JP3701111B2

JP3701111B2 - Antipruritic

Info

Publication number: JP3701111B2
Application number: JP31780697A
Authority: JP
Inventors: 邦彦玉置
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1997-11-19
Filing date: 1997-11-19
Publication date: 2005-09-28
Anticipated expiration: 2017-11-19
Also published as: JPH11147827A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、かゆみ全般、アレルギーや感染症に基づくかゆみ、特に抗ヒスタミン剤無効例に対しても優れた止痒作用を有する、新規な抗そう痒剤に関する。
【０００２】
【発明の背景】
そう痒は生理的そう痒と病的そう痒に分類される。生理的そう痒は物理的刺激や山芋等への接触に伴う一時的なものであり、大半は治療を要さない。一方種々の疾患、例えばアレルギー、皮膚疾患、原発性胆管性肝硬変、慢性腎不全等の疾患に起因する病的そう痒は、長期持続あるいは反復発現するため、治療が必要である。
病的そう痒の治療は薬物治療が中心であり、原因疾患の治療が原則であるが、そう痒は我慢しがたい自覚症状であり、また掻くことによりさらに症状が悪化するので、そう痒を速やかに解消させる対症療法も必須である。
【０００３】
【従来技術】
従来は、副腎皮質ホルモン(ステロイド剤)、抗ヒスタミン剤等が抗そう痒剤として、臨床で多用されてきた。
また新たな試みとして、特開平193,286〜193,290号あるいは特開平193,293号には、新規なマクロライド誘導体を有効成分とする皮膚病、特にざ瘡の治療薬も開示されている。
【０００４】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかしながら、そう痒の発現機序に関しては未解明な部分も多く、ヒスタミン、セロトニンやブラディキニン等の起因物質(化学伝達物質、メディエーター)が関与しているケースが多いと考えられているものの、抗ヒスタミン剤やステロイド剤が無効な症例も多く、有効性の高い抗そう痒剤はまだ開発されていないのが現状である。
【０００５】
しかし、副腎皮質ホルモンは長期投与ができない問題点に加え、皮膚萎縮・ステロイド潮紅などの局所的副作用が発現しやすい問題点もあった。また抗ヒスタミン剤は眠気を発現しやすく、服用中は自動車や機械の運転を避けねばならない問題点もあった。
さらに、特開平193,286〜193,290号あるいは特開平193,293号に開示された新規マクロライド誘導体に関しては、薬理効果を示す実験結果が全く記載されておらず、真の有効性は定かではなかった。
このような背景から、より有効性が高く、かつ安全性が高く、臨床における有用性の高い抗そう痒剤が求められていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記問題点の解決を目指し、かつ有効性・安全性が高い抗そう痒剤を開発すべく、長年にわたり鋭意研究を重ねてきた。その結果意外にも、感染症治療に用いられているマクロライド系抗生剤、中でも特にロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシンまたはそれらのエステル誘導体が、所期の目的を達することを見い出し本発明を完成するに至った。特に本発明は、後述のように臨床において高い有効性と安全性が確認されており、本発明の価値は極めて高い。
【０００７】
ここで、本発明にかかるマクロライド系抗生物質とは、分子内にアミノ糖と巨大ラクトン構造を有する抗生物質群であれば限定されないが、より具体的には、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、オレアンドマイシンまたはそれらのエステル誘導体等を挙げることができ、それぞれ下記の化学名および化学式で表される化合物である。
(1) ロキシスロマイシン(Roxithromycin): Erythromycin 9-{O-[(2-methoxyethoxy)methyl]oxime [CAS登録番号; 80214-83-1]
(2) クラリスロマイシン(Clarithromycin): 6-O-Methylerythromycin [CAS登録番号；81103-11-9]
(3) エリスロマイシン(Erythromycin): [CAS登録番号；114-07-8]
(4) オレアンドマイシン(Oleandomycin): [CAS登録番号；3922-90-5]
なおマクロライド系抗生物質には、リン酸やカルボン酸等のエステル誘導体もあるが、本発明の対象化合物にはこれらの誘導体も含まれる。
【０００８】
【化１】

