標）ビュッヒ・ラボアテヒニク株式会社（BUCHI Labortechnik AG）
Ｃ 摂氏
ＣＤＣｌ３ 重水素化トリクロロメタン
セライト 珪藻土濾過剤（登録商標）セライト・コーポレーション社
ｄ ダブレット
ｄｄ ダブルダブレット
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＩ ジメチル−２−イミダゾリジノン
ｇ グラム
ｈ 時間、時間（複数）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｊ 結合定数（ＮＭＲ分光法）
Ｌ リットル
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＧ 脱離基
Ｍ モル Ｌ−１（モル濃度）
ｍ マルチプレット
ＭＨｚ メガヘルツ
分 分、分（複数）
ｍＬ ミリリットル
μＭ マイクロモル濃度
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量スペクトル、質量分析
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｎ 当量 Ｌ−１（規定）
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＯ Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐＨ 水素イオン濃度の負の対数
ｑ カルテット
ＲＢＦ 丸底フラスコ
ｒ．ｔ 室温
ＲＴ 保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ 室温
ｓ シングレット
ｔ トリプレット
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴｓＣｌ 塩化トシル
以下の例で報告されるパーセント収率は、最低モル量で使用された出発成分に基づく。空気及び湿気に敏感な液及び溶液は、注射器又はカニューレを介して移送され、ゴム隔壁を通して反応容器に導入する。商用グレードの試薬及び溶媒はそれ以上精製されることなしに使用される。「減圧下で濃縮して」という用語は、約１５ミリメートル水銀柱でのビュッヒロータリーエバポレーター又は同等の装置の使用を指す。温度はすべて、換算せずに摂氏度（℃）で報告されている。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートガラス補強シリカゲル６０ Ａ Ｆ−２５４ ２５０μｍプレート上で行なった。
本発明の化合物の構造は１つ以上の以下の手順を用いて確認する。
ＮＭＲ
下記の手順で示される場合、各化合物についてＮＭＲスペクトルを得る。得られたＮＭＲスペクトルは示された構造と一致した。
下記の手順で示される場合、各化合物についてＮＭＲスペクトルを得る。得られたＮＭＲスペクトルは示された構造と一致した。
慣用の一次元ＮＭＲ分光法は３００ＭＨｚブルカー分光計で行なった。試料は重水素化溶媒に溶かした。化学シフトはｐｐｍスケールで記録され、１Ｈスペクトルに関してＤＭＳＯ−ｄ６に対する２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮに対する１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤに対する３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２に対する５．３２ｐｐｍ、及びＣＤＣｌ３に対する７．２６ｐｐｍなどの適切な溶媒シグナルを基準とする。
材料
本発明の化学を実行するのに使用される装置としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・低温真空ポンプ−Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕｃｈａｎｇｃｈｅｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＤＬＳＢ−１０／２０）
・ロータリーエバポレーター−Ｓｈａｎｇｈａｉｚｈｅｎｊｉｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＲＥ−５２ＣＳ）
・オイルポンプ−Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｖａｃｕｕｍ ｐｕｍｐ ｆａｃｔｏｒｙ（モデル番号 ２ＸＺ−４）
・メカニカルスターラー−Ｂｅｉｊｉｎｇｓｈｉｊｉｙｕｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号ＤＷ−３−３００）
・真空乾燥オーブン−Ｂｅｉｊｉｎｇｌｉａｎｈｅｋｅｙｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＤＺＦ−６０２０）
・ＬＣＭＳ−アジレント社（モデル番号 １２００−６１００）
・ＧＣＭＳ−アジレント社（モデル番号 ７８９０Ａ−５９７５Ｃ）
・ＧＣ−アジレント社（モデル番号 ７８９０Ａ）
・キラルＨＰＬＣ−島津製作所（Shimadzu）（モデル番号 ＬＣ−２０ＡＴ）
・ＮＭＲ−ブルカー社（モデル番号 ＡＶＡＮＣＥIII３００）
・液体クロマトグラフ−アジレント社（モデル番号 Ｇ１３２２Ａ）
・高温油浴−ＳＭＳ（モデル番号 ＣＣ５０８）
・電子はかり−ＬＢＴＥＣ（モデル番号 ＸＳ２０５ＤＵ）
本発明の化学を実行するのに使用される装置としては以下のものが挙げられるが、これらに限定されない。
・低温真空ポンプ−Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕｃｈａｎｇｃｈｅｎｇ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＤＬＳＢ−１０／２０）
・ロータリーエバポレーター−Ｓｈａｎｇｈａｉｚｈｅｎｊｉｅ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＲＥ−５２ＣＳ）
・オイルポンプ−Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｖａｃｕｕｍ ｐｕｍｐ ｆａｃｔｏｒｙ（モデル番号 ２ＸＺ−４）
・メカニカルスターラー−Ｂｅｉｊｉｎｇｓｈｉｊｉｙｕｈｕａ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号ＤＷ−３−３００）
・真空乾燥オーブン−Ｂｅｉｊｉｎｇｌｉａｎｈｅｋｅｙｉ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏ．， Ｌｔｄ（モデル番号 ＤＺＦ−６０２０）
・ＬＣＭＳ−アジレント社（モデル番号 １２００−６１００）
・ＧＣＭＳ−アジレント社（モデル番号 ７８９０Ａ−５９７５Ｃ）
・ＧＣ−アジレント社（モデル番号 ７８９０Ａ）
・キラルＨＰＬＣ−島津製作所（Shimadzu）（モデル番号 ＬＣ−２０ＡＴ）
・ＮＭＲ−ブルカー社（モデル番号 ＡＶＡＮＣＥIII３００）
・液体クロマトグラフ−アジレント社（モデル番号 Ｇ１３２２Ａ）
・高温油浴−ＳＭＳ（モデル番号 ＣＣ５０８）
・電子はかり−ＬＢＴＥＣ（モデル番号 ＸＳ２０５ＤＵ）
実験作業過程で使用される薬品及び溶媒は、シグマアルドリッチ社、フィッシャーサイエンティフィック社、又はＥＭＤ社のいずれかから購入され、別段の記述がない限り、使用される溶媒はＡＣＳ又はＨＰＬＣグレードであり、この２つのグレードは互換的に用いられる。ＴＬＣ分析にはシリカ６０ゲルガラス補強ＴＬＣプレートが使用される。
化合物３の調製（スキーム１）
２−メチル−１，３−ペンタンジオン（１ｇ、１．２当量）を無水アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−２−オン（１．５ｇ、１．０当量）を加え、続いてトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．０５当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２時間撹拌し、その後濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン １／５）して、化合物３（１．８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H). MS (M+ + 1) 303.1
２−メチル−１，３−ペンタンジオン（１ｇ、１．２当量）を無水アセトニトリル（４０ｍＬ）に溶かし、５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−２−オン（１．５ｇ、１．０当量）を加え、続いてトリエチルアミン（５０ｍｇ、０．０５当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２時間撹拌し、その後濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン １／５）して、化合物３（１．８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.25-7.4 (m, 5H). MS (M+ + 1) 303.1
化合物４６の調製（スキーム２）
２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１２０ｍＬ）と化合物４５（２０ｇ、１．０当量）を窒素下で混ぜ合わせた。エチレングリコール（１．２ｍＬ、０．１４当量）を加え、続いてｐ‐トルエンスルホン酸（３９０ｍｇ、０．０２当量）を加えた。ＨＰＬＣで測定して化合物４５の濃度が２０％未満になるまで反応を２５〜３０℃で９６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、化合物４６（８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.35 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.10-2.80 (m, 6H), 3.85-4.05 (m, 4H), 5.85 (s, 1H). MS (M+ + 1) 209.1
