JP2017523169A - 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン - Google Patents
呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のために有用な、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジン、およびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン Download PDFInfo
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Abstract
呼吸器合胞体ウイルス感染を含む、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための製剤、方法、および式（Ｉ）の置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、ならびに置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物を合成するための方法および中間体が、本明細書において提供される。
Description
分野
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための、置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、方法および医薬製剤、ならびにこの化合物を調製するために有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
特に呼吸器合胞体ウイルス感染を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置するための、置換チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、フロ［３，２−ｄ］ピリミジンおよびピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン化合物、方法および医薬製剤、ならびにこの化合物を調製するために有用な方法および中間体が、本明細書において提供される。
背景
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスである。このウイルスのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅサブファミリーは、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）を含む。ほとんどすべての児童が、２回目の誕生日までに、ＨＲＳＶ感染を有することになる。ＨＲＳＶは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の０．５％〜２％が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のＨＲＳＶ疾患を発症するリスクが高い（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ治療薬が必要とされている。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスは、流行している多くのヒトおよび動物疾患の原因となる、一本鎖マイナスセンスＲＮＡウイルスである。このウイルスのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅサブファミリーは、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅファミリーの一部であり、ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）を含む。ほとんどすべての児童が、２回目の誕生日までに、ＨＲＳＶ感染を有することになる。ＨＲＳＶは、幼児および児童期における下気道感染症の主な原因であり、感染者の０．５％〜２％が入院を必要とする。慢性の心臓、肺疾患のある老人および成人、または免疫抑制されている老人および成人もやはり、重度のＨＲＳＶ疾患を発症するリスクが高い（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｒｓｖ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）。ＨＲＳＶ感染を予防するワクチンは、現在、利用可能ではない。モノクローナル抗体であるパリビズマブは、免疫学的予防に利用可能であるが、その使用は、高いリスクのある幼児、例えば、未熟児、または心臓もしくは肺の先天性疾患のどちらかを有する幼児に限定されており、一般使用の場合の費用は高く設定されていることが多い。さらに、ヌクレオシドアナログであるリバビリンは、ＨＲＳＶ感染を処置する唯一の抗ウイルス剤として承認されたが、有効性は限られている。したがって、抗Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ治療薬が必要とされている。
ウイルス感染を処置するのに有用なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物の例が、Ｕ．Ｓ．２０１２／０００９１４７Ａ１（Ｃｈｏら）、Ｕ．Ｓ．２０１２／００２０９２１Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２００８／０８９１０５Ａ２（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００８／１４１０７９Ａ１（Ｂａｂｕら）、ＷＯ２００９／１３２１３５Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、ＷＯ２０１０／００２８７７Ａ２（Ｆｒａｎｃｏｍ）、ＷＯ２０１１／０３５２３１Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１１／０３５２５０Ａ１（Ｂｕｔｌｅｒら）、ＷＯ２０１１／１５０２８８Ａ１（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２／０１２４６５（Ｃｈｏら）、ＷＯ２０１２／０１２７７６Ａ１（Ｍａｃｋｍａｎら）、ＷＯ２０１２／０３７０３８（Ｃｌａｒｋｅら）、ＷＯ２０１２／０８７５９６Ａ１（Ｄｅｌａｎｅｙら）およびＷＯ２０１２／１４２０７５Ａ１（Ｇｉｒｉｊａｖａｌｌａｂｈａｎら）において記載されている。
ＨＲＳＶ感染などのＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を含めた、有効でありかつ許容可能な毒性プロファイルを有する、Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染を処置するのに有用な、新しい抗ウイルス剤が依然として必要とされている。
要旨
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための化合物、方法および医薬製剤が提供される。
ヒト呼吸器合胞体ウイルスによって引き起こされる感染の処置を含めた、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスファミリーにより引き起こされる感染を処置するための化合物、方法および医薬製剤が提供される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩：
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＮＨＲａ、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃの群から選択され、Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルの群から選択されるか、
または
Ｒ２がＯＲａである場合、２’位および３’位における２つのＯＲａ基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
の群から選択される構造を形成し得、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の群から選択されるか、
または
ａ）Ｒ４は、式：
の基であり、ここで
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になった場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
もしくは、Ｗ１もしくはＷ２の一方は、３’ヒドロキシ基と一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方は、式Ｉａ
であるか、
もしくは、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、式Ｉａ：
の基であり、
ここで、
Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｙ２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、−Ｏ−ＣＲ２−、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙ３はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮＲであり、
Ｍ１は、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、独立して、Ｒｙもしくは式：
であり、
ここで、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して、０もしくは１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり、
Ｒｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、３個、４個、５個、６個もしくは７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯもしくはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり、
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙもしくは−ＳＯ２Ｗ５であり、
Ｗ５は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環もしくは３〜１０員の複素環から選択され、Ｗ５は、０、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＲｙ基により独立して置換されており、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の１個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられ得、
各Ｒ６もしくはＲ７の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１個、２個もしくは３個が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
ｂ）Ｒ４は、
から選択される基であり、ここで、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または
ｃ）Ｒ４および３’ヒドロキシ基が一緒になって、
から選択される構造を形成する］が提供される。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＮＨＲａ、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃの群から選択され、Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルの群から選択されるか、
または
Ｒ２がＯＲａである場合、２’位および３’位における２つのＯＲａ基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の群から選択されるか、
または
ａ）Ｒ４は、式：
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になった場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
もしくは、Ｗ１もしくはＷ２の一方は、３’ヒドロキシ基と一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方は、式Ｉａ
であるか、
もしくは、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、式Ｉａ：
ここで、
Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｙ２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、−Ｏ−ＣＲ２−、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙ３はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮＲであり、
Ｍ１は、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、独立して、Ｒｙもしくは式：
ここで、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して、０もしくは１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり、
Ｒｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、３個、４個、５個、６個もしくは７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯもしくはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり、
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙもしくは−ＳＯ２Ｗ５であり、
Ｗ５は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環もしくは３〜１０員の複素環から選択され、Ｗ５は、０、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＲｙ基により独立して置換されており、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の１個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられ得、
各Ｒ６もしくはＲ７の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１個、２個もしくは３個が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
ｂ）Ｒ４は、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または
ｃ）Ｒ４および３’ヒドロキシ基が一緒になって、
詳細な説明
ＸがＳであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＳであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＯであり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ３が、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ブロモアルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルの群から選択され、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙを含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、実施形態の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の実施形態内で提供される。
同様に、Ｒ３が、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ブロモアルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルの群から選択され、Ｘ、Ｒａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙを含めた、他の変数がすべて、実施形態について上で定義されている通りである、実施形態の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が、各々の実施形態内で提供される。
同様に、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｘ、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｘ、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＳであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＯであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、
ＸがＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
ＸがＮＨであり、
Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、
Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙが、式（Ｉ）について上で定義されている通りである、
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩が提供される。
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む：
［式中、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙは、式（Ｉ）について上で定義されている通りである］。
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙは、式（Ｉ）について上で定義されている通りである］。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式（ＩＩＩ）の化合物を含む：
［式中、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３であり、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、もしくは式：
の基であり、ここで、
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
の基であり、ここで、
Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
Ｒ４は、Ｈおよび
から選択され、ここで、
ｎ’は、１、２、３および４の群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３の群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
の群から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］。
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３であり、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、もしくは式：
Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
Ｒ４は、Ｈおよび
ｎ’は、１、２、３および４の群から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３の群から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ４が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
［式中、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態が存在する。
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態が存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
［式中、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態も存在する。
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］から選択される、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、
から選択される、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、式：
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、式：
の基である、さらなる実施形態も存在する。
式（Ｉ）、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩について、本明細書に記載されている各々の基および実施形態内において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、個々の基または実施形態について定義されている通りであり、Ｒ４が、式：
の基である、さらなる実施形態も存在する。
同様に、式（ＩＶ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ１１が上で定義されている通りである、式（ＩＶ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、式（Ｖ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩を含む。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２およびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］または薬学的に許容されるその塩を含む。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニルおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択され、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式（ＶＩ）の化合物：
［式中、
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＶＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
同様に、式（ＩＸ）の化合物：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］または薬学的に許容されるその塩が提供される。
一実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＦであり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＣｌであり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＮＨ２であり、Ｒ２およびＲ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらに別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３が上で定義されている通りである、式（Ｖ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣｌであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＯＨであり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮＨ２であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＮおよびＮ３の群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。さらなる実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がメチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がビニル、プロペニルおよびエチニルの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。別の実施形態は、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＮ３であり、Ｒ３がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、式（ＩＸ）の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む。
同様に、式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａは、式（Ｉ）について上で定義されている通りであり、Ｒ１２は、各場合において、１つのＮＨ２基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルの群から選択される］を含む別々の実施形態が提供される。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内において、ＸがＳであり、Ｒ１２が、各場合において、１つのＮＨ２基で任意選択で置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルの群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内において、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内において、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１２がＣ２〜Ｃ４アルキルまたは−Ｃ（ＮＨ２）−Ｃ２〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）または式（Ｘｃ）によって表される上の各々の実施形態内において、ＸがＳであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ１２がエチル、イソプロピル、−Ｃ（ＮＨ２）−エチル、−Ｃ（ＮＨ２）−イソプロピルの群から選択され、Ｒ２、Ｒ３およびＲａが式（Ｉ）について上で定義されている通りである、化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、さらなる実施形態が存在する。
追加の別々の実施形態は、以下の式のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む：
［式中、別々の実施形態の各々において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａは、式（Ｉ）について上で定義されている通りである］。
用語ハロおよびハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択されるハロゲン原子を指す。
「アジド」はアジド基、すなわち−Ｎ３基を指す。用語「ｎ」は、本明細書で使用する場合、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９および２０から選択される整数を指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用する場合、１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書において定義されているアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、１個または複数の水素原子がハロ置換基によって置き換えられた、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。こうした範囲には、アルキル基ｔ上のハロ置換基１個からアルキル基の完全なハロゲン化までが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ１〜ｎ）ハロアルキル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基であって、１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、アルキル基を意味することが意図されている。ｎが２である（Ｃ１〜ｎ）ハロアルキルの例には、以下に限定されないが、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、ブロモメチル、ブロモエチル、ジブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチルおよびジフルオロエチルが含まれる。こうした基はまた、関連ハロゲンに基づいて、「（Ｃ１〜ｎ）クロロアルキル」、「（Ｃ１〜ｎ）ブロモアルキル」または「（Ｃ１〜ｎ）フルオロアルキル基」とも記載され得る。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ１〜ｎ）アルキル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式、直鎖または分岐鎖アルキル基を意味することが意図されている。「（Ｃ１〜８）アルキル」には、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル）、ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルエチル（ｉｓｏ−プロピル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロピル（ｉｓｏ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルが含まれる。略語Ｍｅはメチル基を意味する。Ｅｔはエチル基を意味し、Ｐｒはプロピル基を意味し、ｉＰｒは１−メチルエチル基を意味し、Ｂｕは、ブチル基を意味し、ｔＢｕは、１，１−ジメチルエチル基を意味する。
用語「アルキル」は、ノルマル、第二級または第三級原子を含有する炭化水素を指す。例えば、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ２０）アルキル）、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例には、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が含まれる。「アルキル」はまた、親アルカンの同一または２個の異なる炭素原子から２個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を２個有する、飽和、分岐または直鎖炭化水素基を指す。例えば、アルキル基は、１〜１０個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、または１〜３個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）を有することができる。典型的なアルキルラジカルには、以下に限定されないが、メチレン（−ＣＨ２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−エチル（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−）、１，２−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，３−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などが含まれる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有するノルマル、第二級または第三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例には、以下に限定されないが、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルケニル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和の、非環式、直鎖または分岐鎖の基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも２個が、二重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。こうした基の例には、以下に限定されないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニルおよび１−ブテニルが含まれる。特に明記しない限り、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルケニル」は、以下に限定されないが（Ｅ）および（Ｚ）異性体、ならびにそれらの混合物を含めた、可能な個々の立体異性体を包含することが理解される。（Ｃ２〜ｎ）アルケニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有していたはずの任意の炭素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように置換されていると理解される。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有するノルマル、二級または三級炭素原子を含有する、直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）、または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例には、以下に限定されないが、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
単独または別の基との組合せのどちらかで、用語「（Ｃ２〜ｎ）アルキニル」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、２〜ｎ個の炭素原子を含有する不飽和の、非環式、直鎖または分岐鎖基であって、これらの炭素原子のうちの少なくとも２個が、三重結合により互いに結合している、基を意味することが意図されている。ｎが４である、こうした基の例には、以下に限定されないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニルおよび１−ブチニルが含まれる。（Ｃ２〜ｎ）アルキニル基が置換されている場合、特に明記しない限り、置換されていなかったなら水素原子を有していたはずの任意の炭素原子上で、置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように置換されていると理解される。
用語「アリール」は、本明細書で使用する場合、芳香族単環または二環式環または多環式環を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールには、フェニル基、または約９〜１４個の原子を有する、オルト縮合二環式もしくは多環式基が含まれ、少なくとも１つの環が芳香族性（例えば、１つもしくは複数のアリールまたは炭素環に縮合しているアリール）である。こうした二環式または多環式環は、二環式環または多環式環の任意の炭素環部分上の１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。上で定義した、二環式または多環式基の結合点は、環のアリール部分または炭素環部分を含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。典型的なアリール基には、以下に限定されないが、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが含まれる。
