JP2914582B2 - フイブリノーゲン受容体拮抗物質 - Google Patents
フイブリノーゲン受容体拮抗物質Info
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- JP2914582B2 JP2914582B2 JP2272497A JP27249790A JP2914582B2 JP 2914582 B2 JP2914582 B2 JP 2914582B2 JP 2272497 A JP2272497 A JP 2272497A JP 27249790 A JP27249790 A JP 27249790A JP 2914582 B2 JP2914582 B2 JP 2914582B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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- C07K14/75—Fibrinogen
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
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- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
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Description
【発明の詳細な説明】 この発明は血小板へのフィブリノーゲン結合の抑制用
及び血小板凝集の抑制用化合物に関する。
及び血小板凝集の抑制用化合物に関する。
フィブリノーゲンは血漿中に存在する糖タンパク質で
あり、血小板凝集とフィブリン形成に関与する。血小板
はすべての哺乳動物の血液に存在する細胞様無核断片で
あって血液凝固に関与する。フィブリノーゲンと血小板
膜糖タンパク質複合体IIb/IIIa上の受容体との相互作用
は正常な血小板機能に必須であることが知られている。
ツィンマーマン（Zimmerman）等、米国特許第4,683,291
号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及び細
胞−細胞の相互作用の研究に有用なペプチドを記述して
いる。このペプチドは血液における血栓又は凝塊形成の
遅延又は予防に有望であることより有用と説明されてい
る。このペプチドの一般式は （ChとCxはアミノ酸の配列）である。
あり、血小板凝集とフィブリン形成に関与する。血小板
はすべての哺乳動物の血液に存在する細胞様無核断片で
あって血液凝固に関与する。フィブリノーゲンと血小板
膜糖タンパク質複合体IIb/IIIa上の受容体との相互作用
は正常な血小板機能に必須であることが知られている。
ツィンマーマン（Zimmerman）等、米国特許第4,683,291
号はフィブリノーゲン−血小板、血小板−血小板及び細
胞−細胞の相互作用の研究に有用なペプチドを記述して
いる。このペプチドは血液における血栓又は凝塊形成の
遅延又は予防に有望であることより有用と説明されてい
る。このペプチドの一般式は （ChとCxはアミノ酸の配列）である。
ピールシュバッハー（Pierschbacher）等、米国特許
第4,589,881号はフィブロネクチンの細胞付着促進活性
を具有するフィブロネクチンの11.5kDalのポリペプチド
断片の配列を記述している。具体的に記述されている断
片は である。
第4,589,881号はフィブロネクチンの細胞付着促進活性
を具有するフィブロネクチンの11.5kDalのポリペプチド
断片の配列を記述している。具体的に記述されている断
片は である。
ルオスラーティ（Ruoslahti）等、米国特許第4,614,5
17号は細胞の種々な基質に対する細胞付着活性を変える
テトラペプチドを記述している。このペプチドは「その
必須部分」が次の配列 （ＸはＨもしくは一つ又は複数のアミノ酸であり、Ｙは
OHもしくは一つ又は複数のアミノ酸である）からなると
述べている。第１図は「細胞付着活性を示す最小のペプ
チドを決定するため」ルオスラーティ等により合成され
たポリペプチドを示している。
17号は細胞の種々な基質に対する細胞付着活性を変える
テトラペプチドを記述している。このペプチドは「その
必須部分」が次の配列 （ＸはＨもしくは一つ又は複数のアミノ酸であり、Ｙは
OHもしくは一つ又は複数のアミノ酸である）からなると
述べている。第１図は「細胞付着活性を示す最小のペプ
チドを決定するため」ルオスラーティ等により合成され
たポリペプチドを示している。
ルオスラーティ等、米国特許第4,578,079号はSerをTh
r又はCysで置き換えた同様なテトラペプチドを記述して
いる。
r又はCysで置き換えた同様なテトラペプチドを記述して
いる。
ピールシュバッハー等「プロシーディング・オブ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・
ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）」（1984
年10月）81巻、5985〜5988ページは付着促進活性を保持
するフィブロネクチンの種々な細胞認識部位を記述して
いる。彼らはArg−Gly−Asp−Serペプチドに密接に類似
する多くの構造の細胞付着促進活性を試験し、「アルギ
ニン、グリシン、アスパラギン酸残基は密接に関連する
アミノ酸をもってしても置き換えることができないが、
セリンは幾つかのアミノ酸で活性を喪失することなく置
き換えることができる」ことを見出した。
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・
ユー・エス・エー（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）」（1984
年10月）81巻、5985〜5988ページは付着促進活性を保持
するフィブロネクチンの種々な細胞認識部位を記述して
いる。彼らはArg−Gly−Asp−Serペプチドに密接に類似
する多くの構造の細胞付着促進活性を試験し、「アルギ
ニン、グリシン、アスパラギン酸残基は密接に関連する
アミノ酸をもってしても置き換えることができないが、
セリンは幾つかのアミノ酸で活性を喪失することなく置
き換えることができる」ことを見出した。
ルオスラーティ等「サイエンス（Science）」（1987
年10月23日）238巻、491〜497ページは細胞付着タンパ
ク質につき論じている。彼らは「フィブロネクチンにお
ける細胞付着領域のアミノ酸配列の解明とその合成ペプ
チドによる重複により、配列Arg−Gly−Asp（RGD）がフ
ィブロネクチンにおける細胞により認識される必須の構
造であることを確認した」と明確に述べている。
年10月23日）238巻、491〜497ページは細胞付着タンパ
ク質につき論じている。彼らは「フィブロネクチンにお
ける細胞付着領域のアミノ酸配列の解明とその合成ペプ
チドによる重複により、配列Arg−Gly−Asp（RGD）がフ
ィブロネクチンにおける細胞により認識される必須の構
造であることを確認した」と明確に述べている。
