JP4860698B2 - 因子Ｘａ阻害剤としての新規なシクロアルカンカルボキシアミド - Google Patents

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0004860698
［式中、
Ｒ１’は、カルボキシル、シアノ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）（ヒドロキシＣ１〜６アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ハロＣ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル−、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−、ハロＣ１〜６アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル−、ハロＣ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル−、（Ｃ１〜６アルキル−スルホニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１〜６アルキル−、ヒドロキシ−Ｃ２〜６アルコキシ−、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ−Ｃ１〜６アルキル−、モノ−もしくはジ−ハロＣ１〜６アルキル置換アミノ、Ｃ３〜７シクロアルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロシクリルアミノ−Ｃ１〜６アルキル−、（Ｃ３〜７シクロアルキル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル−、（ヘテロシクリル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−スルホニルアミノ−、Ｃ１〜６アルキル−カルボニルアミノ−、（Ｃ１〜６アルキルカルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜６アルコキシ−カルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−、（Ｃ１〜６アルキルスルホニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−、ヘテロシクリル、ハロゲン化ヘテロシクリル（前記ヘテロシクリルの炭素原子１または２個は、カルボニル基で場合により置き換えられている）、ハロゲン、（Ｃ１〜６アルキル−カルボニル）（Ｃ１〜６アルキル）アミノ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルコキシ、またはＮＲ’Ｒ’’−Ｃ１〜６アルキル−（式中、Ｒ’およびＲ’’は、結合する窒素原子と一緒になって、炭素原子を１〜６個含むラクタムを形成している）であり；
Ｒ１’’は、水素であるか、あるいは
Ｒ１’およびＲ１’’は、結合する同一の炭素原子と一緒になって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＨ２）、Ｃ３〜７シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており、前記ヘテロシクリルの炭素原子１または２個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｒ２は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ３は、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
ＸおよびＸ１は、独立して、アリーレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記アリーレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−（フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｏ−（フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルキル）（式中、Ｒ’は、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｎ（Ｒ’）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ’’）（Ｒ’’’）（式中、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルである）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ’’）（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ’’が、結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、−ＮＲ’Ｒ’’（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ’’が、結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
Figure 0004860698
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ’’が、結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
Figure 0004860698
（式中、Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｃ１〜６アルキルもしくはフルオロＣ１〜６アルキルであるか、またはＲ’およびＲ’’が、結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクリルを形成している）、
Figure 0004860698
（式中、Ｒ’は、フルオロＣ１〜６アルキルである）、および
Figure 0004860698
（式中、Ｒ’は、フルオロＣ１〜６アルキルである）からなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており、前記ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンの炭素原子１または２個が、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｙは、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６は、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）からなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの炭素原子１または２個は、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｙ１は、水素、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルキル、フッ素原子１個以上で場合により置換されたＣ１〜６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノ（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、モノ−またはジ−Ｃ１〜６アルキル置換アミノＣ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、−ＳＯ２−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６は、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）、および−ＳＯ２−Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２（式中、Ｃ１〜６アルキルは、フッ素原子１個以上で場合により置換されている）からなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの炭素原子１または２個は、カルボニル基で場合により置換されており；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である］で示される新規なシクロアルカンカルボキシアミドに関する。