「アリール」には、フェニル環およびナフチル環を含めた、６〜１０個の環炭素原子を有する、芳香族炭化水素の単環式または二環式環が含まれる。置換アリール基には、フェニル環およびナフチル環（１−ナフチル環、２−ナフチル環を含む）を含む、６〜１０個の環炭素原子を有する芳香族炭化水素の単環式または二環式環、ならびにインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびジヒドロナフチル環を含む、芳香族、飽和または不飽和であってもよい第２の５員または６員の炭素環式基にさらに縮合していてもよい、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族の単環式基が含まれ、アリール環はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載されているアリールラジカルで置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を指す（すなわち、アリール−アルキル−部分）。「アリールアルキル」のアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。アリールアルキル基には、以下に限定されないが、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イルなどが含まれる。
単独または別の基との組合せのいずれかで、用語「アリール−（Ｃ１〜ｎ）アルキル−」（ここで、ｎは整数である）は、本明細書で使用する場合、上で定義されている１〜ｎ個の炭素原子を有するアルキル基であって、上で定義されているアリール基により、それ自体が置換されている、アルキル基を意味することが意図されている。アリール−（Ｃ１〜ｎ）−アルキル−の例には、以下に限定されないが、フェニルメチル（ベンジル）、１−フェニルエチル、２−フェニルエチルおよびフェニルプロピルが含まれる。アリール−（Ｃ１〜ｎ）−アルキル−基が置換されている場合、この置換により化学的に安定な化合物、例えば当業者によって認識されている化合物が生じるように、置換基は、特に明記しない限り、アリールもしくはそのアルキル部分、または両方に結合していてもよいことが理解される。
本明細書において使用される「アリールアルキル」の例とは、ｑが、各場合において、１、２、３、４、５または６から独立して選択される整数であり、「Ｙ」が、フェニル環またはナフチル環であり、それぞれが、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されている、式−（ＣＨ２）ｑ−Ｙの部分を指す。
用語「複素環」は、特に示さない限り、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個または１０個の環原子を有する、単環式および縮合二環式の飽和または部分不飽和な環と同義であり、かつそれを指し、１個、２個、３個または４個の環原子は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はすべて、Ｃである。一実施形態では、複素環式基は、５個、６個、９個または１０個の環原子を有しており、１個、２個または３個の環原子がＮ、ＯおよびＳから独立して選択されるヘテロ原子である。複素環式基が２個またはそれ超のヘテロ原子（Ｎ、ＯおよびＳ）を含むすべての実施形態では、ヘテロ原子は、同一であっても、または異なっていてもよい。式Ｉの化合物が２つまたはそれ超の複素環式基を含むすべての実施形態では、複素環式基は、同一であっても、または異なっていてもよい。複素環式基の例には、以下に限定されないが、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、硫黄が酸化されているテトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキソラニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピペリジル、ジオキサニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、オキシインドリル、インドリニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニルなどが含まれる。複素環式基は、任意の利用可能な環炭素、またはＮなどの環ヘテロ原子を介して結合することができる。「複素環式基」、「複素環式環」または「複素環」はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
用語シクロアルキルは、環式脂肪族基を指す。シクロアルキル（cycloallkyl）基は、本明細書では、３個もしくは４個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を指す「Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル」、または３個、４個、５個もしくは６個の炭素環原子を有するシクロアルキル環を示す「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル環など、それらの環中の炭素原子数によって参照することができる。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、単環または多環式環系として３〜８個の炭素原子を有する、飽和（すなわち、シクロアルキル）、または部分不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニルなど）環を指す。一実施形態では、炭素環は、３〜６個の環炭素（すなわち、（Ｃ３〜Ｃ６）炭素環）を含む単環である。炭素環は、二環として７〜１２個の炭素原子、および多環として最大約２０個の炭素原子を有する多環式炭素環を含むが、但し、多環式炭素環の最も大きな１つの環が７個の炭素原子である。用語「スピロ−二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、単一炭素原子に接続されている、二環式環系（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン、スピロ［４．５］デカンなど）を指す。用語「縮合−二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、ビシクロ［４，５］、［５，５］、［５，６］もしくは［６，６］系、あるいはビシクロ［５，６］もしくは［６，６］系として配列される９個または１０個の環原子などの、２個の隣接炭素原子に接続されている、二環式環系（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）を指す。用語「架橋−二環式炭素環」は、炭素環の二環式環系であって、二環式環系の環が、２個の非隣接炭素に接続されている、二環式環系（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）を指す。「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサ−１，３−ジエニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル、シクロヘプタ−１，４−ジエニル、シクロオクチルおよびシクロオクテニル環が含まれる。
カルボシクリル基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、単一芳香族環または複数縮合環を指す。用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子の単一芳香族環を含む。硫黄原子および窒素原子も、酸化されている形態で存在していてもよいが、但し、環は芳香族である。こうした環には、以下に限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが含まれる。用語はまた、複数縮合環系（例えば、２つまたは３つの環を含む環系）も含み、上で定義されているヘテロアリール基は、１つまたは複数のヘテロアリール（例えば、ナフチリジニル）、炭素環（例えば、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル）またはアリール（例えば、インダゾリル）と縮合して、複数縮合環を形成することができる。こうした複数縮合環は、縮合環の炭素環部分上の１つまたは複数（例えば、１つ、２つまたは３つ）のオキソ基で任意選択で置換されていてもよい。上で定義した、ヘテロアリール複数縮合環の結合点は、環のヘテロアリール、アリールまたは炭素環部分を含めた、環の任意の位置とすることができることを理解されたい。例示的なヘテロアリールには、以下に限定されないが、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリルおよびチアナフテニルが含まれる。
ヘテロアリール基はそれぞれ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
「ヘテロアリールアルキル」は、炭素原子に結合している水素原子の１個が、本明細書に記載されているヘテロアリール基で置き換えられている、本明細書において定義されているアルキル基を指す（すなわち、ヘテロアリール−アルキル−部分）。「ヘテロアリールアルキル」のアルキル基は、通常、１〜６個の炭素原子（すなわち、ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。ヘテロアリールアルキル基には、以下に限定されないが、ヘテロアリール−ＣＨ２−、ヘテロアリール−ＣＨ（ＣＨ３）−、ヘテロアリール−ＣＨ２ＣＨ２−、２−（ヘテロアリール）エタン−１−イルなどが含まれ、「ヘテロアリール」部分は、上記のヘテロアリール基のいずれかを含む。当業者は、ヘテロアリール基が、炭素−炭素結合または炭素−ヘテロ原子結合によって、ヘテロアリールアルキルのアルキル部分に結合することができるが、但し、得られた基は化学的に安定である条件とすることも理解するであろう。ヘテロアリールアルキルの例には、例として、および非限定的に、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエタン−１−イル、イミダゾリルメチル、オキサゾリルメチル、チアジアゾリルメチルなどの５員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリール、ピリジニルメチル、ピリジジルメチル（pyridizylmethyl）、ピリミジルメチル、ピラジニルメチルなどの６員の硫黄、酸素および／または窒素含有ヘテロアリールが含まれる。
ヘテロアリールアルキル基のそれぞれのヘテロアリール環は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシおよび−ＣＦ３から独立して選択される０、１つ、２つまたは３つの置換基で置換されていてもよい。
式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含めた、本明細書において示されている任意の式または構造は、化合物またはその塩の標識されていない形態、および同位体標識されている形態を表すことも意図されている。同位体標識されている化合物またはその塩は、１個または複数の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除くと、本明細書において示されている式によって図示されている構造を有する。本開示の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、以下に限定されないが２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が含まれる。本開示の様々な同位体標識されている化合物またはその塩、例えば、３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が取り込まれるもの。こうした同位体標識されている化合物またはその塩は、薬物または基質の組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの、代謝研究、反応速度研究、検出または画像化技法において、あるいは被験体（例えばヒト）の放射活性処置において有用であり得る。
本開示はまた、炭素原子に結合している１〜ｎ個の水素（ｎは、分子中の水素の数である）が、重水素で置き換えられている、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩も含む。こうした化合物は、代謝に対する耐性の向上を示すことがあり、したがって、哺乳動物に投与されると、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の半減期を向上させるのに有用である。例えば、Foster、「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」、Trends Pharmacol. Sci. ５巻（１２号）：５２４〜５２７頁（１９８４年）を参照されたい。こうした化合物は、例えば、１つまたは複数の水素が重水素によって置き換えられている、出発物質を使用することにより、当技術分野において周知の手段によって合成される。
重水素標識されているかまたは置換されている本開示の治療化合物は、分布、代謝および排出（ＡＤＭＥ）に関連する、ＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性が改善されていることがある。重水素などのより重い同位体による置換により、より大きな代謝安定性に由来する、ある特定の治療的利点（例えば、ｉｎ ｖｉｖｏでの半減期の向上、必要投与量の低減および／または治療指数の改善）をもたらすことがある。１８Ｆ標識されている化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識されている化合物およびそのプロドラッグは、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識されている試薬を用いることによって、以下に記載されているスキーム、または実施例および調製に開示されている手順を実施することにより、一般に調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩における置換基と見なされることが理解される。
こうしたより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮因子(isotopic enrichment factor)によって定義することができる。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていないいかなる原子も、その原子の任意の安定な同位体を表すことが意図される。特に明記されていない限り、ある位置が、「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、水素をその天然における存在度の同位体組成で有すると理解される。したがって、本開示の化合物またはその塩において、重水素（Ｄ）と具体的に表示されているいかなる原子も、重水素を表すことが意図される。
医薬製剤
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別々の医薬製剤であって、その各々が、薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）の化合物、および本明細書における実施例の具体的な化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が本明細書において提供される。同様に、別々の医薬製剤であって、その各々が、薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）の化合物、および本明細書における実施例の具体的な化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む、医薬製剤が提供される。
本明細書における化合物は、通常の作業に従って選択される、従来の担体および添加剤と共に製剤化される。錠剤は、添加剤、流動促進剤、充填剤、バインダーなどを含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、そして、経口投与以外の投与による送達が意図されている場合、一般に等張である。製剤はすべて、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ」（１９８６年）において説明されている添加剤などの添加剤を任意選択で含有する。添加剤には、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、デキストラン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物などが含まれる。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常、約７〜１０である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、それらを医薬製剤として提供することが望ましいことがある。獣医学的およびヒト使用のための製剤はどちらも、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、１種または複数種の許容可能な担体、および任意選択で他の治療成分、特に、本明細書において議論されている追加の治療成分と一緒に含む。担体は、製剤の他の成分と適合し、かつそのレシピエントにとって生理的に無害であるという意味において、「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上記の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であることがあり、薬学分野において周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。技法および製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ）において一般に見いだされる。こうした方法は、活性成分と、１種または複数種の補助成分を構成する担体との会合に至らせるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化固体担体、またはそれらの両方とを均一かつ十分な会合に至らせ、次に必要に応じて製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した製剤は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの別個の単位として提供されてもよく、これらはそれぞれ、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁物として、または水中油型液状エマルションもしくは油中水型液状エマルションとして、所定量の活性成分を含有している。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
錠剤は、任意選択で１種または複数種の補助成分と共に、圧縮または成形することにより作製される。圧縮錠剤は、任意選択で、バインダー、滑沢剤、不活性賦形剤、保存剤、表面活性剤または分散剤と混合した、粉末または顆粒などの流動形態の活性成分を、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液状賦形剤により湿潤させた粉末化活性成分の混合物を成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングされていても刻印がされていてもよく、任意選択で、活性成分のそこからの放出が遅延または制御されるよう、製剤化される。
眼または他の外部組織、例えば、口腔および皮膚の感染の場合、製剤は、活性成分を、例えば、０．０７５〜２０％ｗ／ｗ（０．６％ｗ／ｗ、０．７％ｗ／ｗなどの０．１％ｗ／ｗきざみで、０．１％〜２０％の間の範囲の活性成分を含む）、好ましくは０．２〜１５％ｗ／ｗ、最も好ましくは０．５〜１０％ｗ／ｗの量で含有している局所用軟膏剤またはクリーム剤として、好ましくは施用される。活性成分は、軟膏剤に製剤化される場合、パラフィン性または水混和性軟膏基剤のいずれかと共に用いられ得る。あるいは、活性成分は、水中油型のクリーム基剤を含むクリーム剤に製剤化され得る。
所望の場合、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち２個または２個超のヒドロキシル基を有するアルコール、例えばプロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、ならびにそれらの混合物などを含むことができる。局所用製剤は、皮膚または他の患部から活性成分の吸収または浸透を促進する化合物を含むことが望ましいことがある。こうした皮膚浸透促進剤の例には、ジメチルスルホキシドおよび関連類似物が含まれる。
エマルション剤の油相は、公知の方法で公知の成分から構成され得る。相は、単なる乳化剤（他には、エマルジェント（ｅｍｕｌｇｅｎｔ）としても公知である）を含み得るが、望ましくは、少なくとも１種の乳化剤と脂肪もしくは油、または脂肪および油の両方との混合物を含む。好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれる。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。一緒になって、安定剤を含むまたは含まない乳化剤は、いわゆる乳化性ワックスを構成し、油および脂肪と一緒になったワックスは、クリーム状製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化性軟膏基剤を構成する。
製剤における使用に適したエマルジェントおよびエマルション安定剤には、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０、Ｓｐａｎ（登録商標）８０、セトステアリルアルコール、ベンジルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。
製剤に適した油または脂肪の選択は、所望の審美的特性を達成することに基づく。クリーム剤は、チューブまたは他の容器からの漏れを防止するのに適した粘ちょう性を有する、好ましくはべたつきがなく、染みが付かず、かつ洗い流しが可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルなどの直鎖もしくは分枝鎖の一塩基性または二塩基性アルキルエステル、あるいはＣｒｏｄａｍｏｌ ＣＡＰとして公知の分枝鎖エステルのブレンドが使用されてもよく、最後の三つが好ましいエステルである。これらは、必要とされる特性に応じて、単独で、または組み合わせて使用されてもよい。あるいは、白色軟質パラフィンおよび／または流動パラフィンなどの融点の高い脂質、または他の鉱物油が使用される。
本明細書における医薬製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択で他の治療剤と一緒の組合せを含む。活性成分を含有している医薬製剤は、所期の投与方法に適した任意の形態であってもよい。経口使用に使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロセンジ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤または粒剤、エマルション剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、液剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用向け組成物は、医薬組成物の製造に関する技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、こうした組成物は、口当たりのよい調製物をもたらすために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含めた、１種または複数種の剤を含有していてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有している錠剤が許容可能である。これらの添加剤は、例えば、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性賦形剤、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸などの顆粒剤および崩壊剤、デンプン、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤であってもよい。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管における崩壊および吸着を遅延させ、それによってより長期間にわたる持続作用を提供するよう、マイクロカプセル化を含む公知の技法によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質が、単独またはワックスと共に用いられてもよい。
経口使用用製剤はまた、活性成分が不活性固体賦形剤、例えば、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬質ゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分が、水、またはピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油などの油性媒体と混合されている軟質ゼラチンカプセルとして与えられてもよい。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した添加剤との混和物中に活性物質を含有する。こうした添加剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなどの懸濁化剤、天然のリン脂質（例えば、レシチン）などの分散剤または湿潤剤、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）が含まれる。水性懸濁剤はまた、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなどの１種または複数種の防腐剤、１種または複数種の着色剤、１種または複数種の着香剤、および１種または複数種の甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）を含有してもよい。
油性懸濁剤は、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油などの植物油中、または流動パラフィンなどの鉱物油中に、活性成分を懸濁させることにより製剤化され得る。経口懸濁剤は、蜜ろう、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してもよい。上で説明したものなどの甘味剤および着香剤を添加して、口当たりのよい経口調製物をもたらすことができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存することができる。
水を添加することによる、水性懸濁剤の調製に適した分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１種または複数種の防腐剤との混和物中に活性成分を提供する。適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤は、上に開示されているものによって例示される。さらなる添加剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在してもよい。
医薬組成物また、水中油型エマルション剤の形態であってもよい。油相は、オリーブ油または落花生油などの植物油、流動パラフィンなどの鉱物油、またはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆レシチンなどの天然のリン脂質、脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタンなど、およびこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンなどが含まれる。エマルション剤はまた、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤と製剤化され得る。こうした製剤はまた、粘滑剤、防腐剤、着香剤または着色剤を含有することができる。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤などの、無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物の形態であり得る。この懸濁剤は、上で明記した、分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤に適切なものを使用して、公知技術に従って製剤化することができる。無菌の注射可能なまたは静脈用の調製物はまた、１，３−ブタン−ジオール溶液などの非毒性の非経口として許容される賦形剤または溶媒中の、無菌の注射可能な液剤であっても懸濁剤であってもよく、凍結乾燥粉末として調製されてもよい。用いることができる許容可能なビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として慣例的に用いられ得る。この目的上、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてもよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も同様に、注射可能物質の調製において同様に使用することができる。
単一剤形を生産するための担体用物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に応じて、様々である。例えば、ヒトへの経口投与が意図されている徐放性製剤は、総組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わり得る適切かつ好都合な量の担体用物質と配合した活性物質を約１〜１０００ｍｇ含有し得る。医薬組成物は、投与のために容易に測定可能な量を提供するよう調製することができる。例えば、静脈内注入が意図されている水性液剤は、約３０ｍＬ／時の速度で適切な容量の注入が起き得ることを目的に、液剤１ミリリットルあたり約３〜５００μｇの活性成分を含有し得る。
眼への局所投与に適した製剤には、活性成分にとって適切な担体中、とりわけ水性溶媒中に活性成分が溶解しているかまたは懸濁している、点眼剤も含まれる。活性成分は、０．５〜２０％、有利には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗの濃度で、こうした製剤中に好ましくは存在している。
口腔における局所投与に適した製剤は、風味付けされた基剤、通常、スクロースおよびアカシア、またはトラガカント中に活性成分を含むロゼンジ剤；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。
直腸投与用の製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む適切な基剤を含む坐剤として提供され得る。
肺内または鼻腔の投与に適した製剤は、例えば、０．５、１、３０、３５などの０．１〜５００ミクロンの範囲の粒径を有しており、この製剤は、肺胞嚢に到達するよう、鼻道を通しての迅速吸入によってまたは口腔を通しての吸入によって投与される。適切な製剤には、活性成分の水性または油性液剤が含まれる。エアゾール剤または乾燥粉末剤の投与に適した製剤は、従来の方法に従って調製することができ、以下に記載されている、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置または予防において、これまで使用されている化合物などの他の治療剤と共に送達され得る。
別の実施形態は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染、および潜在的に関連性のある細気管支炎を処置するのに適した、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、新規の、有効であり、安全であり、非刺激性であり、生理的に適合可能である吸入可能な組成物を提供する。好ましい薬学的に許容される塩は、肺への刺激をそれほど引き起こす恐れのない、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩を含めた無機酸塩である。好ましくは、吸入可能な製剤は、約１〜約５μｍの間の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子を含むエアゾール剤中で、気管支内空間に送達される。好ましくは、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ネブライザー、加圧式定量式噴霧器（ｐＭＤＩ）、または乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を使用した、エアゾール剤送達用に製剤化される。
ネブライザーの非限定例には、噴霧式、ジェット式、超音波式、加圧式、振動式多孔質プレート、または適応できるエアゾール送達技術を利用するものを含めた同等のネブライザーが含まれる（Ｄｅｎｙｅｒ， Ｊ． Ａｅｒｏｓｏｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ２０１０年、２３巻、補遺１、Ｓ１〜Ｓ１０頁）。ジェット式ネブライザーは、空気圧を利用し、液状溶液を破壊してエアゾール液滴にする。超音波式ネブライザーは、液体を小さなエアゾール液滴にせん断する圧電性結晶により作動する。加圧式噴霧化システムは、加圧下にある溶液を、小さな細孔に強制的に通して、エアゾール液滴を発生させる。振動式多孔質プレートの装置は、迅速な振動を利用して、液流を適切な液滴サイズにせん断する。
好ましい実施形態では、噴霧化用製剤は、式Ｉ〜ＩＸの化合物の製剤をエアゾール化して必要なＭＭＡＤの粒子にすることが可能なネブライザーを使用して、主に約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒子を含むエアゾール中で、気管支内空間に送達される。最適な治療有効性とし、かつ気道上部および全身の副作用を回避するために、エアゾール化粒子の大部分は、約５μｍより大きなＭＭＡＤを有するべきではない。エアゾールが、５μｍより大きなＭＭＡＤを有する粒子を多数含有する場合、粒子は気道上部に堆積し、これにより、下気道における炎症および気管支収縮の部位に送達される薬物量が低下する。エアゾールのＭＭＡＤが、約１μｍより小さい場合、粒子は、吸入空気中に懸濁した状態のままになる傾向があり、続いて、呼気中に吐き出される。
本明細書における方法に従って製剤化および送達される場合、噴霧化用のエアゾール製剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置するのに十分な治療有効用量の式Ｉ〜ＩＸの化合物をＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の部位に送達させる。治療有効用量の式Ｉ〜ＩＸの化合物を送達する効率を反映するように、投与される薬物の量は調節されなければならない。好ましい実施形態では、水性エアゾール製剤と、噴霧式、ジェット式、加圧式、振動式多孔質プレートまたは超音波式ネブライザーとを組み合わせると、ネブライザーに応じて、投与された式Ｉ〜ＩＸの化合物の用量の少なくとも約２０〜約９０％、通常、約７０％を気道に送達することが可能になる。好ましい実施形態では、活性化合物の少なくとも約３０〜約５０％が送達される。より好ましくは、活性化合物の約７０〜約９０％が送達される。
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、乾燥した吸入可能な粉末として送達される。化合物は、乾燥粉末または定量式噴霧器を使用して、気管支内空間に化合物の微細粒子を効果的に送達する乾燥粉末製剤として、気管支内に投与される。ＤＰＩによる送達の場合、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、ミル粉砕噴霧乾燥、臨界流体処理、または溶液からの沈殿により、約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを主に有する粒子に加工される。約１μｍ〜約５μｍの間のＭＭＡＤを有する粒径を生成することが可能な、媒体ミル粉砕、ジェットミル粉砕および噴霧乾燥の装置ならびに手順が当技術分野において周知である。一実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物に添加剤が加えられた後、必要なサイズの粒子に加工される。別の実施形態では、添加剤は、例えば、添加剤としてラクトースを使用することにより、薬物粒子の分散を補助するのに必要なサイズの粒子とブレンドされる。
粒径の決定は、当技術分野において周知の装置を使用して行われる。例えば、多段階式アンダーソンカスケードインパクタ（ｍｕｌｔｉ−ｓｔａｇｅ Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｃａｓｃａｄｅ ｉｍｐａｃｔｏｒ）、または定量式噴霧器および乾燥粉末吸入器内部のエアゾールのための装置を特徴付けるものとして、米国薬局方第６０１章中に具体的に引用されているものなどの他の適切な方法。
