JP4320118B2 - １，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン誘導体およびそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、新規な治療に有効な複素環式化合物、それらの製造方法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する。
【０００２】
ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害剤が喘息、非ステロイド抗炎症薬誘発胃腸障害およびアトピー性皮膚炎のような炎症およびアレルギー過程の治療に有効であることが知られている。
【０００３】
ＥＰ−Ａ−８５，８４０は、不安緩解剤として有効である式：
【０００４】
【化４】

【０００５】
の一連のトリアゾロ−フタラジン誘導体を開示している。
【０００６】
我々は、上述の構造においてベンゾ（ｂｅｎｚｏ）環の代わりにピリジン環が存在するとサイクリックホスホジエステラーゼ（ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ）、特に４型（ｔｙｐｅ４）サイクリックホスホエステラーゼを阻害し、かつ非常に催吐活性が低い（イヌに嘔吐を誘発する際にロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）よりも１０〜１００倍活性が低い）新規化合物を提供することを見いだした。
【０００７】
従って、本発明は式（Ｉ）：
【０００８】
【化５】

【０００９】
（式中、
Ｒ¹は水素原子または−（ＣＨ₂）_m−Ｙ基を表し、ここにｍは０−４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル（好ましくはトリフルオロメチル）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ノルボルニル（好ましくは２−ノルボルニル）もしくはフェニルアルケニル基、または芳香族基（好ましくはフェニルまたはピリジル）を表し、この芳香族基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
Ｒ²は芳香族基（好ましくはフェニル、ナフチルもしくはチエニル）を表し、この芳香族基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
Ｒ³は水素もしくはハロゲン原子（好ましくはクロロ）またはアルキル基を表す）
の複素環式化合物、
およびそれらの製薬的に許容し得る塩類を提供する。
【００１０】
本発明の化合物中の基Ｒ¹−Ｒ³に関して述べられているアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたはアルキニル基およびアルコキシ基におけるような部分は、普通「低級」アルキルであり、すなわち、６以下、特に４以下の炭素原子を含有しており、炭化水素鎖は分岐していても直鎖であってもよい。アルキル基および部分の例はＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、Ｃ₃Ｈ₇、ｉ−Ｃ₃Ｈ₇、ｎ−Ｃ₄Ｈ₉、ｉ−Ｃ₄Ｈ₉、イソアミルおよびネオペンチルである。これらの基のいずれか、例えばＲ¹またはＲ²がキラル中心を有するときは、式（Ｉ）の化合物は光学異性を示し、これらの異性体も本発明の範囲内である。
【００１１】
Ｒ¹の例は上述の好適なアルキル基、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルおよびシクロペンチルメチルである。
【００１２】
Ｒ²の例はフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、および３−ニトロフェニルである。
【００１３】
Ｒ³の例は水素、アルキルまたはクロロ、好ましくは８−または９−位のものである。
【００１４】
最も好適な本発明の化合物は６−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、および３−シクロブチルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンである。
【００１５】
本発明のさらなる特徴に従えば、式（Ｉ）の複素環式化合物は式（ＩＩ）：
【００１６】
【化６】

【００１７】
（式中、
Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）の相当するヒドラジン誘導体から一般式（ＩＩＩ）：
ＨＯＯＣ−Ｒ¹ （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ¹は上記定義の通りである）のカルボンの反応性酸誘導体との反応により製造することができる。このカルボン酸の反応性誘導体は例えばハライド（好ましくはクロライド）、酸無水物または混酸無水物であってもよい。
【００１８】
反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばメチレンクロライド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で有機窒素含有塩基、例えばトリエチルアミンの存在下、−１０℃と＋６０℃の間の温度で行われる。この反応では、一般式（ＩＶ）の相当するヒドラジドが最初に形成される：
【００１９】
【化７】

【００２０】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りである）。このヒドラジド（ＩＶ）の有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、イソプロパノールまたはｎ−ブタノールへの懸濁液を、例えば溶媒の沸点で加熱して相当する式（Ｉ）のヘテロ環化合物を得る。
【００２１】
式（ＩＩ）のヒドラジン誘導体は以下の方法によって製造してもよい。
１）式（Ｖ）：
【００２２】
【化８】

【００２３】
（式中、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りであり、Ｒ⁴はアルキル基である）のヒドラゾンをハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐（好ましくは、オキシ塩化燐）と反応させて式（ＶＩ）：
【００２４】
【化９】

【００２５】
（式中、Ｒ²およびＲ³は上記定義の通りであり、Ｘは塩素原子または臭素原子である）の中間化合物を形成し；
２）化合物（ＶＩ）を式（ＶＩＩ）：
Ｈ₂Ｎ−ＮＨ−ＣＯＯＲ⁵ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ⁵はアルキル基である）
のアルキルカルバゼート（好ましくは、ｔ−ブチルカルバゼート）と反応させて、アルコキシカルボニルヒドラジン誘導体（ＶＩＩＩ）：
【００２６】
【化１０】