【０００９】
またマクロライド系抗生物質は、医薬用原薬として入手可能であり、さらにロキシスロマイシンはUS-4,349,545号公報に、クラリスロマイシンはUS-4,331,803号公報に、エリスロマイシンはJ.Am.Chem.Soc.,103,3215(1981).に、オレアンドマイシンはUS-2,757,123号公報に、それぞれ記載された方法により製造することもできる。
【００１０】
次に本発明化合物の投与剤型としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤などの経口製剤、軟膏、貼付剤等の外用剤、坐剤および注射用製剤等が挙げられる。製剤化の際には、通常の製剤担体を用いて常法により製造することができる。
【００１１】
すなわち経口製剤を製造するには、本発明化合物と賦形剤、さらに必要に応じて酸化防止剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
【００１２】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
【００１３】
また注射用製剤を製造する際には、本発明化合物にpH調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤、酸化防止剤などを加えて、常法により製剤化する。
【００１４】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。
【００１５】
使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水などの原料が挙げられ、さらに必要に応じ、pH調整剤、酸化防止剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料などを添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
【００１６】
本発明におけるマクロライド系抗生物質の投与量は症状、重症度、年齢、合併症などによって異なり限定されず、また投与経路などによっても異なるが、例えばロキシスロマイシンまたはクラリスロマイシンの臨床投与量は、通常１日あたり1mg〜2000mgであり、好ましくは10mg〜1000mgであり、さらに好ましくは100mg〜500mgであり、これを経口、静脈内、筋肉内、経直腸または経皮投与する。
【００１７】
【発明の効果】
次に本発明化合物の抗そう痒剤としての有用性を示すため、以下に効果例として臨床試験例および毒性試験例を掲げるが、本発明化合物の用途がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【００１８】
症例１ 40才女性。そう痒を伴う尋常性乾癬
初診昭和57年1月28日以来外来でプロピオン酸クロベタゾール(Clobetasol propionate)軟膏、ジフルプレドナート(Difluprednate)軟膏などのステロイド外用剤とフマル酸ケトチフェン(Ketotifen fumarate)など抗ヒスタミン剤・抗アレルギー剤の内服を続けていた。
平成8年10月24日皮疹の増悪とそう痒の増強があったためプロピオン酸クロベタゾール軟膏とタカルシトール(Tacalcitol)軟膏の外用に加えてロキシスロマイシン(150mg)2錠/日内服を開始した。
10月31日発赤やや減少したが、皮疹の拡がりは著変なし。しかしそう痒はほとんど消失した。その後、同様処方で経過観察したところ12月9日には皮疹・そう痒ともほぼ消失した。
その後、ロキシスロマイシン内服中止ないしフマル酸ケトチフェンなど抗ヒスタミン剤への変更によって皮疹・そう痒の増悪を見たが、ロキシスロマイシン内服再開で軽快することを確認した。その後ロキシスロマイシン(150mg)1錠/日内服およびプロピオン酸クロベタゾール軟膏外用で長期軽快の状態た保たれた。
外用剤使用量は、ロキシスロマイシンとの併用開始前の1/2以下になった。
【００１９】
症例２ 67才女性。そう痒を伴う尋常性乾癬
初診昭和53年10月2日以来難治性の尋常性乾癬として外来にてステロイド軟膏と抗ヒスタミン剤・抗アレルギー剤内服を主とした治療を続けていた。
平成8年12月5日それまでの外用剤(ジフルプレドナート軟膏)に加えてロキシスロマイシン(150mg)2錠/内服開始。そう痒は徐々に減少し内服開始後4週目でほぼ消失した。その後そう痒はロキシスロマイシン2錠/日内服継続中は出現しなかった。しかし、皮疹は改善傾向見られないため約1週間入院しプロピオン酸クロベタゾール軟膏外用に変更しほぼ消失した。その後、クラリスロマイシン内服・プロピオン酸クロベタゾール外用で一時増悪、クラリスロマイシンをロキシスロマイシンに変更して軽快することを繰り返したが、ロキシスロマイシン内服・プロピオン酸クロベタゾール外用で軽快した。
【００２０】
さらに他症例に対し、マクロライド系抗生物質によるそう痒に対する効果を検討した。その結果を以下に示す。
【００２１】
【表１】

【００２２】
上記結果から、本発明化合物の有する優れた抗そう痒作用が明らかである。
続いて、本発明化合物の安全性を示すため、ロキシスロマイシンの急性毒性試験結果[LD₅₀(mg/Kg)]を以下に掲げる。
【００２３】