別の好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、乾燥粉末吸入器または他の乾燥粉末分散装置などの装置を使用して、乾燥粉末として送達される。乾燥粉末吸入器および装置の非限定例には、ＵＳ５，４５８，１３５、ＵＳ５，７４０，７９４、ＵＳ５７７５３２０、ＵＳ５，７８５，０４９、ＵＳ３，９０６，９５０、ＵＳ４，０１３，０７５、ＵＳ４，０６９，８１９、ＵＳ４，９９５，３８５、ＵＳ５，５２２，３８５、ＵＳ４，６６８，２１８、ＵＳ４，６６７，６６８、ＵＳ４，８０５，８１１およびＵＳ５，３８８，５７２において開示されているものが含まれる。乾燥粉末吸入器の設計は、主に二つある。設計の一つは、薬物用レザーバーが装置内部に置かれている定量装置であり、患者は、吸入チャンバに一用量の薬物を加える。第２の設計は、個々の用量がそれぞれ、別々の容器中で製造された、工場内で定量された装置である。両システムは、薬物を１μｍ〜約５μｍのＭＭＡＤの小さな粒子にする製剤に依存しており、以下に限定されないが、ラクトースなどのより大きな添加剤の粒子を有する共製剤を含むことが多い。薬物粉末は、吸入チャンバに入れられ（装置での定量によってまたは工場で定量された投薬量の破壊により）、患者の吸気流によって粉末が装置から出て、口腔に入るよう促進される。粉末経路の非層流の特徴によって、添加剤−薬物の凝集物の分解が引き起こされ、大きな添加剤粒子の塊は、喉の奥への固着を引き起こす一方、より小さな薬物の粒子は、肺の深部に堆積する。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、本明細書に記載されている乾燥粉末吸入器のいずれかのタイプを使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、１μｍ〜約５μｍの範囲にある。
別の実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達される。定量式噴霧器および装置の非限定例には、ＵＳ５，２６１，５３８、ＵＳ５，５４４，６４７、ＵＳ５，６２２，１６３、ＵＳ４，９５５，３７１、ＵＳ３，５６５，０７０、ＵＳ３，３６１３０６およびＵＳ６，１１６，２３４において開示されているものが含まれる。好ましい実施形態では、式Ｉ〜ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩は、定量式噴霧器を使用して、乾燥粉末として送達され、この場合、いかなる添加剤も除く乾燥粉末のＭＭＡＤは、主に、約１〜５μｍの範囲にある。
膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る、水性および非水性の無菌注射液剤、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌懸濁剤が含まれる。
製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中で提供され、そして、使用の直前に、無菌液体担体、例えば注射用水の添加しか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保管され得る。即時の注射液剤および懸濁剤が、既に記載されている種類の無菌の散剤、粒剤および錠剤から調製される。好ましい単位投薬量製剤は、本明細書の上で列挙されている、活性成分の一日量もしくは一日量未満の単位用量、またはその適切な分割量を含有するものである。
特に上記の成分に加え、製剤は、問題となる製剤のタイプを考慮して、当技術分野で慣用的な他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは着香剤を含んでもよいことを理解すべきである。
獣医学的組成物がさらに提供され、該獣医学的組成物は、上で定義されている少なくとも１種の活性成分を、そのための獣医学的担体と一緒に含む。
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に対して有用な物質であり、そして、そうでない場合には不活性であるかまたは獣医学の技術分野において許容可能であり、かつ活性成分と適合可能な、固体、液体または気体の物質であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口、または任意の他の所望の経路によって投与され得る。
本明細書における化合物は、より低い頻度での投薬を可能にするかまたは所与の活性成分の薬物動態もしくは毒性プロファイルを改善するように活性成分の放出が制御および調整される化合物の一つまたは複数を活性成分として含有する制御放出医薬製剤（「制御放出製剤」）を提供するために使用される。
活性成分の有効用量は、処置されている状態の性質、毒性、化合物が予防的に（低用量）または進行中のウイルス感染に対して使用されているのか、送達方法、および医薬製剤に少なくとも依存し、従来の用量漸増研究を使用して、臨床医により決定される。それは、１日あたり約０．０００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、典型的には、１日あたり約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重、より典型的には、１日あたり約０．０１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重、最も典型的には、１日あたり約０．０５〜約０．５ｍｇ／ｋｇ体重となることが予想され得る。例えば、約７０ｋｇの体重の成人用の１日あたりの候補用量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは５ｍｇ〜５００ｍｇの間の範囲となり、単回または多回用量の形態をとることができる。
投与経路
化合物（本明細書では、活性成分と呼ばれる）の一つまたは複数は、処置される状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
化合物（本明細書では、活性成分と呼ばれる）の一つまたは複数は、処置される状態に適した任意の経路により投与される。適切な経路には、経口、直腸、鼻腔、肺、局所（口腔および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄膜内および硬膜外を含む）などが含まれる。好ましい経路は、例えば、レシピエントの状態に応じて様々であり得ることが理解される。本明細書における化合物の優位性は、それらが経口で生体利用可能である点、および経口投薬され得る点である。
併用療法
組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４としても公知）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１、およびそれらの混合物である。
組成物はまた、他の活性成分と組み合わせて使用される。Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染の処置の場合、好ましくは、他の活性治療剤は、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染、特に呼吸器合胞体ウイルス感染に対して活性である。こうした他の活性治療剤の非限定例は、リバビリン、パリビズマブ、モタビズマブ、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標））、ＭＥＤＩ−５５７、Ａ−６０４４４（ＲＳＶ６０４としても公知）、ＭＤＴ−６３７、ＢＭＳ−４３３７７１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０、ＡＬＸ−０１７１、およびそれらの混合物である。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルスの感染の多くは、呼吸器感染である。したがって、呼吸器の症状および感染の後遺症を処置するために使用される追加の活性な治療薬が、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用されてもよい。追加の剤は、好ましくは、経口または直接吸入により投与される。例えば、ウイルス性呼吸器感染を処置するための、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わされる、他の好ましい追加の治療剤には、以下に限定されないが、気管支拡張剤およびコルチコステロイドが含まれる。
１９５０年（Ｃａｒｒｙｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ、２１巻、２８２〜２８７頁、１９５０年）に喘息治療として最初に導入された、グルココルチコイドは、依然として最も強力であり、一貫してこの疾患の有効な治療法であり続けているが、その作用機序は、依然として十分に理解されていない（Ｍｏｒｒｉｓ、Ｊ． Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．、７５巻（１号）１〜１３頁、１９８５年）。不運なことに、経口グルココルチコイド療法は、体幹肥満、高血圧、緑内障、グルコース不耐性、白内障形成の促進、骨ミネラルの減少、および心理的影響などの深刻な望ましくない副作用を伴い、それらはすべて、長期治療剤としてのその使用を制限している（ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎ、第１０版、２００１年）。全身性副作用への解決策は、炎症部位にステロイド薬を直接、送達することである。吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）は、経口ステロイドの重度の有害効果を緩和するために開発された。式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせて使用することができるコルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、フルオロメトロン、酢酸フルオロメトロン、ロテプレドノール、ロテプレドノールエタボネート、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、フルドロコルチゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート（ｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、メチルプレドニゾロン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルニソリド、フルオコルチン−２１−ブチレート、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ハロベタソール、フロ酸モメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、または薬学的に許容されるそれらの塩である。
抗炎症性カスケードメカニズムを通して作用する他の抗炎症剤もまた、ウイルス性呼吸器感染の処置のために、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる追加の治療剤として有用である。ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ−４、ＰＤＥ−５またはＰＤＥ−７特異的）、転写因子阻害剤（例えば、ＩＫＫ阻害によりＮＦκＢを遮断する）またはキナーゼ阻害剤（例えば、Ｐ３８ＭＡＰ、ＪＮＫ、ＰＩ３Ｋ、ＥＧＦＲまたはＳｙｋを遮断する）のような、「抗炎症シグナル伝達モジュレーター」（本文では、ＡＩＳＴＭと呼ばれる）の施用は、これらの小分子が、限られた数の共通する細胞内経路、すなわち抗炎症の治療的干渉にとっての臨界点であるシグナル伝達経路しか標的としないので、炎症のスイッチを切る論理的な手法である（Ｐ．Ｊ． Ｂａｒｎｅｓ、２００６年による総説を参照されたい）。これらの非限定的な追加の治療剤には、５−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−インダゾール−６−カルボン酸（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（Ｐ３８Ｍａｐキナーゼ阻害剤ＡＲＲＹ−７９７）；３−シクロプロピルメトキシ−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ（ｄｉｆｌｕｏｒｏｒｍｅｔｈｏｘｙ）−ベンズアミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるロフルミラスト）；４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニル−エチル］−ピリジン（ＰＤＥ−４阻害剤であるＣＤＰ−８４０）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−４−（ジフルオロメトキシ）−８−［（メチルスルホニル）アミノ］−１−ジベンゾフランカルボキサミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるオグレミラスト）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるＡＷＤ１２−２８１）；８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−キノリン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−１−オキシ−ピリジン−４−イル）−アミド（ＰＤＥ−４阻害剤であるＳｃｈ３５１５９１）；４−［５−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］−ピリジン（Ｐ３８阻害剤であるＳＢ−２０３８５０）；４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１−（３−フェニル−プロピル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ブタ−３−イン−１−オール（Ｐ３８阻害剤であるＲＷＪ−６７６５７）；４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−シクロヘキサンカルボン酸２−ジエチルアミノ−エチルエステル（シロミラストの２−ジエチル−エチルエステルプロドラッグ、ＰＤＥ−４阻害剤）；（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−［７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−アミン（ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）；および４−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−Ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル−ピリミジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ベンズアミド（イマチニブ、ＥＧＦＲ阻害剤）が含まれる。
ホルモテロール、アルブテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤と式Ｉ〜ＩＸの化合物とを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。
ホルモテロールまたはサルメテロールなどの吸入β２−アドレノ受容体アゴニスト気管支拡張剤とＩＣＳとの組合せもまた、気管支収縮および炎症の両方を処置するために使用される（それぞれ、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）およびＡｄｖａｉｒ（登録商標））。式Ｉ〜ＩＸの化合物と共に、これらのＩＣＳとβ２−アドレノ受容体アゴニストとの組合せを含む組合せもまた、非限定的ではあるが、呼吸器のウイルス感染の処置に有用な、好適な組合せである。
肺の気管支収縮を処置または予防する場合、抗コリン作用薬が使用可能であり、したがって、ウイルス性呼吸器感染を処置するために、式Ｉ〜ＩＸの化合物と組み合わせる、追加の治療剤として有用である。これらの抗コリン作用薬には、以下に限定されないが、ＣＯＰＤにおけるコリン作動性トーンを制御するために、男性において治療有効性を示した（特に、Ｍ３サブタイプの）ムスカリン受容体のアンタゴニスト（Ｗｉｔｅｋ、１９９９年）である、１−｛４−ヒドロキシ−１−［３，３，３−トリス−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオニル］−ピロリジン−２−カルボニル｝−ピロリジン−２−カルボン酸（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミド、３−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−８−イソプロピル−８−メチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタン（イプラトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、１−シクロヘキシル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（ソリフェナシン）、２−ヒドロキシメチル−４−メタンスルフィニル−２−フェニル−酪酸１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルエステル（レバトロペート）、２−｛１−［２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−５−イル）−エチル］−ピロリジン−３−イル｝−２，２−ジフェニル−アセトアミド（ダリフェナシン）、４−アゼパン−１−イル−２，２−ジフェニル−ブチルアミド（ブゼピド（Ｂｕｚｅｐｉｄｅ））、７−［３−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２−フェニル−プロピオニルオキシ］−９−エチル−９−メチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（オキシトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、７−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニア−トリシクロ［３．３．１．０２，４］ノナン（チオトロピウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、ジメチルアミノ−酢酸２−（３−ジイソプロピルアミノ−１−フェニル−プロピル）−４−メチル−フェニルエステル（トルテロジン−Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシネート）、３−［４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−オキソ−２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピロリジニウム、１−［１−（３−フルオロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−４，４−ビス−（４−フルオロ−フェニル）−イミダゾリジン−２−オン、１−シクロオクチル−３−（３−メトキシ−１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）−１−フェニル−プロパ−２−イン−１−オール、３−［２−（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−アセトキシ］−１−（３−フェノキシ−プロピル）−１−アゾニア−ビシクロ［２．２．２］オクタン（アクリジニウム−Ｎ，Ｎ−ジエチルグリシネート）、または（２−ジエチルアミノ−アセトキシ）−ジ−チオフェン−２−イル−酢酸１−メチル−１−（２−フェノキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルエステルが含まれる。
式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための粘液溶解剤と組み合わされてもよい。粘液溶解剤の非限定例は、アンブロキソールである。同様に、式Ｉ〜ＩＸの化合物は、感染と、呼吸器感染の症状の両方を処置するための去痰薬と組み合わされてもよい。去痰薬の非限定例は、グアイフェネシンである。
肺疾患を有する患者において小気道の即時および長期クリアランスを改善するために、噴霧状の高張食塩水が使用されている（Ｋｕｚｉｋ、Ｊ． Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ２００７年、２６６頁）。式Ｉ〜ＩＸの化合物はまた、特に、Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染が細気管支炎を併発する場合、噴霧状の高張食塩水と組み合わせることができる。式Ｉ〜ＩＸの化合物と高張食塩水との組合せはまた、上で議論した追加の剤のいずれかを含み得る。一実施形態では、約３％の噴霧状の高張食塩水が使用される。
患者へ同時または逐次投与するために、単一剤形中に、任意の化合物を１種または複数種の追加の活性治療剤と組み合わせることも可能である。併用療法は、同時または逐次レジメンとして投与されてもよい。逐次投与される場合、組合せは、２回または２回超の投与で投与され得る。
本明細書における化合物と１種または複数種の他の活性治療剤との共投与は、一般に、治療有効量の化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とが患者の体内にどちらも存在するよう、化合物と１種または複数種の他の活性治療剤とを同時または逐次投与することを指す。
共投与には、１種または複数種の他の活性治療剤の単位投薬量を投与する前または後に、単位投薬量の化合物を投与すること、例えば、１種または複数種の他の活性治療剤を投与した数秒、数分または数時間以内に化合物を投与することが含まれる。例えば、化合物の単位用量を最初に投与し、続いて、数秒または数分以内に、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することができる。あるいは、１種または複数種の他の治療剤の単位用量が最初に投与され、次いで、数秒または数分以内に、化合物の単位用量を投与することができる。一部の場合、最初に化合物の単位用量を投与し、ある時間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与することが望ましいことがある。他の場合、最初に１種または複数種の他の活性治療剤の単位用量を投与し、ある時間（例えば、１〜１２時間）の後に、続いて、本明細書における化合物の単位用量を投与することが望ましいことがある。
併用療法は、「相乗性」および「相乗的な」を提供することがある。すなわち、活性成分を一緒に使用した場合に実現される効果が、化合物を別々に使用して生じる効果の総和よりも大きい。相乗効果は、活性成分が、（１）共製剤化され投与される、もしくは組合せ製剤として同時に送達される場合、（２）別々の製剤として交互に、もしくは並行して送達される場合、または（３）一部の他のレジメンによるものである場合に達成することができる。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々の錠剤、丸剤もしくはカプセル剤中で、または別々のシリンジ中での異なる注射により投与または送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法中、各活性成分の有効投薬量が逐次、すなわち連続的に投与される一方、併用療法では、有効投薬量の２種または２種超の活性成分が一緒に投与される。相乗的な抗ウイルス効果は、組合せの個々の化合物の、予想される純粋に相加的な効果よりも大きな抗ウイルス効果を意味する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する別々の方法であって、その各々が、治療に有効で薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与することによる、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置する方法が提供される。
Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染の処置を必要とするヒトにおいてＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、互変異性体、多形、疑多形、アモルファス形態、水和物または溶媒和物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
さらに別の実施形態では、本出願は、ヒトにおけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む方法を提供する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに少なくとも１種の追加の活性治療剤をヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、細気管支炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染の処置を必要とするヒトにおいてヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を処置する別々の方法であって、ヒトが、肺炎にも罹っており、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
同様に、ヒト呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状を改善する別々の方法であって、各々の方法が、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルをヒトに投与するステップを含む、方法が提供される。
呼吸器合胞体ウイルス感染に罹っているヒトにおける呼吸器の症状には、鼻詰まりまたは鼻水、咳、ぜいぜい音を立てること、くしゃみ、呼吸促迫または呼吸困難、無呼吸、細気管支炎および肺炎が含まれ得る。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための医薬を製造するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルの使用を含む実施形態が提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
同様に、薬学的に有効な量の式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤が提供される。薬学的に有効な量の式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステル、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤、ならびに薬学的に有効な量の少なくとも１種の追加の活性治療剤を含む医薬製剤がさらに提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、医薬として使用するための、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
同様に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを使用することを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置が意図されている医薬を製造する方法を含む別々の実施形態が提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルが提供される。
同様に、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するための、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）、式（ＩＸ）の化合物もしくは本明細書における実施例の具体的な化合物の一つ、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および／もしくはエステルを含む別々の実施形態が提供される。
本明細書において記載されている化合物がさらに提供される。同様に、本明細書において記載されている医薬組成物が提供される。同様に、本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物の使用方法が提供される。本明細書において記載されている式（Ｉ）の化合物を作製する方法がさらに提供される。
化合物の代謝物
同様に、本明細書において記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間（通常、約３０秒から３０時間）、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。これらの産物は、標識されているので（他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される）、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それら自体がＨＳＶ抗ウイルス活性を有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。
同様に、本明細書において記載されている化合物のｉｎ ｖｉｖｏでの代謝産物は、当該産物が新規であり、かつ従来技術を超えた自明なものではない限り、本明細書の範囲内に収まる。当該産物は、例えば、主に酵素過程による、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などに由来し得る。したがって、化合物をその代謝産物が生じるのに十分な時間、哺乳動物に接触させるステップを含むプロセスにより産生される、新規かつ非自明な化合物が含まれる。当該産物は、通常、放射標識されている（例えば、１４Ｃまたは３Ｈ）化合物の調製、化合物の、ラット、マウス、モルモット、サルなどの動物またはヒトへの検出可能な用量（例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇを超える）での非経口投与、代謝が起こるのを可能にする十分な時間（通常、約３０秒から３０時間）、および尿、血液または他の生物試料からの化合物の変換産物の単離によって同定される。これらの産物は、標識されているので（他のものは、代謝物中で生き残ったエピトープに結合することが可能な抗体を使用することによって単離される）、容易に単離される。代謝物の構造は、従来の手法、例えば、ＭＳまたはＮＭＲ分析によって決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝研究と同じ方法で行われる。変換産物は、別の方法でｉｎ ｖｉｖｏで見出されない限り、それら自体がＨＳＶ抗ウイルス活性を有していない場合でさえも、化合物を治療的に投薬した場合の診断的アッセイにおいて有用である。
代用胃腸分泌液において化合物の安定性を決定するための策および方法が公知である。化合物は、本明細書では、代用腸液または胃液中、３７℃で１時間インキュベートした際に保護基の約５０モルパーセント未満が脱保護される場合に、胃腸管において安定と定義される。単に化合物が胃腸管に対して安定だからということが、それらがｉｎ ｖｉｖｏで加水分解され得ないことを意味するわけではない。プロドラッグは、通常、消化器系において安定であるが、消化管腔、肝臓、肺もしくは他の代謝性臓器、または一般に細胞内において、親薬物に実質的に加水分解され得る。本明細書で使用する場合、プロドラッグは、経口送達への生物的バリアを乗り越えた後に、親薬物を効率よく遊離させるよう化学的に設計されている化合物であると理解される。
有用な酸素保護基には、シリルエーテル保護基、またはメトキシベンジル基を含むベンジル型保護基が含まれる。
有用なシリルエーテル保護基には、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル（ＴＤＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳまたはＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルキシリル、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル（ＤＴＢＭＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、メチルジフェニルシリル（ＭＤＰＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル、Ｔｒｉｓ（トリメチルシリル）シリル（シシル）、（２−ヒドロキシスチリル）ジメチルシリル（ＨＳＤＭＳ）、（２−ヒドロキシスチリル）ジイソプロピルシリル（ＨＳＤＩＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、およびｔ−ブトキシジフェニルシリル（ＤＰＴＢＯＳ）保護基が含まれる。
有用なベンジル型保護基には、ベンジル、ハロゲン化ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシメチル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，６−ジメトキシベンジル、ｐ−ＣＦ３−ベンジル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジル（methoxylbenzyl）、３，５−ジメチルベンジル、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル（ｐ−Ｂｒ−ベンジルを含む）、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２，６−ジフルオロベンジル、ｐ−アシルアミノベンジル（ＰＡＢ）、ｐ−アジドベンジル（Ａｚｂ）、４−アジド−３−クロロベンジル、２−トリフルオロメチルベンジル、ｐ−（メチルスルフィニル）ベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、２−キノリニルメチル、ジフェニルメチル（ＤＰＭ）、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、トリフェニルメチル、アルファ−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４，４’，４”−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、および２−ナフチルメチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基には、ｐ−メトキシベンジルカルボニル（ＭｏｚまたはＭｅＯＺ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４−ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ−メトキシフェニル（ＰＭＰ）、トシル（ＴｓまたはＴｏｓ）、トリフルオロアセトアミド、およびトリチル保護基が含まれる。
有用なアミン保護基にはまた、カルバメートおよびアミド保護基が含まれる。カルバメート保護基の例には、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチル、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル（Ｔｂｆｍｏｃ）、２−クロロ−３−インデニルメチル（Ｃｌｉｍｏｃ）、ベンゾ［ｆ］インデン−３−イルメチル（Ｂｉｍｏｃ）、２，７−ジ−ｔ−ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサニル）］メチル（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、［２−（１，３−ジチアニル）メチル（Ｄｍｏｃ）、および１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチル（Ｂｓｍｏｃ）カルバメートなどのメチルカルバメートおよびエチルカルバメートが含まれる。
有用な置換エチルカルバメートの例には、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、２−ホスホニオエチル（Ｐｅｏｃ）、２−メチルチオエチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２，２，２，−トリクロロエチル（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチル（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチル（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチル（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ブロモエチル、１，１−ジメチル−２−クロロエチル、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチル（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチル（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチル（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチル（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’ピリジル）エチル、２−（４’ピリジル）エチル、２，２−ビス（４’−ニトロフェニル）エチル（Ｂｎｐｅｏｃ）、Ｎ−（２−ピバロイルアミノ）−１，１，ジメチルエチル、２−［（２−ニトロフェニル）ジチオ］−１−フェニルエチル（ＮｐＳＳＰｅｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチル、ｔ−ブチル（ＢｏｃまたはＢＯＣ）、１−アダマンチル（１−Ａｄｏｃ）、２−アダマンチル（２−Ａｄｏｃ）、ビニル（Ｖｏｃ）、アリル（Ａｌｏｃまたはａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリル（Ｉｐａｏｃ）、シンナミル（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミル（Ｎｏｃ）、３−（３’−ピリジル）プロパ−２−エニル（Ｐａｌｏｃ）、８−キノリル、およびＮ−ヒドロキシピペリジニル、カルバメートならびにメチルジチオ、エチルジチオ、イソプロピルジチオ、ｔ−ブチルジチオおよびフェニルジチオカルバメートを含めた、アルキルジチオカルバメートが含まれる。
ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｐ−クロロベンジル、２，４−ジクロロベンジル、４−メチルスルフィニルベンジル（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチル、４−メチルチオフェニル（Ｍｔｐｃ）、１−メチル−１−（トリフェニルホスホニオ）エチル（２−トリフェニルホスホニオイソプロピル）（Ｐｐｏｃ）、２−ダンシルエチル（Ｄｎｓｅｏｃ）、２−（４−ニトロフェニル）エチル（Ｎｐｅｏｃ）、４−フェニルアセトキシベンジル（ＰｈＡｃＯＺ）、４−アジドベンジル（ＡＣＢＺ）、４−アジドメトキシベンジル、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジル、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジル、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、４−ベンゾイソオキサゾリルメチル（Ｂｉｃ）、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチル（Ｔｃｒｏｃ）、フェニル、およびジフェニルメチルカルバメートなどの、アリール含有および置換アリール含有カルバメートも有用である。さらなるカルバメートには、ブチニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロブチル、１−メチルシクロヘキシル、１，１−ジメチルプロピニルおよび１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメートが含まれる。
アミンに対する有用なアミド保護基には、Ｎ−ホルミル、Ｎ−アセチル、Ｎ−クロロアセチル、Ｎ−トリクロロアセチル、Ｎ−トリフルオロアセチル（ＴＦＡ）、Ｎ−フェニルアセチル、Ｎ−３−フェニルプロピオニル、Ｎ−４−ペンテノイル、Ｎ−ピコリノイル、Ｎ−３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル、Ｎ−ベンゾイルおよびＮ−ｐ−フェニルベンゾイルアミドが含まれる。
表１ 略語および頭字語の一覧表示
一般スキーム
スキーム１は、適切な核酸塩基Ｓ１ｂ（Ｘ１＝ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、ＮＨ２、ＮＨＲａ、ＮＲａ ２；Ｘ２＝Ｂｒ、Ｉ）とのリチウム−ハロゲン交換（例えば、ｎ−ＢｕＬｉ）反応、その後に続くラクトンＳ１ａへの付加で始まる、本発明の化合物の一般合成を示している。ルイス酸性条件（例えば、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ、Ｅｔ３ＳｉＨ）下、側基である１’ヒドロキシル基の還元により、中間体Ｓ１ｃが生成する。ヒドロキシル保護基の標準的な変更により、適切に保護されている中間体Ｓ１ｄが得られる。次に、Ｓ１ｄの５’ヒドロキシル基は、対応するヨウ化物（例えば、Ｉ２、ＰＰｈ３）に変換され、これは次に、塩基性条件（例えば、ＤＢＵ）により処理すると脱離反応が起こり、中間体Ｓ１ｅが生成する。オレフィンＳ１ｅの酸化およびアジド付加（例えば、ＩＣｌ、ＮａＮ３）により、中間体Ｓ１ｆが得られる。ヨウ化物Ｓ１ｆを酸素求核剤（例えば、ＭＣＰＢＡ、ＭＣＢＡ）で置き換えると、Ｓ１ｇが生成し、Ｘ１基を−ＮＨ２に変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）すると、タイプＳ１ｈの最終化合物が生じる。
スキーム２は、酸化的条件下（例えば、ＥＤＣＩ）、５’ヒドロキシル基Ｓ１ｄのアルデヒドＳ２ａへの変換から始まる、本発明の中間体の一般合成を示している。対応するエノレートをホルムアルデヒド（例えば、ＣＨ２Ｏ、ＮａＯＨ）と縮合し、還元（例えば、ＮａＢＨ４）すると中間体Ｓ２ｂが生じる。オルトゴナル保護基（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）によるヒドロキシル部分の逐次的な選択的保護により、中間体Ｓ２ｃが得られる。酸化的条件（例えば、ＥＤＣＩ）下でのヒドロキシル基Ｓ２ｃのアルデヒドへの変換により、中間体Ｓ２ｄが生成する。アルデヒドＳ２ｄのニトリルＳ２ｅへの処理は、オキシム形成（例えば、ＮＨ２ＯＨ）およびオキシムアルコールの脱離（例えば、ＣＤＩ）を介して行うことができる。Ｘ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ２ｆの最終化合物が生じる。
スキーム３は、アルコールＳ２ｃの処理による本発明の中間体の一般合成を示している。アルコールＳ２ｃの脱酸素化（例えば、ＰＰｈ３、Ｉ２、次に、Ｂｕ３ＳｎＨ、ＡＩＢＮ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ａの最終化合物が生じる。アルコールＳ２ｃのメチル化（例えば、ＭｅＩ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ｂの最終化合物が生じる。アルコールＳ２ｃの塩素化（例えば、ＰＯＣｌ３）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ｃの最終化合物が生じる。アルコールＳ２ｃのフッ素化（例えば、ＤＡＳＴ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ３ｄの最終化合物が生じる。
スキーム４は、アルデヒドＳ２ｄの処理による本発明の中間体の一般合成を示している。アルデヒドＳ２ｄのオレフィン化（例えば、Ｐｈ３ＰＣＨ２）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ａの最終化合物が生じる。オレフィンの還元（例えば、Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ）により、タイプＳ４ｂの最終化合物が生じる。アルデヒドＳ２ｄの二フッ素化（例えば、ＤＡＳＴ）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ｃの最終化合物が生じる。オレフィンＳ４ａのシクロプロパン化（例えば、ＣＨ２Ｎ２）、およびＸ１基の−ＮＨ２への変換（例えば、ＮＨ４ＯＨ）により、タイプＳ４ｄの最終化合物が生じる。
スキーム５は、トリフレートＳ５ａ（ＷＯ２０１３１３８２３６Ａ１、ＷＯ２０１２０３７０３８Ａ１、ＷＯ２０１２０１２７７６Ａ１に従って調製した）の処理による本発明の中間体の一般合成を示している。トリフレートＳ５ａのフッ素求核剤（例えばＣｓＦ）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｂの化合物が生じる。トリフレートＳ５ａの塩素求核剤（例えば、ＬｉＣｌ）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｃの化合物が生じる。トリフレートＳ５ａのアジド求核剤（例えば、ＮａＮ３）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｄの化合物が生じる。トリフレートＳ５ａのシアン化物求核剤（例えば、ＮａＣＮ）による置換、メトキシアセタールの加水分解（例えば、ＴＦＡ、Ｈ２Ｏ）、および酸化（例えば、ＰＤＣ）により、核酸塩基とのカップリングに適したタイプＳ５ｅの化合物が生じる。
スキーム６は、塩基Ｓ６ａ（ＷＯ２００８０７３７８５Ａ２に従って調製した）の処理による本発明の中間体の一般合成を示している。Ｓ６ａ塩基のアミノ化（例えば、ＮＨ３）によりＳ６ｂが生じ、これをアシル化（例えばＡｃ２Ｏ）すると、Ｓ６ｃが生成する。求核性フッ素（例えば、ＣｓＦ）の付加によりＳ６ｄが得られ、アシル基の除去（例えば、ＮＨ３）により、ラクトンへのカップリングに適した、タイプＳ６ｅの最終化合物が生じる。
スキーム７は、タイプＳ７ｂのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合成を示している。
スキーム８は、タイプＳ７ｂのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合成を示している。
スキーム９は、タイプＳ９ｃのリン酸化類似体の合成を含む、本発明の化合物の一般合成を示している。
実験
中間体１ｂ − ７−ブロモ−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ａ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．から購入、５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、フェノール（１．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間、撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により処理し、次に、得られた固体沈殿物を真空濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ、続いてヘキサン−酢酸エチル（４：１）により洗浄して乾燥すると、中間体１ｂ（６．１６ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０７．１、３０９．１［Ｍ＋１］
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ａ、Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ Ｉｎｃ．から購入、５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、フェノール（１．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１６時間、撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（１．８ｍＬ）によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により処理し、次に、得られた固体沈殿物を真空濾過により回収した。固体をＨ２Ｏ、続いてヘキサン−酢酸エチル（４：１）により洗浄して乾燥すると、中間体１ｂ（６．１６ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０７．１、３０９．１［Ｍ＋１］
中間体１ｄ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロ−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
７−ブロモ−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｂ、５．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｃ、ＷＯ２０１２０１２７７６Ａ１、５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜３：１）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、異性体混合物１ｄ（５．５ｇ、５９％）が薄黄色油状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．９［Ｍ＋１］。
７−ブロモ−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（１ｂ、５．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（１ｃ、ＷＯ２０１２０１２７７６Ａ１、５．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でｎＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、８．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間、撹拌し、ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）によりクエンチした。得られた混合物を室温まで加温した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）により希釈し、水により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜３：１）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製すると、異性体混合物１ｄ（５．５ｇ、５９％）が薄黄色油状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｅ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
中間体１ｄ（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ３ＳｉＨ（４．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７日間、撹拌した。氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍｌ）溶液によりゆっくりとクエンチした。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜４：１）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｅ（３ｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.25〜-195.51(m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｄ（５．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、室温でＥｔ３ＳｉＨ（４．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（４．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で７日間、撹拌した。氷水浴を用いて反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ３（２０ｇ）のＨ２Ｏ（１００ｍｌ）溶液によりゆっくりとクエンチした。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ヘキサン−酢酸エチル（６：１〜４：１）により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｅ（３ｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.5-7.45 (m, 2H), 7.4-7.2 (m, 13H), 5.71 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.25 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.25〜-195.51(m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４３．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｆ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
密封したフラスコ中で、中間体１ｅ（３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を６５℃で６４時間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により約４０％の変換であることが示された。次に、追加のＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃でさらに３６時間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により約７５％の変換であることが示された。次に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｆ（１．３ｇ）が得られた。残留出発物質（中間体１ｅ、０．８２ｇ）を回収し、７０℃で２Ｍｅ−ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）により再処理した。６４時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、中間体１ｆがさらに０．７５ｇ得られた。合計で、中間体１ｆが２．０５ｇ（８０％）得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12〜-195.39 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋１］。
密封したフラスコ中で、中間体１ｅ（３ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）の混合物を６５℃で６４時間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により約４０％の変換であることが示された。次に、追加のＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）およびＭｅＣＮ（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を７０℃でさらに３６時間、撹拌した。ＨＰＬＣ分析により約７５％の変換であることが示された。次に、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｆ（１．３ｇ）が得られた。残留出発物質（中間体１ｅ、０．８２ｇ）を回収し、７０℃で２Ｍｅ−ＴＨＦ（２５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中、ＮＨ４ＯＨ（２８％、５０ｍＬ）により再処理した。６４時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、中間体１ｆがさらに０．７５ｇ得られた。合計で、中間体１ｆが２．０５ｇ（８０％）得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 10H), 5.75 (br s, 2H), 5.65 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 55, 3.6 Hz, 1H), 4.75-4.45 (m, 4H), 4.38-4.2 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -195.12〜-195.39 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｇ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｆ（２．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（１．８６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチした。得た反応混合物を４５℃で１６時間、撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、６−ＮＢｚ２が６−ＮＨＢｚに変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水により処理した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、酢酸エチル（２０〜５０％）／ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｇ（２．１ｇ、８５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77〜-190.04 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｆ（２．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍＬ）溶液に、０℃で塩化ベンゾイル（１．８６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）によりクエンチした。得た反応混合物を４５℃で１６時間、撹拌した。ＨＰＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより、６−ＮＢｚ２が６−ＮＨＢｚに変換されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび水により処理した。有機相を分離してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、酢酸エチル（２０〜５０％）／ヘキサンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、中間体１ｇ（２．１ｇ、８５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.25 (m, 10H), 5.73 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 54.8, 3.6 Hz, 1H), 4.71-4.45 (m, 4H), 4.4-4.20 (m, 2H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -189.77〜-190.04 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｈ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｇ（２．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２×６ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（４ｍＬ）を加えた。３時間後、追加のメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間、撹拌し、この時点で、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ）は４回に分けて加えた。得た混合物を０℃で１時間、次に、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物に、水（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０．５時間、撹拌し、次に濾過して残留固体を除去した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。メタノール（０〜１０％）／ジクロロメタン（dicholomethane）で溶出するシリカゲルカラムによって残留物を精製すると、中間体１ｈ（０．７９ｇ、５５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76〜-203.03 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｇ（２．１ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）をトルエン（２×６ｍＬ）と共蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、０℃でメタンスルホン酸（４ｍＬ）を加えた。３時間後、追加のメタンスルホン酸（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温でさらに４時間、撹拌し、この時点で、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈した。得られた混合物を０℃まで冷却し、固体ＮａＨＣＯ３（１２．０ｇ）は４回に分けて加えた。得た混合物を０℃で１時間、次に、室温で１６時間、撹拌した。反応混合物に、水（２５ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を０．５時間、撹拌し、次に濾過して残留固体を除去した。有機相をブラインにより洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下で濃縮した。メタノール（０〜１０％）／ジクロロメタン（dicholomethane）で溶出するシリカゲルカラムによって残留物を精製すると、中間体１ｈ（０．７９ｇ、５５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (app dd, J = 24, 1.6 Hz, 1H), 5.12 (ddd, J = 54.8, 4, 1.6 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J = 19.6, 8, 4 Hz, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 4.0 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.4, 4 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -202.76〜-203.03 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３９０．１［Ｍ＋１］。
中間体１ｉ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｈ（０．７９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ素（０．９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物にＮａＨＣＯ３（固体、５００ｍｇ）、次いで水（２００μＬ）を加え反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により溶出するシリカゲルカラムにより精製すると、中間体１ｉ（０．８５ｇ、８４％）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR 376 MHz, CDCl3) δ -193.33〜-193.61 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋１］。
中間体１ｈ（０．７９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２７７ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ素（０．９６ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。４時間後、反応混合物にＮａＨＣＯ３（固体、５００ｍｇ）、次いで水（２００μＬ）を加え反応をクエンチした。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン（１：１）により溶出するシリカゲルカラムにより精製すると、中間体１ｉ（０．８５ｇ、８４％）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.05 (br s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.56 (app-t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.67 (app d, J = 27.2 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 55.2, 4.4, 0.8 Hz, 1H), 4.17 (ddd, J = 20.8, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 3.6 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR 376 MHz, CDCl3) δ -193.33〜-193.61 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．０［Ｍ＋１］。
中間体１ｊ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−メチレンテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｉ（０．８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、４５℃に加熱した。８時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、酢酸エチル（５０〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｊ（０．４５ｇ、７２％）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19〜-201.46 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｉ（０．８４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＢＵ（０．６８ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間、撹拌し、次に、４５℃に加熱した。８時間後、この反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、酢酸エチル（５０〜１００％）−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｊ（０．４５ｇ、７２％）が固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 54.4, 4 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.43 (br s, 1H), 4.17 (t, J = 1.6 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -201.19〜-201.46 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｋ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−５−アジド−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヨードメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（４００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃（氷水浴）でＩＣｌ（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、撹拌し、２０分間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷−アセトン浴を用いて冷却し、中間体１ｊ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、この時点で、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過した。濾液をヘキサン−酢酸エチル（１：１）により溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｋ（４１０ｍｇ、７０％）が固体として得られた。ＮＭＲ分析により、この中間体は４’−位における４５：５５のアノマー混合物であることが示された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -197.24〜-197.51 (m) (主異性体), -208.52〜-208.73 (m) 副異性体). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．９［Ｍ＋１］。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＮ３（４００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃（氷水浴）でＩＣｌ（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間、撹拌し、２０分間かけて室温まで加温した。反応混合物を氷−アセトン浴を用いて冷却し、中間体１ｊ（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間、撹拌し、この時点で、反応物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、３ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ３ＣＮと共蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で処理し、濾過した。濾液をヘキサン−酢酸エチル（１：１）により溶出するシリカゲルカラムに充填すると、中間体１ｋ（４１０ｍｇ、７０％）が固体として得られた。ＮＭＲ分析により、この中間体は４’−位における４５：５５のアノマー混合物であることが示された。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.64 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 0.45H), 8.43 (s, 0.55H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 6 Hz, 0.45H), 6.26 (d, J = 7.2 Hz, 0.55H), 5.9-5.25 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.62-3.52 (m, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO- d6) δ -197.24〜-197.51 (m) (主異性体), -208.52〜-208.73 (m) 副異性体). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４０．９［Ｍ＋１］。
中間体１ｌ − （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−５−（４−ベンズアミドチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル３−クロロベンゾエート
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、中間体１ｋ（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二カリウム（３・Ｈ２Ｏ、８３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、７５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応混合物を室温で４時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、２つの異性体が得られた。最初に溶出する所望の異性体中間体１ｌ（１３５ｍｇ、３２％、シリカゲルおよびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ｂより速く溶出した）、および２番目に溶出した望ましくない異性体（７０ｍｇ、１７％、シリカゲルおよびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ａより遅く溶出した）。
