JP4647785B2 - 脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途 - Google Patents
脊椎内、髄腔内または硬膜外投与用医薬の製造における３−（１ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−インダン−５−オールの用途 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
［発明の背景］
本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の新しい投与方法に関する。したがって、本発明は、鎮痛（analgesia）を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内（intraspinal）投与に関する。脊椎内投与には硬膜外、髄腔内（intrathecal）および脊髄内（intrarrhachidian）投与が含まれる。したがって、本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的投与による哺乳類における鎮痛を得るための方法に関する。とくに、本発明は、鎮静（sedation）なく鎮痛を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内投与に関する。さらに、本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用方法であって、薬物を脊椎内的に投与することによる、麻酔の補助としての使用方法に関する。本発明はまた、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内的に投与することによる哺乳類の処置方法に関する。さらに本発明は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【０００２】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは以下の式：
【０００３】
【化１】
【０００４】
を有する。
【０００５】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ＷＯ９７／１２８７４に、鎮静ならびに鎮痛薬、鼻うっ血除去薬としてだけでなく高血圧症、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、化学物質嗜癖（addiction）、不安、とくに手術前の不安、および様々な神経学的、筋骨格的、精神医学的ならびに認識の障害の治療において有用なα2−レセプターアゴニストとしておよび麻酔の補助として記載されている。経腸、局所、ならびに非経口投与経路および化合物の製造方法はＷＯ９７／１２８７４で議論されている。
【０００６】
オピオイド、とくにモルヒネは、鎮痛を得るために決まって脊椎内および硬膜外投与で用いられる。しかしながら、Eisenach J. E.（Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 1005-1010）によれば、脊椎内モルヒネの用途を制限している主要な問題は、注射後６時間から１２時間で生じる深刻な呼吸低下の発生率が０．１〜０．２％ということである。
【０００７】
α2−レセプターアゴニストは、それらを髄腔内または硬膜外的に投与することによって鎮痛を得ることを評価されている。今のところ、ＦＤＡによって硬膜外投与によって鎮痛が得られると証明されたα2−レセプターアゴニストはクロニジン（clonidine）（ＤＵＲＡＣＬＯＮ（商標））のみである。Laitin S. & Wallac M. ("α2-agonists for analgesia", Emerging Drugs 1996年、18章、377〜399頁、アシュレイ出版社（Ashley Publications Ltd.）)によれば、クロニジンの脂質可溶性は、硬膜外的に投与されると著しい全身性の吸収を引き起こす。これにより、鎮静および低血圧症などの著しい全身性の副作用が生じる。低い脂質可溶性をもつ薬物が有利であり得ると示唆される。また、Eisenach J. C. Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994年、1005〜1010頁は、注射し得るα2−アゴニスト薬の発展は論理上、低疎水性の化合物に集中するだろうと明言している。疎水性の増加は、α2−アゴニストでは、重大な恐れまたは強い鎮静および血行力学的副作用を導き得る、血管系へのより急激で広範囲にわたる吸収と体内における再分配に結びついている。
【０００８】
さらに、Staats P. S. & Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382)は、クロニジンは強力な鎮痛薬であると説明されているが、クロニジンの髄腔内臨床使用は、副作用、主には低血圧症および徐脈によって制限されていると明言している。
【０００９】
［発明の要約］
出願人は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与するのに理想的な薬物であることを見出した。したがって、本発明の目的は、目的の治療効果を得るのに充分な量の３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内的に哺乳類に投与することにより鎮痛を得る方法を提供することである。出願人は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、鎮静などの副作用なく鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与できることを発見した。これは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが生理的ｐＨでクロニジンと比べてかなり高い疎水性を有するため、驚くべきことである。より高い疎水性のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンと同様に脊椎内的に投与した場合全身性有害作用を引き起こすことが予想されるだろう。
【００１０】
哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後の苦痛；出産（obstetric）の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅することに注意すべきである。さらに、脊椎内投与とは硬膜外、髄腔内（すなわち、脊椎クモ膜下または硬膜下隙内）および脊髄内投与が含まれるということを意図しているということに注意すべきである。
【００１１】