チェレシュ（Cheresh）「プロシーディング・オブ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ
・ユー・エス・エー」（1987年９月）84巻、6471〜6475
ページはフィブリノーゲンとフォンビルブランド因子
（von willebrand Factor）との付着に含まれるArg−Gl
y−Asp指向付着受容体を記述している。
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ
・ユー・エス・エー」（1987年９月）84巻、6471〜6475
ページはフィブリノーゲンとフォンビルブランド因子
（von willebrand Factor）との付着に含まれるArg−Gl
y−Asp指向付着受容体を記述している。
アダムス（Adams）等、米国特許第4,857,508号は血小
板凝集と血栓の形成を抑制するテトラペプチドを記述し
ている。このテトラペプチドは式 （式中、ＸはH2NC(=NH)NH(CH2)n CH（Ｚ）COOH又はAc−Arg（Ｚ＝Ｈ、NH2、又はNH−Acy
l、及びｎ＝１〜４）であり、ＹはTyr−NH2、Phe−NH2
又はある明確に定義した式の基であることができる）を
持つ。
板凝集と血栓の形成を抑制するテトラペプチドを記述し
ている。このテトラペプチドは式 （式中、ＸはH2NC(=NH)NH(CH2)n CH（Ｚ）COOH又はAc−Arg（Ｚ＝Ｈ、NH2、又はNH−Acy
l、及びｎ＝１〜４）であり、ＹはTyr−NH2、Phe−NH2
又はある明確に定義した式の基であることができる）を
持つ。
出願人は当該技術分野で血小板膜糖タンパク質複合体
IIb/IIIaへの結合に明確に必要とされるアミノ酸配列Ar
g−Gly−Aspを含まないフィブリノーゲン受容体拮抗物
質を発見した。
IIb/IIIaへの結合に明確に必要とされるアミノ酸配列Ar
g−Gly−Aspを含まないフィブリノーゲン受容体拮抗物
質を発見した。
本発明の化合物は血小板膜糖タンパク質複合体IIb/II
Iaレセプターへのフィブリノーゲンの結合を抑制し、ア
ミノ酸配列 （配列中、XXは直鎖側鎖 （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されて
いないアリール基、置換された又は置換されていないア
リールメチル基もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）を含む合成α−アミノ酸である）を含
む。
Iaレセプターへのフィブリノーゲンの結合を抑制し、ア
ミノ酸配列 （配列中、XXは直鎖側鎖 （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されて
いないアリール基、置換された又は置換されていないア
リールメチル基もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）を含む合成α−アミノ酸である）を含
む。
これらの化合物は配列Arg−Gly−AspがIIb/IIIaレセ
プターへの結合を達成するために必要とする従来技術の
観点からは驚くべきことである。
プターへの結合を達成するために必要とする従来技術の
観点からは驚くべきことである。
本発明の好ましい化合物は他のインテグリン（integr
in）受容体に対する選択性を持つ。好ましい化合物は上
の（ii）で示すようにXXはアミノ基直鎖側鎖を含む合成
α−アミノ酸であるそれらを含む。
in）受容体に対する選択性を持つ。好ましい化合物は上
の（ii）で示すようにXXはアミノ基直鎖側鎖を含む合成
α−アミノ酸であるそれらを含む。
本発明は次の構造 （構造中、XXは下で定義するような合成α−アミノ酸を
表し、ZZは下で定義するような１、２、３又は４のアミ
ノ酸配列を表す）を持つフィブリノーゲン受容体拮抗物
質である。
表し、ZZは下で定義するような１、２、３又は４のアミ
ノ酸配列を表す）を持つフィブリノーゲン受容体拮抗物
質である。
XXはGlyとアミド結合、及びZZとアミド結合を共有
し、側鎖Ｘ （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されて
いないアリール基、置換された又は置換されていないア
リールメチル基もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）を持つと定義される。
し、側鎖Ｘ （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されて
いないアリール基、置換された又は置換されていないア
リールメチル基もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）を持つと定義される。
好ましくは、Ｘが（ｉ）で定義される場合、ｎ＋ｎ′
は３、AAは単結合及びＲはフェニル基又はベンジル基で
ある。
は３、AAは単結合及びＲはフェニル基又はベンジル基で
ある。
好ましくは、Ｘが（ii）で定義される場合、ｎ＋ｎ′
は５、AAは単結合及びＲはＨである。
は５、AAは単結合及びＲはＨである。
ZZは （式中、 Ａ′はＨ、アシルアミド基、アシルアミノアシルアミ
ド基、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノ−アシルアミド
基であり、 Ｒ′とＲ′1は独立にＨ、メチル基、エチル基又は炭
素数１〜５の低級アルキル基であり、 Ｘ′−Ｙ′はＳ−Ｓ、CH2−Ｓ、Ｓ−CH2、CH2CH2、CH
2、CH2CH2CH2、CH2−Ｓ−Ｓ、CH2−Ｓ−Ｓ−CH2、Ｓ−
Ｓ−CH2であり、及び Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4、CH2OH、C
O2R2、CH3（R2は炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、R3R4は炭素原子数１〜４のアルキル基であるかもし
くはNR3R4は第二アミノ酸又は である）：又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｂ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｃ′は好ましくはプロリン、β−メチルプロリン、
β，β−ジメチルプロリン、γ−ヒドロキシプロリン、
アンヒドロプロリン、チオプロリン、β−メチルチオプ
ロリン、β，β−ジメチルチオプロリン、ピペコリン
酸、アゼチジンカルボン酸から選ばれるＤ−又はＬ−第
二α−アミノ酸、及びＮ−メチルアミノ酸、もしくはＤ
−又はＬ−第一α−アミノ酸であり、及び Ｅ′は上で定義した通りである）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｅ′は上で定義した通りであり、 Ｆ′はＬ−アミノ酸、好ましくはトリプトファン、フ
ェニルアラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、α
−ナフチルアラニン、β−ナフチルアラニン、メチオニ
ン、チロシン、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、置換されたトリプトファン、
