JP3387498B2 - 燐脂質 - Google Patents

燐脂質

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、高い量の（その全ての脂肪酸含有量の少な
くとも30％（w/w））オメガ−３−脂肪酸（以下にw3−
脂肪酸と記載する）のドコサヘキサエン酸、2.2:6w3
（以下にDHAと記載）およびエイコサペンタエン酸、20:
5w3（以下にEPAと記載）を組み合わせた海産物および／
または合成起源の燐脂質を含有するエマルジョンならび
にこれらの燐脂質を使用する方法に関するものである。
燐脂質は乳化剤として、栄養物質として、エマルジョン
中の薬理的活性剤として、薬剤組成物中の成分として、
または脂質粒子中の成分として使用されるものである。
発明の背景 脂質エマルジョンは経口投与栄養物を使用するのが困
難である患者のためのエネルギの濃厚な熱源および必須
脂肪酸源を構成するために静脈に使用できることが知ら
れている。
1960年代の始めから、静脈栄養供給を意図しかつ重要
な副作用を有することのない脂肪エマルジョンが利用可
能であつた（レトリンド、エー氏著の脂肪エマルジョン
の開発、JPEN5:No.3,第230頁乃至第3235頁,1981年「Wre
tlind,A.Development of fat emulsions,JPEN5:No.3230
−3235,1981」）。
この開発作業はダイズ油、トウモロコシ油、サフラワ
ー油、綿実油等のごとき多数の種々の脂肪およびダイズ
燐脂質、卵黄燐脂質等のごとき種々の乳化剤を含有する
エマルジョンの効果を研究した。
栄養または治療用のエマルジョンは例えば米国特許第
4168308号明細書に記載されている。
現在最も一般に使用されている栄養エマルジョンはダ
イズ油および／またはサフラワー油のごとき植物油と、
卵黄燐脂質のごとき乳化剤と、グリセロールを有する水
とを含有している。かかるエマルジョンの例は1962年以
来カビ フアーマシア社により製造されかつ販売されて
いるイントラリピド（登録商標）「Intralipid」であ
る。イントラリピド（登録商標）10％はダイズ油のごと
き10％の油と1.2％の卵黄燐脂質とを含んでいる。
脂質中の種々の脂肪酸は種々の生理的、生化学的およ
び薬理的特性を有し、そして最近の数年間における大き
な関心は18〜22個の炭素原子を含有するw3脂肪酸の重要
性に集中していた。
w3脂肪酸はエイコサペンタエン酸（20:5w3,EPA）およ
びドコサヘキサエン酸（22:6w3,DHA）は人間に必須の脂
肪酸である。
それらは栄養価値以外に、薬理作用を有することが知
られている。最も良く知られかつ重要なものは心臓血管
作用、炎症および自己免疫疾患についての有益な作用お
よび脳および網膜機能の正常な成長のためのこれら脂肪
酸の必要性である。
これらの作用は高い量のw3−脂肪酸を含有する良好な
栄養組成物を発見するために多数の研究が行なわれたと
いう重要性を有している。例えば、国際特許出願公開第
WO87/02247号公報（バクスター）および米国特許第4820
731号明細書（ニユー・イングランド・テイアコネス・
ホスピタル）には海産物油が使用されかつ高い量のw3−
脂肪酸のEPAおよびDHAを含有する点が示されている。
患者は例えば、植物油中に見出されるオメガ−６−脂
肪酸（以下、w6−脂肪酸と記載）をも必要とする。従っ
て、患者に付与される栄養分はまた適切な植物油を含有
している。しかしながら、w6−脂肪酸を含有する脂質エ
マルジョンの注入は、何人かの患者には回避されるべき
であるコレステロールおよびトリグリセロールのレベル
の上昇を生じた。現在まで非経口栄養物に依存する何人
かの患者は主としてw6−脂肪酸を含有するエマルジョン
が与えられるとき合計コレステロールおよびトリグリセ
ロールの一定の増加を回避することができなかつた。w6
−脂肪酸は例えば過剰活動の炎症および免疫学的反応に
より、何人かを患者に過剰生産されるとき、有害な作用
を有するエイコサノイドおよびロイコトリエンのレベル
を増加する。
EPAまたはDHAを含有する燐脂質は、食品、化粧品、医
薬品、農業等のこごとき各種の分野において有用である
として知られており、そしてそれらの種々の製造方法が
開示された。例えば、日本特許第2,097,393号および同
第1,050,890号明細書参照。
EPA−トリグリセリド−エマルジョンおよびDHA−トリ
グリセリド−エマルジョン用の乳化剤としてEPAまたはD
HAを含有するそれぞれの燐脂質の使用はバイオケミカル
・アンド・バイオフイジカル・リサーチ・コミユニケー
シヨン、第151巻、第３号、第1386頁〜第1394頁、1984
年、リピドス、第22巻、第12号、第1031頁〜第1034頁、
1987年および血栓症研究、第44巻、第673頁〜第682頁、
1986年においてハマザキ氏等（Hamazaki T et al in Bi