２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン（１２０ｍＬ）と化合物４５（２０ｇ、１．０当量）を窒素下で混ぜ合わせた。エチレングリコール（１．２ｍＬ、０．１４当量）を加え、続いてｐ‐トルエンスルホン酸（３９０ｍｇ、０．０２当量）を加えた。ＨＰＬＣで測定して化合物４５の濃度が２０％未満になるまで反応を２５〜３０℃で９６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、化合物４６（８ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.35 (m, 7H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.90-2.00 (m, 1H), 2.10-2.80 (m, 6H), 3.85-4.05 (m, 4H), 5.85 (s, 1H). MS (M+ + 1) 209.1
化合物４７の調製（スキーム２）
化合物４６（８．０ｇ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）と水（３４ｍＬ）の混合物に加えた。次にホルムアルデヒド（３．１ｇ、１．０当量）を加え、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．５ｇ、１．０当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２０時間撹拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（ヘキサン中１０％酢酸エチル）して、化合物４７（５ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m), 1.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.15-2.80 (m), 3.90-4.05 (m), 5.80 (s, 1H)
化合物４６（８．０ｇ、１．０当量）を１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）と水（３４ｍＬ）の混合物に加えた。次にホルムアルデヒド（３．１ｇ、１．０当量）を加え、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、８．５ｇ、１．０当量）を加えた。反応を２５〜３０℃で１２０時間撹拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。シリカゲル上の残渣を精製（ヘキサン中１０％酢酸エチル）して、化合物４７（５ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.25 (m), 1.65 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 2.15-2.80 (m), 3.90-4.05 (m), 5.80 (s, 1H)
化合物４７ａの調製（スキーム２）
化合物４７（２ｇ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応を水素雰囲気下に置いた。反応を−１０〜０℃で４０時間にわたって撹拌し、その後ろ過によってＰｄ／Ｃを取り除いた。ろ過液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上の残渣を精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、化合物４７ａ（１．６ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-1.15 (m, 1H), 1.55-2.10 (m), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (q, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.65-3.90 (m), 4.35 (dd, 1H). MS (M+ + 1) 241.1
化合物４７（２ｇ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍＬ）に溶かした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加え、反応を水素雰囲気下に置いた。反応を−１０〜０℃で４０時間にわたって撹拌し、その後ろ過によってＰｄ／Ｃを取り除いた。ろ過液を濃縮して乾燥し、シリカゲル上の残渣を精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、化合物４７ａ（１．６ｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0.95-1.15 (m, 1H), 1.55-2.10 (m), 2.50 (t, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.70-2.80 (q, 1H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.65-3.90 (m), 4.35 (dd, 1H). MS (M+ + 1) 241.1
化合物９の調製（スキーム２）
化合物４７ａ（３００ｍｇ、１．０当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（ＴＥＡ、３．０当量）を加えた。混合物を窒素下で−１０℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を滴下した。撹拌を１０〜２０℃で４時間続け、その後トルエン（３ｍＬ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３．０当量）を加えた。撹拌を２５〜３０℃でさらに４０時間続け、その後反応を水で洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、化合物９（１００ｍｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.70 (s, 1H). MS (M+ + 1) 223.1
化合物４７ａ（３００ｍｇ、１．０当量）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（ＴＥＡ、３．０当量）を加えた。混合物を窒素下で−１０℃に冷やし、メタンスルホニルクロリド（１．２当量）を滴下した。撹拌を１０〜２０℃で４時間続け、その後トルエン（３ｍＬ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロウンデク−７−エン（ＤＢＵ、３．０当量）を加えた。撹拌を２５〜３０℃でさらに４０時間続け、その後反応を水で洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、化合物９（１００ｍｇ）を無色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (s, 3H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.70-2.00 (m, 4H), 2.30-2.55 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 5.70 (s, 1H). MS (M+ + 1) 223.1
化合物１０の調製（スキーム３）
水素化ナトリウム（４２６ｍｇ、１．２当量）を窒素下に置き、０℃に冷やした。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）を加え、続いてヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ、３２６ｍｇ、０．２５当量）を加えた。アセト酢酸エチル（１ｍＬ、１．０当量）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．６ｍＬ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルブロミド（１．６ｇ、１．０当量）を加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。反応をシュウ酸水溶液（１０％、２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで洗浄した（ＤＣＭ、３×２０ｍＬ）。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、化合物１０（６００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.15-4.25 (q, 2H)