置換されたフェニルアラニン又は置換されたチロシンか
ら選ばれるＬ−アミノ酸であり、及び R5はＨ又はメチル基である）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｃ′は上で定義した通りであり、及び Ｅ′は上で定義した通りである）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｆ′は上で定義した通りであり、 Ｇ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸、第二環状アミノ
酸、又はＮ−メチルアミノ酸であり、 Ｅ′は上で定義した通りであり、及び R5は上で定義した通りである）である。
ド基、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノ−アシルアミド
基であり、 Ｒ′とＲ′1は独立にＨ、メチル基、エチル基又は炭
素数１〜５の低級アルキル基であり、 Ｘ′−Ｙ′はＳ−Ｓ、CH2−Ｓ、Ｓ−CH2、CH2CH2、CH
2、CH2CH2CH2、CH2−Ｓ−Ｓ、CH2−Ｓ−Ｓ−CH2、Ｓ−
Ｓ−CH2であり、及び Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4、CH2OH、C
O2R2、CH3（R2は炭素原子数１〜４のアルキル基であ
り、R3R4は炭素原子数１〜４のアルキル基であるかもし
くはNR3R4は第二アミノ酸又は である）：又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｂ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｃ′は好ましくはプロリン、β−メチルプロリン、
β，β−ジメチルプロリン、γ−ヒドロキシプロリン、
アンヒドロプロリン、チオプロリン、β−メチルチオプ
ロリン、β，β−ジメチルチオプロリン、ピペコリン
酸、アゼチジンカルボン酸から選ばれるＤ−又はＬ−第
二α−アミノ酸、及びＮ−メチルアミノ酸、もしくはＤ
−又はＬ−第一α−アミノ酸であり、及び Ｅ′は上で定義した通りである）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｅ′は上で定義した通りであり、 Ｆ′はＬ−アミノ酸、好ましくはトリプトファン、フ
ェニルアラニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、α
−ナフチルアラニン、β−ナフチルアラニン、メチオニ
ン、チロシン、アルギニン、リジン、ホモアルギニン、
オルニチン、ヒスチジン、置換されたトリプトファン、
置換されたフェニルアラニン又は置換されたチロシンか
ら選ばれるＬ−アミノ酸であり、及び R5はＨ又はメチル基である）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｃ′は上で定義した通りであり、及び Ｅ′は上で定義した通りである）；又は （式中、 Ａ′は上で定義した通りであり、 Ｒ′とＲ′1は上で定義した通りであり、 Ｘ′−Ｙ′は上で定義した通りであり、 Ｆ′は上で定義した通りであり、 Ｇ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸、第二環状アミノ
酸、又はＮ−メチルアミノ酸であり、 Ｅ′は上で定義した通りであり、及び R5は上で定義した通りである）である。
又、本発明は式 （式中、 Ｂは０、１又は２の置換された又は置換されていない
アミノ酸を表し、 ＱはＨ、NH、NH2又はAc−NHを表し、 Ｉ′はＦ′で定義されるアミノ酸の側鎖を表し、 Ｅ′は上で定義した通りであり、及び Ｘは以前定義したアミノ酸XXの側鎖を表し、但しＢが
Ｏ置換された又は置換されていないアミノ酸の場合Ｑは
Ｈ、NH2又はAc−NHであり、及びＢが１又は２の置換さ
れた又は置換されていないアミノ酸の場合ＱはNHであ
る）のフィブリノーゲン受容体拮抗物質である。
アミノ酸を表し、 ＱはＨ、NH、NH2又はAc−NHを表し、 Ｉ′はＦ′で定義されるアミノ酸の側鎖を表し、 Ｅ′は上で定義した通りであり、及び Ｘは以前定義したアミノ酸XXの側鎖を表し、但しＢが
Ｏ置換された又は置換されていないアミノ酸の場合Ｑは
Ｈ、NH2又はAc−NHであり、及びＢが１又は２の置換さ
れた又は置換されていないアミノ酸の場合ＱはNHであ
る）のフィブリノーゲン受容体拮抗物質である。
本発明の模範的な化合物は 通常のアミノ酸を表すために使用する通常の三文字の
略語の外に、出願人は次の略語の表現を使用した。
略語の外に、出願人は次の略語の表現を使用した。
homoLys ホモーリジン Aha、７−AhepA７−アミノヘプタン酸 Arg（Ph） フェニルアルギニン Arg（Bzl） ベンジルアルギニン DiMeTzl ジメチルチオプロリン AhexA ６−アミノヘキサン酸 AoctA ８−アミノオクタン酸 GuaValA ５−グアニドバレリアン酸 GuaHexA ６−グアニドヘキサン酸 GuaHepA ７−グアニドヘプタン酸 beta−Nal β−ナフチルアラニン 本発明は本発明のフィブリノーゲン受容体拮抗物質ペ
プチドと一つ又は複数の薬理学的に受諾できる担体例え
ば薬理学的に受諾できるpH例えば7.4の食塩水からなる
組成物も含み、この物は血小板凝集の抑制を促進するた
め連続的静脈内又は経口又は静脈内ボラス（bolus）投
与に適している。
プチドと一つ又は複数の薬理学的に受諾できる担体例え
ば薬理学的に受諾できるpH例えば7.4の食塩水からなる
組成物も含み、この物は血小板凝集の抑制を促進するた
め連続的静脈内又は経口又は静脈内ボラス（bolus）投
与に適している。
本発明は本発明の組成物の有効量を連続的静脈内又は
経口又は静脈内ボラス法で患者に投与することからなる
血小板凝集の抑制方法にも関する。
経口又は静脈内ボラス法で患者に投与することからなる
血小板凝集の抑制方法にも関する。
本発明の化合物はフィブリノーゲン誘導血小板凝集を
阻害するフィブリノーゲン受容体拮抗物質である。これ
らの化合物は当該技術分野で公知の固相合成、又は当該
技術分野で公知の液体法（ニューラス（Neurath）、ヒ
ル（Hill）及びベーダー（Boeder）編集「ザ・プロテイ
ンス（The Proteins）第３版」（アカデミック・プレス
（Academic Press）1976年刊）、第II巻により製造され
る。
阻害するフィブリノーゲン受容体拮抗物質である。これ
らの化合物は当該技術分野で公知の固相合成、又は当該
技術分野で公知の液体法（ニューラス（Neurath）、ヒ
ル（Hill）及びベーダー（Boeder）編集「ザ・プロテイ
ンス（The Proteins）第３版」（アカデミック・プレス
（Academic Press）1976年刊）、第II巻により製造され
る。
本発明の化合物は血小板膜糖タンパク質複合体IIb/II
Ia受容体へのフィブリノーゲンの結合を阻害することに
より血液凝塊形成を予防するのに特に有用である。好ま
しい化合物は他のインテグリン受容体に対して選択性を
持ち、従って特に血栓の予防のために考え出されてい
る。
Ia受容体へのフィブリノーゲンの結合を阻害することに
より血液凝塊形成を予防するのに特に有用である。好ま
しい化合物は他のインテグリン受容体に対して選択性を