本発明の目的は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、治療効果を与えるのに充分な期間投与することにより哺乳類を処置する方法を提供することでもある。
【００１２】
本発明のある側面は、麻酔の補助としての３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的使用方法を提供することでもある。
【００１３】
本発明のさらなる側面は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の鎮痛を得るための哺乳類への脊椎内投与における用途に関する。
【００１５】
本発明の付加的な目的と利点は、以下の記載である程度説明され、ある程度はその記載から明らかになり、または本発明の実施によって知らされてもよい。本発明の目的および利点はとくに添付の特許請求の範囲に指摘された要素および組み合わせによって理解され、達成されるであろう。
【００１６】
前述の一般的記載および以下の詳細な説明が共に代表例であり、説明のためのみのものであり、断言されたものに本発明を制限するものではないと理解されるべきである。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本出願人は、意外にも３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が、哺乳類に脊椎内に投与される場合に鎮痛を得るために効果的であるということを発見した。とくに、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、選択的鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内投与することができるということがわかった。
【００１８】
哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後の苦痛；出産の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅する。
【００１９】
出願人は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、生理的ｐＨにおいてクロニジンと比較してかなり高い疎水性を有するにもかかわらず、その薬物は脊椎内的に投与されたのち血液脳関門を越えてまたは末梢まで移動する能力が予想に反して限られているようである。そのクロニジンと比較してより高い分配係数すなわちｌｏｇＤ値のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、クロニジンと同様に脊椎投与した場合、全身性有害作用を引き起こすであろうと予想されるであろう。それとは反対に、出願人は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが哺乳類に脊椎的に投与するのにクロニジンより安全で実用可能な薬物であるということを見出した。したがって、たとえば鎮痛用量で３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール脊椎投与することは、クロニジンでのようにラットにおいて鎮静を誘導することがないということが見出された（実施例２、表２参照）。さらに、ほかのα2−アゴニストに関して知られている共通の有害作用に関しては、出願人は、たとえば運動調整障害（impairment of motor coordination）、体温低下作用および胃腸運動性（mobility）の阻害は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、またはそのエナンチオマーを、鎮痛に必要とされるよりも非常に多い用量髄腔投与してもそれによっては引き起こされないことを見出した。これはクロニジンでの対応テストから得られる結果と比較した場合、本当に非常に優れている。
【００２０】
出願人はまた、脊椎投与された３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールまたはそのエナンチオマーは、ほかの投与経路と比較して選択的な鎮痛剤であるということ見出した。したがって、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは鎮静に到達するために皮下または髄腔内に投与された場合ほぼ同量必要であるが、しかし鎮痛に到達するために髄腔内に投与された場合には、少なくとも１４２倍少ない量だけ必要とされる（実施例３、表３参照）。
【００２１】
そのように、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎投与された場合選択的鎮痛剤であるため、麻酔のための補助として非常に有用である。麻酔は、痛みおよび／またはほかの機能を感知する能力が低下する神経機能の薬理学的低下から生じる感覚機能の低下である。それとは別に、鎮痛において痛みの刺激は和らげられるので、感知されているけれども、彼らはもはや痛くない。薬物が麻酔の補助として使用される場合、麻酔剤はほとんど必要なく、起こり得る投与の問題が回避されるであろう。３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎隙に、たとえば注射または持続注入によって投与できる。哺乳類に脊椎内または硬膜外に投与する薬物の正確な用量は、当業者に知られた非常に多くのファクター、たとえば哺乳類の種類、患者の全体的な状態、治療すべき症状、使用の望ましい持続期間などに依存している。ヒトに対する用量は約３０〜５００μｇ／患者、好ましくは約５０〜２００μｇ／患者であり得る。小型哺乳類たとえばイヌやネコに対する用量は、約１〜１００μｇ／患者、好ましくは３〜３０μｇ／患者であり得る。
【００２２】
当業者は本発明の方法に適している剤形を知っているであろう。注射または注入は１つ以上の希釈剤または担体を含んでもよい。
【００２３】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、たとえばＷＯ９７／１２８７４に記載されているように製造することができる。したがって、それは、４−(６−メトキシインダン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）および４８％臭化水素酸（７ｍｌ）の撹拌混合物を還流条件下、４５分間加熱し、反応混合物を冷却し、その反応混合物を水に注ぎ入れ、それを水酸化アンモニウムで塩基性にし、その生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に乾固するまで蒸発させることによって製造できる。粗生成物は、たとえば酢酸エチル中で乾燥塩酸を用いてその塩酸塩に変換できる。塩酸塩の融点は２０６〜２０８℃である。ほかの酸付加塩は無機および有機酸で形成され得る。塩化物に加えて、典型的な酸付加塩は臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩である。さらに、水酸基はエステル、およびアルカリならびにアルカリ土類金属塩を形成する。典型的なエステルとしては、メチル、エチルおよびプロピルエステルのような低級アルキルエステルがあげられる。