水素化ナトリウム（４２６ｍｇ、１．２当量）を窒素下に置き、０℃に冷やした。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０ｍＬ）を加え、続いてヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ、３２６ｍｇ、０．２５当量）を加えた。アセト酢酸エチル（１ｍＬ、１．０当量）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、３．６ｍＬ、１．１当量）を加え、混合物を０℃でさらに１０分間撹拌した。２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチルブロミド（１．６ｇ、１．０当量）を加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。反応をシュウ酸水溶液（１０％、２０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで洗浄した（ＤＣＭ、３×２０ｍＬ）。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、化合物１０（６００ｍｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (t, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.60-1.80 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.15-4.25 (q, 2H)
化合物１１の調製（スキーム４）
化合物９（５００ｍｇ、１．０当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、化合物１０（７１５ｍｇ、１．３当量）を加えた。ナトリウムメトキシド（０．２ｅｑ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５．０当量）を加え、反応を３０℃でさらに４時間撹拌した。次に、メタノールをロータリーエバポレーターを利用して取り除いた。次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をトルエンで洗浄した（２×３ｍＬ）。水相を０℃に冷やし、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化してｐＨ６にした。混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出物を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、化合物１１（１５０ｍｇ）を無色油として得た。MS (M+ + 1) 377.1
化合物９（５００ｍｇ、１．０当量）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かし、化合物１０（７１５ｍｇ、１．３当量）を加えた。ナトリウムメトキシド（０．２ｅｑ）を加え、混合物を３０℃で１６時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、５．０当量）を加え、反応を３０℃でさらに４時間撹拌した。次に、メタノールをロータリーエバポレーターを利用して取り除いた。次いで水（５ｍＬ）を加え、混合物をトルエンで洗浄した（２×３ｍＬ）。水相を０℃に冷やし、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ）で酸性化してｐＨ６にした。混合物を酢酸エチルで洗浄し、有機抽出物を濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、化合物１１（１５０ｍｇ）を無色油として得た。MS (M+ + 1) 377.1
化合物４８の調製（スキーム６）
化合物４８を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように調製した。
化合物４８を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように調製した。
化合物４９の調製（スキーム６）
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１ｇ、１．０当量）を、窒素下でジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２．０当量）を加え、結果として生じた混合物を０℃に冷やした。塩化パラトルエンスルホニル（１．０当量）をゆっくりと加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、所望の一級トシラート（５００ｍｇ）を黄色油として得た。結果として生じた一級トシラート（１００ｍｇ、１．０当量）を窒素下でワシントンＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．２当量）を加え、混合物を０℃に冷やした。メトキシメチルクロリド（１．０当量）を滴下し、反応を０〜２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後それを水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の化合物４９（６０ｍｇ）を黄色油として得た。
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１ｇ、１．０当量）を、窒素下でジクロロメタン（ＤＣＭ、１０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（２．０当量）を加え、結果として生じた混合物を０℃に冷やした。塩化パラトルエンスルホニル（１．０当量）をゆっくりと加え、反応を０℃で３０分間撹拌した。結果として生じた混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後それを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／１０）して、所望の一級トシラート（５００ｍｇ）を黄色油として得た。結果として生じた一級トシラート（１００ｍｇ、１．０当量）を窒素下でワシントンＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１．２当量）を加え、混合物を０℃に冷やした。メトキシメチルクロリド（１．０当量）を滴下し、反応を０〜２５℃で２時間にわたって撹拌し、その後それを水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の化合物４９（６０ｍｇ）を黄色油として得た。
化合物２４の調製（スキーム９）
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（３．０ｇ、１．２当量）を化合物２３（３．１ｇ、１．０当量）及びアセトニトリル（ＡＣＮ、３０ｍＬ）と混ぜ合わせた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、１１０ｍｇ、０．０５当量）を加え、反応を２５℃で４時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、化合物２４（２．６ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.60 (s, 2H)
２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン（３．０ｇ、１．２当量）を化合物２３（３．１ｇ、１．０当量）及びアセトニトリル（ＡＣＮ、３０ｍＬ）と混ぜ合わせた。トリエチルアミン（ＴＥＡ、１１０ｍｇ、０．０５当量）を加え、反応を２５℃で４時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２×３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、化合物２４（２．６ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (s, 3H), 1.90 (t, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.70-2.90 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.75 (t, 2H), 4.60 (s, 2H)
化合物５２ − ５−メトキシメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オールの調製（スキーム１０）
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１３ｇ、１当量）を窒素下で、シクロヘキサン（２６ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１３ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１８ｇ、１．１当量）の混合物に加えた。メトキシメチルクロリド（１当量）を滴下し、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、第一級ＭＯＭエーテル（化合物５２、４ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.95 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H)