持ち、従って特に血栓の予防のために考え出されてい
る。
ホモリジン、７−アミノヘプタン酸、フェニルアルギ
ニン、５−グアニドバレリアン酸、及びベンジルアルギ
ニンのようなXXで定義される合成アミノ酸の製造方法は
当該技術分野で公知である。例えば、DL−homoLysの合
成はペイン（Payne）「シンセティック・コミュニケー
ションズ（Synthetic Comm.）」（1985年15巻（14
号）、1277〜1290ページに記述されている。グアニル化
方法は、例えば「メソッヅ・オブ・エンザイモロジー
（Methods of Enzymology）」（1972年）256巻、558ペ
ージ、及びエー・イー・ミラー（A.E.Miller）及びジェ
ー・ジェー・ビショッフ（J.J.Bischoff）「シンセシス
（Synthesis）〕（1986年）、777〜779ページに記述さ
れている。
ニン、５−グアニドバレリアン酸、及びベンジルアルギ
ニンのようなXXで定義される合成アミノ酸の製造方法は
当該技術分野で公知である。例えば、DL−homoLysの合
成はペイン（Payne）「シンセティック・コミュニケー
ションズ（Synthetic Comm.）」（1985年15巻（14
号）、1277〜1290ページに記述されている。グアニル化
方法は、例えば「メソッヅ・オブ・エンザイモロジー
（Methods of Enzymology）」（1972年）256巻、558ペ
ージ、及びエー・イー・ミラー（A.E.Miller）及びジェ
ー・ジェー・ビショッフ（J.J.Bischoff）「シンセシス
（Synthesis）〕（1986年）、777〜779ページに記述さ
れている。
本発明の化合物はメリフィールド（Merrifield）「ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（J.Am.Chem.Soc.）」（1964年）85巻、2149ページに記
述されているような固相ペプチド合成法を用いて製造す
ることができるが、フーテン（Houghten）「プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー」（1985年）82巻、
5132ページの合成法のような当該技術分野で公知の他の
同等の化学合成法も使用することができる。固相合成法
は一般にリビア（Rivier）等に対して1982年１月21日発
行された米国特許第4,244,946号に示されているように
保護したアミノ酸を適当な樹脂に結合させることにより
ペプチドのＣ末端から開始し、前記特許の開示は参考例
としてここに組み入れる。溶液法はニューラス等、第２
章、106〜253ページに記述されているように用いること
ができる。この一般的な種類の合成法の例は米国特許第
4,305,872号と第4,316,891号に示されている。
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー
（J.Am.Chem.Soc.）」（1964年）85巻、2149ページに記
述されているような固相ペプチド合成法を用いて製造す
ることができるが、フーテン（Houghten）「プロシーデ
ィング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエ
ンス・オブ・ザ・ユー・エス・エー」（1985年）82巻、
5132ページの合成法のような当該技術分野で公知の他の
同等の化学合成法も使用することができる。固相合成法
は一般にリビア（Rivier）等に対して1982年１月21日発
行された米国特許第4,244,946号に示されているように
保護したアミノ酸を適当な樹脂に結合させることにより
ペプチドのＣ末端から開始し、前記特許の開示は参考例
としてここに組み入れる。溶液法はニューラス等、第２
章、106〜253ページに記述されているように用いること
ができる。この一般的な種類の合成法の例は米国特許第
4,305,872号と第4,316,891号に示されている。
これらのポリペプチドの合成においては、そのα−ア
ミノ基が保護されたカルボキシ末端アミノ酸をｐ−ヒド
ロキシメチルフェニルアセチルアミドメチル樹脂（PAM
樹脂）のようなクロロメチル化ポリスチレン樹脂などに
共有結合させる。合成樹脂の微細粒子（直径20〜70ミク
ロン）からなるクロロメチル化ポリスチレン樹脂はスチ
レンを１〜２％のジビニルベンゼンと共重合させること
により製造される。樹脂のベンゼン環はクロロメチルメ
チルエーテル及び酸化第二スズを用いるフリーデルクラ
フツ反応によりクロロメチル化される。フリーデルクラ
フツ反応は樹脂ｇ当たり0.5〜5mmoleの塩素を含むまで
継続する。塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を使用する
ような方法でα−アミノ保護基を除いた後、配列中次に
あるアミノ酸のアミノ保護誘導体をジクロロヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合結合剤と共に添加する。次い
で残りのα−アミノ及び側鎖保護アミノ酸を所望の順序
で段階的に縮合させることにより結合させて樹脂と連結
した中間体化合物を得る。
ミノ基が保護されたカルボキシ末端アミノ酸をｐ−ヒド
ロキシメチルフェニルアセチルアミドメチル樹脂（PAM
樹脂）のようなクロロメチル化ポリスチレン樹脂などに
共有結合させる。合成樹脂の微細粒子（直径20〜70ミク
ロン）からなるクロロメチル化ポリスチレン樹脂はスチ
レンを１〜２％のジビニルベンゼンと共重合させること
により製造される。樹脂のベンゼン環はクロロメチルメ
チルエーテル及び酸化第二スズを用いるフリーデルクラ
フツ反応によりクロロメチル化される。フリーデルクラ
フツ反応は樹脂ｇ当たり0.5〜5mmoleの塩素を含むまで
継続する。塩化メチレン中トリフルオロ酢酸を使用する
ような方法でα−アミノ保護基を除いた後、配列中次に
あるアミノ酸のアミノ保護誘導体をジクロロヘキシルカ
ルボジイミドのような縮合結合剤と共に添加する。次い
で残りのα−アミノ及び側鎖保護アミノ酸を所望の順序
で段階的に縮合させることにより結合させて樹脂と連結
した中間体化合物を得る。
二つのアミノ酸、又はアミノ酸とペプチド、又はペプ
チドとペプチドの間の縮合はアジド法、混合酸無水物
法、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、BOP
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェー
ト）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル
法、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル法、シアノ
メチルエステル法等）、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボ
ニルジイミダゾール法、酸化還元法のような通常の縮合
法により実行することができる。固相法でペプチド鎖を
延ばす場合、ペプチドをそのＣ末端アミノ酸で不溶性担
体に付着させる。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸
のカルボキシ基と反応してその後に容易に分裂される結
合を形成するようなものであり、例えばクロロメチル樹
脂やブロモメチル樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロ
キシメチル樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルア
ミン樹脂及びｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジド
樹脂を使用することができる。
チドとペプチドの間の縮合はアジド法、混合酸無水物
法、DCC（ジシクロヘキシルカルボジイミド）法、BOP
（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム、ヘキサフルオロホスフェー
ト）法、活性エステル法（ｐ−ニトロフェニルエステル
法、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル法、シアノ
メチルエステル法等）、ウッドワード試薬Ｋ法、カルボ
ニルジイミダゾール法、酸化還元法のような通常の縮合
法により実行することができる。固相法でペプチド鎖を
延ばす場合、ペプチドをそのＣ末端アミノ酸で不溶性担
体に付着させる。不溶性担体としては、Ｃ末端アミノ酸
のカルボキシ基と反応してその後に容易に分裂される結
合を形成するようなものであり、例えばクロロメチル樹
脂やブロモメチル樹脂のようなハロメチル樹脂、ヒドロ
キシメチル樹脂、アミノメチル樹脂、ベンズヒドリルア
ミン樹脂及びｔ−アルキルオキシカルボニルヒドラジド
樹脂を使用することができる。
ペプチドの化学合成に共通することとして、種々なア
ミノ酸部分の反応性側鎖基を適当な保護基で保護し、鎖
が完全に組み立てられた後保護基を最終的に除去する。
同じく共通することとして、物質がカルボキシ基で反応
する間アミノ酸又は断片のα−アミノ基を保護し、次い
でα−アミノ保護基を選択的に除去してその位置におけ
る以後の反応の実行を可能にする。従って合成の一段階
として、通常ペプチド鎖の所望の配列に位置する各々の
アミノ酸残基を含み種々なこれらの残基は側鎖保護基を
持つという中間体化合物が生産される。次いでこれらの
保護基は通常ほぼ同時に除かれて所望の生成物が生産さ
れ、次いで精製する。
ミノ酸部分の反応性側鎖基を適当な保護基で保護し、鎖
が完全に組み立てられた後保護基を最終的に除去する。
同じく共通することとして、物質がカルボキシ基で反応
する間アミノ酸又は断片のα−アミノ基を保護し、次い
でα−アミノ保護基を選択的に除去してその位置におけ
る以後の反応の実行を可能にする。従って合成の一段階
として、通常ペプチド鎖の所望の配列に位置する各々の
アミノ酸残基を含み種々なこれらの残基は側鎖保護基を
持つという中間体化合物が生産される。次いでこれらの
保護基は通常ほぼ同時に除かれて所望の生成物が生産さ
れ、次いで精製する。
α−及びω−側鎖アミノ基を保護するために使用でき
る保護基の例はベンジルオキシカルボニル基（以後Ｚと
略称する）、イソニコチニルオキシカルボニル基（iNO
C）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基［Ｚ（２
−Cl）］、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基［Ｚ
（NO2）］、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
［Ｚ（OMe）］、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc）、ｔ
−アミルオキシカルボニル基（Aoc）、イソボルニルオ
キシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、
２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニ
ル基（Bpoc）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
（Fmoc）、メチルスルホニルエトキシカルボニル基（Ms
c）、トリフルオロアセチル基、フタリル基、ホルミル
基、２−ニトロフェニルスルフェニル基（NPS）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル基（Ppt）、ジメチルホスフ
ィノチオイル基（Mpt）などである。
る保護基の例はベンジルオキシカルボニル基（以後Ｚと
略称する）、イソニコチニルオキシカルボニル基（iNO
C）、ｏ−クロロベンジルオキシカルボニル基［Ｚ（２
−Cl）］、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基［Ｚ
（NO2）］、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基
［Ｚ（OMe）］、ｔ−ブトキシカルボニル基（Boc）、ｔ
−アミルオキシカルボニル基（Aoc）、イソボルニルオ
キシカルボニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、
２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニ
ル基（Bpoc）、９−フルオレニルメトキシカルボニル基
（Fmoc）、メチルスルホニルエトキシカルボニル基（Ms
c）、トリフルオロアセチル基、フタリル基、ホルミル
基、２−ニトロフェニルスルフェニル基（NPS）、ジフ
ェニルホスフィノチオイル基（Ppt）、ジメチルホスフ
ィノチオイル基（Mpt）などである。
カルボキシ基の保護基は、例えばベンジルエステル
（OBzl）、シクロヘキシルエステル（Chx）、４−ニト
ロベンジルエステル（ONb）、ｔ−ブチルエステル（OBu
t）、４−ピリジルメチルエステル（OPic）などであ
る。アミノ基とカルボキシル基以外の官能基を持つアル
ギニン、システイン及びセリンのような特別のアミノ酸
はそのときの要求に応じて適当な保護基で保護するのが
望ましい。例えば、アルギニンのグアニジノ基はニトロ
基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンゼンスルホニル基、４−メトキシ−2,6−ジメチ
ルベンゼンスルホニル基（Mds）、1,3,5−トリメチルフ
ェニルスルホニル基（Mts）などで保護することができ
る。システインのチオール基はベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基、アセチルアミド
メチル基、エチルカルバモイル基、４−メチルベンジル
基、2,4,6−トリメチルベンジル基（Tmb）などで保護す
ることができ、及びセリンの水酸基はベンジル基、ｔ−
ブチル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基などで
保護することができる。
（OBzl）、シクロヘキシルエステル（Chx）、４−ニト
ロベンジルエステル（ONb）、ｔ−ブチルエステル（OBu
t）、４−ピリジルメチルエステル（OPic）などであ
