JP3553966B2

JP3553966B2 - 非−β−酸化可能脂肪酸類似体、治療用活性薬剤としてのその利用及びその調製方法

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Description

本発明は、哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるためといった高脂血症条件の治療のため及び低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾の阻害のための薬剤を製造することを目的とした幾つかの非−β−酸化可能脂肪酸類似体の利用に関する。これらの薬剤は同様に、腫瘍細胞の成長に対する予防効果も有し、従ってガン疾患の様々な病期の治療において使用することができる。本発明は同様に、上述の脂肪酸類似体に基づく薬剤の調製方法、ならびに上述の有利な治療効果を全て有する新しい化合物にも関する。
過剰の血中コレステロール及びトリグリセリドは動脈硬化の発生を促進するものであることが実証されてきており、心筋梗塞に対する危険因子である。従って、食餌又は薬物による余剰の血中脂質の低減が、高レベルのコレステロール及びトリグリセリド及び高い血漿板活性化に起因するハイリスク患者における予防構造として用いられている。
これに関係して、哺乳動物の血中コレステロール及びトリグリセリド濃度を減少させるため及び高脂血症条件の治療のための薬剤の製造を目的としての、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
（なおここでアルキルは８〜22個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表し、ＸはO,S,SO及びSO₂を表し、Ｒは水素又はC₁−C₄アルキルを表す）という一般構造式（Ｉ）を有する非−β−酸化可能脂肪酸類似体の利用を開示している、欧州特許明細書第345038号（1988年６月２目付GB−813012の優先権、ノルスクハイドロエイエス NORSK HYDRO A.S.）を参照する。この欧州特許明細書は同様に、置換基ＸがそれぞれO,S,SO,SO₂を表す。実際の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の化合物の調製についても開示している。欧州特許明細書は、問題の化合物がラットといった哺乳動物の血中で有利な脂肪低下効果を示し、かつ肝重量の増大として測定された場合の毒性が低く、ペルオキシゾーム−β−酸化の増加を示すものであることを報告している。この特許は問題の化合物が医療用化合物として潜在的に有用であると結論づけしている。さらに詳細については欧州特許明細書を参照されたい。
上述の非−β−酸化可能脂肪酸の類似体が、欧州特許明細書第0345038号で報告されたものに比べ薬物中の成分としてより広い利用分野を有するということが現在発見されている。
さらに、構造式（Ｉ）の化合物の中の置換基Ｘについてのその他の選択を伴う類似体が、以下の明細から明らかとなるように、同じくコレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるための高脂血症条件の治療についての以前に開示された教示に関して、一般により一層強い薬業的効果を示す、ということも発見された。
現行の研究は、動脈硬化の予防には、血漿コレステロール及びトリグリセリドを低下させることだけではなくLDLが酸化的損傷を及ぼす可能性を減少させることをも考慮すべきであるということを示唆している。酸化時に修飾されたLDL（ただし、未変性LDLではない）は、泡沫細胞の形成を開始させ、動脈硬化における最も早期の病巣である脂肪条痕の発生を促進する可能性のある数多くの特性を有する。従って、LDLの修飾を防止することによって、泡沫細胞の形成とプラークの発生を交互にすることができると期待できる。
天然の長鎖脂肪酸、特に主食由来の多価不飽和脂肪酸は、人間の体内の血漿トリグリセリドレベルを低下させる上では有効であるがコレステロールレベルについては有効ではない。その上、LDL内に含有されている多価不飽和脂肪酸ダヒドに過酸化脂質に急速に酸化される脂質ラジカル伝播の過酸化連鎖反応のように、ω−３−脂肪酸が豊富な主食ベースの食餌の高レベルの補足はむしろLDL酸化を増大させる。
プロブコールの抗アテローム発生特性は、その比較的弱い低コレステロール効力よりもむしろその酸化防止効果に関係するものと仮定されている。
LDLの修飾を防止すると同時に有効な脂質低下用薬物でもあるようにラジカル損傷から保護する可能性をもつ化合物を求めて、新しい戦略が開発されてきた。多価不飽和脂肪酸がゆっくりと代謝されることを考慮して、我々は、還元剤又は原子との−β−酸化について遮断された単純な脂肪酸類似体が、結果として、LDLの酸化時修飾を阻害し血中脂質を低下させることのできる非常に効力の強い化合物をもたらし得るという仮定を行なった。
このような脂肪酸類似体での栄養補給実験での結果は、これらの類似体のコレステロール及びトリグリセリドの血中濃度を低下させ、明らかに有害な効果が皆無である状態でLDL酸化時修飾を阻害するということを示している。