ochem and Biophys Res Comm.Vol151,No.3,138−1394,1
988,in LIPIDS Vol22,No.12,1031−1034,1987 and in T
hrombosis Research Vol44,1986）により研究された。
ハマザキは例えばEPAまたはDHAエマルジョンがそれぞれ
短時間静脈中に注入されたとき血小板およびRBC（赤血
球）膜中のEPAおよびDHA両方のレベルが顕著に増加した
ことを発見した。血液脂質は減少した自由脂肪酸を除い
て不変であつた。血小板凝集および白血球付着はEPA含
有エマルジョンの投与後主として抑制された。
スウェーデン国特許出願第8705122−３号明細書に記
載のものは燐脂質が海産物油に富んだ食事により給餌さ
れた動物の卵から引き出され、少なくとも10％（w/w）
のw3−脂肪酸からなる乳化剤として卵からの燐脂質を有
する脂肪エマルジョンを製造する方法に関するものであ
る。
この燐脂質にw3−脂肪酸を組み込む方法はしかしなが
ら自然の制限を備えている。この方法により引き出され
た燐脂質中にw3−脂肪酸の量は約15％（w/w/）を超える
ことができず、約２％（w/w）のEPAのレベルを有し、こ
の約２％（w/w）のEPAのレベルは記載した従来の脂質エ
マルジョンにおいては治療的作用のレベル以下と見做さ
れる。
上述したスウェーデン国特許出願に記載された卵燐脂
質は推定された治療的作用を必ずしも有していない。
食品EPAが炎症疾患の治療に多少の臨床的利益を提供
できることを示唆する証拠がある（サーモン、ｎ−３ニ
ュース、第II巻（３）、1987年「Salmon,n−a News,Vol
11（３）1987」）ので、燐脂質中に高い量のDHAならび
にEPAを有するのが重要である。
ドイツ国特許第3347269号明細書はEPAおよび／または
DHAを含有するレシチンおよびリソ−レシチンを合成的
に製造する方法を記載しているが、w3−脂肪酸の組み込
まれる合計量またはその製品の治療的使用については何
も明らかにしていない。
しかしながら、燐脂質の生物学的作用および効果は現
在までのところ研究されてはおらず、そして植物油を含
有するw6−脂肪酸を有するエマルジョンにおいて高い量
の組み合わせのEPAおよびDHAのごときw3−脂肪酸を含有
するトリグリセリドのものと比較研究されてもいない
し、また高い量の組み合わせEPAおよびDHAのごときw3−
脂肪酸を含有する燐脂質の治療的用途は現在のところ研
究されなかつた。
発明の開示 トリグリセリドとしてそれらを使用することに代え
て、しかし栄養脂質エマルジョン中にw6−脂肪酸を含有
する植物油とともに、海産物または合成起源からの燐脂
質における高い量の組み合せのw3−脂肪酸のDHAおよびE
PAを使用するとき、血清コレステロールおよびトリグリ
セリドの量は以外にも低く魚油として付与された同一量
のw3−脂肪酸のものよりも低いことが判明した。燐脂質
中のこの起源のw3−脂肪酸を使用することにより、重要
かつ必須な全ての量のw6−脂肪酸とともに、重要なw3−
脂肪酸の全ての量が生物学的膜中で増加された。更に、
生物学的膜へのw3−脂肪酸の組み込みは予想に反して増
大する。
また、全く意外なことは、本発明によるw3−脂肪酸に
富んだ燐脂質を使用することにより、生物学的膜中への
w3−脂肪酸ならびにw6−脂肪酸の組み込みはエマルジョ
ン中に海産物油としてまたはエマルジョン中に植物油と
して与えられた同一量のw3−およびw6−脂肪酸よりも非
常に有効であり、そして効力が高い。
最も意外でかつ重要なことはDHAがとくに膜燐脂質中
で増加されることである。これは生物学的膜において燐
脂質中のw3−脂肪酸の最も重要であるDHAがアラキドン
酸と競合することがなく、そしてアラキドン酸のレベル
を減少しないので最も重要なことであり、生物学的膜に
おいて燐脂質中で最も重要なw6−脂肪酸はEPAと同じで
ある。コレステロールエステルにおいてEPAおよびアル
フア−リノレン酸のレベルも増大する。
すべての脂質断片において、生物学的膜において最も
重要なw6−脂肪酸であるアルキドン酸のレベルは一定に
維持される。これは生物学的膜におけるアラキドン酸の
減少に反しており、アラキドン酸は高い量のEPAを含有
している海産物油の治療的投与を使用するとき観察され
る。しかしながら、本発明による魚燐脂質の投与後、w6
−脂肪酸のトリグリセリドのレベルさえも増加される。
これはエイコサン酸に対するアラキドン酸の代謝が減
少し、従ってw6−脂肪酸がw3−脂肪酸と良好に均衡しか
つ生物学的膜中に重要な成分として貯蔵されることを表
示する。
血清コレステロールおよびトリグリセリドの合計の量
はできるだけ低く保持されねばならずそして生物学的膜
中のw6−およびw3脂肪酸のレベルはバランスして保持さ
れねばならないので、栄養エマルジョンにとっては最も
重要である。
早産児／新生児に対する栄養エマルジョンについてか