る。アミノ基とカルボキシル基以外の官能基を持つアル
ギニン、システイン及びセリンのような特別のアミノ酸
はそのときの要求に応じて適当な保護基で保護するのが
望ましい。例えば、アルギニンのグアニジノ基はニトロ
基、ｐ−トルエンスルホニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、アダマンチルオキシカルボニル基、ｐ−メトキ
シベンゼンスルホニル基、４−メトキシ−2,6−ジメチ
ルベンゼンスルホニル基（Mds）、1,3,5−トリメチルフ
ェニルスルホニル基（Mts）などで保護することができ
る。システインのチオール基はベンジル基、ｐ−メトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基、アセチルアミド
メチル基、エチルカルバモイル基、４−メチルベンジル
基、2,4,6−トリメチルベンジル基（Tmb）などで保護す
ることができ、及びセリンの水酸基はベンジル基、ｔ−
ブチル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基などで
保護することができる。
スチュワート（Stewart）及びヤング（Young）「ソリ
ッド・フェース・ペプタイド・シンセシス（Solid Phas
e Peptide Synthesis）」（ピアス・ケミカル・コンパ
ニー（Pierce Chemical Company）（イリノイ（IL）、
ロックフォード（Rockford））1984年刊）はペプチド製
造方法に関する詳しい知識を提供する。α−アミノ基の
保護は14〜18ページに記述されており、側鎖の封鎖は18
〜28ページに記述されている。アミン、ヒドロキシル及
びスルフヒドリル官能基の保護基の表は149〜151ページ
に記載されている。これらの記述は参考例としてここに
組み入れる。
ッド・フェース・ペプタイド・シンセシス（Solid Phas
e Peptide Synthesis）」（ピアス・ケミカル・コンパ
ニー（Pierce Chemical Company）（イリノイ（IL）、
ロックフォード（Rockford））1984年刊）はペプチド製
造方法に関する詳しい知識を提供する。α−アミノ基の
保護は14〜18ページに記述されており、側鎖の封鎖は18
〜28ページに記述されている。アミン、ヒドロキシル及
びスルフヒドリル官能基の保護基の表は149〜151ページ
に記載されている。これらの記述は参考例としてここに
組み入れる。
所望のアミン酸配列が完了した後、中間体ペプチドを
液体HFのような試薬で処理して樹脂支持体から除くが、
前記試薬は樹脂からペプチドを分裂させるのみならずす
べての残存する保護基を側鎖から分裂させ、又このもの
は環化反応を妨害しない。潜在的に反応性の側鎖官能性
はHFに対して安定な封鎖基で保護する。このペプチドは
幾つかの公知の方法（シュロダー（Schroder）及びルブ
ケ（Lubke）「ザ・ペプタイデス：メソッヅ・オブ・ペ
プタイド・シンセシス（The Peptides:Methods of Pept
ide Synthesis）第１巻」（アカデミック・プレス（ニ
ュー・ヨーク（New York））1965年刊）、271〜286ペー
ジが参照され、この内容は参考例としてここに組み入れ
る）のいずれかにより、例えばAcOH中ヨウ素、又は希NH
4OAc緩衝液中pH8における空気酸化を用いてシステイン
残基の間にジスルフィド橋を形成させることにより環化
される。次いでポリペプチドはリビア等「ペプタイデ
ス：ストラクチュア・アンド・バイオロジカル・ファン
クション（Peptides:Structure and Biological Functi
on）」（1979年）、125〜128ページに記述されているよ
うにゲルパーミエーションクロマトグラフィーと引き続
く調製用HPLCにより精製することができる。
液体HFのような試薬で処理して樹脂支持体から除くが、
前記試薬は樹脂からペプチドを分裂させるのみならずす
べての残存する保護基を側鎖から分裂させ、又このもの
は環化反応を妨害しない。潜在的に反応性の側鎖官能性
はHFに対して安定な封鎖基で保護する。このペプチドは
幾つかの公知の方法（シュロダー（Schroder）及びルブ
ケ（Lubke）「ザ・ペプタイデス：メソッヅ・オブ・ペ
プタイド・シンセシス（The Peptides:Methods of Pept
ide Synthesis）第１巻」（アカデミック・プレス（ニ
ュー・ヨーク（New York））1965年刊）、271〜286ペー
ジが参照され、この内容は参考例としてここに組み入れ
る）のいずれかにより、例えばAcOH中ヨウ素、又は希NH
4OAc緩衝液中pH8における空気酸化を用いてシステイン
残基の間にジスルフィド橋を形成させることにより環化
される。次いでポリペプチドはリビア等「ペプタイデ
ス：ストラクチュア・アンド・バイオロジカル・ファン
クション（Peptides:Structure and Biological Functi
on）」（1979年）、125〜128ページに記述されているよ
うにゲルパーミエーションクロマトグラフィーと引き続
く調製用HPLCにより精製することができる。
実施例１ Ac−Cys（Pmb）−Asn−（DiMeTzl）−（homoLys（Cbz）
−Gly−Asp（Bzl）−Cys（Pmb）−Ｏ−Pam及び最終的
にAc−Cys−Asn−（DiMeTzl）−（homoLys）−Gly−Asp
−Cys−OHの合成 樹脂から出発して、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンを
使用してα−アミノBoc保護基（tert−ブチルカルボニ
ル）を除き（一方Cys側鎖はｐ−メチルベンジル基で保
護されたまま残る）、α−脱保護システインをジイソプ
ロピルエチルアミンで中和する。次いでBoc保護Asp（be
nzyl）（Asp（Bzl））をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを介してシステインに結合させ、トリフルオロ酢酸と
塩化メチレンで脱保護する。次いでAspをジイソプロピ
ルエチルアミンで中和する。このジシクロヘキシルカル
ボジイミドによる結合、トリフルオロ酢酸と塩化メチレ
ンによる脱保護、及びジイソプロピルエチルアミンによ
る中和の手順を段階的に進めることにより、Boc保護Gl
y、homoLys（Cbz）、DiMeTzl、Asn、Cys（Pmb）残基を
順次結合させる。次いで最終のCysを無水酢酸でアセチ
ル化する。
−Gly−Asp（Bzl）−Cys（Pmb）−Ｏ−Pam及び最終的
にAc−Cys−Asn−（DiMeTzl）−（homoLys）−Gly−Asp
−Cys−OHの合成 樹脂から出発して、トリフルオロ酢酸と塩化メチレンを
使用してα−アミノBoc保護基（tert−ブチルカルボニ
ル）を除き（一方Cys側鎖はｐ−メチルベンジル基で保
護されたまま残る）、α−脱保護システインをジイソプ
ロピルエチルアミンで中和する。次いでBoc保護Asp（be
nzyl）（Asp（Bzl））をジシクロヘキシルカルボジイミ
ドを介してシステインに結合させ、トリフルオロ酢酸と
塩化メチレンで脱保護する。次いでAspをジイソプロピ
ルエチルアミンで中和する。このジシクロヘキシルカル