化合物４８（１００ｇ）を、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)に記載のように水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元した。結果として生じたジオール（１３ｇ、１当量）を窒素下で、シクロヘキサン（２６ｍＬ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ、１３ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、１８ｇ、１．１当量）の混合物に加えた。メトキシメチルクロリド（１当量）を滴下し、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、第一級ＭＯＭエーテル（化合物５２、４ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.95 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 2H), 4.30-4.35 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.85-5.95 (m, 1H)
化合物２３ − ５−メトキシメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オンの調製（スキーム１０）
化合物５２（３．５ｇ、１．０当量）を窒素下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）に溶かした。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、９．８ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、所望の化合物２３（３．１ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.20-6.45 (m, 2H)
化合物５２（３．５ｇ、１．０当量）を窒素下でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、２０ｍＬ）に溶かした。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、９．８ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／３０）して、所望の化合物２３（３．１ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.90 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.90 (d, 1H), 6.20-6.45 (m, 2H)
化合物５５の調製（スキーム１０ａ） − ３−メトキシメチルプロパン‐１‐オール
シクロヘキサン（１８０ｍＬ）、ジクロロメタン（９０ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４ｇ、１．１当量）を混ぜ合わせ、プロパン−１，３−ジオール（２０ｇ、１．０当量）を加えた。内部反応温度を２０℃に維持しつつ、メトキシメチルクロリド（２０．９ｇ、０．９９当量）を滴下した。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／５）して、化合物５５（５ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
シクロヘキサン（１８０ｍＬ）、ジクロロメタン（９０ｍＬ）、及びジイソプロピルエチルアミン（３４ｇ、１．１当量）を混ぜ合わせ、プロパン−１，３−ジオール（２０ｇ、１．０当量）を加えた。内部反応温度を２０℃に維持しつつ、メトキシメチルクロリド（２０．９ｇ、０．９９当量）を滴下した。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えた。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／５）して、化合物５５（５ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
化合物５６の調製（スキーム１０ａ） − ３−メトキシメチルプロピオンアルデヒド
化合物５５（１ｇ、１．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、３．５ｇ、１．５当量）を加えた。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、化合物５６（０．３ｇ、純度６０％）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
化合物５５（１ｇ、１．０当量）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶かし、２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、３．５ｇ、１．５当量）を加えた。反応を２０℃で１２時間撹拌し、その後それを飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、化合物５６（０．３ｇ、純度６０％）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.80-1.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.70 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.65 (s, 2H)
化合物２の調製（スキーム１１）
化合物２はYamauchi, et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 2513-2519)によって報告されている。化合物２の調製のスキーム１１の流れは、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)から改変した。
化合物２はYamauchi, et al. (Bull. Chem. Soc. Jpn., 2001, 2513-2519)によって報告されている。化合物２の調製のスキーム１１の流れは、Batt, et al. (Eur. J. Org. Chem., 2011, 6039-6055)から改変した。
化合物２の調製（スキーム１１ａ）
プロピレングリコール（５００ｇ）を窒素下で臭化ベンジル（１００ｇ、１．０当量）と混ぜ合わせた。水酸化ナトリウム（２８ｇ、１．２当量）を加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、所望の粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.90 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H).粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ、１．０当量）を窒素下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５００ｍＬ）と混ぜ合わせた。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、２５３ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.70 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 9.80 (s, 1H).３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ、１．０当量）を窒素下でＴＨＦに溶かし、０℃に冷やした。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２２０ｍＬ、１．２当量）を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、粗製５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.99 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H).この物質を窒素下でＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ＩＢＸ（６５ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１２．７ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.20-6.40 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