つ長期間TPN（合計非経口栄養）において、必須脂肪
酸、即ちw3−脂肪酸ならびにw6−脂肪酸の正常かつ良好
にバランスしたレベルを得ることが最も重要である。コ
レステロールエステルおよびトリグリセリド中のすべて
重要なw3−およびw6−脂肪酸の増加とともに燐脂質中の
DHAの特別な増加はw3−脂肪酸ならびにw6−脂肪酸の良
好にバランスしかつ増加したレベルの栄養条件を満た
す。従って、かかるエマルジョンは例えば長期合計非経
口栄養（TPN）においてかつ正常の脳および網膜の成長
のためにw3−脂肪酸ならびにw6−脂肪酸を必要とする早
産児／新生児患者において栄養摂取的に有用である。
ラブ氏等著のリユーマチ性疾患の年間記録、1990年、
第49巻、第611頁〜第614頁［Love,et Annals of the Rh
eumatic Diseases,1990,49,pp611−614」は卵燐脂質が
免疫学的に活性の細胞中に蓄積されることを示した。ビ
リアール・テイーアール氏等（「脂肪酸摂取およびクッ
パー細胞機能；魚油がエイコサノイドおよびモノカイン
製造をエンドトキシン刺激に変更する」、外科、第104
巻、第343頁〜第349頁、1988年）「Billiar TR et al
（“Fatty acid intade and Kupffer cell function;Fi
sh oil alters eicosanoid and monodine production t
o endotoxin stimulation"Surgery,104,343−349,198
8）」はw3−脂肪酸を有する魚油が経口で付与されると
きw3−脂肪酸がクッパー細胞に組み込まれかつクッパー
細胞について抗炎症作用を有することを示した。海産物
燐脂質を含有するw3−脂肪酸はクッパー細胞中に蓄積し
そして海産物燐脂質からのDHAは高い特効性の特異性お
よび効能で膜燐脂質に組み込まれるということを見出し
た。また、コレステロールエステル中で増加される他の
必須w3−脂肪酸、EPAおよびアルフア−リノレン酸、な
らびに必須w6−脂肪酸は中性脂質中で増加される。w3−
脂肪酸ならびにw6−脂肪酸の膜脂質中における増加はw3
−脂肪酸の効能がエマルジョン中で魚油および植物油中
のw3−およびw6−脂肪酸の比較し得る量の投与後よりも
エマルジョン中で植物油とともに海産物燐脂質を含有す
るw3−脂肪酸（本発明）の投与後に著しく高いことを示
す。
本発明による燐脂質はクッパー細胞中に蓄積し、従っ
て、増加した炎症および免疫学的反応を有する疾患、例
えば、敗血症、リウマチ様関節炎または他の自己免疫お
よび炎症疾患の治療のために刺激された免疫学的に活性
の細胞中でw6/w3−脂肪酸比を減少するのに使用され得
る。
従って、本発明は例えば長期TPNにおいておよび早産
児／新生児に関して、必須脂肪酸の要件を満たすために
栄養エマルジョンとして使用することができる組み合わ
せの高い量においてオメガ−３−脂肪酸のDHAおよびEPA
を有する燐脂質を含有する植物油および／または魚油か
らなる非経口エマルジョンに関するものである。このエ
マルジョンはまた血清脂質低下および抗炎症作用、止血
に関する作用、および高い投与量において免疫抑制作用
を有する良好なw3−/w6−脂肪酸バランスの治療目的に
使用することができる。
また、本発明は抗炎症および免疫抑制作用を有する非
経口投与用の薬剤を製造するためにw3−脂肪酸を含有す
る燐脂質を使用する燐脂質の使用方法および低い血清ト
リグリセリドおよびコレステロールレベルおよび良くバ
ランスされたw6−/w3脂肪酸比を付与しかつ抗炎症およ
び免疫抑制作用および止血作用を有する非経口投与用の
栄養エマルジョンを製造するために組み合わせてオメガ
−３−脂肪酸のDHAおよびEPAを有する燐脂質を使用する
燐脂質の使用方法に関するものである。
本発明はまた、炎症および免疫学的活性細胞中のエイ
コサイノドの過剰生産を有する疾患、リウマチ様関節
炎、炎症状態および通常の脳および網膜の成長および機
能についての治療的作用を有するオメガ−３−脂肪酸の
DHAおよびEPAを含有する燐脂質に関する。
本発明の他の態様は同様な作用を有するか、または診
断の目的のために使用される薬剤と組み合わせて高い量
のEPAおよびDHAを有する燐脂質を使用することにある。
エマルジョンはダイズ油、ココナツ油、綿実油、サフ
ラワー油、ヒマワリ油、アマニ油、ルリチシャ油、クロ
フサスグリ油、カノーラ油、海産物油またはそれらの混
合物のごとき、0.5〜40％（w/vの合計エマルジョン）
油、好ましくは５〜30％（w/v）油からなる。本発明に
よる燐脂質の量は0.1〜30％（w/vの合計エマルジョ
ン）、好ましくは0.1〜10％（w/v）にすることができ
る。w3−脂肪酸を含有する燐脂質は海産物または合成起
源から形成され得る。
卵黄またはダイズ燐脂質のような他の燐脂質および／
または合成乳化剤もエマルジョン中に補充物として含有