更に本発明は、上記化合物の製造方法および製造用の中間体、そのような化合物を含む医薬製剤、医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用、ならびにその中間体の製造方法に関する。
式（Ｉ）で示される化合物は、活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として血液凝固に影響を与える。それゆえそれらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓症、とりわけ動脈および静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中（脳血栓）、炎症および動脈硬化などの治療および／または予防に用いることができる。それらは、例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性（vascular access patency）の保持において潜在的に利益を有する。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有しており、転移を予防する。それゆえそれらは、抗腫瘍剤として用いることもできる。
因子Ｘａの別の阻害剤が、過去に、トロンビンの形成を阻害するため、そして関連の疾患を処置するために示唆された。しかし、改善された薬理学的性質（例えば、トロンビンへの改善された選択性）を示す新規な因子Ｘａ阻害剤が依然として求められている。
本発明は、因子Ｘａ阻害剤である、式（Ｉ）で示される新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、意外にも、凝固因子Ｘａを阻害し、当該技術分野で既知の他の化合物と比較して改善された薬理学的性質も示す。
他に断りがなければ、本明細書の発明を記載するために用いた様々な用語の意義および範囲を例示および定義するために、以下の定義を示す。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味し、フッ素、塩素および臭素が好ましく、フッ素および塩素がより好ましい。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１〜６アルキル」は、炭素原子を１〜６個有する分枝鎖または直鎖一価アルキル基を意味する。この用語は、更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基を例とする。Ｃ１〜４アルキルが、より好ましい。
用語「ハロＣ１〜６アルキル」は、塩素、フッ素および臭素からなる群から独立して選択される同一または異なるハロゲン原子１個以上により置換されたＣ１〜６アルキル、例えばＣＦ３を意味する。
用語「フルオロＣ１〜６アルキル」は、フッ素原子１個以上、好ましくは１、２または３個により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
用語「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」は、ヒドロキシ基１個以上、好ましくはヒドロキシ基１個により置換されたＣ１〜６アルキルを意味する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ３〜７シクロアルキル」は、環炭素が３〜７個の飽和一価環式炭化水素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシルを意味する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「Ｃ１〜６アルコキシ」は、基：Ｒ’−Ｏ−（式中、Ｒ’は、Ｃ１〜６アルキルである）を意味する。
用語「アリール」は、フェニルまたはナフチルを意味する。
用語「アリーレン」は、二価アリール基を意味する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「フェニレン」は、二価フェニル基を意味する。１，４−フェニレンが、好ましい。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロシクリル」は、環原子を３〜８個有し、環原子の１または２個がＮ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、非芳香族単環または二環基を意味する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロシクリレン」は、先に定義した二価ヘテロシクリル基を意味する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロアリール」は、環原子を５〜１２個有し、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される環ヘテロ原子１、２または３個と、Ｃである残りの環原子とを含む芳香族環を少なくとも１個有する単環または二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点が芳香環上にあるものと理解する。
単独かまたは他の基と一緒に用いられる用語「ヘテロアリーレン」は、先に定義した二価へテロアリール基を意味する。
定義を先に示した化学基の好ましい基は、実施例に具体的に例示されたそれらのものである。
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容され得る酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容され得る塩の例は、式（Ｉ）で示される化合物の、生理学的適合性のある鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、亜硫酸、またはリン酸）、または有機酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、またはサリチル酸）との塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩を指す。ＣＯＯＨ基が存在する式（Ｉ）で示される化合物は、更に、塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、およびアンモニウム塩、例えば、Ｎａ−、Ｋ−、Ｃａ−、およびトリメチルアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容され得る塩」は、そのような塩も指す。上記の酸付加塩が、好ましい。
「任意の」または「場合により」は、続いて記載される事象または状況が起こる必要がなく、その記述が、事象または状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合により置換されたアリール基」は、アルキルが存在する必要がなく、その記述が、アリール基がアルキル基で置換された状況とアリール基がアルキル基で置換されていない状況とを含むことを意味する。