プロピレングリコール（５００ｇ）を窒素下で臭化ベンジル（１００ｇ、１．０当量）と混ぜ合わせた。水酸化ナトリウム（２８ｇ、１．２当量）を加え、混合物を２０℃で４時間撹拌した。次に、酢酸エチル（８００ｍＬ）を加え、混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、所望の粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.90 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.25 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H).粗製３−ベンジルオキシプロパノール（１００ｇ、１．０当量）を窒素下で、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、５００ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、５００ｍＬ）と混ぜ合わせた。２−ヨードキシ安息香酸（ＩＢＸ、２５３ｇ、１．５当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで洗浄し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.70 (m, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.25-7.40 (m, 5H), 9.80 (s, 1H).３−ベンジルオキシプロピオンアルデヒド（３０ｇ、１．０当量）を窒素下でＴＨＦに溶かし、０℃に冷やした。ビニルマグネシウムブロミド（１Ｍ、２２０ｍＬ、１．２当量）を加え、反応を０℃で１時間撹拌した。次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（ＤＣＭ、３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥し、粗製５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オールを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.75-1.99 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 5.10-5.15 (m, 1H), 5.25-5.30 (m, 1H), 5.80-5.95 (m, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H).この物質を窒素下でＤＭＳＯ（１２０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶かし、ＩＢＸ（６５ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その後酢酸エチル（５００ｍＬ）を加えた。結果として生じた混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過及び濃縮して乾燥した。残渣をシリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘキサン １／２０）して、所望の５−ベンジルオキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１２．７ｇ）を黄色油として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.95 (t, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 3H), 5.85 (d, 1H), 6.20-6.40 (m, 2H), 7.20-7.40 (m, 5H)
参考文献リスト
1. ２００５年８月２５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００５／０１８７１８８号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
2. ２００７年４月５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００７／００７８１１７号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
3. ２００８年１２月２５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００８／０３１８９１４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
4. ２００９年９月３日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００９／０２２１５４４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury via a Tapered Administration Protocol”
5. ２００９年１２月３１日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００９／０３２５９２０号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
6. ２０１１年１２月１５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２０１１／０３０６５７９号 -“Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a Vitamin D”
7. R. J. Auchus et al. “The Enantiomer of Progesterone (ent-progesterone) is a Competitive Inhibitor of Human Cytochromees P450c17 and P450c21,” Archives of Biochemistry and Biophysics 409 (2003) 134-144
8. S. D. Rychnovsky et al. “Synthesis of ent-Cholesterol, the Unnatural Enantiomer,” J. Org. Chem. 57 (1992) 2732-2736
9. S. Talengaonkar et al. “Intranasal Delivery: An Approach to Bypass the Blood Brain Barrier,” Indian J. Pharmacol, Vol 36, Issue 3, (2004), 140-147
10. H. Nemoto et al. “ First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Cortisone,” J. Org. Chem. 55 (1990) 5625-5631
11. W. S. Johnson et al. “Synthesis of dl-Progesterone,” Journal of the American Chemical Society, Vol 93, Issue 17, (1971) 4332-4334
12. M. Weimar et al. “Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction,” J. Org. Chem 75 (2010) 2718-2721
13. Herrmann et al. “Formal Total Synthesis of (±)-Estrone and Zirconocene-Promoted Cyclization of 2-Fluoro-1-7-octadienes and Ru-Catalyzed Ring Closing Metathesis,” J. Org. Chem 73 (2008) 6202-6206
14. Q. Hu et al. “Simple, Catalytic Enantioselective Synthesis of Estrone and Desogestrel,” J. Am Chem Soc 126 (2004) 5984-5986
15. Y. Horiguchi et al. “Total Synthesis of (±)-Cortisone. Double Hydroxylation Reaction for the Construction of Corticoid Side Chain,” J. Org. Chem. 51 (1986) 4323-4325
16. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８５４号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associates with Concussion”
17. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８８１号“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
18. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，９２５号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
19. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０３０“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with Concussion”
20. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８７“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
21. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８３“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
22. Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773
23. Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357
24. Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519
25. Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882.