され得る。乳化剤の合計量は好ましくは0.1〜30％（w/v
の合計エマルジョン）である。
エマルジョンはまた通常エマルジョン中に組み込まれ
る他の成分、例えば、脂肪酸のモノグリセリド、グリセ
ロールのような等張特性を調整するための成分、アルフ
ア−トコフエロールのごとき酸化防止剤、アミノ酸のご
とき安定性を調整するための成分およびフルクトースお
よびグルコース等のごとき炭水化物を含有することがで
きる。エマルジョンはまた投与されるべき１つまたはそ
れ以上の生体活性化合物を含有することも可能である。
エマルジョンの製造は通常の方法において実施され
る。かくして脂質は適宜な混合装置中で水性相と、本発
明による燐脂質と、任意に他の乳化剤と、補助剤と混合
される。その後混合物は所望の粒子サイズに均質化され
る。エマルジョンを適宜な粒子サイズに調整する方法は
当業者には良く知られている。
コレステロールおよびトリグリセリドの合計量を患者
に関して出来るだけ低く保持するためかつ長期TPNにお
いてかつ刺激された炎症および免疫学的反応を有する状
態において、例えば新生児／早産児に好適な生物学的膜
中のw6/w3−脂肪酸比のバランスを保持するための栄養
エマルジョンについて最も関心がある。
本発明による燐脂質はリポソームまたは他のモノ、二
重、または多重層小胞のごとき脂質粒子中の成分として
考えることもできる。
このような小胞を製造するために燐脂質を使用する手
段および方法は多数の論文および特許明細書がこの技術
分野において発行されている（リポソーム製造の概観は
ドラツグ・デベロツプメント・インダストリアル・フア
ーマシー、第15（19）巻、第1523頁〜第1554頁、1989年
に見ることができる「an overview of liposome prepar
ation can be found in Drug Dev lnd Pharm 15（19）,
1523−54,1989」）ので当業者には周知である。
本発明の態様は、１つまたはそれ以上の生体活性成分
を供給するためか、または非常に治療的に効力がある燐
脂質用のそれ自体の投与形態にするために、種々の脂質
小胞の製造において高い含有量のw3−脂肪酸を有する燐
脂質を使用することにある。
付加的な生体活性成分が小胞内に封入され得るかまた
はそれらの膜の一部分にされ得るかまたはある場合に膜
分子に結合され得る。
これらの組成は各生体活性分子に関して個々に適合さ
れ得るしかつ正味の量、分子量および分子上の親水性ま
たは疏水性基の数に依存させ得る。
生体活性化合物は投与されたw3−脂肪酸の治療的作用
または供給するのに適する他の薬物の治療的作用を強化
するようにすることが可能である。
小胞と組み合わせて使用される生体活性化合物はまた
特別な薬物目標組成を形成するために生物学的な受容体
に対して親和力を有する配位子にすることができる。
小胞は診断目的のためにも使用でき、そして生体活性
成分はその場合にラベルを付すか又は単一の搬送分子に
することができる。
本発明による燐脂質から製造される小胞は従来の方法
で薬剤または診断剤として投与され得る。経口、頬側、
非経口、眼球内、鼻側、肺、直腸、または経皮的な使用
のための製剤に適する付加的な成分は当業者には周知で
ある。
本発明による燐脂質はまた従来の担体および／または
希釈液と組み合わせて経口、非経口、眼球、鼻側、肺、
直腸または皮下製剤で投与され得る。投与形態はまた、
適切であるとき、モノグリセリドのごとき膜貫通を増加
または制御するための調整剤および増強剤および表面活
性特性を有する化合物を含むことが可能である。
発明を実施するための最良の形態 本発明を添付図面に示した実施例について説明する。
図１は各種のエマルジョンおよび溶液の投与後の血清
コレステロール（Ｓ−CHOL）のレベルを示すグラフ図で
ある。各種のエマルジョンおよび溶液は例４を参照のこ
と。
図２は各種のエマルジョンおよび溶液の投与後の血清
トリグリセリド（Ｓ−TG）のレベルを示すグラフ図であ
る。各種のエマルジョンおよび溶液は例４を参照のこ
と。
図３、図４および図５は各種のエマルジョンおよび溶
液の投与後の最も重要なw3−脂肪酸のDHA（22:6w3）,EP
A（20:5w3）、アルフアーリノレン酸（18:3w3）およびw
6−脂肪酸のジホモ−ガンマ−リノレン酸（20:3w6）お
よびガンマ−リノレン酸（18:3w6）の肝臓燐脂質（PL;
図３）、肝臓コレステロール（CE;図４）および肝臓ト
リグリセリド（TG;図５）のレベルを示すグラフ図であ
る。魚油エマルジョン（FOem）およびイントラリピド
（IL）に比較して魚−燐脂質含有エマルジョン（＊,F−
PLem）の投与後および他のグループに比較してFOme
（＋）の投与後統計的に顕著に増加（ｐ＜0.05,ANOVA）
する。
図６はリノール酸（18:2w6）のレベルを示すグラフ図
である。
図７は各種のエマルジョンおよび溶液の投与後の肝臓