「薬学的に許容され得る賦形剤」は、一般に、安全で非毒性であり、生物学的にも他に関しても不適切でなく、医薬組成物を製造するのに有用な賦形剤を意味し、獣医学的使用およびヒトの薬学的使用にも許容され得る賦形剤を包含する。明細書および特許請求の範囲で用いられる「薬学的に許容され得る賦形剤」は、そのような賦形剤１種以上を包含する。
同じ分子式を有するが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間における原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は、「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることのできない鏡像であるそれらは、「鏡像体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合していれば、一対の鏡像体が可能である。鏡像体は、不斉中心の絶対配置によって特徴づけられ、Cahn、Ingold、およびPrelogのＲ−およびＳ−順位則、または分子が偏光の平面を回転する方法で記載され、右旋性または左旋性（それぞれ（＋）または（−）−異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、単独の鏡像体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合の鏡像体を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉中心を１個以上有することができる。他に断りがなければ、明細書および特許請求の範囲内の個々の化合物の説明または命名は、単独の鏡像体およびその混合物、またはそのラセミ体、その他を包含するものとする。立体化学の決定および立体異性体の分離の方法は、当該技術分野で公知である（"Advanced Organic Chemistry", 4th edition J. March, John Wiley and Sons, New York, 1992のChapter 4の議論を参照）。
本発明の最も広い定義を先に記載したが、式（Ｉ）で示される特定の化合物が好ましい。
ii）本発明の別の好ましい化合物は、
Ｒ１’が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはフルオロＣ１〜６アルコキシであり；
Ｒ１’’が、水素であり；
Ｘが、フェニレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンであり、前記フェニレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており；
Ｙが、フェニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記フェニル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの炭素原子１または２個が、カルボニル基で場合により置き換えられており；
Ｙ１−Ｘ１−が、フェニレン、ヘテロアリーレンまたはヘテロシクリレンを形成しており、前記フェニレン、ヘテロアリーレンおよびヘテロシクリレンが、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシおよびハロゲンからなる群から独立して選択される置換基１個以上で場合により置換されており；
ｎが、０である、
式（Ｉ）で示される化合物である。
ii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｘが、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基１、２または３個、好ましくは１個で場合により置換された１，４−フェニレンである、式（Ｉ）で示される化合物である。２−フルオロ−１，４−フェニレンが、Ｘとしてより好ましい。
iii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙが、へテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルが、環原子６個の単環基であり、環原子の１または２個が、ＮおよびＯから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、前記へテロアリールおよびヘテロシクリルの炭素原子１個が、カルボニル基で置き換えられている、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｙは、好ましくはピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの炭素原子１個が、カルボニル基で置き換えられている。２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルがより好ましく、特に２−オキソ−１−ピリジルが好ましい。
iv）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙ１−Ｘ１−が、ハロゲン原子１個以上で場合により置換されたヘテロアリールを形成している、式（Ｉ）で示される化合物である。Ｙ１−Ｘ１により形成されたヘテロアリールは、好ましくは環原子の１または２個がＳであり、残りの環原子がＣである、環原子が５または６個の単環基、より好ましくはチエニルである。５−クロロ−２−チエニルが、特に好ましい。
ｖ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｙ１が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
vi）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ２が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
vii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
viii）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ１’が、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはフルオロＣ１〜６アルコキシであり、好ましくはヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたは２，２−ジフルオロエトキシである、式（Ｉ）で示される化合物である。
ix）本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 0004860698
（式中、Ｘ、Ｘ１、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物である。Ｘは、好ましくは２−フルオロ−１，４−フェニレンであり、Ｙは、好ましくは２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルであり、特に２−オキソ−１−ピリジルであり、Ｙ１−Ｘ１は、好ましくは５−クロロ−２−チエニルを形成しており、ｎは、好ましくは０であり、Ｒ１’は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシまたはフルオロＣ１〜６アルコキシであり、特にヒドロキシ、メトキシ、エトキシまたは２，２−ジフルオロエトキシである。
ｘ）本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ１’’が、水素である、式（Ｉ）で示される化合物である。
xi）本発明の特に好ましい化合物は、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−アミド、