これらの脂肪酸類似体は、我々の知るかぎりにおいて、これまで発見された最も単純な脂質及び酸化防止化合物である。
ｎ−３族から多価不飽和脂肪酸（ω−３脂肪酸）が比較的ゆっくりと代謝させられガン細胞の増殖を低減させるという実質的な証拠が存在することを考慮して、我々は、単純な非−β−酸化が可能な脂肪酸類似体が類似の効果をもち得るということを仮定した。このような脂肪酸類似体でのインビトロ実験の結果は、それらが増殖率を低減させ、純粋なω−３脂肪酸よりもはるかに効果的にガン細胞の分化を実施する、ということを示している。
かくして、本発明は、ａ）血中コレステロール及びトリグリセリドの濃度を低下させ、ｂ）LDLの酸化時修飾を阻害し、かつｃ）ガン細胞の増殖速度を低減させる能力をもつ脂肪酸類似体を提供する。本発明の脂肪酸類似体は望ましくない副作用無く、ω−３脂肪酸に比べて改善された効果を提供する。
より特定的にいうと、本発明はアルキルが８〜26個の炭素原子をもつ飽和又は不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素またはC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、
ａ）哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及びアテローム発生条件の治療のため
ｂ）低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害するため及び
ｃ）ガン細胞の成長を低減させるため、
の薬剤の製造を目的とした利用である。
好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。
もう一つの形態に従うと、本発明は、ａ）高脂血症状態及び哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリドの濃度を低減させるための治療、ｂ）低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害し、ｃ）ガン細胞の成長を低減させる、薬物の製造方法に関し、アルキルが８〜26個に炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルである、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と共に包含させることからなる。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。
もう一つの更に異なる形態に従うと、本発明は、アルキルが８〜22個の炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがセレン原子を表し、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルである、
アルキル−Ｘ−CH₂COORという一般構造式（Ｉ）の脂肪酸類似体を含む。
好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルセレノ酢酸である。
本発明のもう一つの形態に従うと、上述の構造式（Ｉ）の非−β−酸化脂肪酸類似体化合物が利用されるが、低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害し、ガン細胞の成長を低減させるために、置換基Ｘがイオウ原子であることが例外である。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルチオ酢酸である。
もう一つの更なる形態に従うと、本発明は、低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害し、ｃ）ガン細胞の成長を低減させる、薬物の製造方法に関し、アルキルが８〜22個の炭素原子をもつ飽和または不飽和炭化水素基を表し、Ｘがイオウ原子を表し、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルである、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般的構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪類似体を、薬学的に許容可能な担体または希釈液と共に包含させることからなる。好ましくは、アルキル基は、テトラデシル基である。もう一つの形態では、式（Ｉ）の化合物はテトラデシルチオ酢酸である。
このようにして、治療的に活性な薬物が、薬学的に許容可能な担体又は希釈液を含入させることによって製造される。
置換基Ｘがイオウ原子又はセレン原子である本発明に従って用いられる化合物は、以下の一般的手順に従って調製することができる。
Ｘはイオウ原子である：
本発明に従って用いられるチオ置換化合物は、以下に記す一般的手順によって調製され得る；