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の、中間体１ｋ（４００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、３−クロロ安息香酸（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２７５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二カリウム（３・Ｈ２Ｏ、８３０ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ過安息香酸（７７％、７５０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。得た反応混合物を室温で４時間、撹拌した。反応混合物を氷水浴により冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１Ｍ、５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸エチル（２：１）により溶出するシリカゲルカラムによって精製すると、２つの異性体が得られた。最初に溶出する所望の異性体中間体１ｌ（１３５ｍｇ、３２％、シリカゲルおよびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ｂより速く溶出した）、および２番目に溶出した望ましくない異性体（７０ｍｇ、１７％、シリカゲルおよびＣ−１８ ＨＰＬＣの両方で、異性体Ａより遅く溶出した）。
最初に溶出した所望の異性体１ｌ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.95 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 26.8 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 54.8, 4.8 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 21.6, 5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -192.61〜-192.88 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９．０［Ｍ＋１］。
２番目に溶出した望ましくない異性体：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.1 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08-7.98 (m, 4H), 7.66 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.86 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 53.2, 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 10, 4.8 Hz, 1H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3) δ -205.15〜-205.53 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．９［Ｍ＋１］。
（実施例１）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
中間体１ｌ（１３５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２８％、３ｍＬ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、実施例１（５４ｍｇ、７０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J = 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.67〜-197.94 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋１］。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロフラン−３−オール
中間体１ｌ（１３５ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（２８％、３ｍＬ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を４５℃で１６時間、撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。この残留物を分取ＨＰＬＣにより精製すると、実施例１（５４ｍｇ、７０％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 5.85 (br s, 1H), 5.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 5.14 (ddd, J = 55.2, 4.8, 2 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 24.0, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 12 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -197.67〜-197.94 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２７．０［Ｍ＋１］。
中間体２ａ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体１ｈ（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＴｒＣｌ（２．５２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を室温で４０分間、撹拌し、この時点でメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ａ（２．５ｇ、７０％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋１］
中間体１ｈ（２．０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、室温でＤＭＴｒＣｌ（２．５２ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を１度に加えた。得られた混合物を室温で４０分間、撹拌し、この時点でメタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ａ（２．５ｇ、７０％）が白色泡状物として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝６９２［Ｍ＋１］
中間体２ｂ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ａ（２．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（７３８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間、撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。５分間の撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｂ（３．０ｇ、８６％、８４％純度）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝８０６［Ｍ＋１］
中間体２ａ（２．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、室温でイミダゾール（７３８ｍｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（８１７ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７時間、撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。５分間の撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈して水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｂ（３．０ｇ、８６％、８４％純度）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ＝８０６［Ｍ＋１］
中間体２ｃ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２ｂ（３．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間、撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）により処理し、ジクロロメタンにより希釈した。相を分離して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜９０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｃ（１．６ｇ、８５％）が白色固体として得られた。 ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］
ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の中間体２ｂ（３．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を１時間、撹拌し、この時点で炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）により処理し、ジクロロメタンにより希釈した。相を分離して、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜９０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｃ（１．６ｇ、８５％）が白色固体として得られた。 ＭＳ ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋１］
中間体２ｄ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｃ（１．６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−トルエン（１０：５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（１．８３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタンにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、粗製中間体２ｄ（１．４ｇ）が得られ、これを次の反応に直接使用した。
中間体２ｃ（１．６ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ−トルエン（１０：５ｍＬ）溶液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（１．８３ｇ、９．５３ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．２６ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物をジクロロメタンにより希釈して水およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、粗製中間体２ｄ（１．４ｇ）が得られ、これを次の反応に直接使用した。
中間体２ｅ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−ホルミル−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
粗製中間体２ｄ（１．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３７重量％のホルムアルデヒド（１．７０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．８０ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の両方を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、追加のホルムアルデヒド（２ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。３０分間後に、混合物をＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、中間体２ｅ（１．４ｇ）が黄色泡状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
粗製中間体２ｄ（１．４ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、３７重量％のホルムアルデヒド（１．７０ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２．８０ｍＬ、５．５８ｍｍｏｌ）の両方を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌した。次に、追加のホルムアルデヒド（２ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を加えた。３０分間後に、混合物をＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃにより希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮すると、中間体２ｅ（１．４ｇ）が黄色泡状物として得られ、これを次のステップに直接使用した。
中間体２ｆ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５，５−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
次に、中間体２ｅ（１．４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。氷水浴中で１５分間、撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨにより中和し、ＥｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｆ（１．０ｇ、３ステップの通算で５９％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47 (dd, J = 53.2, 14.9 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋１］。
次に、中間体２ｅ（１．４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分間かけて加えた。氷水浴中で１５分間、撹拌した後、反応混合物をＡｃＯＨにより中和し、ＥｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｆ（１．０ｇ、３ステップの通算で５９％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.13 - 7.97 (m, 3H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.6 - 7.47 (m, 2H), 5.55 (dd, J = 7.9, 5.5 Hz, 0.5H), 5.49 - 5.30 (m, 1.5H), 4.76 (dd, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.19 - 0.14 (m, 6H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -202.47 (dd, J = 53.2, 14.9 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４［Ｍ＋１］。
中間体２ｇ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｆ（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、シリンジポンプを使用し、０℃でＤＭＴｒＣｌ（９８４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１時間かけて、ゆっくりと加えた。添加の完了時に、メタノール（２ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンにより希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｇ（６６０ｍｇ）および回収された出発物質である中間体２ｆ（３４０ｍｇ）が得られた。回収された出発中間体２ｆ（３４０ｍｇ）に同じ反応条件を再度供し、さらなる中間体２ｇを白色固体として単離した（合計で１．０ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８３６［Ｍ＋１］。
中間体２ｆ（１．０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）溶液に、シリンジポンプを使用し、０℃でＤＭＴｒＣｌ（９８４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を１時間かけて、ゆっくりと加えた。添加の完了時に、メタノール（２ｍＬ）を加えることにより反応をクエンチし、混合物をジクロロメタンにより希釈し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｇ（６６０ｍｇ）および回収された出発物質である中間体２ｆ（３４０ｍｇ）が得られた。回収された出発中間体２ｆ（３４０ｍｇ）に同じ反応条件を再度供し、さらなる中間体２ｇを白色固体として単離した（合計で１．０ｇ、６４％）。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８３６［Ｍ＋１］。
中間体２ｈ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｇ（１．０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（２４４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メタノール（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、完全に保護されている中間体２ｈ（１．０ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９５０［Ｍ＋１］。
中間体２ｇ（１．０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解した。イミダゾール（２４４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間、撹拌し、メタノール（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、水および炭酸水素ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜７０％酢酸エチル）によって精製すると、完全に保護されている中間体２ｈ（１．０ｇ、８８％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝９５０［Ｍ＋１］。
中間体２ｉ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｈ（１．０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＰＴＳＡ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を５分間かけてゆっくりと加え、次に、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンにより希釈した後、混合物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｉ（５７０ｍｇ、８４％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋１］。
中間体２ｈ（１．０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＰＴＳＡ（２００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を５分間かけてゆっくりと加え、次に、激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍＬ）を加えた。ジクロロメタンにより希釈した後、混合物をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｉ（５７０ｍｇ、８４％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋１］。
中間体２ｊ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−５−ホルミルテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
トルエン−ＤＭＳＯ（２：４ｍＬ）中の、中間体２ｉ（５７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（５０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）との懸濁液に、室温でピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体２ｊ（５７０ｍｇ）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋１］。
トルエン−ＤＭＳＯ（２：４ｍＬ）中の、中間体２ｉ（５７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（５０６ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）との懸濁液に、室温でピリジン（０．１ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を順に加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮すると、中間体２ｊ（５７０ｍｇ）が得られ、これを次のステップに直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４６［Ｍ＋１］。
中間体２ｋ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−フルオロ−５−（（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｊ（５７０ｍｇ、粗製）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｋ（５００ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋１］。
中間体２ｊ（５７０ｍｇ、粗製）のピリジン（５ｍＬ）溶液に、室温でヒドロキシルアミン塩酸塩（９２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｋ（５００ｍｇ、８５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋１］。
中間体２ｌ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−５−シアノ−３−フルオロテトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｋ（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ−ＴＨＦ（１０：５ｍＬ）溶液に、室温でＣＤＩ（４３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｌ（４８０ｍｇ、９９％）がガラス状固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -191.15 - -191.55 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋１］。
中間体２ｋ（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ−ＴＨＦ（１０：５ｍＬ）溶液に、室温でＣＤＩ（４３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間、撹拌し、酢酸エチルにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜８０％酢酸エチル）によって精製すると、中間体２ｌ（４８０ｍｇ、９９％）がガラス状固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 2H), 5.80 (dt, J = 24.4, 1.4 Hz, 1H), 5.20 (ddd, J = 54.4, 4.4, 1.8 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 20.4, 4.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (m, 12H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -191.15 - -191.55 (m). ＭＳ ｍ／ｚ＝６４３［Ｍ＋１］。
中間体２ｍ − Ｎ−（７−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−シアノ−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンズアミド
中間体２ｌ（４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（０．０４７ｍＬ、０．８２ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間、撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ）によって精製すると、中間体２ｍ（３００ｍｇ、９７％）がシロップ状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋１］。
中間体２ｌ（４８０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、室温で酢酸（０．０４７ｍＬ、０．８２ｍＬ）、次いで、ＴＨＦ中の１Ｍ ＴＢＡＦ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１５時間、撹拌し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜７％ＭｅＯＨ）によって精製すると、中間体２ｍ（３００ｍｇ、９７％）がシロップ状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋１］。
（実施例２）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル
中間体２ｍ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を７Ｍメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製すると、実施例２（９０ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。出発中間体２ｍ（１２０ｍｇ）も回収された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋１］。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル
中間体２ｍ（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を７Ｍメタノール性アンモニア（３０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌した。２４時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５０％ＭｅＯＨ）により精製すると、実施例２（９０ｍｇ、４０％）が白色固体として得られた。出発中間体２ｍ（１２０ｍｇ）も回収された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.14 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 5.67 (ddd, J = 23.6, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (ddd, J = 54.4, 4.5, 2.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 19.8, 4.5 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 12.2 Hz, 1H). 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -195.68 (ddd, J = 54.4, 23.7, 19.8 Hz). ＭＳ ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋１］。
中間体３ｂ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
中間体３ａ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈから購入、６．８ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）および中間体１ｂ（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−６０℃未満の内部温度を維持しながらヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下添加した。２時間後、追加のヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ）を滴下添加した。さらに２時間後、酢酸（２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ｐＨ＝３にした。冷却浴を取り去り、１０分間、撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、次に、飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、粗製中間体３ｂ（９ｇ、８５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４７．０［Ｍ＋１］。
中間体３ａ（Ｃａｒｂｏｓｙｎｔｈから購入、６．８ｇ、１６．２７ｍｍｏｌ）および中間体１ｂ（５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−６０℃未満の内部温度を維持しながらヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（７．２ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に滴下添加した。２時間後、追加のヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１ｍＬ）を滴下添加した。さらに２時間後、酢酸（２ｍＬ、３５．８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ｐＨ＝３にした。冷却浴を取り去り、１０分間、撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、次に、飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製すると、粗製中間体３ｂ（９ｇ、８５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝６４７．０［Ｍ＋１］。
中間体３ｃ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
粗製中間体３ｂ（９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ無水ＤＣＭに溶解し、アルゴン下、反応混合物を氷浴中、０℃で撹拌した。トリエチルシラン（５．６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で６０分間、撹拌し、反応混合物を室温まで加温した。１６時間後、追加のトリエチルシラン（１．２ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８７０ｕＬ）を加えた。２０時間後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＥＡ（６．８ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｃ（２．９８ｇ、３４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋１］。
粗製中間体３ｂ（９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ無水ＤＣＭに溶解し、アルゴン下、反応混合物を氷浴中、０℃で撹拌した。トリエチルシラン（５．６ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）、次いで三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．６ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で６０分間、撹拌し、反応混合物を室温まで加温した。１６時間後、追加のトリエチルシラン（１．２ｍＬ）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（８７０ｕＬ）を加えた。２０時間後、反応混合物を氷浴中で０℃まで冷却し、ＴＥＡ（６．８ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（５０ｍＬ）、次に飽和ＮａＣｌ（水性）（５０ｍＬ）により洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｃ（２．９８ｇ、３４％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.19 (m, 16H), 5.70 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.67 - 4.51 (m, 3H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝６３１．２［Ｍ＋１］。
中間体３ｄ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３，４−ビス（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
密封容器中で、中間体３ｃ（２．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍＬに溶解して３０％水酸化アンモニウム溶液２５ｍＬと混合し、反応混合物を８０℃まで加熱した。１６時間後、３０％水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で２４時間、撹拌した。追加のアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で４日間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｄ（１．４ｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.62 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋１］。