【００２４】
本発明を、さらに単に本発明の例示であることを意図された以下の実施例によって明確にする。
【００２５】
実施例１
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）に対する実験的分配係数は振とうフラッシュ法によって決定した。前記化合物の塩酸塩を、２層に分かれている等容量（１：１、ｖ／ｖ）の有機層（１−オクタノールで飽和された水）と水溶液（０．１Ｍ ＨＣｌまたは６７ｍＭ リン酸緩衝液ｐＨ７．４）とで、分液漏斗内、室温で９０分間振とうした。試験化合物の定量はＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）技術によって行なった。検出波長は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが２８２ｎｍ、クロニジンが２７２ｎｍであった。移動相としては比率５０：５０（ｖ／ｖ）でメタノール：１５ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ２を使用した。
【００２６】
分配係数（Ｐ）は親油性環境（１−オクタノール）と水における溶質の平衡濃度の比率（Ｐ＝ｃoct／ｃwater）である。分配係数の対数（ｌｏｇＰ）は、中性分子の疎水性パラメーターとして使用される。Ｄは、分子が部分的にまたは全体的にイオン化されるｐＨで測定された分配係数である。表１にまとめた結果は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンよりとくに生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）で親油性であることを示している。
【００２７】
【表１】
【００２８】
実施例２
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの鎮痛の効力は、インビボでそれら薬物の塩酸塩の水溶液を髄腔内（i.t.）に投与したのちのラットにおいてテストされた。テストされる各群のラットは８匹であった。鎮痛テストにおいては、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩酸塩を０．０３、０．１、０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．１、０．３、１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。鎮静効果を測定するテストにおいて、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩酸塩を１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。胃腸運動性テストにおける両化合物の投与量は、１、３、１０、３０および１００μｇ／動物ｉ.ｔ.である。水をコントロールとして使用した。
【００２９】
動物の髄腔内カテーテル法
ラット（スプラグ−ダウレイ、Ｂ＆Ｋ、Sollentuna、スウェーデン）をミダゾラムおよびフェンタニール−フルアニソンコンビネーション麻酔法によって麻痺させ、ついでヤッシュ（Yaksh）およびルディー（Rudy）によって記載された方法（Physiology & Behaviour 17巻, 1031-1036頁, 1976年）にしたがって慢性的に（chronically）カテーテルを挿入した。つまり、脊椎の環椎後頭骨膜（頭蓋のすぐ下）を切開した。減菌食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ１０ イントラメディック（Intramedic）、ＵＳＡ）を注意深くゆっくりと脊椎腔中に８ｃｍ押し入れた。カテーテルの端は脊椎の腰膨大のすぐ近くに到達することが知られている。カテーテルの端の位置はカテーテル挿入ののち、０．５ｍｇリドカインを約３日間投与することによりテストした。両後ろ足が麻痺した場合、そのラットを薬物テストに使用した。
【００３０】
鎮痛およびほかの薬理活性の測定
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの髄腔内投与後の鎮痛活性、およびほかの薬理作用（鎮静作用、運動調整障害、体温低下作用および胃腸運動性の阻害）をラットで次のように調べた。
【００３１】
鎮痛活性
テール−フリック（tail-flick）鎮痛を、テール−フリック鎮痛メーター（Ｕｇｏ、Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）でテストした。鎮痛テストはカテーテル挿入後４日目以降に行なった。ラットはいつも鎮痛測定に使用される固定チャンバーに慣らされた。ラットの尾はチェンバーの外側で、装置の加温スポットに置かれた。したがって、温赤外線ビームがにあたるであろう。ラットが反応し尾をビームから離した場合、鎮痛メーターは自動的に尾−引っ込めの潜伏時間（latency）を測定する。テール−フリック測定は可能性のある非特異的反応の効果を小さくするために、常に１回また１回と３回繰り返した。ビームが１回の測定中に尾の同じ領域にあたらないように、尾の加温スポットをわずかに尾の端の方へ動かした。最小潜伏期間（断絶（cut-off）時間）は尾のやけどを防ぐため５秒にセットした。前薬物テール−フリック潜伏期間が最初に測定され、ついでラットに１０μｌの薬物溶液をハリトン注射器で投与した。その直後カテーテルを１０μｌの減菌食塩水で洗浄し、先端をライターで密封した。鎮痛は薬物の投与から３０分後に前述のテール−フリック鎮痛測定によって測定した。
【００３２】
テール−フリック鎮痛データはＭＰＥ％値（最大可能効果％）で表わした。テール−フリック潜伏期間（３回の測定の平均）を以下のＭＰＥ％値として算出した：（後薬物潜伏期間−前薬物潜伏期間）／（断絶時間−前薬物潜伏期間）×１００％。投与量−応答曲線はＭＰＥ％値で引かれ、投与量は対数で表わした（図１参照）。投与量−応答グラフのＥＤ50（最大効果の５０％を導く投与量）値はグラフ パッド プリズム ｖ．１．０３（サン ディエゴ、アメリカ）ソフトウエアで決定した。
【００３３】
副作用評価
運動調整に及ぼす作用をラット用ロータロッドトレッドミル（rotarod treadmill）（Ugo Basile、イタリア）で評価した。それは、５つのフランジによって隔てられた４つのドラム（直径７０ｍｍ）で構成されている。そのドラムを毎分４回転するよう調整した。ロッドをラットの方向と逆方向に回転させたので、ラットはロッド上にとどまるためには前に歩かなければならなかった。初めにラットを少なくとも２分間ロッド上にとどまるよう訓練した。あるラットがこの判定基準を満たすことが出来なかった場合は、そのラットを実験には用いなかった。選別された動物に、ドラム上にとどまることが出来たところで薬物作用テスト用カテーテルを挿入した。