ボジイミドによる結合、トリフルオロ酢酸と塩化メチレ
ンによる脱保護、及びジイソプロピルエチルアミンによ
る中和の手順を段階的に進めることにより、Boc保護Gl
y、homoLys（Cbz）、DiMeTzl、Asn、Cys（Pmb）残基を
順次結合させる。次いで最終のCysを無水酢酸でアセチ
ル化する。
アセチル化に続き、次のペプチド−樹脂 樹脂からペプチドの分裂はHF/アニソール（9:1（v/
v））を使用して達成され、 環状構造の形成はシステイン残基の間にジスルフィド
橋を形成させることにより実現される。このペプチドを
室温で50〜80％AcOH:H2Oに溶解し、溶液を、AcOH中ヨウ
素の溶液を速やかに添加しながら撹拌して2.25mg/mlの
ヨウ素の最終濃度とする。１〜２時間反応後、過剰のI2
とAcOHを真空下で回転蒸発して除き、還化ペプチドを含
有する水溶液を0.1％TFA H2O−CH3CNグラジエントを使
用する調製用HPLCにより精製し、この段階でＤ−とＬ−
ジアステレオマーが通常の方法により分離される。最終
のTFA塩生成物をBioRad AG3−X4A（酢酸サイクル）イオ
ン交換カラムを通過させることによりHOAc塩に変換す
る。完成したペプチドは ヨウ素酸化によりジスルフィドを形成させる他の方法
として、遊離のSHペプチドを１〜５％HOAcに約2mg/mlの
濃度に溶解し、溶液を濃NH4OHで約pH7〜8.5に調節す
る。環化は25°で１〜４時間活発に撹拌することにより
達成される（反応を促進するため銅線の小片を添加する
のが好ましい）。次いで反応混合物を前のように濃縮
し、生成物を調製用HPLCにより精製する。
v））を使用して達成され、 環状構造の形成はシステイン残基の間にジスルフィド
橋を形成させることにより実現される。このペプチドを
室温で50〜80％AcOH:H2Oに溶解し、溶液を、AcOH中ヨウ
素の溶液を速やかに添加しながら撹拌して2.25mg/mlの
ヨウ素の最終濃度とする。１〜２時間反応後、過剰のI2
とAcOHを真空下で回転蒸発して除き、還化ペプチドを含
有する水溶液を0.1％TFA H2O−CH3CNグラジエントを使
用する調製用HPLCにより精製し、この段階でＤ−とＬ−
ジアステレオマーが通常の方法により分離される。最終
のTFA塩生成物をBioRad AG3−X4A（酢酸サイクル）イオ
ン交換カラムを通過させることによりHOAc塩に変換す
る。完成したペプチドは ヨウ素酸化によりジスルフィドを形成させる他の方法
として、遊離のSHペプチドを１〜５％HOAcに約2mg/mlの
濃度に溶解し、溶液を濃NH4OHで約pH7〜8.5に調節す
る。環化は25°で１〜４時間活発に撹拌することにより
達成される（反応を促進するため銅線の小片を添加する
のが好ましい）。次いで反応混合物を前のように濃縮
し、生成物を調製用HPLCにより精製する。
治療的有用性 本発明の化合物は血小板膜糖タンパク質複合体IIb/II
Ia受容体へのフィブリノーゲンの結合の抑制による血栓
の予防が望まれる患者に投与することができる。それら
は血小板凝集と消費につながる、末梢動脈の外科治療
（動脈移植、頚動脈内膜切除）及び動脈と臓器を処置す
る心臓血管系外科治療、及び／又は血小板と人工的表面
との相互作用に対して有用である。凝集した血小板は血
栓及び血栓塞栓症を形成することがある。本発明のポリ
ペプチドは血栓及び血栓塞栓症の形成を予防する外科患
者に投与することができる。
Ia受容体へのフィブリノーゲンの結合の抑制による血栓
の予防が望まれる患者に投与することができる。それら
は血小板凝集と消費につながる、末梢動脈の外科治療
（動脈移植、頚動脈内膜切除）及び動脈と臓器を処置す
る心臓血管系外科治療、及び／又は血小板と人工的表面
との相互作用に対して有用である。凝集した血小板は血
栓及び血栓塞栓症を形成することがある。本発明のポリ
ペプチドは血栓及び血栓塞栓症の形成を予防する外科患
者に投与することができる。
体外循環は血液を酸素化するため心臓血管外科治療で
日常的に使用される。血小板は体外回路の表面に付着す
る。付着は回路の表面に吸着された血小板膜上のGPIIb/
IIIaとフィブリノーゲンの間の相互作用による（グルス
コ（Gluszko）等「アメリカン・ジャーナル・オブ・フ
ィジオロジー（Amer.J.Physiol.）」（1987年）252巻
（Ｈ）、615〜621ページ）。人工表面から離れた血小板
は止血機能が損われていることを示す。本発明のポリペ
プチドは付着を予防するため投与することができる。
日常的に使用される。血小板は体外回路の表面に付着す
る。付着は回路の表面に吸着された血小板膜上のGPIIb/
IIIaとフィブリノーゲンの間の相互作用による（グルス
コ（Gluszko）等「アメリカン・ジャーナル・オブ・フ
ィジオロジー（Amer.J.Physiol.）」（1987年）252巻
（Ｈ）、615〜621ページ）。人工表面から離れた血小板
は止血機能が損われていることを示す。本発明のポリペ
プチドは付着を予防するため投与することができる。
これらのポリペプチドの他の用途は血栓溶解治療の間
及び後における血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖の予
防、並びに冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠状動
脈バイパス手術後の血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖
の予防を含む、本発明のポリペプチドは心筋梗塞症の予
防に使用することもできる。
及び後における血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖の予
防、並びに冠状及び他の動脈の血管形成術後及び冠状動
脈バイパス手術後の血小板血栓、血栓塞栓症及び再閉鎖
の予防を含む、本発明のポリペプチドは心筋梗塞症の予
防に使用することもできる。
これらのポリペプチドは連続的静脈内又はボラス注射
又は経口法を含む血流中にその相当量の供給がなされる
任意の通常の方法で投与することができる。本発明の組
成物は本発明のペプチド及び医薬的に受諾できる担体、
例えば血小板凝集の抑制を達成するために適当なpH水準
例えば7.4の食塩水を含む。それらは血小板凝集を抑制
するためプラスミノーゲンアクチベーター又はストレプ
トキナーゼのような血栓溶解剤を組み合わせることがで
きる。それらはヘパリン、アスピリン又はワルファリン
のような抗凝固剤を組み合わせることもできる。静脈内
投与は好適な投与経路として現在考えられている。それ
らは水に可溶性であり、従って溶液として有効に投与す
ることができる。
又は経口法を含む血流中にその相当量の供給がなされる
任意の通常の方法で投与することができる。本発明の組
成物は本発明のペプチド及び医薬的に受諾できる担体、
例えば血小板凝集の抑制を達成するために適当なpH水準
例えば7.4の食塩水を含む。それらは血小板凝集を抑制
するためプラスミノーゲンアクチベーター又はストレプ
トキナーゼのような血栓溶解剤を組み合わせることがで
きる。それらはヘパリン、アスピリン又はワルファリン
のような抗凝固剤を組み合わせることもできる。静脈内
投与は好適な投与経路として現在考えられている。それ