【００２７】
（式中、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁵は上記定義の通りである）を得、そして
３）化合物（ＶＩＩＩ）をエタノールのような無水溶媒中で塩化水素で処理する。
【００２８】
式（Ｖ）のヒドラゾンとハロゲン化燐またはオキシハロゲン化燐との反応を過剰の試薬を用いて温度８０℃〜１２０℃で行い、ついで過剰の試薬を除去し、反応物を冷水に注ぐ。このようにして化合物（ＶＩ）が得られる。
【００２９】
（ＶＩ）の式（ＶＩＩ）をアルキルカーバゼートと反応させて相当するアルコキシカルボニルヒドラジンを得る反応は好ましくはテトラヒドロフランまたはジオキサンのような有機溶媒の存在下、６０℃〜反応媒体の沸点の温度で行う。
【００３０】
アルコキシカルボニルヒドラジン（ＶＩＩＩ）は例えばヒドラジン誘導体（ＩＩ）に室温で塩化水素−エタノール飽和溶液中で転換してもよい。
【００３１】
式（Ｖ）のヒドラゾン誘導体は既知化合物であり、相当する２−アシルニコチン酸から文献記載の既知方法により調製することができる。
【００３２】
モルモット心臓からのサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ４の阻害をＶｅｒｇｈｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４７，１１６４−１１７１）記載の９６穴マイクロタイタープレートを用いて行った。
【００３３】
かかる試験の結果を表１に示す。
【００３４】
【表１】