26. Liu, Hsing-Jang; Ly, Tai Wei; Tai, Chia-Liang; Wu, Jen-Dar; Liang, Jinn-Kwei; Guo, Jiunn-Cheh; Tseng, Nai-Wen; Shia, Kak-Shan. Tetrahedron (2003), 59(8), 1209-1226.
27. Tai, Chia-Liang; Ly, Tai Wei; Wu, Jen-Dar; Shia, Kak-Shan; Liu, Hsing-Jang. Synlett (2001), (2), 214-217.
28. Jiro Tsuji, Hideo Nagashima, and Hisao Nemoto (1990), "General Synthetic Method for the preparation of Methyl Ketones from Terminal Olefins: 2-Decanone", Org. Synth.; Coll. Vol. 7: 137.
29. Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811
30. Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry, 2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011
31. Song, J. and Hollingsworth, R. I., Tetrahedron: Asymmetry, 12(3), 387-391; 2001
1. ２００５年８月２５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００５／０１８７１８８号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
2. ２００７年４月５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００７／００７８１１７号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
3. ２００８年１２月２５日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００８／０３１８９１４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
4. ２００９年９月３日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２００９／０２２１５４４号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury via a Tapered Administration Protocol”
5. ２００９年１２月３１日公開、Hoffman et al.の米国特許出願公開第２００９／０３２５９２０号 -“Methods for the Treatment of a Traumatic Central Nervous System Injury”
6. ２０１１年１２月１５日公開、Stein et al.の米国特許出願公開第２０１１／０３０６５７９号 -“Methods of Neuroprotection using Neuroprotective Steroids and a Vitamin D”
7. R. J. Auchus et al. “The Enantiomer of Progesterone (ent-progesterone) is a Competitive Inhibitor of Human Cytochromees P450c17 and P450c21,” Archives of Biochemistry and Biophysics 409 (2003) 134-144
8. S. D. Rychnovsky et al. “Synthesis of ent-Cholesterol, the Unnatural Enantiomer,” J. Org. Chem. 57 (1992) 2732-2736
9. S. Talengaonkar et al. “Intranasal Delivery: An Approach to Bypass the Blood Brain Barrier,” Indian J. Pharmacol, Vol 36, Issue 3, (2004), 140-147
10. H. Nemoto et al. “ First Enantioselective Total Synthesis of (+)-Cortisone,” J. Org. Chem. 55 (1990) 5625-5631
11. W. S. Johnson et al. “Synthesis of dl-Progesterone,” Journal of the American Chemical Society, Vol 93, Issue 17, (1971) 4332-4334
12. M. Weimar et al. “Enantioselective Synthesis of (+)-Estrone Exploiting a Hydrogen Bond-Promoted Diels-Alder Reaction,” J. Org. Chem 75 (2010) 2718-2721
13. Herrmann et al. “Formal Total Synthesis of (±)-Estrone and Zirconocene-Promoted Cyclization of 2-Fluoro-1-7-octadienes and Ru-Catalyzed Ring Closing Metathesis,” J. Org. Chem 73 (2008) 6202-6206
14. Q. Hu et al. “Simple, Catalytic Enantioselective Synthesis of Estrone and Desogestrel,” J. Am Chem Soc 126 (2004) 5984-5986
15. Y. Horiguchi et al. “Total Synthesis of (±)-Cortisone. Double Hydroxylation Reaction for the Construction of Corticoid Side Chain,” J. Org. Chem. 51 (1986) 4323-4325
16. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８５４号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associates with Concussion”
17. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，８８１号“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
18. VanLandingham et al.の米国特許出願第１３／６４５，９２５号“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
19. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０３０“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone to Better Outcomes Associated with Concussion”
20. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８７“Nasal Delivery Mechanism for Prophylactic and Post-Acute Use for Progesterone and/or Its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
21. VanLandingham et al.のＰＣＴ国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／５９０８３“Prophylactic and Post-Acute Use of Progesterone in Conjunction with its Enantiomer for Use in Treatment of Mild Traumatic Brain Injuries”
22. Bosch, M.P.; Camps, F.; Coll, J.; Guerrero, T.; Tatsuoka, T.; Meinwald, J. J. Org. Chem. 1986, 51, 773
23. Tsunoda, T.; Suzuki, M.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 1357
24. Yamauchi, Noriaki; Natsubori, Yoshiaki; Murae, Tatsushi Bulletin of the Chemical Society of Japan (2000), 73(11), 2513-2519
25. Das, Biswanath; Banerjee, Joydeep; Chowdhury, Nikhil; Majhi, Anjoy; Holla, Harish, Synlett (2006), (12), 1879-1882.
26. Liu, Hsing-Jang; Ly, Tai Wei; Tai, Chia-Liang; Wu, Jen-Dar; Liang, Jinn-Kwei; Guo, Jiunn-Cheh; Tseng, Nai-Wen; Shia, Kak-Shan. Tetrahedron (2003), 59(8), 1209-1226.