以下では、一例として、上述の構造式（Ｉ）の一定数の非−β−酸化可能脂肪誘導体の調製について記す；
〔実施例１〕
テトラデシルチオ酢酸の合成
CH₃−（CH₂）₁₃−Ｓ−CH₂−COOH. 化合物１
KOH20g（0.3当量）、メルカプト酢酸12ml（0.14当量）及び臭化テトラデシル25ml（0.09当量）をその順序でメタノール200mlに付加し、その溶液を窒素雰囲気中で一夜撹拌した。臭化カリウムの白色沈殿が生成された。ついで、反応化合物に水（400ml）に溶解した濃塩酸（30ml）を付加した。直ぐにテトラデシルチオ酢酸が沈殿し始め、溶液は室温で一夜放置して、この工程を完了させた。次に、生成物をろ過して単離し、水で４回洗浄した。乾燥後、生成物をジエチルエーテルから１回、次いでメタノールから２回結晶化した。テトラデシルチオ酢酸が融点68℃の白色フレークとして出現した。
収量:23g＝75％（使用した臭化テトラデシルの量を基礎にして）。
¹H−NMR（CDC1₃:δ0.84−0.91（t,3H,CH₃）,1.25−1.45（m,22H,11CH₂）1.60−1.73（p,2H,−CH₂CH₂S−）,2.62−2.66（t,4H,−CH₂S−）,3.24（s,2H,S−CH₂COOH）,10.6（s,1H,COOH）．
Ｘがセレン原子である：
本発明にしたがって用いられるセレノ置換化合物は、以下の一般的手法により調製し得る：
1.アルキル−Ha1＋KSeCN→アルキル−SeCN
2.アルキル−SeCN＋BH₄ ^-→アルキル−Se^-
3.アルキル−Se^-＋O₂→アルキル−Se−Se−アルキル
エタノール又はメタノールから注意深く結晶化することにより、この化合物を精製する。