【００３５】
化合物Ａは３−イソブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］ピリドフタラジン、ＥＰ−Ａ−８５，８４０に含まれる化合物である。
【００３６】
表１から分かるように、式（Ｉ）の化合物はサイクリックホスホジエステラーゼ阻害剤、特に４型サイクリックＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤である。これらの化合物は、また、例えばＴＮＦαのような前炎症性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインのあるものの生産をブロックすることができる。従って、アレルギー性、炎症性および免疫疾病並びに前炎症性サイトカインのブロックまたはＰＤＥ４の選択的阻害が有益であるような疾病または状態の治療に用いることができる。
【００３７】
これらの疾病状態は喘息、リウマチ様関節炎、骨関節炎、骨形成異常、糸球体腎炎、多発性硬化症、グレーヴズ眼病、筋無力症、インスリン−依存糖尿病、移植片拒絶反応、潰瘍性大腸炎やクローン病のような胃腸疾患、敗血症性ショック、成人呼吸窮迫症候群、およびアトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、急性皮膚筋炎および乾癬のような皮膚疾患を含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は脳血管機能の改善剤として並びに他のＣＮＳ関連疾病例えば痴呆、アルツハイマー病、鬱病の治療に、および向知性剤（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ ａｇｅｎｔ）としても用いることができる。
【００３９】
本発明の化合物は、また、他の薬剤、例えばステロイド類、免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）またはＴ−細胞受容体（Ｔ−ｃｅｌｌ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）ブロッカーと組み合わせて投与するときに有益である。この場合、本化合物を投与すると他の化合ｂつの用量を低減することができるので、ステロイド類および免疫抑制剤の双方と関連している望ましくない副作用の出現を防止することができる。
【００４０】
本発明の化合物は、また、予防および／または治療的措置の後、種々の病因（ｅｔｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｇｅｎｔｓ）、例えば抗炎症薬（ステロイドまたは非ステロイド抗炎症剤）、ストレス、アンモニア、エタノールおよび濃縮された酸により誘発される侵食（ｅｒｏｓｉｖｅ）効果または潰瘍誘発（ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ）効果の抑制にも有効であることが示されている。単独でまたは制酸薬および／または抗分泌性薬剤と組み合わせて薬剤誘発潰瘍、消化器官潰瘍（ｐｅｐｔｉｃ ｕｌｃｅｒｓ）、Ｈ．ピロリ関連潰瘍、食道炎（ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ）および胃食道逆流病（ｇａｓｔｒｏｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｒｅｆｌｕｘ ｄｉｓｅａｓｅ）のような胃腸病の予防的および／または治療的措置に用いることができる。
【００４１】
また、本発明の化合物は、また、病理的状況の措置であって、細胞または組織に対する障害が無酸素症（ａｎｏｘｉａ）のような状態なたは過剰のフリーラジカルの生成により発生する状況の措置にも用いることができる。そのような有利な効果の例としては、冠状動脈閉塞後の心臓組織の保護または本発明の化合物を移植器官貯蔵用の保存溶液または血液もしくは精液のような体液に添加したときの細胞および組織生存能力の延長である。本発明の化合物はまた組織修復および傷の治癒にも有益である。
【００４２】
本発明はまたヒトまたは動物の身体の治療方法に用いるための、特にＰＤＥ４阻害剤としてもしくはＴＮＦαのような前炎症性サイトカインの生成をブロックするために用いるための式（Ｉ）のヘテロ環化合物を提供する。
【００４３】
本発明はさらに有効成分として少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、製薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む製薬組成物を提供する。
【００４４】
好ましくは、これら組成物は経口、吸入、直腸（直腸）、経皮、点鼻（ｎａｓａｌ）、または非経口投与に適した剤形である。
【００４５】
上述の有効化合物と混合して本発明の組成物を形成する製薬的に許容し得る担体または希釈剤はそれ自体周知であり、実際に用いる賦形剤はなかんずく意図する、組成物の投与方法によって決まる。
【００４６】
本発明の組成物は好ましくは経口投与に適合される。経口投与用組成物は錠剤、カプセル剤、トローチ剤（ｌｏｚｅｎｚｅｓ）または発泡顆粒（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）、あるいはエリキシル剤、シロップまたは懸濁液のような液状製剤の形をとることができ、すべて本発明の化合物を１種以上含有する。かかる製剤は当業界において周知の方法により製造でき、例えば式（Ｉ）のヘテロ環化合物を製薬的に許容し得る担体または希釈剤と混合することにより製造することができる。
【００４７】
上述の組成物の調製に用いることができる希釈剤としては有効成分との適合性のある液体または固体希釈剤があり、所望により着色剤または香味剤を添加する。錠剤およびカプセル剤は有効成分を１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜５０ｍｇ含有するのが好都合である。化合物はまた当業界で知られた適当な天然または合成ポリマーでコートしたペレットに導入して徐放性を持たせたり、ポリマーとともに錠剤中に導入して同じ性質を持たせたりしてもよい。
【００４８】
経口用途に適合された液状組成物は溶液、懸濁液またはエロゾルの形にしてもよい。溶液は水性または水−アルコール性溶液で、例えばスクロースまたはソルビトールと併せてシロップを形成してもよい。懸濁液は不溶性またはマイクロカプセル化した形の本発明の有効化合物を水および他の許容し得る溶媒と合わせて、懸濁剤または香味剤とともに含むものであってもよい。
【００４９】
吸入用組成物を調製してもよく、これは凍結乾燥してもしなくてもよく、水または適当な注射液（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｆｌｕｉｄ）に溶解させてもよい。
【００５０】
人の治療では、ヘテロ環化合物の服用量は所望の効果および治療期間によって決まる；成人用服用量は一般に１日当たり１ｍｇ〜１００ｍｇである。一般に、医師は治療する患者の年齢と体重を考慮して薬用量（ｐｏｓｏｌｏｇｙ）を決める。
【００５１】
下記の実施例は本発明をさらに説明するものである。
【００５２】
【実施例】
実施例１
ａ）２−ベンゾイルニコチン酸のｔ−ブトキシカルボニルヒドラゾン（４５ｇ；１３．２モル）とオキシ塩化燐（５００ｍｌ）の混合物を還流下１時間沸騰させ、ついで過剰のオキシ塩化燐を減圧下に除去し、残滓を氷水で処理して塩化メチレンで二度抽出した。有機溶液を４％重炭酸ナトリウム水溶液、塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、溶媒を真空下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で除去した。得られた固形物をジエチルエーテル−石油エーテル１：１混合物を用いて集めて５−クロロ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを赤色固形物として得た（２５．４ｇ；収率８０％）。
ｂ）上述の化合物（１８．２；０．０７５モル）の無水テトラハイドロフラン（１８０ｍｌ）懸濁液に、ｔ−ブチルカーバゼート（１０．０ｇ；０．０７５モル）を添加し、混合物を還流下１時間沸騰させた。冷却後、結晶化した固形物を濾過して集めたところ、５−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジンを得た（２８．５ｇ）。この化合物をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解し、塩化水素をエタノールに飽和させた溶液（１００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。形成された固形物を濾過して集め、ジエチルエーテルで洗浄して５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩を得た（２１．６ｇ；収率９２％）。
ｃ）５−ヒドラジノ−８−フェニルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン二塩酸塩（１．２４ｇ；０．００４モル）の塩化メチレン（３０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（１．９ml；０．０１３モル）を添加し、ついで室温で１５分間撹拌し、塩化ピバロイル（０．５ml；０．００４４モル）を徐々に添加した。室温で２時間撹拌した後、水（３０ｍｌ）を添加し、形成された黄色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄して中間体ヒドラジドを得た。この化合物をｎ−ブタノール（３０ｍｌ）に懸濁し、還流下１５時間沸騰させ、冷却時、結晶化して生じた白色固形物を濾過して集めジエチルエーテルで洗浄した。得られた固形物を、シリカゲルと溶出液としての塩化メチレン−エタノール−水酸化アンモニウム２００：８：１とを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｃｏｌｕｍｎ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により精製した。３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンを得た（０．８３ｇ；収率６９％）、融点１８８．１（差動走査熱量計（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ−７により決定）（表２の化合物８）。
【００５３】
表２の式（Ｉ）のヘテロ環化合物は本実施例に開示されている方法に従って調製したが、出発物質としては適切なものを用いた。
【００５４】
【表２】