脂質中のアラキドン酸（20:4w6）のレベルを示すグラフ
図である。種々のエマルジョンおよび溶液は略号の説明
に関しては図３ないし図５を参照のこと。
エマルジョンの種々の変形例および等価物は本発明の
精神または範囲から逸脱することなく当業者には明らか
である。それゆえ、本発明は本明細書に開示した特別な
例および実施例に限定されることはない。
魚燐脂質は各種の方法において製造することができ、
そして以下においてかかる製造は１例のみが示されてい
る。
例 例１ 魚燐脂質の製造 1.5kgの魚肉が95％エタノールにより6lおよび3l分の
２回の連続時間で抽出された。濾過およびプール後、エ
タノールは抽出物から蒸発させられた（真空、40℃）。
134gが残った（この22％が溶融可能な物質だつた）。こ
の残留物は１容量のペトロリウムエーテル中で溶解さ
れ、濾過され、そして４容量−20℃アセトン中で沈澱さ
れ、濾過かれかつペトロリウムエーテル中で溶解され
た。この最後の沈澱および溶解が二度行われた。４容量
のアセトン中で再び沈澱させた後、その溶液は濾過され
そして窒素雰囲気中で凍結乾燥された。産出量は27gで
あつた。
製造された魚燐脂質は％で以下の脂肪酸含有量を有し
た。
14:0 ミリスチン酸 2 16:0 パルミチン酸 26 16:1 パルミトレイン酸 2.1 18:0 ステアリン酸 3.0 18:1 オレイン酸 11.3 18:2 リノール酸 1.1 20:1 エイコサン酸 1.6 20:4 アラキドニン酸 1.2 20:5 EPA 10.6 22:6 DHA 32.4 脂肪酸の合計量:100％（w/w） 例２ 本発明による魚燐脂質エマルジョンの製造 例１からの魚燐脂質は、 100g ダイズ油 12.0g 魚燐脂質 22.2g グリセロール 860g 水添加注入 3.0ml NaOH lM を含有するエマルジョンの製造に使用された。
成分は「タラツクス−ミキサ（Turrax−mixer）」中
で混合されかつその後「ムーラン−ゴーランホモジエナ
イザ（Moulin−Gaulin Homogenizer）」中で均質化され
た。
使用されたダイズ油は％において以下の脂肪酸含有量
を有した。
16:0 パルミチン酸 11 18:0 ステアリン酸 4 18:1 オレイン酸 23 18:2 リノール酸 55 18:3 アルフア−リノレン酸 7 脂肪酸の合計量:100％（w/w） w3−脂肪酸の合計量は12.2g/lエマルジョンであり、
そしてw6/w3−脂肪酸比は4.5:1である。
例３ 魚油および卵黄燐脂質を含有するエマルジョンの
製造 このエマルジョンは例２に記載された方法により製造
され、そして例２におけると同量のw3−脂肪酸と同量の
w6/w3−脂肪酸比とを含有する。
エマルジョンは、 魚油 10.0g ダイズ油 90.0g 卵黄燐脂質 12.0g グリセロール 22.2g 水添加注入 860g NaOH,1M 3.0ml を含有した。
酸化防止剤としてビタミンＥ（アルフア−トコフエロ
ール）がエマルジョンに添加された。
使用された魚油は％において以下の脂肪酸含有量を有
した。
14:0 ミリスチン酸 6.3 16:0 パルミチン酸 14.7 16:1 パルミトレイン酸 7.3 18:0 ステアリン酸 2.6 18:1 オレイン酸 8.9 18:1 バクセイン酸 3.1 18:2 リノール酸 1.1 18:3 リノレン酸 0.7 18:4 ステアリドン酸 2.6 20:1 エイコサン酸 1.6 20:4 アラキドン酸 1.4 20:5 EPA 17.8 22:1 ドコサン酸 2.2 22:5 ドコサペンタエン酸 2.9 22:6 DHA 13.5 脂肪酸の合計量:100％（w/w） 使用された卵黄燐脂質は％において以下の脂肪酸含有
量を有した。
14:0 ミリスチン酸 0.2 16:0 パルミチン酸 31.5 16:1 パルミトレイン酸 1.2 18:0 ステアリン酸 14.1 18:1 オレイン酸 28.0 18:2 リノール酸 1.1 20:1 エイコサン酸 1.6 20:4 アラキドン酸 4.2 22:6 DHA 5.8 w3−脂肪酸の合計量は10.8g/lエマルジョンでありそ
してw6/w3−脂肪酸の比は4.8:1である。
例４ 比較例（魚燐脂質−魚油） この例の目的は本発明によるるエマルジョンにおける
魚燐脂質製剤の作用を研究しかつそれを同一量のw3−脂
肪酸、イントラルリド「Intralipid」（商標）を含有す
る魚油エマルジョンのごとき種々のエマルジョンと比較
しかつまたそれを水溶液および生理食塩水中の魚燐脂質
と比較することにあつた。
170〜190gの到着時の重量を有する雄のスプレーグ・
ドーリー・ラツト（Sprague Dawley rats）が使用され
た。これらのラツトは個々に鳥かご内に配置されかつ予
め計量した小さい革ベルトを備えていた。静脈内カテー
テルが麻酔下で７〜８日後に挿入された。手術後動物は
注入室中に配置された。さらに回収のために４日間放置