密封容器中で、中間体３ｃ（２．９８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２５ｍＬに溶解して３０％水酸化アンモニウム溶液２５ｍＬと混合し、反応混合物を８０℃まで加熱した。１６時間後、３０％水酸化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で２４時間、撹拌した。追加のアセトニトリル（１５ｍＬ）を加え、得られた混合物を９０℃で４日間、撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃにより希釈して飽和ＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｄ（１．４ｇ、５６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.50 - 7.16 (m, 16H), 5.62 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.66 - 4.51 (m, 2H), 4.47 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 10.8, 2.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５５４．２［Ｍ＋１］。
中間体３ｅ − （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３，４−ジオール
アルゴン雰囲気下、中間体３ｄ（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ ３ｍＬに溶解し、−７８℃で撹拌した。ＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間、撹拌し、追加のＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（１．２５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物に１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液（４０ｍＬ）を１度に加え、得られた混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）により希釈した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、減圧下で濃縮すると、粗製固体が得られた。固体を酢酸エチルに懸濁し、得られた混合物を３０分間、撹拌した。溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥すると、中間体３ｅ（７１４ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に直接、使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋１］。
アルゴン雰囲気下、中間体３ｄ（１．４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ ３ｍＬに溶解し、−７８℃で撹拌した。ＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（８．８ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を２時間、撹拌し、追加のＤＣＭ中の１Ｍ三塩化ホウ素（１．２５ｍＬ）を加えた。１時間後、反応混合物に１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液（４０ｍＬ）を１度に加え、得られた混合物をアセトニトリル（５０ｍＬ）により希釈した。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、減圧下で濃縮すると、粗製固体が得られた。固体を酢酸エチルに懸濁し、得られた混合物を３０分間、撹拌した。溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥すると、中間体３ｅ（７１４ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に直接、使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｆ − （（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）メタノール
中間体３ｅ（７１４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。２，２−ジメトキシプロパン（６１９ｕＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホン酸（２４５ｕＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（６２０ｕＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２０時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８にした。有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られたゲル状残留物をヘキサン中に懸濁し、２時間、撹拌した。固体を回収し、ヘキサンにより洗浄すると、中間体に３ｆ（７２０ｍｇ、８８％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｅ（７１４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をアセトン５０ｍＬに溶解し、室温で撹拌した。２，２−ジメトキシプロパン（６１９ｕＬ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてメタンスルホン酸（２４５ｕＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（６２０ｕＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２０時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）およびメタンスルホン酸（１６３ｕＬ）を加えた。２４時間後、追加の２，２−ジメトキシプロパン（１．２ｍＬ）を加えた。２４時間後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８にした。有機抽出物をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮した。得られたゲル状残留物をヘキサン中に懸濁し、２時間、撹拌した。固体を回収し、ヘキサンにより洗浄すると、中間体に３ｆ（７２０ｍｇ、８８％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 5.17 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.80 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 2.5 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 2.6, 1.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.37 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｇ − ７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−アミン
中間体３ｆ（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ １０ｍＬに溶解した。イミダゾール（３９５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加のイミダゾール（３９５ｍｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３６ｍｇ）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｇ（１ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｆ（７２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ １０ｍＬに溶解した。イミダゾール（３９５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３６ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、追加のイミダゾール（３９５ｍｇ）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（４３６ｍｇ）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｇ（１ｇ、９９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 5.57 - 5.44 (m, 3H), 4.97 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.98 - 3.74 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 0.10 (s, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋１］。
中間体３ｈ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
中間体３ｇ（９７６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １２ｍＬに溶解した。次に、ＴＥＡ（３１１ｕＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１３６ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、５％水性クエン酸、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性）を加えてｐＨ＝１２に到達させ、１６時間後に、追加の１Ｎ ＮａＯＨ（水性）を加えてｐＨ＝１３に到達させた。さらに１４時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製中間体３ｈ（１ｇ、８３％）をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋１］、５３６．３［Ｍ−１］。
中間体３ｇ（９７６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １２ｍＬに溶解した。次に、ＴＥＡ（３１１ｕＬ、２．２３ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８３ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＡＰ（１３６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５８３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（１３６ｍｇ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、５％水性クエン酸、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をＭｅＯＨに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（水性）を加えてｐＨ＝１２に到達させ、１６時間後に、追加の１Ｎ ＮａＯＨ（水性）を加えてｐＨ＝１３に到達させた。さらに１４時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製中間体３ｈ（１ｇ、８３％）をさらに精製することなく、次の反応に直接使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ＝５３８．０［Ｍ＋１］、５３６．３［Ｍ−１］。
中間体３ｉ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
中間体３ｈ（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬに溶解した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（８８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。２時間後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２９３ｍｇ、０．５当量）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｉ（６４８ｍｇ、８２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋１］、４２２．２［Ｍ−１］
中間体３ｈ（１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １５ｍＬに溶解した。次に、フッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（８８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を１度に加えた。２時間後、追加のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（２９３ｍｇ、０．５当量）を加えた。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｉ（６４８ｍｇ、８２％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.10 (m, 3H), 4.50 (s, 1H), 3.99 (dt, J = 12.3, 1.7 Hz, 1H), 3.83 (dt, J = 12.3, 1.8 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 9H), 1.40 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４２４．０［Ｍ＋１］、４２２．２［Ｍ−１］
中間体３ｊ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＳ）−６，６−ビス（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｉ（５５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ７ｍＬに溶解した。次に、ＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジオキサン１０ｍＬおよび水１ｍＬに溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７４ｕＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＯＨ（水性）溶液（６２ｍｇ、水５００ｕＬ中の１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。３０分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、６１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋１］、４５２．２［Ｍ−１］。
窒素雰囲気下、中間体３ｉ（５５１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ７ｍＬに溶解した。次に、ＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート（１２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、追加のＥＤＣＩ（３７４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）、次にブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をジオキサン１０ｍＬおよび水１ｍＬに溶解した。３７％ホルムアルデヒド水溶液（７７４ｕＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、次いで、ＮａＯＨ（水性）溶液（６２ｍｇ、水５００ｕＬ中の１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、ブライン（３×）により洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を１度に加えた。３０分後、追加の水素化ホウ素ナトリウム（（９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３０分後、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、６１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 3.93 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.81 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 (s, 9H), 1.41 (s, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．０［Ｍ＋１］、４５２．２［Ｍ−１］。
中間体３ｋ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ １０ｍＬに溶解し、氷浴中で撹拌した。ＴＥＡ（２２０ｕＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＴｒＣｌ（４０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、追加のＴＥＡ（１１０ｕＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１３４ｍｇ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｋ（４５３ｍｇ、７６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝７７８．１［Ｍ＋Ｎａ］、７５４．２［Ｍ−１］。
窒素雰囲気下、中間体３ｊ（３６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ １０ｍＬに溶解し、氷浴中で撹拌した。ＴＥＡ（２２０ｕＬ、１．５８ｍｍｏｌ）、次いでＤＭＴｒＣｌ（４０１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、追加のＴＥＡ（１１０ｕＬ）およびＤＭＴｒＣｌ（１３４ｍｇ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｋ（４５３ｍｇ、７６％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.91 - 6.77 (m, 4H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 5.19 - 5.12 (m, 2H), 4.96 - 4.85 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 6H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.60 (m, 12H), 1.40 (d, J = 3.3 Hz, 3H). ＭＳ ｍ／ｚ＝７７８．１［Ｍ＋Ｎａ］、７５４．２［Ｍ−１］。
中間体３ｌ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（ビス（４−メトキシフェニル）（フェニル）メトキシ）メチル）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
中間体３ｋ（４５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ５ｍＬに溶解した。次に、イミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のイミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｌ（５１９ｍｇ、９９％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８９２．１［Ｍ＋Ｎａ］、８６８．３［Ｍ−１］。
中間体３ｋ（４５３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ ５ｍＬに溶解した。次に、イミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、追加のイミダゾール（１２３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（１３６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜２０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｌ（５１９ｍｇ、９９％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ＝８９２．１［Ｍ＋Ｎａ］、８６８．３［Ｍ−１］。
中間体３ｍ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、０℃で中間体３ｌ（５１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ６ｍＬに溶解し、氷浴中で撹拌した。反応物に、ＰＴＳＡ（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ６ｍＬ溶液を滴下添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｍ（２５４ｍｇ、７５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋１］、５６６．２［Ｍ−１］。
窒素雰囲気下、０℃で中間体３ｌ（５１９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ ６ｍＬに溶解し、氷浴中で撹拌した。反応物に、ＰＴＳＡ（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ ６ｍＬ溶液を滴下添加した。１時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｍ（２５４ｍｇ、７５％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.78 (m, 4H), 1.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.61 (d, J = 5.8 Hz, 9H), 1.42 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.98 - 0.87 (m, 9H), 0.10 (m, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．０［Ｍ＋１］、５６６．２［Ｍ−１］。
中間体３ｎ − ｔｅｒｔ−ブチル（７−（（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＳ）−６−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−６−シアノ−２，２−ジメチルテトラヒドロフロ［３，４−ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）カルバメート
窒素雰囲気下、中間体３ｍ（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ３ｍＬに溶解し、撹拌した。ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、追加のＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を無水ピリジン５ｍＬに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をアセトニトリル５ｍＬに溶解した。次に、ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｎ（８８ｍｇ、８９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 - 0.07 (m, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．０［Ｍ＋１］、５６１．２［Ｍ−１］。
窒素雰囲気下、中間体３ｍ（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＳＯ ３ｍＬに溶解し、撹拌した。ＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を１度に、続いて、ピリジントリフルオロアセテート（１７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、追加のＥＤＣＩ（５１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、追加のＥＤＣＩ（７５ｍｇ）を加えた。３０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を無水ピリジン５ｍＬに溶解した。次に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加えた。９０分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）およびブラインにより洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗製残留物をアセトニトリル５ｍＬに溶解した。次に、ＣＤＩ（４３ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、追加のＣＤＩ（４５ｍｇ）を加え、反応混合物を３０分間、撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）ブラインにより洗浄した。次に、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％酢酸エチル）により精製すると、中間体３ｎ（８８ｍｇ、８９％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (dd, J = 4.1, 1.6 Hz, 1H), 8.14 - 7.93 (m, 1H), 5.68 (dt, J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 5.16 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 9H), 1.47 - 1.36 (m, 3H), 1.01 - 0.88 (m, 9H), 0.20 - 0.07 (m, 6H). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６３．０［Ｍ＋１］、５６１．２［Ｍ−１］。
（実施例３）
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル
中間体３ｎ（８８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液５ｍＬに溶解した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を２０ｍＭ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中の２〜７０％アセトニトリル）により精製すると、実施例３（３９ｍｇ、８１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］、３０７．１［Ｍ−１］。
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−３，４−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル
中間体３ｎ（８８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（１：１）溶液５ｍＬに溶解した。２０時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製残留物を２０ｍＭ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液に溶解し、分取ＨＰＬＣ（水中の２〜７０％アセトニトリル）により精製すると、実施例３（３９ｍｇ、８１％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 7.2, 5.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04 -3.85 (m, 2H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．１［Ｍ＋１］、３０７．１［Ｍ−１］。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
中間体４ｂ − （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−２−メトキシテトラヒドロフラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
氷浴中で、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中の中間体４ａ（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入、１．４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．２ｍＬ）を１５分間かけて加えた。氷浴下で混合物を３０分間、撹拌し、塩化メチレンにより希釈してＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてトルエンと共蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｂ（１．２ｇ、６２％）がシロップ状物として得られた。
氷浴中で、塩化メチレン（３０ｍＬ）およびピリジン（１５ｍＬ）中の中間体４ａ（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから購入、１．４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ中の１Ｍトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．２ｍＬ）を１５分間かけて加えた。氷浴下で混合物を３０分間、撹拌し、塩化メチレンにより希釈してＮａＨＣＯ３水溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてトルエンと共蒸発させた。粗製残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｂ（１．２ｇ、６２％）がシロップ状物として得られた。
中間体４ｃ − （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）−４−クロロ−５−メトキシテトラヒドロフラン
ＨＭＰＡ（１２ｍＬ）中の化合物４ｂ（１．９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８４５ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１時間、撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄し（４ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物４ｃがアノマー混合物として（より速く移動した方の異性体は８００ｍｇ、より遅く移動した方の異性体は３００ｍｇ）、シロップ状物として（７６％）得られた。より遅く移動した方のアノマーの場合。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
ＨＭＰＡ（１２ｍＬ）中の化合物４ｂ（１．９ｇ、４．００ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（８４５ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）との混合物を室温で１時間、撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄し（４ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮し、次に残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、化合物４ｃがアノマー混合物として（より速く移動した方の異性体は８００ｍｇ、より遅く移動した方の異性体は３００ｍｇ）、シロップ状物として（７６％）得られた。より遅く移動した方のアノマーの場合。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.07 (m, 10H), 5.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 3.7 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 4H), 3.36 (dd, J = 10.7, 3.7 Hz, 1H).
中間体４ｄ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン
化合物４ｃ（３．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、５０℃で４時間、加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ラクトール中間体（２．１ｇ、７２％）がシロップ状物として得られた。次に、ラクトール中間体（２．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、４Ａ ＭＳ（５ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（６．８０ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温で４時間、撹拌し、次に、セライトのパットにより濾過して減圧下で濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を供すると、化合物４ｄ（１．７ｇ、８１％）がシロップ状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
化合物４ｃ（３．０ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を室温で１６時間、撹拌し、５０℃で４時間、加熱し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、ラクトール中間体（２．１ｇ、７２％）がシロップ状物として得られた。次に、ラクトール中間体（２．１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、４Ａ ＭＳ（５ｇ）および二クロム酸ピリジニウム（６．８０ｇ、１８．０６ｍｍｏｌ）により処理した。得られた混合物を室温で４時間、撹拌し、次に、セライトのパットにより濾過して減圧下で濃縮した。残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）を供すると、化合物４ｄ（１．７ｇ、８１％）がシロップ状物として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.23 (m, 10H), 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 5.9, 1.1 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 3H), 4.48 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H).