【００５５】
【表３】

【００５６】
【表４】

【００５７】
【表５】

【００５８】
【表６】

【００５９】
下記の実施例は本発明の製薬学的組成物を具体的に説明するものである。
実施例２
それぞれ４０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する３０００個の吸入フラスコ（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ−ｆｌａｓｋｓ）を下記のように調製した。
【００６０】
有効化合物 １２０ ｇ
ソルビタントリオレエート ４ ｇ
噴射剤 ６０ ｌ
調製
これらの成分を用いて調製した微結晶性懸濁液を、吸入フラスコに充填機で１フラスコ当たり２０ｍｌ容量で導入した。これらのフラスコに適当な弁を取り付け、各始動（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）毎に０．２ｍｌの懸濁液（有効化合物０．４ｍｇ）が放出されるようにした。
実施例３
それぞれ２０ｍｇの３−ｔ−ブチル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン（有効化合物）を含有する１５，０００個のカプセル剤を下記処方で調製した。
【００６１】
有効化合物 ３００ｇ
カルボキシでんぷんナトリウム ３３０ｇ
タルク １９５ｇ
水素添加ヒマシ油 １６５ｇ
コーンスターチ ４９５ｇ
方法
上述の成分を６０メッシュの篩を通して篩い、ついで適当なミキサー内で混合して１５，００個のゼラチンカプセル内に充填した。

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は水素原子または−（ＣＨ₂）_m−Ｙ基を表し、ここにｍは０〜４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ノルボルニルもしくはフェニルアルケニル基、またはフェニルもしくはピリジル基を表し、このフェニルもしくはピリジル基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
   Ｒ²はフェニル、ナフチルもしくはチエニル基を表し、このフェニル、ナフチルもしくはチエニル基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
   Ｒ³は水素もしくはハロゲン原子またはアルキル基を表す、
   の化合物。
2. 前記アルキル、ハロアルキルおよびアルコキシ基が炭素数６以下であり、前記アルコキシカルボニル基が炭素数７以下であり、前記フェニルアルケニル基が炭素数１２以下である請求項１記載の化合物。
3. Ｒ¹が−（ＣＨ₂）_m−Ｙを表し、ここにｍが０または１を表し、そしてＹがＣ_1-6アルキルまたはＣ_3-7シクロアルキルを表す請求項１または２記載の化合物。
4. Ｒ²がフェニル基、ナフチル基またはチエニル基を表し、このＲ²基は場合によって１種以上のハロゲン原子、メチル基、メトキシ基、シクロペントキシ基、ニトロ基またはジメチルアミノ基で置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ²がフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたは３−ニトロフェニル基を表す請求項４記載の化合物。
6. Ｒ³が１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン骨格の８−もしくは９−位における水素原子、Ｃ_1-6アルキル基または塩素原子を表す請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
7. ６−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、３−シクロプロピル−６−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジン、および３−シクロブチルメチル−６−（３−ニトロフェニル）−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリド［３，２−ｄ］ピリダジンである請求項１記載の化合物。
8. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ¹は水素原子または−（ＣＨ₂）_m−Ｙ基を表し、ここにｍは０〜４の整数であり、Ｙはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、ノルボルニルもしくはフェニルアルケニル基、またはフェニルもしくはピリジル基を表し、このフェニルもしくはピリジル基Ｙは場合によって１種以上のハロゲン原子により置換されていてもよく；
   Ｒ²はフェニル、ナフチルもしくはチエニル基を表し、このフェニル、ナフチルもしくはチエニル基は場合によって１種以上のハロゲン原子またはアルキル、アルコキシ、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルコキシ、メチレンジオキシ、ニトロ、ジアルキルアミノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく；そして
   Ｒ³は水素またはハロゲン原子またはアルキル基を表す）の化合物の製造方法であって、式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は上記定義した通りである）のヒドラジドの環化による式（Ｉ）に存在する前記１，２，４−トリアジン環の形成を含んでなる方
   法。
9. 既知の治療法がホスホジエステラーゼ４を阻害することである状態の治療用の製剤であって、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬的に許容し得る塩を有効成分として含む製剤。
10. 既知の治療法がホスホジエステラーゼ４を阻害することであるアレルギー性反応および疾患状態、炎症、潰瘍および免疫疾患を含む状態の治療用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその製薬的に許容し得る塩の使用方法。