5.アルキル−Se^-＋Ha1−CH₂・COOH→アルキル−Se−CG₂−COOH
最終化合物、例えばアルキルがテトラデシルである場合には、CH₃（CH₂）₁₃−Se−CH₂−COOHは、ジエチルエーテル／ヘキサンから結晶化により精製し得る。この生成物は、NMR,IRおよび分子量測定により十分に特性表示し得る。
本発明の場合、式CH₃（CH₂）₁₃−Se−CH₂−COOH（化合物II）のセレン化合物テトラデシルセレノ酢酸を精製した。
実施例２
テトラデシルセレノ酢酸の合成
CH₃−（CH₂）₁₃−Se−CH₂−COOH 化合物II
1.ジテトラデシルジセレニドの合成:CH₃（CH₂）₁₃−Se−Se−（CH₂）₁₃CH₃
黒セレン3.54g（0.045mol）をアルゴン雰囲気中でテトラヒドロフラン（THF）と水1:1の混合物150mlに懸濁した。アルゴンフラッシュTHF:H₂O（1:1）60ml中のホウ水素化ナトリウム（NaBH₄）3.93g（0.10mol）を懸濁液に滴下した（注意深く。発熱的）。最初は赤褐色であったが、次第に色が消えた。この溶液に、THF:H₂O（1:1）150ml中に懸濁したセレン3.54g（0.045mol）を付加した。赤褐色溶液が生じた。反応混合物を15分間撹拌し、最後に約10分間加熱して、セレンの溶解を完了した。次にTHF（50ml）中の臭化テトラデシル24.9g（0.09mol）を溶液に付加した。１時間徐々に加熱している間に溶液は黄色に変わったが、これは反応が完了したことを示す。反応混合物をクロロホルムで処理し、有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過、蒸発させると、冷却により固化する黄色油が残った。ジエチルエーテルから結晶化して、融点43℃の黄色針状結晶を得た。
収量:20g＝80％（使用した臭化テトラデシルの量を基礎にして）。
2.テトラデシルセレノ酢酸の合成：
CH₃（CH₂）₁₃−Se−CH₂COOH 化合物II
THF25ml中のジセレニド1.0g（0.0018mol）（ベンゾフェノンおよびナトリウムから新たに蒸留した）に、アルゴン雰囲気中で水10mlに溶解したNaBH₄ 0.206g（0.0054mol）を滴下した。溶液をブロモ酢酸1.0g（0.0072mol）で脱色した後、THF（25ml）中のトリエチルアミン1.0ml（0.0072molを付加し、溶液を室温で６時間撹拌した。次いで水（50ml）を付加し、溶液をジエチルエーテルで処理した。有機層を廃棄した。水性層をHC1で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空中で蒸発させると、白色固体が残った。ヘキサン（30ml）から１回、次いでジエチルエーテル（30ml）から１回結晶化して、融点68℃のテトラデシルセノ酢酸の白色結晶を得た。
収量:0.80g＝66％（使用したジテトラデシルジセレニドの量を基礎にして）。
¹H−NMR（CDC1₃中）：δ0.84−0.91（t,3H,CH₃）,1.25−1.45（m,22H,11CH₂）,1.62−1.73（p,2H,−CH₂Se−）,2.8−3.06（t,4H,−CH₂Se−）,3.15（s,2H,−Se−CH₂COOH）,10.6（s,1H,COOH）．
本発明にしたがって上記のように精製した化合物の薬物作用をさらに以下の実験で開示し、これらを表に示す。上記のように調製した化合物ＩおよびIIを実験に用いた。
実験
脂肪低下作用
実験開始時の体重が180〜200gの雄ウイスター（Wister）マウスを、12時間明暗周期で20±３℃の恒温を保持した部屋の金網ケージに個別に収容した。動物をこれらの条件下で１週間順化させた後に、実験を開始した。
実施例１および２に従って精製した化合物Ｉ（テトラデシルチオ酢酸）、化合物II（テトラデシルセレノ酢酸）、並びにエイコサペンタエン酸（EPA）を0.5％（w/v）カルボキシメチルセルロース（CMC）中に懸濁した。各々の処理に対して６匹の動物を用い、対照としてラットに0.5％CMC溶液を投与した。被験化合物の投与後、ラットを12時間絶食させ、ハロエタンで麻酔した。１日１回、７日間、胃挿管（胃管強制栄養）により、エイコサペンタエン酸および脂肪酸誘導体を投与した。心臓穿刺により血液標本を採取し、オートアナライザーを用いて血漿中脂質濃度を測定した。Se・テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）、EPAおよびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）に関して得られた結果を表１に示す。