中間体４ｅ − （３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロ−２−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−オール
−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４ｄ（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（２．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢｕＬｉ（２．３５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を３０分間、滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｅ（２．８２ｇ、３５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋１］。
−７８℃のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物４ｄ（１．７ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）および化合物１ｂ（２．０８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＢｕＬｉ（２．３５ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を３０分間、滴下添加した。得られた混合物を−７８℃で３０分間、撹拌した。次に、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）を加えた。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｅ（２．８２ｇ、３５％）が得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５７５［Ｍ＋１］。
中間体４ｆ − ７−（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシ）−５−（（ベンジルオキシ）メチル）−３−クロロテトラヒドロフラン−２−イル）−４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
化合物４ｅ（２．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷浴下でＴＥＳ（５．５６ｍＬ、３４．７８ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３エーテル錯体（１．１２ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間、撹拌し、氷水下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｆ（４６０ｍｇ、２２％）が白色泡状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋１］。
化合物４ｅ（２．０ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に懸濁し、氷浴下でＴＥＳ（５．５６ｍＬ、３４．７８ｍｍｏｌ）、次にＢＦ３エーテル錯体（１．１２ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で６時間、撹拌し、氷水下、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。次に、混合物をＤＣＭにより希釈し、水により洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｆ（４６０ｍｇ、２２％）が白色泡状物として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５５９［Ｍ＋１］。
中間体４ｇ − （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
化合物４ｆ（４６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６４％純度）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、氷浴中、メタンスルホン酸（０．９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１５時間、撹拌し、ＴＥＡで中和して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、化合物４ｇ（７７ｍｇ、３９％）が灰色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］。
化合物４ｆ（４６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、６４％純度）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、氷浴中、メタンスルホン酸（０．９ｍＬ、１３．１６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１５時間、撹拌し、ＴＥＡで中和して真空中で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製すると、化合物４ｇ（７７ｍｇ、３９％）が灰色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 10.0, 4.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 3.99 (dd, J = 12.7, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 12.7, 1.4 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ３７９［Ｍ＋１］。
中間体４ｈ − （２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−クロロ−２−（ヨードメチル）−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物４ｇ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化物（１０１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間、撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｈ（９７ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋１］。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物４ｇ（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（１０４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２７ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でヨウ化物（１０１ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５時間、撹拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｈ（９７ｍｇ、７５％）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ４８９［Ｍ＋１］。
中間体４ｊ −（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヨードメチル）−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−３−オール
化合物４ｈ（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１６５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で１５時間、撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈して水により洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥して真空中で濃縮すると、粗製残留物４ｉが得られ、これを高真空下で乾燥し、次の反応に直接使用した。
化合物４ｈ（９０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．１６５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温で１５時間、撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈して水により洗浄し、硫酸ナトリウム下で乾燥して真空中で濃縮すると、粗製残留物４ｉが得られ、これを高真空下で乾燥し、次の反応に直接使用した。
ＭｅＣＮ中のアジ化ナトリウム（１２７ｍｇ、１．９５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃でＩＣｌ（０．０２１ｍＬ、０．４２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間、撹拌し、アセトニトリル（１ｍＬ）中の４ｉ（６６ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の粗製残留物を０℃で滴下添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、撹拌し、チオ硫酸ナトリウム（０．２ｍＬ）を加えた。次に、混合物を１０分間、撹拌し、ＥｔＯＡｃにより希釈してブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｊ（３０ｍｇ、３１％、１．３：１の異性体混合物として）が白色固体として得られた。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋１］。
ＭＳ ｍ／ｚ ５３０［Ｍ＋１］。
中間体４ｋ − （（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アジド−４−クロロ−３−ヒドロキシ−５−（４−フェノキシチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチル３−クロロベンゾエート
化合物４ｊ（３０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ｍＣＢＡ（２２ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２０ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二カリウム（５２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の混合物を氷浴中で冷却し、次に、激しく撹拌しながら、ｍＣＰＢＡ（５１ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷水中で３時間、および室温で１時間、撹拌した。次に、氷浴下でチオ硫酸ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）を加えた。５分後、混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、ブラインにより洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、化合物４ｋ（７ｍｇ、２２％）が白色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋１］。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 5.80 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 11.1, 6.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 11.9 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ ５５８［Ｍ＋１］。
（実施例４）
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
密封したフラスコ中、化合物４ｋ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、濃水性水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間、７０℃で加熱した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解して、ＨＰＬＣ（２０分間で、水中のアセトニトリルを０から３０％）を用いて精製すると、化合物４（２．７ｍｇ、６３％）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール
密封したフラスコ中、化合物４ｋ（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、濃水性水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）およびアセトニトリル（０．５ｍＬ）の混合物を４８時間、７０℃で加熱した。次に、得られた混合物を真空中で濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解して、ＨＰＬＣ（２０分間で、水中のアセトニトリルを０から３０％）を用いて精製すると、化合物４（２．７ｍｇ、６３％）がオフホワイトの固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 5.49 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 12.1 Hz, 1H). ＭＳ ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋１）。
三リン酸エステル（ＴＰ）の実施例
（実施例ＴＰ１）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例１（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．６ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間、撹拌した。イオン交換ＨＰＬＣにより、約６５％変換であることが示された。ピロリン酸トリブチルアミン塩（２５０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）溶液、次いでトリブチルアミン（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝水溶液（１Ｍ、６ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を室温で０．５時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により２回、共蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラムに充填して、Ｈ２Ｏ、次に、１０〜３５％の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）−Ｈ２Ｏにより溶出させた。生成物フラクションを合わせて濃縮し、Ｈ２Ｏにより共蒸発させると、約２０ｍｇの物質が得られた。物質をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１２ｍＬ）により処理して、約０．５ｍＬまで濃縮し、Ｈ２Ｏにより溶出させたＣ−１８カラムを用いて精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮すると、所望のトリホスフェートＴＰ１が四ナトリウム塩（１４ｍｇ、４７％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.32〜-195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６．９７［Ｍ＋１］。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例１（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のリン酸トリメチル（０．６ｍＬ）溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（５０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間、撹拌した。イオン交換ＨＰＬＣにより、約６５％変換であることが示された。ピロリン酸トリブチルアミン塩（２５０ｍｇ、０．６８８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）溶液、次いでトリブチルアミン（１２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で０．５時間、撹拌した。反応を炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝水溶液（１Ｍ、６ｍＬ）によりクエンチした。反応混合物を室温で０．５時間、撹拌し、次に、濃縮して、水により２回、共蒸発させた。残留物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解し、イオン交換カラムに充填して、Ｈ２Ｏ、次に、１０〜３５％の炭酸水素トリエチルアンモニウム緩衝液（１Ｍ）−Ｈ２Ｏにより溶出させた。生成物フラクションを合わせて濃縮し、Ｈ２Ｏにより共蒸発させると、約２０ｍｇの物質が得られた。物質をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、０．１２ｍＬ）により処理して、約０．５ｍＬまで濃縮し、Ｈ２Ｏにより溶出させたＣ−１８カラムを用いて精製した。生成物フラクションを合わせて濃縮すると、所望のトリホスフェートＴＰ１が四ナトリウム塩（１４ｍｇ、４７％）として得られた。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.19 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 5.73 (d, J = 24 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 55.6, 4.4 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 28.0, 4.4 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -195.32〜-195.60 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.16 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.10 (d, J = 48 Hz, 1P), -23.9 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６．９７［Ｍ＋１］。
（実施例ＴＰ２）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ２（６ｍｇ、５３％）は、出発物質として実施例２を使用し、実施例ＴＰ１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0, 4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.49〜-193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．８９［Ｍ＋１］。
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シアノ−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ２（６ｍｇ、５３％）は、出発物質として実施例２を使用し、実施例ＴＰ１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.77 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 54, 4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 26.0, 4.0 Hz, 1H), 4.4 (d, J = 4.8 Hz, 2H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.49〜-193.77 (m). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -8.22 (d, J = 48 Hz, 1P), -14.45 (d, J = 48 Hz, 1P), -24.0 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．８９［Ｍ＋１］。
（実施例ＴＰ３）
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ３（３ｍｇ、２６％）は、出発物質として実施例３を使用して、実施例ＴＰ１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d, J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．９５［Ｍ＋１］。
（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−シアノ−３，４−ジヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ３（３ｍｇ、２６％）は、出発物質として実施例３を使用して、実施例ＴＰ１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.4 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 4.4, 4.4 Hz, 1H), 4.18-4.3 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.27 (d, J = 48 Hz, 1P), -10.44 (d, J = 48 Hz, 1P), -20.1 (t, J = 48 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．９５［Ｍ＋１］。
（実施例ＴＰ４）
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル四水素トリホスフェート
実施例ＴＰ４は、出発物質として実施例４を使用して、実施例ＴＰ１と同様の方法で四ナトリウム塩として調製した。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J = 48.4 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．８８［Ｍ＋１］。
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.28 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 5.76 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 4.8, 4.8 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H). 31P NMR (162 MHz, D2O) δ -4.85 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -10.32 (d, J = 48.4 Hz, 1P), -20.44 (t, J = 48.4 Hz, 1P). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．８８［Ｍ＋１］。
（実施例ＰＤ１）
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
実施例１（５．００ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。２０分後、中間体ＰＤ１ａ（ＵＳ２０１２０００９１４７Ａ１に従って調製した、１２．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃まで加温した。２３時間後、追加の中間体ＰＤ１ａ（１２．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。５時間後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＲ ８０Å １５０ｘ３０ｍｍカラム、４０〜１００％アセトニトリル／水のグラジエント）により直接、精製した。主要ジアステレオマーを単離すると、実施例ＰＤ１（１．０ｍｇ、２０％）が薄黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９０［Ｍ＋１］。
（２Ｓ）−エチル２−（（（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アミノ）プロパノエート
実施例１（５．００ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）をＮＭＰ（０．２ｍＬ）に溶解した。アルゴン雰囲気下、室温で、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）、次いで、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。２０分後、中間体ＰＤ１ａ（ＵＳ２０１２０００９１４７Ａ１に従って調製した、１２．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．１ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を５０℃まで加温した。２３時間後、追加の中間体ＰＤ１ａ（１２．１ｍｇ、３０．７μｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．０２４ｍＬ、２３μｍｏｌ）を加えた。５時間後、得られた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＲ ８０Å １５０ｘ３０ｍｍカラム、４０〜１００％アセトニトリル／水のグラジエント）により直接、精製した。主要ジアステレオマーを単離すると、実施例ＰＤ１（１．０ｍｇ、２０％）が薄黄色固体として得られた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.12 (m, 5H), 5.81 (d, J = 25.1 Hz, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.25 (dd, J = 54.9, 4.8 Hz, 1H), 4.59 (br d, J = 24.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 11.2, 7.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 4.02 (td, J = 8.9, 6.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 1.36 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -193.64 (dt, J = 54.4, 24.4 Hz). 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 2.57 (s). ＭＳ ｍ／ｚ＝５８１．９０［Ｍ＋１］。
同様に、以下の化合物、または薬学的に許容されるその塩も提供され、これらは、本明細書において開示されている方法を使用して調製することができる。
ａ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｂ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
および
ｃ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，４−ジアジド−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｄ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−アジド−３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−カルボニトリル：
ｅ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−エチル−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｆ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−クロロ−２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｇ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−アジド−２−エチル−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｈ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｉ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−クロロ−２−（クロロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
および
ｊ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−アジド−２−（クロロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ａ） （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノ−２−フルオロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−アジド−４−フルオロ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｃ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２，４−ジアジド−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
ｊ） （２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−５−（４−アミノチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−４−アジド−２−（クロロメチル）−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−３−オール：
抗ウイルス活性
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑われる試料または被験体を本発明の組成物により処置するステップを含む方法に関する。
本発明の別の態様は、ウイルス感染を阻害する方法であって、こうした阻害が必要と疑われる試料または被験体を本発明の組成物により処置するステップを含む方法に関する。
本発明の文脈において、ウイルスの含有が疑われる試料には、生きている生物などの天然または人工の物質；組織または細胞培養物；生物物質の試料などの生物試料（血液、血清、尿、脳脊髄液、涙、痰、唾液、組織試料など）；実験室試料；食物、水または空気の試料；細胞の抽出物などのバイオ製品試料、特に、所望の糖タンパク質を合成する組換え細胞などが含まれると、本明細書中では考えられる。通常、試料は、ウイルス感染を誘発する生物、多くの場合、腫瘍ウイルスなどの病原性生物を含有していることが疑われる。試料は、水および有機溶媒＼水混合物を含む、いかなる媒体中にも含有され得る。試料には、ヒトなどの生きている生物、および細胞培養物などの人工物質が含まれる。
所望される場合、組成物を適用した後の本発明の化合物の抗ウイルス活性は、当該活性を検出する直接的および間接的な方法を含めた任意の方法によって観察されてよい。当該活性を決定する、定量的、定性的および半定量的方法のすべてが企図される。通常、上記スクリーニング方法の一つが適用されるが、生きている生物の生理的特性の観察など、他の任意の方法が適用可能である。
本発明の化合物の抗ウイルス活性は、公知の標準的なスクリーニングプロトコールを使用して測定することができる。例えば、化合物の抗ウイルス活性は、以下の一般的なプロトコールを使用して測定することができる。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）抗ウイルス活性および細胞毒性アッセイ
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、ＨＥｐ−２細胞において、感染性の細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および／または複製を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５３頁）において記載されている方法を新規に適応したものである。
抗ＲＳＶ活性
ＲＳＶに対する抗ウイルス活性は、ＨＥｐ−２細胞において、感染性の細胞変性細胞保護アッセイを使用して決定される。このアッセイでは、ウイルス感染および／または複製を阻害する化合物は、細胞生存試薬を使用して定量することができるウイルス誘発性の細胞死滅に対する、細胞保護効果をもたらす。ここで使用される技法は、公開されている文献（Ｃｈａｐｍａｎら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００７年、５１巻（９号）：３３４６〜５３頁）において記載されている方法を新規に適応したものである。