27. Tai, Chia-Liang; Ly, Tai Wei; Wu, Jen-Dar; Shia, Kak-Shan; Liu, Hsing-Jang. Synlett (2001), (2), 214-217.
28. Jiro Tsuji, Hideo Nagashima, and Hisao Nemoto (1990), "General Synthetic Method for the preparation of Methyl Ketones from Terminal Olefins: 2-Decanone", Org. Synth.; Coll. Vol. 7: 137.
29. Basavaiah, D.; Rao, A. J.; Satyanarayana, T. Chem. Rev. 2003, 103, 811
30. Batt, Frederic and Fache, Fabienne, European Journal of Organic Chemistry, 2011(30), 6039-6055, S6039/1-S6039/46; 2011
31. Song, J. and Hollingsworth, R. I., Tetrahedron: Asymmetry, 12(3), 387-391; 2001
参照による組み込み
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の内容はすべて、参照によりその全体が本願明細書に明示的に組み込まれる。
本明細書で引用されるすべての特許、公開特許出願、及び他の参考文献の内容はすべて、参照によりその全体が本願明細書に明示的に組み込まれる。
均等物
当業者であれば、本明細書に記載の具体的な手順に対する多くの均等物を理解するか、単なる慣用の実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内であるとみなされ、以下の請求項によってカバーされる。
当業者であれば、本明細書に記載の具体的な手順に対する多くの均等物を理解するか、単なる慣用の実験を用いて確認することができるであろう。そのような等価物は本発明の範囲内であるとみなされ、以下の請求項によってカバーされる。
Claims (25)
- 式：
- 式：
- 式：
- 式：
- 請求項４に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法であって、式：
- Ｒが、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである請求項５に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- 式：
- 前記反応工程が、還元的シリル化、それに続く脱シリル化及びメチル化を含む請求項７に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- 式：
- 式：
- 式：
- 式：
- 式：
- 請求項１０に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法であって、式：
- Ｒが、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、−ＯＴｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉである請求項１４に記載のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- 式：
- 式：
- 式：
- 式の：
- 式：
- エノン中間化合物をトリエチルシラン及び触媒と反応させてシリルエノールエーテルを形成する工程を含むｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- １７工程数未満の直線工程を有する請求項１〜２１のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- １５工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- １３工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
- １２工程数未満の直線工程を有する請求項２２のいずれか一項のｅｎｔ−プロゲステロンを調製する方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201361919420P | 2013-12-20 | 2013-12-20 | |
| US61/919,420 | 2013-12-20 | ||
| PCT/US2014/070879 WO2015095339A1 (en) | 2013-12-20 | 2014-12-17 | Synthesis of ent-progesterone and intermediates thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2017502031A true JP2017502031A (ja) | 2017-01-19 |
Family
ID=53399300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2016541444A Pending JP2017502031A (ja) | 2013-12-20 | 2014-12-17 | Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間の合成 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20150175650A1 (ja) |
| EP (1) | EP3083656A1 (ja) |
| JP (1) | JP2017502031A (ja) |
| CN (1) | CN105980396B (ja) |
| AR (1) | AR098879A1 (ja) |
| AU (1) | AU2014364850A1 (ja) |
| BR (1) | BR112016014000A2 (ja) |
| CA (1) | CA2934466A1 (ja) |
| EA (1) | EA201691074A1 (ja) |
| IL (1) | IL246258A0 (ja) |
| MA (1) | MA39126B1 (ja) |
| MX (1) | MX2016008167A (ja) |
| PH (1) | PH12016501201A1 (ja) |
| SG (1) | SG11201604982XA (ja) |
| TN (1) | TN2016000252A1 (ja) |
| TW (1) | TW201538519A (ja) |
| UY (1) | UY35909A (ja) |
| WO (1) | WO2015095339A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2017100988A (ja) * | 2015-12-01 | 2017-06-08 | アサヒグループホールディングス株式会社 | 光学活性なヒドロキシ脂肪酸の製造方法 |
| IT201700004904A1 (it) * | 2017-01-18 | 2018-07-18 | Ind Chimica Srl | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DI 9β,10α-PROGESTERONE (RETROPROGESTERONE) |
| WO2021025974A1 (en) * | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Enterin, Inc. | Human squalamine derivatives, related compositions comprising the same, and methods of using the same |
| US12503485B2 (en) | 2019-08-02 | 2025-12-23 | Enterin, Inc. | Human aminosterol ENT-03 compounds, related compositions comprising the same, and methods of using the same |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110263553A1 (en) * | 2008-02-26 | 2011-10-27 | Emory Univerisity | Steroid analogues for neuroprotection |
| US20110306579A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-12-15 | Emory University | Methods of neuroprotection using neuroprotective steroids and a vitamin d |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013052889A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Florida State University Research Foundation | Nasal delivery mechanism for prophylactic and post-acute use for progesterone and/or its enantiomer for use in treatment of mild traumatic brain injuries |