表１は、テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）がラットのような哺乳類の血液中で良好な低脂肪血作用を示し、肝重量の増大およびベルオキシソーム−β−酸化の増大として測定される（データは示されていない）低毒性を有することを明示する。化合物II（テトラデシルセレノ酢酸）に関して得られるのと同一の血膜脂質低減結果を得るためには、100倍の用量の脂肪低下エイコサペンタエン酸を要すると思われる。さらに、置換脂肪酸化合物は血漿脂質レベルを低下させるのに精製EPAおよび魚油よりずっと有効である。したがって、それらは医療用化合物として潜在的に有用である。
別の一組の実験では、被験化合物で処理されていないラットからの肝細胞を精製した。培養肝細胞をＬ−カルニチン（0.5mM）および異なる薬剤（表２）の存在下で〔Ｉ−¹⁴C〕パルミチン酸（200μＭ）とともに４時間インキュベートし、培地トリグリセリド（分泌された）を抽出して、ｎヘキサン中に溶解し、80:20:1の比のヘキサン−ジエチルエーテル−氷酢酸中に展開させるシリカプレート上での薄層クロマトグラフィーにより分離した。ヨウ素蒸気により帯を視覚化し、小片に切断して計数した。

表２は、テトラデシルセレノ酢酸およびテトラデシルチオ酢酸とともに増殖させたラットの肝細胞が、オレイン酸の場合と比較して統計学的に有意のパルミチン酸標識化トリグリセリドの分泌低下を引き起こしたことを示す。
抗酸化効果
実施例３
実験開始時の体重が180−200gの雄ウイスター（Wister）ラットを、明期12時間暗期12時間のサイクルおよび20±３℃の一定温度に維持された室内に設置した金属ワイヤーの檻に一匹づつ入れた。これらの動物を、実験開始前に上記の条件下で一週間順化させた。
本発明の化合物ＩおよびII、および他の脂肪酸誘導体を0.5％（W/V）カルボキシメチルセルロース（CMC）に懸濁した。脂肪酸誘導体は、胃挿管法（胃管による強制栄養法）により一日に一回、異なる日数にわたって投与した。投与量の関数としての抗酸化効果を調べた。
各処理について６匹のラットを使用し、対照ラットには0.5％CMC溶液を投与した。試験化合物の投与後、ラットを12時間断食させ、ハロエタン（haloethan）を用いて麻酔した。心臓穿刺により血液サンプルを採取し、超遠心によってLDL調製物を調製した。
酸性誘導体を体重1kgあたり250mg/日の用量で投与した別の一組の実験においては、異なる脂肪酸誘導体の抗酸化効果を対照のそれと比較した。この実験では、投与を７日間継続した。これらのin vivo実験の全てにおいて、LDLの修飾をin vitroで防ぐための抗酸化剤としてテトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）を血漿に添加することは、遅滞時間を劇的に増大させる（データはここに示していない）。したがって、これらの結果は、遅滞時間が増大するにつれ化合物ＩおよびIIはLDLの修飾を達成することを示す。それゆえ、それらは医薬用抗酸化剤として有用である可能性がある。
実施例４
新鮮な、健常なヒト血漿から連続超遠心により低密度リポタンパク質（LDL）を調製した。LDLを1.021から1.063密度画分として回収し、透析し、そしてCuSO₄を添加することにより酸化を開始させた。234nm（ナノメートル）における吸光度の変化をモニターすることにより、LDL酸化の速度を測定した（複合ジエン）。時間経過にともなう234nmにおける吸光度の変化は、３つの連続する相に分けることができた：すなわち、遅滞、伝搬（propagation）および分解である。ここで遅滞時間は、曲線の直線状最少二乗傾き（slope）と初期吸光度軸との切片（intercept）の間隔（分）と規定される。
表３は、テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）の添加が、Cu²⁺で処理したLDLの遅滞時間を用量依存性に増大させたことを示す。テトラデシルセレノ酢酸（化合物II）は同一の実験条件下でテトラデシルチオ酢酸よりも遙に強力であった。パルミチン酸類似体、酸化３−チア脂肪酸および３−酸素置換脂肪酸類似体の添加はLDLの修飾を変化させなかった（表３参照）。

このような目的のために本発明の化合物は、経口もしくは非経口的に通常の投与法で、または非経口的に、通常の薬学的慣習に従って調製される錠剤、カプセル剤、粉末剤、乳剤および液剤のような通常の投与法で投与することができる。
ガン細胞の増殖の低下
下記の表４の左欄に特定されるように、多くの異なる細胞株に及ぼすテトラデシルセレノ酢酸（化合物II）およびテトラデシルチオ酢酸（化合物Ｉ）の作用を調べた。
一般に、細胞は、37℃に維持した５％CO₂と95％O₂（空気）の加湿（95％）雰囲気中で増殖させた。すべての実験は、まず細胞をプレートに広げ、すなわち平板培地（ダルベッコー最小基本培地）でインキュベートして、底に付着させた。
試験化合物ＩとIIの各々をインキュベートして、各単離細胞集団を100μｍの濃度とした。対照試料として100μＭの濃度のパルミチン酸も集団に加えた。インキュベートの開始６日後、標準的方法ですべての試料の細胞数を数えた。
乳ガン細胞（MCF−７）についても、エイコサペンタエン酸とドコサヘキサエン酸を同様に各100μＭの濃度で試験した。
結果を、６日間のインキュベート後の各試料中の細胞数を対照のパーセント（ここでパルミチン酸（対照）を100％とする）として表４に示す。

すべての細胞株について、化合物ＩとIIは対照化合物のパルミチン酸より有意に低値の細胞数を示す。ほとんどの試験化合物について、40％またはそれ以上の増殖の低下が得られた。
表４からも明らかなように、化合物ＩとIIはエイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸より強く、乳ガン細胞株MCF−７の増殖を阻害する。
種々の用量の化合物Ｉ、化合物II、パルミチン酸、エイコサペンタエン酸およびドコサヘキサエン酸が細胞数に及ぼす作用を、異なる濃度（10、20、50、100、および150μＭ）の各化合物を、MCF−７乳ガンの単離した細胞培養物に加えて測定した。標準的方法により６日間インキュベート後ガン細胞の数を数えた。結果を以下の表５に示す。