【００３４】
鎮静作用（運動機能における作用）を、透明なポリプロピレンのふたを有するポリプロピレン動物ゲージ（３８×２２×１５ｃｍ）中で、フォトビーム アクティビティー システム（ＰＡＳ、ケージラック（Cage Rack）、サン ディエゴ インスツルメンツ、サン ディエゴ、アメリカ）により測定した。該システムはコンピューター制御ユニットに接続された１６個の別々の柵で構成されている。各柵には３つのフォトビームがあった。柵は５ｃｍの高さでケージを取り囲んでいた。ビームの遮断は運動の機能として数えられた。
【００３５】
体温に及ぼす作用は直腸探針を有する電子体温計（エラブ（Ellab）、デンマーク）で測定した。
【００３６】
薬物注入１５分後ラットをロータロッド装置の上に置き、落下時間を測定した。ロータロッド測定後、ラットをフォトビーム柵に囲まれた運動機能測定ケージに入れ、機能を１０分間測定した。運動機能測定直後（つまり、投与から約３０分後）に芯温度（core temperature）を測定した。３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの運動機能に及ぼす作用を図２に棒グラフで示した。ｐ値は１０μｇおよび３０μｇ投与量に対して計算し、「＊」および「＊＊」は、抑制された応答に関するウィルコックソン サインド ランクテスト（Wilcoxon Signed Rank Test）におけるｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１という統計学的意味を表わす。投与量−応答曲線を対数目盛りで引き、ＥＤ50値をこれらから図で決定した。
【００３７】
胃腸運動性に及ぼす作用は個々の動物において以下に示すように（炭推進テスト（charcoal propulsion test））測定した。ラット（８／群）を一晩絶食させ、ラテン方格の図案（latin square design）にしたがって任意に選び出した。薬物投与後３０分では、０．２５％Ｎａ−カルボキシ−メチルセルロースの１０％炭懸濁液を経口的にチューブで投与した。さらに３０分後ラットをＣＯ2ガスで犠牲にした。それらの胃を開き、それらの腸を注意深く取り出した。腸における幽門から炭懸濁液の距離を測定した。投与量−応答曲線を距離データ（ｃｍ）で描き、投与量は対数スケールとした。投与量−応答グラフのＥＤ50値をグラフパッドプリズムｖ. １．０３（サン ディエゴ、ＵＳＡ）ソフトウェアで計算した。
【００３８】
結果
これらの薬理学的実験の結果を表２に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、髄腔内的に投与した場合、臨床的に効果的であるということを示している。クロニジンのみならず３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールも、髄腔内投与後に強力な鎮痛効果を有する。意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、脊柱上的（supraspinally）（鎮静、運動調整障害、体温低下）または末梢的（胃腸運動性の阻害）副作用の両方を、充分な鎮痛を誘導するために必要とされるより非常に多くの量を投与したのちのみ引き起こす。これは鎮痛投与量範囲ですでにすべてのこれらの作用を引き起こすクロニジンと対照的である。
【００３９】
これらの結果は、そのクロニジンと比較して高い脂質可溶性（実施例１における対数Ｄ値参照）にかかわらず、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、驚くほど血液脳関門を通って脳または末梢へ上昇する能力が限られているということを示している。これらの結果に基づいた脊椎内３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ヒトおよびほかの哺乳類において、顕著な脊椎上のまたは末梢の副作用なく、特異的鎮痛効果を有する。
【００４０】
【表２】
【００４１】
実施例３
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールの鎮痛能力および鎮静効果を、インビボでその薬物の塩酸塩の水溶液を静脈内および皮下投与したのちのラットでテストした。これらの結果を実施例２で得られた鎮痛および鎮静結果と比較した。
【００４２】
静脈（尾静脈に）および皮下投与後の鎮痛活性および鎮静効果を実施例２記載の方法にしたがって試験した。結果は表３に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、鎮痛効果を得るために髄腔内投与の場合に必要とされる薬物量よりも、静脈投与の場合少なくとも１４倍多い投与量を、皮下投与の場合少なくとも１４２倍多い投与量を必要とすることを示している。他方、皮下または髄腔投与の場合鎮静作用を与えるのに必要とされる量には大きな違いはない。
【００４３】
【表３】
【００４４】
具体的な実施態様を説明および記載しているが、数多の変形および変更が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、当業者は認めるであろう。
【００４５】
本発明のほかの実施態様は、本明細書中に開示した本発明の明細書および実施の考察から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は単なる代表例とみなされることを意図しており、本発明の実際の範囲および精神は、請求の範囲により述べられるものである。
【００４６】
本明細書中において論じた引用文献は、参照することによって、全体が包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）のテール−フリック鎮痛における効果を示す図である。
【図２】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）の運動活性における効果を示す図である。
［発明の背景］