-
2014
- 2014-12-17 EP EP14871117.9A patent/EP3083656A1/en not_active Withdrawn
- 2014-12-17 SG SG11201604982XA patent/SG11201604982XA/en unknown
- 2014-12-17 AU AU2014364850A patent/AU2014364850A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-17 WO PCT/US2014/070879 patent/WO2015095339A1/en not_active Ceased
- 2014-12-17 CN CN201480072282.4A patent/CN105980396B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-17 CA CA2934466A patent/CA2934466A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-17 JP JP2016541444A patent/JP2017502031A/ja active Pending
- 2014-12-17 MX MX2016008167A patent/MX2016008167A/es unknown
- 2014-12-17 BR BR112016014000A patent/BR112016014000A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-12-17 MA MA39126A patent/MA39126B1/fr unknown
- 2014-12-17 EA EA201691074A patent/EA201691074A1/ru unknown
- 2014-12-17 TN TN2016000252A patent/TN2016000252A1/en unknown
- 2014-12-17 US US14/573,656 patent/US20150175650A1/en not_active Abandoned
- 2014-12-19 AR ARP140104814A patent/AR098879A1/es unknown
- 2014-12-19 UY UY0001035909A patent/UY35909A/es not_active Application Discontinuation
- 2014-12-19 TW TW103144457A patent/TW201538519A/zh unknown
-
2016
- 2016-06-16 IL IL246258A patent/IL246258A0/en unknown
- 2016-06-20 PH PH12016501201A patent/PH12016501201A1/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110263553A1 (en) * | 2008-02-26 | 2011-10-27 | Emory Univerisity | Steroid analogues for neuroprotection |
| US20110306579A1 (en) * | 2009-01-30 | 2011-12-15 | Emory University | Methods of neuroprotection using neuroprotective steroids and a vitamin d |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 1, JPN6018036927, 2000, pages 1439 - 1443, ISSN: 0003884294 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW201538519A (zh) | 2015-10-16 |
| EP3083656A1 (en) | 2016-10-26 |
| SG11201604982XA (en) | 2016-07-28 |
| MA39126A2 (fr) | 2018-08-31 |
| CN105980396A (zh) | 2016-09-28 |
| US20150175650A1 (en) | 2015-06-25 |
| MA39126B1 (fr) | 2020-03-31 |
| WO2015095339A1 (en) | 2015-06-25 |
| AR098879A1 (es) | 2016-06-22 |
| MA39126A3 (fr) | 2019-04-30 |
| PH12016501201A1 (en) | 2016-08-15 |
| UY35909A (es) | 2015-07-31 |
| BR112016014000A2 (pt) | 2017-08-08 |
| IL246258A0 (en) | 2016-08-02 |
| MX2016008167A (es) | 2017-04-27 |
| CA2934466A1 (en) | 2015-06-25 |
| EA201691074A1 (ru) | 2017-02-28 |
| CN105980396B (zh) | 2019-03-22 |
| AU2014364850A1 (en) | 2016-07-07 |
| TN2016000252A1 (en) | 2017-10-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120214987A1 (en) | Methods and compounds for preparing 3alpha-oxygen substituted steroids | |
| JP2017502031A (ja) | Ｅｎｔ−プロゲステロン及びその中間の合成 | |
| EP3194418B1 (en) | Synthesis of ent-progesterone and intermediates thereof | |
| Kametani et al. | Total synthesis of steroid hormones. Efficient stereocontrolled synthesis of 17-methoxy-6-oxo-D-homo-18-nor-5. beta.-androsta-2, 13, 15, 17-tetraene | |
| EP2968576B1 (en) | Synthesis of ent-progesterone and intermediates thereof | |
| DE2160066B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclopenta-[f] [l]-benzopyranderivaten | |
| JP5250174B2 (ja) | ７α−メチルステロイドの調製方法 | |
| KR100639655B1 (ko) | 16α,17α-에폭시프레그네놀론으로부터4,17(20)-프로스타디엔-3,16-디온의 제조방법 및 이를제조하기 위한 중간체 | |
| JP2006505624A (ja) | 新規結晶型 | |
| Tugny et al. | Gold (I)-catalyzed access to neomerane skeletons | |
| KR100543544B1 (ko) | 테스토스테론으로부터 구굴스테론의 제조방법 및 이를제조하기 위한 중간체 | |
| CH557805A (de) | Verfahren zur herstellung von oestra-1,3,5(10),7-tetraenen. | |
| CA1170651A (en) | 8.alpha.-OESTRA-1,3,5(10)-TRIENE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| DE4018828A1 (de) | Verfahren zur herstellung c7-(alpha)-substituierter 8(alpha)- und 8ss-estra-1,3,5(10)-triene und c8-(alpha)-substituierter estra-1,3,5(10)-triene sowie neue zwischenprodukte fuer dieses verfahren | |
| JPS5988429A (ja) | 有機過酸による酸化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20171215 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180913 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181002 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20190514 |