上記毒性試験結果から本発明化合物の優れた安全性が明らかである。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel antipruritic agent having an excellent antipruritic action even in general itching, itching based on allergies and infectious diseases, particularly in cases where antihistamines are ineffective.
[0002]
BACKGROUND OF THE INVENTION
Pruritus is classified into physiological pruritus and pathological pruritus. Physiological pruritus is temporary associated with physical stimulation or contact with yam, and most do not require treatment. On the other hand, morbid pruritus caused by various diseases such as allergies, skin diseases, primary biliary cirrhosis, chronic renal failure and the like is long-lasting or repeated, and needs to be treated.
Treatment of morbid pruritus is mainly pharmacological treatment, and the treatment of the causative disease is the principle, but pruritus is a subjective symptom that is difficult to tolerate, and the symptoms worsen further by scratching. Symptomatic treatment that resolves it quickly is also essential.
[0003]
[Prior art]
Conventionally, corticosteroids (steroids), antihistamines and the like have been frequently used in clinical practice as antipruritic agents.
Further, as a new attempt, Japanese Patent Laid-Open Nos. 193,286 to 193,290 or Japanese Patent Laid-Open No. 193,293 also disclose a therapeutic agent for skin diseases, particularly acne, comprising a novel macrolide derivative as an active ingredient.
[0004]
[Problems to be solved by the present invention]
However, regarding the mechanism of pruritus, there are many unexplained parts, and it is thought that many causative substances (chemical mediators, mediators) such as histamine, serotonin and bradykinin are involved, but antihistamines There are many cases in which steroids and steroids are ineffective, and a highly effective antipruritic agent has not been developed yet.
[0005]
However, in addition to the problem that corticosteroids cannot be administered for a long time, there are also problems that local side effects such as skin atrophy and steroid flushing are likely to occur. In addition, antihistamines tend to develop drowsiness, and there is a problem that driving and automobiles must be avoided while taking them.
Furthermore, regarding the novel macrolide derivatives disclosed in JP-A Nos. 193,286 to 193,290 or JP-A No. 193,293, experimental results showing pharmacological effects are not described at all, and the true effectiveness is not clear.
From such a background, an antipruritic agent having higher efficacy, higher safety, and higher clinical utility has been demanded.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
Therefore, the present inventors have conducted intensive research for many years with the aim of solving the above problems and developing an antipruritic agent having high effectiveness and safety. Surprisingly, macrolide antibiotics used in the treatment of infectious diseases, especially roxithromycin, clarithromycin, erythromycin, oleandomycin or their ester derivatives, have achieved their intended purpose. As a result, the present invention has been completed. In particular, the present invention has been confirmed to be highly effective and safe in clinical practice as described later, and the value of the present invention is extremely high.
[0007]
Here, the macrolide antibiotic according to the present invention is not limited as long as it is an antibiotic group having an amino sugar and a giant lactone structure in the molecule, but more specifically, roxithromycin, clarithromycin, Examples thereof include erythromycin, oleandomycin, and ester derivatives thereof, which are compounds represented by the following chemical names and chemical formulas, respectively.
(1) Roxithromycin: Erythromycin 9- {O-[(2-methoxyethoxy) methyl] oxime [CAS Registry Number; 80214-83-1]
(2) Clarithromycin: 6-O-Methylerythromycin [CAS Registry Number; 81103-11-9]
(3) Erythromycin: [CAS Registry Number; 114-07-8]
(4) Oleandomycin: [CAS Registry Number; 3922-90-5]
Macrolide antibiotics include ester derivatives such as phosphoric acid and carboxylic acid, but the target compounds of the present invention also include these derivatives.
[0008]
[Chemical 1]