本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の新しい投与方法に関する。したがって、本発明は、鎮痛（analgesia）を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内（intraspinal）投与に関する。脊椎内投与には硬膜外、髄腔内（intrathecal）および脊髄内（intrarrhachidian）投与が含まれる。したがって、本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的投与による哺乳類における鎮痛を得るための方法に関する。とくに、本発明は、鎮静（sedation）なく鎮痛を得るための３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内投与に関する。さらに、本発明は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の使用方法であって、薬物を脊椎内的に投与することによる、麻酔の補助としての使用方法に関する。本発明はまた、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内的に投与することによる哺乳類の処置方法に関する。さらに本発明は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【０００２】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは以下の式：
【０００３】
【化１】
を有する。
【０００５】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ＷＯ９７／１２８７４に、鎮静ならびに鎮痛薬、鼻うっ血除去薬としてだけでなく高血圧症、緑内障、片頭痛、下痢、虚血、化学物質嗜癖（addiction）、不安、とくに手術前の不安、および様々な神経学的、筋骨格的、精神医学的ならびに認識の障害の治療において有用なα2−レセプターアゴニストとしておよび麻酔の補助として記載されている。経腸、局所、ならびに非経口投与経路および化合物の製造方法はＷＯ９７／１２８７４で議論されている。
【０００６】
オピオイド、とくにモルヒネは、鎮痛を得るために決まって脊椎内および硬膜外投与で用いられる。しかしながら、Eisenach J. E.（Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994, 1005-1010）によれば、脊椎内モルヒネの用途を制限している主要な問題は、注射後６時間から１２時間で生じる深刻な呼吸低下の発生率が０．１〜０．２％ということである。
【０００７】
α2−レセプターアゴニストは、それらを髄腔内または硬膜外的に投与することによって鎮痛を得ることを評価されている。今のところ、ＦＤＡによって硬膜外投与によって鎮痛が得られると証明されたα2−レセプターアゴニストはクロニジン（clonidine）（ＤＵＲＡＣＬＯＮ（商標））のみである。Laitin S. & Wallac M. ("α2-agonists for analgesia", Emerging Drugs 1996年、18章、377〜399頁、アシュレイ出版社（Ashley Publications Ltd.）)によれば、クロニジンの脂質可溶性は、硬膜外的に投与されると著しい全身性の吸収を引き起こす。これにより、鎮静および低血圧症などの著しい全身性の副作用が生じる。低い脂質可溶性をもつ薬物が有利であり得ると示唆される。また、Eisenach J. C. Exp. Opin. Invest. Drugs 3(10), 1994年、1005〜1010頁は、注射し得るα2−アゴニスト薬の発展は論理上、低疎水性の化合物に集中するだろうと明言している。疎水性の増加は、α2−アゴニストでは、重大な恐れまたは強い鎮静および血行力学的副作用を導き得る、血管系へのより急激で広範囲にわたる吸収と体内における再分配に結びついている。
【０００８】
さらに、Staats P. S. & Mitchell V. D. (Progr. Anesthesiol. 11(19), 1997, 367-382)は、クロニジンは強力な鎮痛薬であると説明されているが、クロニジンの髄腔内臨床使用は、副作用、主には低血圧症および徐脈によって制限されていると明言している。
【０００９】
［発明の要約］
出願人は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与するのに理想的な薬物であることを見出した。したがって、本発明の目的は、目的の治療効果を得るのに充分な量の３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を脊椎内的に哺乳類に投与することにより鎮痛を得る方法を提供することである。出願人は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、鎮静などの副作用なく鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内的に投与できることを発見した。これは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが生理的ｐＨでクロニジンと比べてかなり高い疎水性を有するため、驚くべきことである。より高い疎水性のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンと同様に脊椎内的に投与した場合全身性有害作用を引き起こすことが予想されるだろう。
【００１０】
哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後の苦痛；出産（obstetric）の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅することに注意すべきである。さらに、脊椎内投与とは硬膜外、髄腔内（すなわち、脊椎クモ膜下または硬膜下隙内）および脊髄内投与が含まれるということを意図しているということに注意すべきである。
【００１１】
本発明の目的は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、治療効果を与えるのに充分な期間投与することにより哺乳類を処置する方法を提供することでもある。
【００１２】
本発明のある側面は、麻酔の補助としての３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の脊椎内的使用方法を提供することでもある。
【００１３】
本発明のさらなる側面は、脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の用途に関する。
【００１４】
さらなる側面において、本発明は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の鎮痛を得るための哺乳類への脊椎内投与における用途に関する。
【００１５】
本発明の付加的な目的と利点は、以下の記載である程度説明され、ある程度はその記載から明らかになり、または本発明の実施によって知らされてもよい。本発明の目的および利点はとくに添付の特許請求の範囲に指摘された要素および組み合わせによって理解され、達成されるであろう。
【００１６】
前述の一般的記載および以下の詳細な説明が共に代表例であり、説明のためのみのものであり、断言されたものに本発明を制限するものではないと理解されるべきである。