された。外科手術後ラツトは樹立させた実験室の貯蔵規
定食R3（スウェーデン国、ズーデルテーリエ所在のエウ
オース・アクチボラーグ社「Ewos AB:Sodertalje,Swede
n」）および任意の飲み水が供給された。
全ての実験期間中にこれらのラットは樹立させた実験
室の貯蔵規定食R3および任意の飲み水が供給された。
これらのラツトは無作為のユニツトを使用して実験グ
ループＡ〜Ｅに無作為化された。
各実験グループにおいて６匹のラツトが使用された。
すべてのグループは50ml/kg体重（b.w.）／日を収容し
た。
注入は、IMDE容量ポンプを介して、20h/日、通常午後
１時から午前９時の間に永続的な中央血管カテーテルを
介して静脈に投与された。
食料消費は24時間基準で記録された。ラツトの全体的
な外見が記録された。注入は連続９日間付与された。10
日目に注入が午前７時に停止されかつ経口食料が取り上
げられた。
グループＡ〜Ｅは以下の注入が付与された。
A:例２（Ｆ−PLem、本発明）による10％脂肪エマルジョ
ン B:例３（FOem）による10％脂肪エマルジョン C:ダイズ油として10％（w/v）油と1.2％卵 黄燐脂質とを含有する10％イントラルリド「Intralip
id」（商標） D:魚燐脂質 12.0g グリセロール 22.2g 水添加注入 967g NaOH lM 3ml を含有する1.2％燐脂質溶液 E:0.9％NaCl−溶液 w3−およびw6−脂肪酸の量は以下の通りであつた。
g/l 合計w3−FA 合計w6−FA w6/w3 Ａ＝Ex2（発明） 12.2 55.2 4.5 Ｂ＝Ex3（魚油） 10.8 51.6 4.8 Ｃ＝イントラリピツド 7.7 56.8 7.4 Ｄ＝魚燐脂質溶液 4.8 0.3 0.1 注入を停止後約２時間、ラツトはメブマール「Mebuma
l」（商標）「60mg/kg）で麻酔された。血液サンプルが
血清脂質の分析のために集められた。
血清脂質:1mlの血液から、血清が血清トリグリセリド
および血清コレステロールの分析のために採られかつ分
析まで−70℃で凍結された。血清コレステロールは酵素
により測定された。血清トリグリセリドは自由グリセロ
ールの除去後および酵素加水分解後に酵素により測定さ
れた。
組織病理学：肝臓、腎臓、心臓、肺、脾臓および胸腺
が摘出され、計量されそしてパラフイン中に埋め込みか
つ４〜５マイクロメータに切断し、次いでヘマトキシリ
ン−エオシン（Haematoxylin−eosin）で染色すること
により組織病理学的試験のために調製された。脂肪に関
してオイル・レツド・オー（Oil Red O）染色させたす
べての組織からの凍結された断片も検査された。
肝臓脂質中の脂肪酸の輪郭：グループＡ〜Ｃのラツト
からの残りの肝臓組織が中性脂質および燐脂質（PL）中
の脂肪酸輪郭の測定に使用された。検査された中性脂質
断片はコレステロールエステル（CE）およびトリグリセ
リド（TG）であつた。脂質材料は抽出され脂肪酸は従来
の方法を使用して引き出されかつ分析された（GLC）。
血清脂質について結果として生じるデータは図１（血
清コレステロール、Ｓ−CHOLのレベル）および図２（血
清トリグリセリド、Ｓ−TGのレベル）に示されている。
肝臓脂質中の最も重要な脂肪酸のレベルは図３乃至図７
に示されている。その結果は種々のエマルジョンおよび
溶液に関する平均値±SEMとして表されている。
結果および結論 図１は本発明によるエマルジョンが使用されたとき血
清コレステロールレベルが非常に低い（＊Ａ＜B,C;p＜
0.05,ANOVA）ことを明確に示している。しかしながら、
最も意外な作用は血清グリセリドレベルを比較するとき
の結果である。図２参照のこと。そのレベルは意外にも
低く（0.30m mol/l）そしてイントラリピツド「Intrali
pid」（商標）、溶液中の魚燐脂質、又はNaCl溶液（0.6
0mモル/l）が使用されたときの値の半分のみであつた
（＊Ａ＜B,C,D,E;p＜0.05,ANOVA）。
脂質エマルジョン中の燐脂質から引き出され得る少量
のw3−脂肪酸が生理的作用を発生させることができると
いうことは全く予期されないしかつ知られていない。ト
リグリセリド中の同じ量のw3−脂肪酸（グループＢ）は
同じ生物学的作用を発生するものではなく、又脂肪酸組
み込みについて同じ作用を発生するものでもない。燐脂
質／トリグリセリド比は10％脂質エマルジョンにおいて
約1:10であり、20％脂質エマルジョンにおいては1:20で
あり、そして約30％w3−脂肪酸を含有する、魚油に関す
る生物学的作用についてのしきい値レベルは少なくとも
油相の10％であるので、脂質エマルジョンの燐脂質中の
w3−脂肪酸の量は生物学的作用を発生させるためには少
なくとも30％（合成脂肪酸のw/w）にすべきである。
本発明によるこのようなエマルジョンは患者にw6−お
よびw3−脂肪酸のごときすべての必須の脂肪酸を収容さ
せることができかつ非常に低レベルの血清コレステロー