らは水に可溶性であり、従って溶液として有効に投与す
ることができる。
一つの模範的な適用においては、適当量のペプチドを
血管形成術を受ける心臓発作患者に静脈内投与する。投
与は血管形成術の間又は数分前に始まり、血小板凝集を
抑制する十分量例えばkg当たり約0.05〜30μＭ、好まし
くはkg当たり約0.3〜３μＭの安定した状態の血漿中濃
度が達成される量を投与する。この量が達成された後、
血小板凝集を抑制するため一分当たりkg当たり約１〜10
0nM、好ましくは一分当たりkg当たり約10〜30nMの注入
を継続する。患者がバイパス外科手術を受ける必要があ
る場合、投与を直ちに中止し、アスピリン又はモノクロ
ーナル抗体のような他の物質によって引き起こされその
影響が投与中心後数時間継続する外科手術の間の混乱を
起こさないようにすることができる。
血管形成術を受ける心臓発作患者に静脈内投与する。投
与は血管形成術の間又は数分前に始まり、血小板凝集を
抑制する十分量例えばkg当たり約0.05〜30μＭ、好まし
くはkg当たり約0.3〜３μＭの安定した状態の血漿中濃
度が達成される量を投与する。この量が達成された後、
血小板凝集を抑制するため一分当たりkg当たり約１〜10
0nM、好ましくは一分当たりkg当たり約10〜30nMの注入
を継続する。患者がバイパス外科手術を受ける必要があ
る場合、投与を直ちに中止し、アスピリン又はモノクロ
ーナル抗体のような他の物質によって引き起こされその
影響が投与中心後数時間継続する外科手術の間の混乱を
起こさないようにすることができる。
本発明は本発明のペプチドと組織性プラスミノーゲン
アクチベーター又はストレプトキナーゼからなる医薬組
成物も包含する。本発明は本発明の組成物の有効量を患
者に投与することからなる患者における血栓崩壊を促進
し、及び再閉鎖を予防する方法を含む。
アクチベーター又はストレプトキナーゼからなる医薬組
成物も包含する。本発明は本発明の組成物の有効量を患
者に投与することからなる患者における血栓崩壊を促進
し、及び再閉鎖を予防する方法を含む。
本発明はその思想又は本質的特徴からはずれることな
く他の特別な形態で具体化することができる。従って、
上述の特別な実施例は本発明の範囲を限定するものと解
釈すべきではない。
く他の特別な形態で具体化することができる。従って、
上述の特別な実施例は本発明の範囲を限定するものと解
釈すべきではない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダニエル エフ． ヴエーバー アメリカ合衆国，19002 ペンシルヴア ニア，アムブラー，バトルソン ロード 290 (72)発明者 マーク イー． ダツガン アメリカ合衆国，19096 ペンシルヴア ニア，ウインウツド，イー．ランカスタ ー アヴエニユー 625 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07K 5/00 - 11/00 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】配列 ［配列中、XXは （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されてい
ないアリール基、置換された又は置換されていないアリ
ールメチル基、もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）と定義される直鎖側鎖を含む合成α−ア
ミノ酸を表す］からなるフィブリノーゲン受容体拮抗物
質化合物。 - 【請求項２】式 ［式中、XXは （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されてい
ないアリール基、置換された又は置換されていないアリ
ールメチル基、もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）と定義される直鎖側鎖を含む側鎖を持つ
合成α−アミノ酸を表し、及び ZZは１、２、３又は４の置換された又は置換されていな
いアミノ酸の配列を表す］のフィブリノーゲン受容体拮
抗物質。 - 【請求項３】式 ［式中、 Ｂは０、１又は２の置換された又は置換されていないア
ミノ酸を表し、 ＱはＨ、NH、NH2またはAc−NHを表し、 Ｘは （式中、 ｎは１、２、３又は４であり、 ｎ′は２、３又は４であり、 AAは酸素原子、硫黄原子、又は単結合であり、及び ＲはＨ、C1-6アルキル基、置換された又は置換されてい
ないアリール基、置換された又は置換されていないアリ
ールメチル基、もしくは置換された又は置換されていな
いシクロアルキル基であり、但し（ｉ）においては、AA
が単結合及びＲがＨの場合ｎ＋ｎ′は１、２、３又は４
と等しくない）と定義されるアミノ酸側鎖を表し、及び Ｉ′はＬ−アミノ酸の側鎖を表し、 Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4、CH2OH、CO2
R2、CH3（R2は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、R
3R4は炭素原子数１〜４のアルキル基であるかもしくはN
R3R4は第二アミノ酸又は であり、但しＢが０の置換された又は置換されていない
アミノ酸の場合ＱはＨ、NH2又はAc−NHであり、及びＢ
が１又は２の置換された又は置換されていないアミノ酸
の場合ＱはNHである）である］のフィブリノーゲン受容
体拮抗物質。 - 【請求項４】ZZは式Ｉ、II、III、IV又はＶ ［式中、 Ａ′はＨ、アシルアミド基、アシルアミノアシルアミド
基、アシルアミノ−Ｎ−メチルアミノアシル−アミド基
であり、 Ｒ′とＲ′1は独立にＨ、メチル基、エチル基又は炭素
数１〜５の低級アルキル基であり、 Ｘ′−Ｙ′はＳ−Ｓ、CH2−Ｓ、Ｓ−CH2、CH2CH2、C
H2、CH2CH2CH2、CH2−Ｓ−Ｓ、CH2−Ｓ−Ｓ−CH2、Ｓ−
Ｓ−CH2であり、 及び Ｅ′はＨ、COOH、CONH2、CONHR2、CONR3R4、CH2OH、CO2
R2、CH3（R2は炭素原子数１〜４のアルキル基であり、R
3R4は炭素原子数１〜４のアルキル基であるかもしくはN
R3R4は第二アミノ酸又は である）であり、 Ｂ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｃ′はＤ−又はＬ−第二α−アミノ酸もしくはＤ−又は
Ｌ−第一アミノ酸であり、 Ｆ′はＬ−α−アミノ酸であり、 Ｇ′はＤ−又はＬ−α−アミノ酸、第二環状アミノ酸、
又はＮ−メチルアミノ酸であり、及び R5はＨまたはメチル基である］の１、２、３又は４のア
ミノ酸である請求項２記載の化合物。 - 【請求項５】 −OHである請求項２記載の化合物。
- 【請求項６】ｃ（Aha−（homoLys）−Gly−Asp−Trp−P
ro）である請求項２記載の化合物。 - 【請求項７】請求項１記載の化合物と医薬的に受諾でき
る担体とからなる哺乳動物におけるフィブリノーゲン依
存性血小板凝集の抑制用組成物。 - 【請求項８】請求項２記載の化合物と医薬的に受諾でき
る担体とからなる哺乳動物におけるフィブリノーゲン依
存性血小板凝集の抑制用組成物。
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