【００１７】
［発明の詳細な説明］
本出願人は、意外にも３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩が、哺乳類に脊椎内に投与される場合に鎮痛を得るために効果的であるということを発見した。とくに、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩を、選択的鎮痛を得るために哺乳類に脊椎内投与することができるということがわかった。
【００１８】
哺乳類において鎮痛を得るための方法は、苦痛、たとえば手術中の苦痛；術後の苦痛；出産の苦痛；癌に関する苦痛やニューロン障害痛などの慢性痛；および痙性対麻痺などの処置を必要とする可能性のある状態すべてを網羅する。
【００１９】
出願人は意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、生理的ｐＨにおいてクロニジンと比較してかなり高い疎水性を有するにもかかわらず、その薬物は脊椎内的に投与されたのち血液脳関門を越えてまたは末梢まで移動する能力が予想に反して限られているようである。そのクロニジンと比較してより高い分配係数すなわちｌｏｇＤ値のため、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、クロニジンと同様に脊椎投与した場合、全身性有害作用を引き起こすであろうと予想されるであろう。それとは反対に、出願人は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが哺乳類に脊椎的に投与するのにクロニジンより安全で実用可能な薬物であるということを見出した。したがって、たとえば鎮痛用量で３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール脊椎投与することは、クロニジンでのようにラットにおいて鎮静を誘導することがないということが見出された（実施例２、表２参照）。さらに、ほかのα2−アゴニストに関して知られている共通の有害作用に関しては、出願人は、たとえば運動調整障害（impairment of motor coordination）、体温低下作用および胃腸運動性（mobility）の阻害は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、またはそのエナンチオマーを、鎮痛に必要とされるよりも非常に多い用量髄腔投与してもそれによっては引き起こされないことを見出した。これはクロニジンでの対応テストから得られる結果と比較した場合、本当に非常に優れている。
【００２０】
出願人はまた、脊椎投与された３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールまたはそのエナンチオマーは、ほかの投与経路と比較して選択的な鎮痛剤であるということ見出した。したがって、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは鎮静に到達するために皮下または髄腔内に投与された場合ほぼ同量必要であるが、しかし鎮痛に到達するために髄腔内に投与された場合には、少なくとも１４２倍少ない量だけ必要とされる（実施例３、表３参照）。
【００２１】
そのように、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎投与された場合選択的鎮痛剤であるため、麻酔のための補助として非常に有用である。麻酔は、痛みおよび／またはほかの機能を感知する能力が低下する神経機能の薬理学的低下から生じる感覚機能の低下である。それとは別に、鎮痛において痛みの刺激は和らげられるので、感知されているけれども、彼らはもはや痛くない。薬物が麻酔の補助として使用される場合、麻酔剤はほとんど必要なく、起こり得る投与の問題が回避されるであろう。３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマーまたはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩は脊椎隙に、たとえば注射または持続注入によって投与できる。哺乳類に脊椎内または硬膜外に投与する薬物の正確な用量は、当業者に知られた非常に多くのファクター、たとえば哺乳類の種類、患者の全体的な状態、治療すべき症状、使用の望ましい持続期間などに依存している。ヒトに対する用量は約３０〜５００μｇ／患者、好ましくは約５０〜２００μｇ／患者であり得る。小型哺乳類たとえばイヌやネコに対する用量は、約１〜１００μｇ／患者、好ましくは３〜３０μｇ／患者であり得る。
【００２２】
当業者は本発明の方法に適している剤形を知っているであろう。注射または注入は１つ以上の希釈剤または担体を含んでもよい。
【００２３】
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、たとえばＷＯ９７／１２８７４に記載されているように製造することができる。したがって、それは、４−(６−メトキシインダン−１−イルメチル)−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩（１４０ｍｇ）および４８％臭化水素酸（７ｍｌ）の撹拌混合物を還流条件下、４５分間加熱し、反応混合物を冷却し、その反応混合物を水に注ぎ入れ、それを水酸化アンモニウムで塩基性にし、その生成物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、最後に乾固するまで蒸発させることによって製造できる。粗生成物は、たとえば酢酸エチル中で乾燥塩酸を用いてその塩酸塩に変換できる。塩酸塩の融点は２０６〜２０８℃である。ほかの酸付加塩は無機および有機酸で形成され得る。塩化物に加えて、典型的な酸付加塩は臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩およびアスコルビン酸塩である。さらに、水酸基はエステル、およびアルカリならびにアルカリ土類金属塩を形成する。典型的なエステルとしては、メチル、エチルおよびプロピルエステルのような低級アルキルエステルがあげられる。
【００２４】
本発明を、さらに単に本発明の例示であることを意図された以下の実施例によって明確にする。
【００２５】
実施例１
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）に対する実験的分配係数は振とうフラッシュ法によって決定した。前記化合物の塩酸塩を、２層に分かれている等容量（１：１、ｖ／ｖ）の有機層（１−オクタノールで飽和された水）と水溶液（０．１Ｍ ＨＣｌまたは６７ｍＭ リン酸緩衝液ｐＨ７．４）とで、分液漏斗内、室温で９０分間振とうした。試験化合物の定量はＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）技術によって行なった。検出波長は、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが２８２ｎｍ、クロニジンが２７２ｎｍであった。移動相としては比率５０：５０（ｖ／ｖ）でメタノール：１５ｍＭリン酸緩衝液ｐＨ２を使用した。