ルおよび血清トリグリセリドで残留させることができ
る。
組織病理学的データは魚油を有するエマルジョンまた
は魚燐脂質を有するエマルジョンが肝臓のクッパー細胞
中に主として蓄積され、これに反してイントラリピツド
（商標）は同様にヘパトサイト（肝細胞）中に蓄積され
たことを示した。しかしながら水溶液中の魚燐脂質は肝
臓のクッパー細胞および脾臓の同様な細胞中にのみ蓄積
された。これらの細胞は免疫学的に活性である。免疫学
的に活性の細胞に対するこの特別な蓄積は炎症および免
疫学的反応についてw3−脂肪酸の作用を容易にする。こ
れはリウマチ様関節炎および敗血症のごとき炎症または
免疫学的疾患（ラブ氏等、1990年およびビリアール氏
等、1988年「Love et al.1990 and Billiar et al.199
8」）のために又は動脈硬化症の発生を減少させるため
に魚燐脂質を使用するときに重要である。
肝臓燐脂質および肝臓コレステロールエステル中の脂
肪酸パターンはEPAおよびDHAが同じ量のw3−脂肪酸含有
する魚油エマルジョンに比べて本発明によるエマルジョ
ンでの治療後に良好に組み込まれることを示す。
肝臓燐脂質（PL）、コレステロールエステル（CE）お
よびトリグリセリド（TG）における脂肪酸パターン中の
魚燐脂質含有エマルジョン（Ｆ−PLem）、魚油含有エマ
ルジョン（FOem）またはイントラリピツド（IL）により
誘発される変化は図３〜図７に示されている。燐脂質断
片（図３および図６）において、見られる変化はＦ−PL
em（発明、ｐ＜0.05,ANOVA）により誘発されるDNAの増
加およびFOem（＋ｐ＜0.05,ANOVA）により誘発されるEP
Aの増加であった。
燐脂質中のDHAの特別な増加、DHAの主要プールは脳お
よび網膜成長にとっして重要である。ポリ不飽和脂肪
酸、とくに脳中のDHAの生物学的膜中の摂取およびレベ
ルは肝臓（アンデルソン氏およびコナー氏著、脂質、19
88年、第23（４）巻、第286頁〜第290頁「Anderson and
Connor,Lipids 1988,23（４）,286−290」）および心
臓（スワンソン氏等著、ブリテイツシユ・ジヤーナル・
オブ・ニユトリシヨン、1988年、第59巻、第535頁〜第5
45頁「Swanson et al.British Journal of Nutrition,1
988,59,535−545」）においてそれと相互に関係してい
る。かくして魚油エマルジョンに比較して本発明のエマ
ルジョンの投与後には脳および心臓中の摂取の同様の増
強が期待されている。それゆえ、本発明のエマルジョン
は普通の脳および網膜成長および心臓血管疾患に同様に
使用され得る。
肝臓コレステロールエステル断片（図４および図６）
においてＦ−PLemはFOem−グループおよびIL−グループ
に比較してDHA,EPAおよびリノレン酸（18:2w6）を増加
させそしてILグループに比較してアルファーリノレン酸
（18:3w3）を増加させた。かくして、燐脂質形状におい
て投与されたw3−脂肪酸はトリグリセリド形状（魚油）
中のw3−脂肪酸よりも膜脂質（燐脂質およびコレステロ
ールエステル）中に非常に効果的に組み込まれている。
必須脂肪酸かつしたがつてまたw3−脂肪酸の主要断片は
膜脂質に発生されている。
w6−脂肪酸の減少はＦ−PLemグループ中には見られな
かつた。これに反して、w6−脂肪酸リノール酸（18:2w
6、図６）、ガンマ−リノレン酸（18:3w6）およびジホ
モ−ガンマ−リノレン酸（20:3w6）、ならびにアルフア
−リノレン酸（18:3w3、図５）はFOem−グループおよび
IL−グループに比較してトリグリセリド断片において増
加した。アラキドン酸（20:4w6）のレベルはすべての脂
質断片（図７）において不変であつた。この知見は生物
学的膜中のアラキドン酸が重要なため意義がある。
w3−脂肪酸含有燐脂質は本発明に示されるように、ヘ
パトサイト（肝細胞）中よりもクッパー細胞中に非常に
多く摂取されるので、組み込まれたw3−脂肪酸の相対的
な増加は肝臓全体中よりも免疫学的に活性の細胞（クッ
パー細胞および他の大食細胞）中において非常に高くな
る予期されている。これはw3−脂肪酸により発生される
抗炎症および免疫抑制作用のために重要である。
燐脂質中のw3−脂肪酸により得られた生物学的作用は
かかる薬剤または同様な作用を有する薬剤と組み合わせ
て治療目的に使用できかつ燐脂質小胞（リポソーム）中
に含めることができる。
結論 本発明によるエマルジョン中の海産物燐脂質は同じ量
のw3−脂肪酸および同じ量のw6/w3−脂肪酸比を含む魚
油エマルジョンと比較したとき意外に低い血清トリグリ
セリドおよび血清コレステロールを生じることを示し
た。海産物燐脂質はエマルジョン中に比較し得る量のw3
−脂肪酸を含む魚油よりも生物学的膜中にw3−脂肪酸の
非常に有効な組み込みを誘発する。
これらの結果は膜脂質中の非常に好適な脂肪酸パター