表５は、化合物が種々の程度に細胞数（すなわち、ガン細胞の増殖）の低下を引き起こしたことを示す。しかし増殖は、試験した他の化合物より化合物ＩとIIについて有意に大きかった。
表４と５は、化合物ＩとIIはガン細胞の増殖速度の有意な低下を引き起こしたことを示す。従ってこれらの化合物は薬剤化合物として有用である可能性がある。
本発明で使用される化合物は、Ｉ型を除く任意の型の異脂肪症患者に投与してもよい。これらは、抗酸化剤として種々の心血管疾患に使用することができる。ガン細胞の増殖低下に関して、これらはいかなる型のガン患者にも投与することができる。あるいはこれらは、食餌療法により動脈硬化やガン形成のような疾患を防止することができる。
本出願の化合物の投与量範囲は、平均的な成人患者について５〜100mg/日であることが企図される。もちろん実際に必要な投与量は、患者の状態により変化し、患者毎に担当医が決定しなければならない。
経口薬剤組成物については、例えば水、ゼラチン、ガム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、油、ポリアルキレングリコール、ワセリンなどの担体物質が使用できる。このような薬剤調製物は単位服用型でもよく、他の治療的に有用な物質もしくは通常の薬剤用補助剤（例えば、保存剤、安定剤、乳化剤、緩衝剤など）をさらに含有してもよい。この薬剤調製物は、錠剤、カプセル剤、糖衣錠などの通常の固体型、液剤、懸濁剤、乳剤などの通常の液体型、および乾燥アンプル、坐剤などの他の通常の投与型でもよい。
非経口投与については、本発明の化合物は、通常の薬剤用担体物質（例えば、注射用水、油、ポリアルキレングリコールなど）を使用して、液剤、懸濁剤または乳剤として投与してもよい。これらの薬剤調製物は、通常の薬剤用補助剤（例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳剤、浸透圧の調整のための塩、緩衝剤など）をさらに含有してもよい。この調製物はまた、他の治療活性のある物質を含有してもよい。

Claims

アルキルが８〜26個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、
哺乳動物の血中のコレステロール及びトリグリセリド濃度を低減させるためといったような、高脂血症及びアテローム状態の治療のため
の薬剤の製造を目的とした利用。
アルキルが８〜26個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の
低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害するため
の薬剤の製造を目的とした利用。
アルキルが８〜26個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の
ガン細胞の成長を低減させるため
の薬剤の製造を目的とした利用。
アルキルがテトラデシル基を表している、請求項１〜３のいずれかに記載の利用。
構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項１〜４のいずれかに記載の利用。
高脂血症の治療のため及び哺乳動物の血中コレステロール及びトリグリセリドの濃度を減少させるための薬剤の製造方法において、
アルキルが８〜22個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。
低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害するための薬剤の製造方法において、
アルキルが８〜22個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。
ガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、
アルキルが８〜22個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがセレン原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。
アルキル基がテトラデシル基を表している、請求項６〜８のいずれかに記載の方法。
構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルセレノ酢酸である、請求項６〜９のいずれかに記載の方法。
アルキルが８〜26個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、
低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害するための薬剤の製造を目的とした利用。
アルキルが８〜26個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体の、
ガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造を目的とした利用。
アルキルがテトラデシル基を表している、請求項11又は12に記載の利用。
構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項11〜13のいずれかに記載の利用。
低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾を阻害するための薬剤の製造方法において、
アルキルが８〜22個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。
ガン細胞の成長を低減させるための薬剤の製造方法において、
アルキルが８〜22個の炭素原子を持つ飽和又は不飽和炭化水素基を表わし、Ｘがイオウ原子を表わし、Ｒが水素又はC₁−C₄アルキルであるものとして、
アルキル−Ｘ−CH₂COOR
という一般構造式（Ｉ）の非−β−酸化可能脂肪酸類似体を、薬学的に受容可能な担体又は希釈剤と共に取込む段階を含んで成る製造方法。
アルキル基がテトラデシル基を表している、請求項15又は16に記載の方法。
構造式（Ｉ）の化合物がテトラデシルチオ酢酸である、請求項15〜17のいずれかに記載の方法。