【００２６】
分配係数（Ｐ）は親油性環境（１−オクタノール）と水における溶質の平衡濃度の比率（Ｐ＝ｃoct／ｃwater）である。分配係数の対数（ｌｏｇＰ）は、中性分子の疎水性パラメーターとして使用される。Ｄは、分子が部分的にまたは全体的にイオン化されるｐＨで測定された分配係数である。表１にまとめた結果は３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールはクロニジンよりとくに生理的ｐＨ（ｐＨ７．４）で親油性であることを示している。
【００２７】
【表１】
実施例２
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの鎮痛の効力は、インビボでそれら薬物の塩酸塩の水溶液を髄腔内（i.t.）に投与したのちのラットにおいてテストされた。テストされる各群のラットは８匹であった。鎮痛テストにおいては、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩酸塩を０．０３、０．１、０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．１、０．３、１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。鎮静効果を測定するテストにおいて、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩酸塩を１、３、１０および３０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与し、クロニジン塩酸塩を０．３、１、３および１０μｇ／動物でｉ.ｔ.投与した。胃腸運動性テストにおける両化合物の投与量は、１、３、１０、３０および１００μｇ／動物ｉ.ｔ.である。水をコントロールとして使用した。
【００２９】
動物の髄腔内カテーテル法
ラット（スプラグ−ダウレイ、Ｂ＆Ｋ、Sollentuna、スウェーデン）をミダゾラムおよびフェンタニール−フルアニソンコンビネーション麻酔法によって麻痺させ、ついでヤッシュ（Yaksh）およびルディー（Rudy）によって記載された方法（Physiology & Behaviour 17巻, 1031-1036頁, 1976年）にしたがって慢性的に（chronically）カテーテルを挿入した。つまり、脊椎の環椎後頭骨膜（頭蓋のすぐ下）を切開した。減菌食塩水で満たしたポリエチレンカテーテル（ＰＥ１０ イントラメディック（Intramedic）、ＵＳＡ）を注意深くゆっくりと脊椎腔中に８ｃｍ押し入れた。カテーテルの端は脊椎の腰膨大のすぐ近くに到達することが知られている。カテーテルの端の位置はカテーテル挿入ののち、０．５ｍｇリドカインを約３日間投与することによりテストした。両後ろ足が麻痺した場合、そのラットを薬物テストに使用した。
【００３０】
鎮痛およびほかの薬理活性の測定
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの髄腔内投与後の鎮痛活性、およびほかの薬理作用（鎮静作用、運動調整障害、体温低下作用および胃腸運動性の阻害）をラットで次のように調べた。
【００３１】
鎮痛活性
テール−フリック（tail-flick）鎮痛を、テール−フリック鎮痛メーター（Ｕｇｏ、Ｂａｓｉｌｅ，イタリア）でテストした。鎮痛テストはカテーテル挿入後４日目以降に行なった。ラットはいつも鎮痛測定に使用される固定チャンバーに慣らされた。ラットの尾はチェンバーの外側で、装置の加温スポットに置かれた。したがって、温赤外線ビームがにあたるであろう。ラットが反応し尾をビームから離した場合、鎮痛メーターは自動的に尾−引っ込めの潜伏時間（latency）を測定する。テール−フリック測定は可能性のある非特異的反応の効果を小さくするために、常に１回また１回と３回繰り返した。ビームが１回の測定中に尾の同じ領域にあたらないように、尾の加温スポットをわずかに尾の端の方へ動かした。最小潜伏期間（断絶（cut-off）時間）は尾のやけどを防ぐため５秒にセットした。前薬物テール−フリック潜伏期間が最初に測定され、ついでラットに１０μｌの薬物溶液をハリトン注射器で投与した。その直後カテーテルを１０μｌの減菌食塩水で洗浄し、先端をライターで密封した。鎮痛は薬物の投与から３０分後に前述のテール−フリック鎮痛測定によって測定した。
【００３２】
テール−フリック鎮痛データはＭＰＥ％値（最大可能効果％）で表わした。テール−フリック潜伏期間（３回の測定の平均）を以下のＭＰＥ％値として算出した：（後薬物潜伏期間−前薬物潜伏期間）／（断絶時間−前薬物潜伏期間）×１００％。投与量−応答曲線はＭＰＥ％値で引かれ、投与量は対数で表わした（図１参照）。投与量−応答グラフのＥＤ50（最大効果の５０％を導く投与量）値はグラフ パッド プリズム ｖ．１．０３（サン ディエゴ、アメリカ）ソフトウエアで決定した。
【００３３】
副作用評価
運動調整に及ぼす作用をラット用ロータロッドトレッドミル（rotarod treadmill）（Ugo Basile、イタリア）で評価した。それは、５つのフランジによって隔てられた４つのドラム（直径７０ｍｍ）で構成されている。そのドラムを毎分４回転するよう調整した。ロッドをラットの方向と逆方向に回転させたので、ラットはロッド上にとどまるためには前に歩かなければならなかった。初めにラットを少なくとも２分間ロッド上にとどまるよう訓練した。あるラットがこの判定基準を満たすことが出来なかった場合は、そのラットを実験には用いなかった。選別された動物に、ドラム上にとどまることが出来たところで薬物作用テスト用カテーテルを挿入した。
【００３４】
鎮静作用（運動機能における作用）を、透明なポリプロピレンのふたを有するポリプロピレン動物ゲージ（３８×２２×１５ｃｍ）中で、フォトビーム アクティビティー システム（ＰＡＳ、ケージラック（Cage Rack）、サン ディエゴ インスツルメンツ、サン ディエゴ、アメリカ）により測定した。該システムはコンピューター制御ユニットに接続された１６個の別々の柵で構成されている。各柵には３つのフォトビームがあった。柵は５ｃｍの高さでケージを取り囲んでいた。ビームの遮断は運動の機能として数えられた。
【００３５】
体温に及ぼす作用は直腸探針を有する電子体温計（エラブ（Ellab）、デンマーク）で測定した。
【００３６】