ンがすべての重要なw3−脂肪酸ならびにw6−脂肪酸のリ
ノール酸、ガンマ−リノール酸およびジホモ−ガンマ−
リノール酸の増加により得られることを示す。それゆ
え、本発明のw3−脂肪酸含有燐脂質は良くバランスされ
たパターンにおいてw3−脂肪酸（本発明の燐脂質から
の）ならびにw6−脂肪酸（植物油中の）を増加すること
を可能にするので、全ての必須脂肪酸の増加が必要なす
べての状態において重要である。
これらの結果はw3−およびw6−脂肪酸の非常に有効な
利用および組み込みのために植物油エマルジョン中にw3
−脂肪酸含有燐脂質の使用に関して密接な関係を有して
いる。w3−脂肪酸含有燐脂質または免疫学的に活性の細
胞中にw3−脂肪酸のより特別な組み込みを許容する。
本発明は増加したレベルの血清脂質、増加した炎症性
応答および増加した免疫学的活性を有する状態にかつま
た脳および網膜の正常な成長にとくに密接な関係を有す
る。
燐脂質中のw3−脂肪酸により得られた生物学的作用は
かかる薬剤または同様な作用を有する薬剤と組み合わせ
て治療目的に使用することができかつ燐脂質小胞（リポ
ソーム）中に含ませることができる。
図面の簡単な説明 図１は血清コレステロール（Ｓ−CHOL）のレベルを示
すグラフ図である。
図２は血清トリクリセリド（Ｓ−TG）のレベルを示す
グラフ図である。
図３は肝臓燐脂質（LIVER−PL）のレベルを示すグラ
フ図である。
図４は肝臓コレステロール（LIVER−CE）のレベルを
示すグラフ図である。
図５は肝臓トリグリセリド（LIVER−TG）のレベルを
示すグラフ図である。
図６はリノール酸（18:2w6）のレベルを示すグラフ図
である。
図７は肝臓脂質中のアラキドン酸（20:4w6）のレベル
を示すグラフ図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 (56)参考文献 特開 平２−191213（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−66118（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−290625（ＪＰ，Ａ) スウェーデン特許出願第8705122−３ 号明細書 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/20 A61K 9/107 A61K 31/19 A61P 29/00 A61P 29/00 101 A61P 37/06

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】植物油および／または海産物油と、水性相
    と、乳化剤としての燐脂質とからなる非経口エマルジョ
    ンであって、燐脂質が海産物および／または合成起源か
    らなりかつ少なくとも30％（w/w）の量のオメガ−３−
    脂肪酸（w3−脂肪酸）のドコサヘキサエン酸（DHA）お
    よびエイコサペンタエン酸（EPA）を含有することを特
    徴とする非経口エマルジョン。
  2. 【請求項２】油の量が0.5〜40％（w/v）そしてオメガ−
    ３−脂肪酸を含有する燐脂質の量が0.1〜30％（w/v）で
    あることを特徴とする請求項１に記載の非経口エマルジ
    ョン。
  3. 【請求項３】１つまたはそれ以上の生体活性化合物を含
    有することを特徴とする請求項２に記載の非経口エマル
    ジョン。
  4. 【請求項４】非経口用の治療用薬剤を製造するために海
    産物および／または合成起源の燐脂質からなるエマルジ
    ョンを使用するエマルジョンの使用方法であって、燐脂
    質が少なくとも30％（w/w）の量のオメガ−３−脂肪酸
    を含有し、薬剤が脂質エマルジョンかまたは燐脂質の小
    胞からなる組成物であるエマルジョンの使用方法。
  5. 【請求項５】薬剤が抗炎症および／または免疫抑制作用
    を有する請求項４に記載のエマルジョンの使用方法。
  6. 【請求項６】薬剤がリウマチ様関節炎または敗血症を治
    療するために適する請求項４に記載のエマルジョンの使
    用方法。
  7. 【請求項７】薬剤が脳および網膜成長および作用を早め
    るために適する請求項４に記載のエマルジョンの使用方
    法。
  8. 【請求項８】トリグリセリドオイルからのオメガ−３−
    脂肪酸の豊富なエマルジョンと比較して低い血液トリグ
    リセリドおよびコレステロールレベルを付与する非経口
    用の栄養エマルジョンを製造するために少なくとも30％
    （w/w）量のオメガ−３−脂肪酸を含有する海産物およ
    び／または合成起源の燐脂質を使用する燐脂質の使用方
    法。
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