[0009]
Macrolide antibiotics are available as pharmaceutical active ingredients, and roxithromycin is disclosed in US-4,349,545, clarithromycin is disclosed in US-4,331,803, and erythromycin is described in J. Am. Chem. , 103 , 3215 (1981), and oleandomycin can also be produced by the methods described in US-2,757,123, respectively.
[0010]
Next, examples of the dosage form of the compound of the present invention include oral preparations such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, external preparations such as ointments and patches, suppositories, and injection preparations. Is mentioned. At the time of formulation, it can be produced by a conventional method using an ordinary formulation carrier.
[0011]
That is, in order to produce an oral preparation, after adding the compound of the present invention and an excipient, and if necessary, an antioxidant, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. To powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules and the like.
[0012]
Examples of the excipient include lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like, and examples of the binder include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methyl cellulose, ethyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, Shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropylene glycol polyoxyethylene block polymer, meglumine, etc., as disintegrants, for example, starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, Examples of lubricants include calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose and calcium, etc. Um, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc. are permitted to be added to pharmaceuticals as coloring agents, but as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain , Cinnamon powder and the like are used. Of course, these tablets and granules may be appropriately coated with sugar coating or other necessary.
[0013]
When producing an injectable preparation, a pH adjuster, a solubilizer, an isotonic agent and the like are added to the compound of the present invention and, if necessary, a solubilizing agent, a stabilizer, an antioxidant and the like. Formulate by the method.
[0014]
The method for producing the external preparation is not limited and can be produced by a conventional method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like can be used.
[0015]
Specific examples of base materials to be used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, polyhydric alcohols, Examples include raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water, and if necessary, pH adjusters, antioxidants, chelating agents, antiseptic / antifungal agents, coloring agents, fragrances, etc. may be added. However, the base material of the external preparation according to the present invention is not limited thereto. In addition, components such as blood flow promoters, bactericides, anti-inflammatory agents, cell activators, vitamins, amino acids, humectants, keratolytic agents, and the like can be blended as necessary. In addition, the addition amount of the base material is an amount that gives a concentration that is normally set in the manufacture of an external preparation.
[0016]
The dose of the macrolide antibiotic in the present invention varies depending on symptoms, severity, age, complications, and the like, and also varies depending on the administration route, but for example, the clinical dose of roxithromycin or clarithromycin is The daily dose is usually 1 mg to 2000 mg, preferably 10 mg to 1000 mg, more preferably 100 mg to 500 mg, which is administered orally, intravenously, intramuscularly, rectally or transdermally.
[0017]
【The invention's effect】
Next, in order to show the usefulness of the compound of the present invention as an antipruritic agent, clinical test examples and toxicity test examples are listed below as effects, but it goes without saying that the use of the compound of the present invention is not limited thereto.
[0018]
Case 1 A 40-year-old female. First psoriasis vulgaris with pruritus Since January 28, 1982, external steroids such as clobetasol propionate ointment and difluprednate ointment and antihistamines such as ketotifen fumarate fumarate He continued to take antiallergic drugs.
October 24, 1996 Due to exacerbation of skin rash and pruritus, clobetasol propionate ointment and tacalcitol ointment were used in addition to oral administration of roxithromycin (150 mg) 2 tablets / day.
October 31 Redness slightly decreased, but the spread of the skin rash did not change significantly. But the pruritus has almost disappeared. Thereafter, follow-up with the same prescription showed that on December 9, both skin rash and pruritus disappeared.
Later, he was seen to have exacerbated skin rashes and pruritus due to discontinuation of roxithromycin or switching to antihistamines such as ketotifen fumarate. Thereafter, it was kept in a state of long-term relief by taking 1 tablet / day of roxithromycin (150 mg) and topical clobetasol propionate ointment.
The amount of external preparation used was less than half that before the start of combination with roxithromycin.
[0019]
Case 2 A 67-year-old female. Initial diagnosis of psoriasis vulgaris with pruritus Since October 2, 1978, treatment of refractory psoriasis, mainly steroid ointment and antihistamine / antiallergic agents, has been continued.
December 5, 1996 In addition to the conventional external preparation (difluprednate ointment), 2 tablets / 150 mg of roxithromycin (150 mg) were started. Pruritus gradually decreased and almost disappeared 4 weeks after the start of oral administration. After that, pruritus did not appear while taking roxithromycin 2 tablets / day. However, since the rash did not show any improvement, he was hospitalized for about 1 week and changed to topical clobetasol propionate, which almost disappeared. Thereafter, it was temporarily aggravated by oral administration of clarithromycin and clobetasol propionate externally, and it was relieved by changing clarithromycin to roxithromycin.
[0020]
In other cases, the effect of macrolide antibiotics on pruritus was examined. The results are shown below.
[0021]
[Table 1]

[0022]
From the above results, the excellent antipruritic action of the compound of the present invention is clear.
Subsequently, in order to show the safety of the compound of the present invention, the acute toxicity test result [LD ₅₀ (mg / Kg)] of roxithromycin is listed below.
[0023]

From the above toxicity test results, the excellent safety of the compound of the present invention is clear.

Claims

An antipruritic agent comprising one or more selected from roxithromycin, clarithromycin, erythromycin, oleandomycin or an ester derivative thereof as an active ingredient.

An antipruritic agent for ineffective cases of antihistamines or antiallergic agents comprising one or more selected from roxithromycin, clarithromycin, erythromycin, oleandomycin or ester derivatives thereof as active ingredients.

The antipruritic agent according to claim 1 or 2, wherein the pruritus is pruritus associated with psoriasis vulgaris, palmoplantar pustulosis, atopic dermatitis or prurigo.

A pharmaceutical composition for antipruritic purposes comprising one or more selected from roxithromycin, clarithromycin, erythromycin, oleandomycin or ester derivatives thereof.