薬物注入１５分後ラットをロータロッド装置の上に置き、落下時間を測定した。ロータロッド測定後、ラットをフォトビーム柵に囲まれた運動機能測定ケージに入れ、機能を１０分間測定した。運動機能測定直後（つまり、投与から約３０分後）に芯温度（core temperature）を測定した。３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールおよびクロニジンの運動機能に及ぼす作用を図２に棒グラフで示した。ｐ値は１０μｇおよび３０μｇ投与量に対して計算し、「＊」および「＊＊」は、抑制された応答に関するウィルコックソン サインド ランクテスト（Wilcoxon Signed Rank Test）におけるｐ＜０．０５およびｐ＜０．０１という統計学的意味を表わす。投与量−応答曲線を対数目盛りで引き、ＥＤ50値をこれらから図で決定した。
【００３７】
胃腸運動性に及ぼす作用は個々の動物において以下に示すように（炭推進テスト（charcoal propulsion test））測定した。ラット（８／群）を一晩絶食させ、ラテン方格の図案（latin square design）にしたがって任意に選び出した。薬物投与後３０分では、０．２５％Ｎａ−カルボキシ−メチルセルロースの１０％炭懸濁液を経口的にチューブで投与した。さらに３０分後ラットをＣＯ2ガスで犠牲にした。それらの胃を開き、それらの腸を注意深く取り出した。腸における幽門から炭懸濁液の距離を測定した。投与量−応答曲線を距離データ（ｃｍ）で描き、投与量は対数スケールとした。投与量−応答グラフのＥＤ50値をグラフパッドプリズムｖ. １．０３（サン ディエゴ、ＵＳＡ）ソフトウェアで計算した。
【００３８】
結果
これらの薬理学的実験の結果を表２に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールが、髄腔内的に投与した場合、臨床的に効果的であるということを示している。クロニジンのみならず３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールも、髄腔内投与後に強力な鎮痛効果を有する。意外にも、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、脊柱上的（supraspinally）（鎮静、運動調整障害、体温低下）または末梢的（胃腸運動性の阻害）副作用の両方を、充分な鎮痛を誘導するために必要とされるより非常に多くの量を投与したのちのみ引き起こす。これは鎮痛投与量範囲ですでにすべてのこれらの作用を引き起こすクロニジンと対照的である。
【００３９】
これらの結果は、そのクロニジンと比較して高い脂質可溶性（実施例１における対数Ｄ値参照）にかかわらず、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、驚くほど血液脳関門を通って脳または末梢へ上昇する能力が限られているということを示している。これらの結果に基づいた脊椎内３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、ヒトおよびほかの哺乳類において、顕著な脊椎上のまたは末梢の副作用なく、特異的鎮痛効果を有する。
【００４０】
【表２】
実施例３
３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールの鎮痛能力および鎮静効果を、インビボでその薬物の塩酸塩の水溶液を静脈内および皮下投与したのちのラットでテストした。これらの結果を実施例２で得られた鎮痛および鎮静結果と比較した。
【００４２】
静脈（尾静脈に）および皮下投与後の鎮痛活性および鎮静効果を実施例２記載の方法にしたがって試験した。結果は表３に示す。それらは、３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オールは、鎮痛効果を得るために髄腔内投与の場合に必要とされる薬物量よりも、静脈投与の場合少なくとも１４倍多い投与量を、皮下投与の場合少なくとも１４２倍多い投与量を必要とすることを示している。他方、皮下または髄腔投与の場合鎮静作用を与えるのに必要とされる量には大きな違いはない。
【００４３】
【表３】
具体的な実施態様を説明および記載しているが、数多の変形および変更が本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることを、当業者は認めるであろう。
【００４５】
本発明のほかの実施態様は、本明細書中に開示した本発明の明細書および実施の考察から、当業者に明らかであろう。本明細書および実施例は単なる代表例とみなされることを意図しており、本発明の実際の範囲および精神は、請求の範囲により述べられるものである。
【００４６】
本明細書中において論じた引用文献は、参照することによって、全体が包含される。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）のテール−フリック鎮痛における効果を示す図である。
【図２】 ３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール（化合物Ａ）およびクロニジン（化合物Ｂ）の運動活性における効果を示す図である。
Claims (13)
- 鎮痛を得るための、または、麻酔の補助としての脊椎内投与用医薬の製造における３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール、そのエナンチオマー、またはそれらの薬学的に許容し得るエステルもしくは塩の、活性成分としての使用。
- 前記活性成分が３−(１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル)−インダン−５−オール塩酸塩である請求項１記載の使用。
- 前記活性成分が髄腔内に投与される請求項１記載の使用。
- 前記活性成分が硬膜外に投与される請求項１記載の使用。
- 前記活性成分が３０〜５００μｇ／患者の量でヒトに投与される請求項１、２、３または４記載の使用。
- 前記活性成分が５０〜２００μｇ／患者の量でヒトに投与される請求項５記載の使用。
- 前記活性成分が１〜１００μｇ／患者の量で小型哺乳類に投与される請求項１、２、３および４記載の使用。
- 前記活性成分が３〜３０μｇ／患者の量でイヌまたはネコに投与される請求項７記載の使用。
- 前記医薬が、手術中の苦痛を処置するためのものである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、術後の苦痛を処置するためのものである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、出産の苦痛を処置するためのものである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、慢性痛を処置するためのものである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
- 前記医薬が、痙性対麻痺を処置するためのものである請求項１〜８のいずれかに記載の使用。
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