ＨＥｐ−２細胞は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＩ）から入手し、１０％ウシ胎児血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＭＥＭ培地中で維持する。細胞は、１週間に２回、継代し、準集密段階で維持する。化合物の試験前に、ＲＳＶ株Ａ２の市販保存液（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）の力価測定を行い、ＨＥｐ−２細胞における望ましい細胞変性効果を生じさせる、ウイルス保存液の適切な希釈度を決定する。
抗ウイルス試験の場合、ＨＥｐ−２細胞は、大きな細胞培養用フラスコ内で、ほぼ集密ではあるが、完全にはそうなっていないところまで成長させる。試験される化合物は、用量応答フォーマットに標準化されているプレート一つあたり、８種または４０種の試料のどちらかで、３８４ウェルの化合物希釈プレート中でＤＭＳＯで予め希釈される。プレート中で、３倍きざみで連続希釈した各試験化合物を調製し、試験試料を音波移送装置（ａｃｏｕｓｔｉｃ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｐｐａｒａｔｕｓ）（Ｅｃｈｏ、Ｌａｂｃｙｔｅ）により、１ウェルあたり１００ｎｌで、細胞培養アッセイ３８４ウェルプレートに移す。各化合物の希釈物は、一連または四連の試料で、乾燥アッセイプレートに移され、このプレートは、アッセイを行う準備が整うまで、保管される。陽性および陰性対照は、垂直方向のブロックにおいて、プレートの両端に対向して置かれる（１カラム分）。
続いて、５０，０００個／ｍｌの密度の細胞を用いる滴定により先に決定したウイルス保存液の適切な希釈液を使用して感染性混合物を調製し、２０ｕＬ／ウェルを自動装置（ｕＦｌｏｗ、Ｂｉｏｔｅｋ）により化合物を伴う試験プレートに加える。各プレートには、それぞれ、０％および１００％のウイルス阻害標準試料を生成するための陰性および陽性対照（それぞれ、１６連）が含まれる。ＲＳＶによる感染後に、３７℃の細胞培養インキュベータ内で、試験プレートを４日間、インキュベートする。インキュベート後、細胞生存試薬である、Ｃｅｌｌ ＴｉｔｅｒＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）をアッセイプレートに加え、このプレートを短時間、インキュベートし、アッセイプレートすべてにおける発光の読取り測定を行う（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果、阻害率は、残存している細胞生存レベルから決定される。これらの数値は、各試験濃度について、０％および１００％の阻害対照に対して算出され、各化合物のＥＣ５０値は、ＲＳＶ誘発性の細胞変性効果を５０％阻害する濃度として非線形回帰により決定される。様々な有効な抗ＲＳＶツール用化合物が、抗ウイルス活性の陽性対照として使用される。
ＨＥｐ−２細胞における細胞毒性アッセイ
試験化合物の細胞毒性は、以前に他の細胞タイプに関して記載されている手法と同様の手法で細胞生存試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、感染していないＨＥｐ−２細胞において決定する（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）。細胞がＲＳＶに感染していない点を除いて、抗ウイルス活性の決定の場合と同じプロトコールを、化合物の細胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の感染していない細胞混合物を、やはり１００ｎｌ／試料に予め希釈した化合物を含有しているプレートに、２０ｕｌ／ウェルで加える。次に、アッセイプレートを４日間、インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加を使用する細胞生存試験、および発光の読取り測定を行う。未処理細胞、および２ｕＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理された細胞は、それぞれ１００％および０％細胞生存率の対照として働く。細胞生存率の百分率を０％および１００％対照に対する、各試験化合物濃度について算出し、ＣＣ５０値を細胞生存率が５０％低下する化合物濃度として、非線形回帰により決定する。
試験化合物の細胞毒性は、以前に他の細胞タイプに関して記載されている手法と同様の手法で細胞生存試薬を使用して、抗ウイルス活性と並行して、感染していないＨＥｐ−２細胞において決定する（Ｃｉｈｌａｒら、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ． ２００８年、５２巻（２号）：６５５〜６５頁）。細胞がＲＳＶに感染していない点を除いて、抗ウイルス活性の決定の場合と同じプロトコールを、化合物の細胞毒性の測定に使用する。代わりに、同じ密度の感染していない細胞混合物を、やはり１００ｎｌ／試料に予め希釈した化合物を含有しているプレートに、２０ｕｌ／ウェルで加える。次に、アッセイプレートを４日間、インキュベートし、続いて、同じＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬の添加を使用する細胞生存試験、および発光の読取り測定を行う。未処理細胞、および２ｕＭのピューロマイシン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）で処理された細胞は、それぞれ１００％および０％細胞生存率の対照として働く。細胞生存率の百分率を０％および１００％対照に対する、各試験化合物濃度について算出し、ＣＣ５０値を細胞生存率が５０％低下する化合物濃度として、非線形回帰により決定する。
ＭＴ−４細胞における細胞毒性アッセイ
ＭＴ−４細胞系は、ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）から入手し、１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００単位／ｍＬおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、カタログ番号９１６０）において培養した。ＭＴ−４細胞を１週あたり２回、継代し、０．６×１０６細胞／ｍＬ未満の細胞密度を維持した。２６ｎＭ〜５３０μＭの範囲の３倍連続希釈化合物の１００×濃度を含有する完全ＲＰＭＩ−１６４０培地を、黒色３８４ウェルプレートに四連でスタンプした（ｓｔａｍｐｅｄ ｉｎ）。化合物を添加した後、２×１０３個のＭＴ−４細胞を、ＭｉｃｒｏＦｌｏ液体分注器（ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して各ウェルに加え、細胞を５％ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で５日間、培養した。インキュベート後、細胞を２５℃で平衡化し、細胞生存率をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存試薬２５μＬを加えることにより決定した。混合物を２５℃で１０分間、インキュベートし、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプレートリーダーで定量した。ＣＣ５０値は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏのシグナルにより決定される場合、細胞生存率を５０％低下させる化合物の濃度として定義する。データは、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ Ｐｌａｔｅ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して解析した。ＣＣ５０値は、４−パラメータＳ字用量−応答式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾［（ＬｏｇＣＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ］）（式中、ＴｏｐおよびＢｏｔｔｏｍは、それぞれ１００％および０％の細胞生存率に固定した）を使用して、非線形回帰分析から算出した。ＣＣ５０値は、三つの独立した実験の平均±標準偏差として算出した。
ＭＴ−４細胞系は、ＮＩＨ ＡＩＤＳ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｐｒｏｇｒａｍ（Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ、ＭＤ）から入手し、１０％ＦＢＳ、ペニシリン１００単位／ｍＬ、ストレプトマイシン１００単位／ｍＬおよび２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充した、ＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｓａｎｔａ Ａｎａ、ＣＡ、カタログ番号９１６０）において培養した。ＭＴ−４細胞を１週あたり２回、継代し、０．６×１０６細胞／ｍＬ未満の細胞密度を維持した。２６ｎＭ〜５３０μＭの範囲の３倍連続希釈化合物の１００×濃度を含有する完全ＲＰＭＩ−１６４０培地を、黒色３８４ウェルプレートに四連でスタンプした（ｓｔａｍｐｅｄ ｉｎ）。化合物を添加した後、２×１０３個のＭＴ−４細胞を、ＭｉｃｒｏＦｌｏ液体分注器（ＢｉｏＴｅｋ、Ｗｉｎｏｏｓｋｉ、ＶＴ）を使用して各ウェルに加え、細胞を５％ＣＯ２のインキュベータ中、３７℃で５日間、培養した。インキュベート後、細胞を２５℃で平衡化し、細胞生存率をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ生存試薬２５μＬを加えることにより決定した。混合物を２５℃で１０分間、インキュベートし、発光シグナルをＶｉｃｔｏｒ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅプレートリーダーで定量した。ＣＣ５０値は、Ｃｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏのシグナルにより決定される場合、細胞生存率を５０％低下させる化合物の濃度として定義する。データは、Ｐｉｐｅｌｉｎｅ Ｐｉｌｏｔ Ｐｌａｔｅ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｔｉｃｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎソフトウェア（Ｖｅｒｓｉｏｎ ７．０、Ａｃｃｅｌｒｙｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して解析した。ＣＣ５０値は、４−パラメータＳ字用量−応答式：Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾［（ＬｏｇＣＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ］）（式中、ＴｏｐおよびＢｏｔｔｏｍは、それぞれ１００％および０％の細胞生存率に固定した）を使用して、非線形回帰分析から算出した。ＣＣ５０値は、三つの独立した実験の平均±標準偏差として算出した。
ＲＳＶ ＲＮＰ調製
ＲＳＶリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体は、Ｍａｓｏｎら（１）のものを改変した方法から調製した。ＨＥｐ−２細胞は、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中、７．１×１０４個の細胞／ｃｍ２の密度でプレート培養し、３７℃（５％ＣＯ２）で一晩、付着させた。付着後、細胞を３５ｍＬ ＭＥＭ＋２％ＦＢＳにおいて、ＲＳＶ Ａ２（ＭＯＩ＝５）に感染させた。感染から２０時間後に、培地をアクチノマイシンＤ２μｇ／ｍＬを補充したＭＥＭ＋２％ＦＢＳに置き換え、１時間、３７℃に戻した。次に、細胞をＰＢＳにより１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋リソ−レシチン２５０μｇ／ｍＬにより１分間処理し、この後、すべての液体を吸引した。細胞を１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ酢酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴおよびアクチノマイシンＤ２μｇ／ｍＬ］にスクラップすることにより収集し、１８ゲージのニードルにより継代を繰り返すことにより溶解させた（１０回）。細胞溶解物を１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ１）を除去し、ペレット（Ｐ１）を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を補充した緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ酢酸カリウムおよび１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２］６００ｕＬ中で、１８ゲージのニードルにより継代を繰り返す（１０回）ことによって粉砕した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間、遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２）を、０．５％デオキシコレートおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ４０を補充した緩衝液Ｂ６００μＬ中で粉砕した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間、遠心分離機にかけた。ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を豊富に含有している上澄み液（Ｓ３）フラクションを収集し、タンパク質濃度を２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって決定した。一定分量のＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３フラクションを−８０℃で保管した。
ＲＳＶリボ核タンパク質（ＲＮＰ）複合体は、Ｍａｓｏｎら（１）のものを改変した方法から調製した。ＨＥｐ−２細胞は、ＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）中、７．１×１０４個の細胞／ｃｍ２の密度でプレート培養し、３７℃（５％ＣＯ２）で一晩、付着させた。付着後、細胞を３５ｍＬ ＭＥＭ＋２％ＦＢＳにおいて、ＲＳＶ Ａ２（ＭＯＩ＝５）に感染させた。感染から２０時間後に、培地をアクチノマイシンＤ２μｇ／ｍＬを補充したＭＥＭ＋２％ＦＢＳに置き換え、１時間、３７℃に戻した。次に、細胞をＰＢＳにより１回洗浄し、３５ｍＬのＰＢＳ＋リソ−レシチン２５０μｇ／ｍＬにより１分間処理し、この後、すべての液体を吸引した。細胞を１．２ｍＬの緩衝液Ａ［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ酢酸カリウム、１ｍＭ ＤＴＴおよびアクチノマイシンＤ２μｇ／ｍＬ］にスクラップすることにより収集し、１８ゲージのニードルにより継代を繰り返すことにより溶解させた（１０回）。細胞溶解物を１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ１）を除去し、ペレット（Ｐ１）を１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００を補充した緩衝液Ｂ［１０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ酢酸カリウムおよび１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２］６００ｕＬ中で、１８ゲージのニードルにより継代を繰り返す（１０回）ことによって粉砕した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間、遠心分離機にかけた。上澄み液（Ｓ２）を除去し、ペレット（Ｐ２）を、０．５％デオキシコレートおよび０．１％Ｔｗｅｅｎ４０を補充した緩衝液Ｂ６００μＬ中で粉砕した。再懸濁させたペレットを１０分間、氷中に置き、次に、２４００ｇで、４℃で１０分間、遠心分離機にかけた。ＲＳＶ ＲＮＰ複合体を豊富に含有している上澄み液（Ｓ３）フラクションを収集し、タンパク質濃度を２８０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって決定した。一定分量のＲＳＶ ＲＮＰ Ｓ３フラクションを−８０℃で保管した。
ＲＳＶ ＲＮＰアッセイ
転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−四酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．５Ｕ ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰおよび１．５ｕＣｉ［α−３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中で、粗製ＲＳＶ ＲＮＰ複合体２５μｇを含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識ヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害を評価されるヌクレオチドアナログに適合するよう選択した。冷却した競合ＮＴＰを、そのＫｍの半分の最終濃度で加えた（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭおよびＣＴＰ＝２μＭ）。残りの３種のヌクレオチドは、最終濃度１００μＭで加えた。
転写反応は、３０μＬの反応緩衝液［５０ｍＭ ＴＲＩＳ酢酸塩（ｐＨ８．０）、１２０ｍＭ酢酸カリウム、５％グリセロール、４．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、３ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭ エチレングリコール−ビス（２−アミノエチルエーテル）−四酢酸（ＥＧＴＡ）、５０μｇ／ｍＬ ＢＳＡ、２．５Ｕ ＲＮａｓｉｎ（Ｐｒｏｍｅｇａ）、ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰ、ＣＴＰおよび１．５ｕＣｉ［α−３２Ｐ］ＮＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）］中で、粗製ＲＳＶ ＲＮＰ複合体２５μｇを含有していた。転写アッセイにおいて使用される放射標識ヌクレオチドは、ＲＳＶ ＲＮＰ転写の阻害を評価されるヌクレオチドアナログに適合するよう選択した。冷却した競合ＮＴＰを、そのＫｍの半分の最終濃度で加えた（ＡＴＰ＝２０μＭ、ＧＴＰ＝１２．５μＭ、ＵＴＰ＝６μＭおよびＣＴＰ＝２μＭ）。残りの３種のヌクレオチドは、最終濃度１００μＭで加えた。
ヌクレオチドアナログがＲＳＶ ＲＮＰ転写を阻害したかどうか決定するために、５倍きざみで６段階の連続希釈を使用して化合物を加えた。３０℃で９０分間インキュベートした後、ＲＮＰ反応をＱｉａｇｅｎ ＲＬＴ溶解緩衝液３５０μＬにより停止し、ＲＮＡをＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ９６キットを使用して精製した。精製されたＲＮＡを６５℃で１０分間、ＲＮＡサンプルローディングバッファー（Ｓｉｇｍａ）中で変性させて、２Ｍホルムアルデヒドを含有する１．２％アガロース／ＭＯＰＳゲル上で実施した。アガロースゲルを乾燥させて、Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャースクリーンに感光させて、Ｓｔｏｒｍホスホルイメージャー（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用して現像した。放射標識転写物の合計を５０％低下させる化合物の濃度（ＩＣ５０）を、二連の非線形回帰分析により算出した。
参照文献 Ｍａｓｏｎ， Ｓ．、Ｌａｗｅｔｚ， Ｃ．、Ｇａｕｄｅｔｔｅ， Ｙ．、Ｄｏ， Ｆ．、Ｓｃｏｕｔｅｎ， Ｅ．、Ｌａｇａｃｅ， Ｌ．、Ｓｉｍｏｎｅａｕ， Ｂ．およびＬｉｕｚｚｉ， Ｍ．（２００４年）Ｐｏｌｙａｄｅｎｙｌａｔｉｏｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ＲＮＡ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、３２巻、４７５８〜４７６７頁。
Claims (28)
- 式（Ｉ）：
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）の群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲａ、ＮＨＲａ、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキル、ＳＲａ、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、および−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ３ハロアルキルの群から選択されるか、
または
Ｒ２がＯＲａである場合、２’位および３’位における２つのＯＲａ基は、それらが結合しているフラニル環と一緒になって、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ６および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ６Ｒ７の群から選択されるか、
または
ｂ）Ｒ４は、式：
Ｙはそれぞれ、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｗ１およびＷ２は、一緒になった場合、−Ｙ３（Ｃ（Ｒｙ）２）３Ｙ３−であるか、
もしくは、Ｗ１もしくはＷ２の一方は、３’ヒドロキシ基と一緒になって、−Ｙ３−であり、Ｗ１もしくはＷ２のもう一方は、式Ｉａ
であるか、
もしくは、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、式Ｉａ：
ここで、
Ｙ１はそれぞれ、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）もしくはＮ−ＮＲ２であり、
Ｙ２はそれぞれ、独立して、結合、Ｏ、ＣＲ２、−Ｏ−ＣＲ２−、ＮＲ、＋Ｎ（Ｏ）（Ｒ）、Ｎ（ＯＲ）、＋Ｎ（Ｏ）（ＯＲ）、Ｎ−ＮＲ２、Ｓ、Ｓ−Ｓ、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２であり、
Ｙ３はそれぞれ、独立して、Ｏ、ＳもしくはＮＲであり、
Ｍ１は、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、独立して、Ｒｙもしくは式：
ここで、
Ｍ２ａ、Ｍ２ｂおよびＭ２ｃはそれぞれ、独立して、０もしくは１であり、
Ｍ２ｄは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１もしくは１２であり、
Ｒｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）２、−＋Ｎ（Ｒ）３、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲ）、−ＯＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＯＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＯＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−ＳＣ（＝Ｙ１）Ｒ、−ＳＣ（＝Ｙ１）ＯＲ、−ＳＣ（＝Ｙ１）（Ｎ（Ｒ）２）、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝Ｙ１）Ｎ（Ｒ）２、−ＳＯ２ＮＲ２、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＮＯ２、−ＯＲ、またはＷ３であるか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、３個、４個、５個、６個もしくは７個の炭素環原子を有する炭素環式環を形成するか、
もしくは、同一炭素原子上の２つのＲｙは、一緒になった場合、前記炭素原子と一緒になって、３個、４個、５個、６個もしくは７個の環原子を有する複素環を形成し、ここで、１個の環原子はＯもしくはＮから選択され、他の環原子はすべて炭素であり、
Ｒはそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ８）置換アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ２〜Ｃ８）置換アルキニル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、３〜１０員の複素環、３〜１０員の置換複素環、５〜１２員のヘテロアリール、５〜１２員の置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルもしくは置換ヘテロアリールアルキルであり、
Ｗ３は、Ｗ４もしくはＷ５であり、
Ｗ４は、Ｒ、−Ｃ（Ｙ１）Ｒｙ、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒｙもしくは−ＳＯ２Ｗ５であり、
Ｗ５は、フェニル、ナフチル、Ｃ３〜Ｃ８炭素環もしくは３〜１０員の複素環から選択され、Ｗ５は、０、１つ、２つ、３つ、４つ、５つもしくは６つのＲｙ基により独立して置換されており、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ４〜Ｃ８）カルボシクリルアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ６〜Ｃ１０置換アリール、５〜１０員のヘテロアリール、５〜１０員の置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであるか、
もしくは、Ｒ６およびＲ７は、それらの両方が結合している窒素と一緒になって、３〜７員の複素環を形成し、ここで、前記複素環の任意の１個の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられ得、
各Ｒ６もしくはＲ７の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルもしくはアリール（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｎ３、Ｎ（Ｒａ）２もしくはＯＲａから選択される１つ、２つ、３つもしくは４つの置換基で任意選択で独立して置換されており、ここで、それぞれの前記（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルの非末端炭素原子の１個、２個もしくは３個が、−Ｏ−、−Ｓ−もしくは−ＮＲａ−で任意選択で置き換えられていてもよいか、または
ｂ）Ｒ４は、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択されるか、または
ｄ）Ｒ４および３’ヒドロキシ基が一緒になって、
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - ＸがＳである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ３が、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、−ＣＨ２−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、アジド、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３クロロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ブロモアルキルおよびＣ１〜Ｃ３フルオロアルキルの群から選択される、請求項１および２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ１が、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、Ｒ２が、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ３、ＮＨ２およびＣＮの群から選択され、Ｒ３が、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅから選択される、請求項１、２および３のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式（ＩＩ）：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｙ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４、Ｗ５、Ｍ１、Ｍ２ａ、Ｍ２ｂ、Ｍ２ｃ、Ｍ２ｄ、ＲｘおよびＲｙは、請求項１において定義されている通りである］
の、請求項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式（ＩＩＩ）：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３であり、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択され、
Ｒ４は、Ｈ、もしくは式：
ここで、Ｗ１およびＷ２はそれぞれ、独立して、ＯＨもしくは式Ｉａ：
Ｙはそれぞれ、独立して結合もしくはＯであり、
ｍは、０、１、２もしくは３であり、
Ｒｘはそれぞれ、Ｈ、ハロゲンもしくはＯＨであるか、または
Ｒ４は、Ｈおよび
ここで、
ｎ’は、１、２、３および４から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、−Ｏ−ベンジル、−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよびＣＦ３から選択され、
Ｒ８は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
Ｒ９は、ＨおよびＣＨ３から選択され、
Ｒ１０は、ＨもしくはＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、ベンジル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルおよび−ＣＨ２−Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択される］
の、請求項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - 式（ＶＩ）：
Ｘは、Ｏ、ＳおよびＮＨの群から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
の、請求項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - ＸがＳである、請求項１、２、３、４、５、６および７のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- 式（ＩＸ）：
Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、ＣｌおよびＮＨ２の群から選択され、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮおよびＮ３の群から選択され、
Ｒ３は、ＣＮ、Ｎ３、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、エチニル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＳＭｅおよびＣＨ２ＯＭｅの群から選択される］
の、請求項１、２、３および４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。 - Ｒ１がＨである、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ１がＦである、請求項１、２、３、４、５、６、７および８のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２がＦである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２がＣｌである、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ２がＮ３である、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０および１１のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ３が、ＣＮおよびＮ３の群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ３が、メチル、エチルおよびプロピルの群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ３が、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２およびＣＨ２Ｃｌの群から選択される、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３および１４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- Ｒ４が、
- Ｒ４が、
- Ｒ４が、
- Ｒ４が、
-
- ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染を処置する方法であって、治療有効量の、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、前記処置を必要とする前記ヒトに投与するステップを含む方法。
- 前記Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染が、呼吸器合胞体ウイルス感染である、請求項２３に記載の方法。
- 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物。
- 請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩が使用されることを特徴とする、ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置することが意図されている医薬を製造する方法。
- ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染の処置に使用するための、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
- ヒトにおけるＰｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅウイルス感染または呼吸器合胞体ウイルス感染を処置するのに有用な医薬の調製における、請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用。
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