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、および
５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド
である。
本発明の化合物は、例えば、以下に記載する一般的合成手順により製造することができる。
一般的合成手順
略語
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾリル−Ｎ−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＢＯＰ−Ｃｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジンホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＢＴＵ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＡ：テトラヒドロフラン
ヒドロキシ置換３−アミノシクロペンタンカルボキシアミドの合成
Figure 0004860698
Ｓ１は、Ｙ１−Ｘ１−（式中、Ｘ１およびＹ１は、先に定義したとおりである）を意味し、Ｓ４は、−Ｘ−Ｙ（式中、ＸおよびＹは、先に定義したとおりである）を意味する。
アルコキシ置換３−アミノシクロペンタンカルボキシアミドの合成
Figure 0004860698
Ｓ１は、Ｙ１−Ｘ１−（式中、Ｘ１およびＹ１は、先に定義したとおりである）を意味し、Ｓ４は、−Ｘ−Ｙ（式中、ＸおよびＹは、先に定義したとおりである）を意味する。Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルを意味する。
ヒドロキシ置換３−アミノメチルシクロペンタンカルボキシアミドの合成
Figure 0004860698
Ｓ１は、Ｙ１−Ｘ１−（式中、Ｘ１およびＹ１は、先に定義したとおりである）を意味し、Ｓ４は、−Ｘ−Ｙ（式中、ＸおよびＹは、先に定義したとおりである）を意味する。Ｒは、Ｃ１〜６アルキルまたはフルオロＣ１〜６アルキルを意味する。
Ａ：Ｂｏｃ保護アミンの脱保護
溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ジオキサンまたはＨＯＡｃ）中、０〜６０℃で、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはＨ３ＰＯ４）またはカルボン酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することにより、Ｂｏｃ保護基の切断を実行する。好ましい条件は、室温でのジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌである。
Ｂ：アミドカップリング
溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦまたはそれらの混合物）中で、アミドカップリングを実施する。塩基（例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎ−メチルモルホリンなど）の存在下、０℃〜１００℃で、アミドカップリング試薬（例えば、ＢＯＰ、ＢＯＰ−Ｃｌ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ／ＤＭＡＰ）および添加剤（例えば、ＨＯＢＴ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン）により、活性化を実施する。反応時間は、１〜７２時間の範囲内である。好ましい条件は、ＤＭＦ、ＢＯＰおよびＤＩＰＥＡである。
Ｃ：ＡｌＭｅ３活性化を利用したカルボン酸エステルからアリールアミドへの変換
アニリンを溶媒（例えば、トルエンまたはジオキサン）中、アルゴン雰囲気下、室温で１〜３時間、ＡｌＭｅ３で予め活性化し、続いて高温（通常９０℃〜１１０℃）で１〜１８時間、そのエステルを処理して、アミドを得る。
Ｄ：カルボン酸エステルの加水分解
エステルを適切な溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ，ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、水またはそれらの混合物）および塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３またはＣｓ２ＣＯ３）に溶解することにより、エステル加水分解を実施する。好ましい条件は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨである。
Ｅ：ヒドロキシル基のアルキル化
溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦまたはアセトニトリル）中、Ａｇ（Ｉ）２Ｏで反応を促進することにより、ヒドロキシ基を適切なハロゲン化アルキルでアルキル化することができる。反応を完了まで進めるためには、各溶媒の沸点までの高温、ハロゲン化アルキルの複数回添加および６日までの長期反応時間が必要となろう。
あるいはアルコールをＤＭＦ中、１時間、水素化ナトリウムで処理して脱プロトン化し、その後、適切なハロゲン化アルキルまたはトリフラートと１〜４８時間反応させてもよい。
Ｆ：アジドから対応するアミンへの還元
常圧下での水素化、または溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃまたはそれらの混合物）中での触媒（例えば、ＰｔＯ２、Ｐｄ−Ｃまたはラネーニッケル）を用いた移動水素化により、アジドを対応するアミンに変換する。あるいはＨ２Ｏ／ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィンで処理することにより、アジドを対応するアミンに変換してもよい。好ましい条件は、溶媒としてのＭｅＯＨ中、ＰｔＯ２の存在下での水素を用いた水素化である。
Ｇ：シアニドでのエポキシド開環
極性溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、水またはそれらの混合物）中、添加剤（例えば、ＬｉＣｌＯ４、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４、Ｂ（ＯＥｔ）３またはＨＣｌ）を用いて、シアニド塩（例えば、ＬｉＣＮ、ＮａＣＮまたはＫＣＮ）と反応させることにより、エポキシドを対応する１，２−シアノヒドリンに変換する。あるいはそれらは、極性不活性溶媒（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２またはＭｅＮＯ２）中、ルイス酸添加剤（例えば、ＡｌＣｌ３またはＢＦ３−ＯＥｔ２）を用い、トリメチルシリルシアニドと反応させてもよい。トルエン中のジエチルアルミニウムシアニドを用いて、変換を実行してもよい。後者の条件が好ましい。
Ｈ：シアニドから対応するアミノメチル誘導体への還元
シアニドを常圧もしくは高圧下で、または触媒（例えば、ＰｔＯ２またはＰｄ−Ｃ）を用いた移動水素化によりで水素化するか、あるいは溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、Ｈ２Ｏ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＨＯＡｃまたはそれらの混合物）中、ジボランで還元する。好ましい条件は、溶媒としてのＥｔＯＨ中、ＰｔＯ２の存在下、常圧下での水素を用いた水素化である。
先に記載したとおり、式（Ｉ）で示される化合物は活性化合物であり、凝固因子Ｘａを阻害する。これらの化合物は、結果として、この因子により誘導される血小板活性化と、血漿性血液凝固（plasmatic blood coagulation）の両方に影響を与える。それゆえそれらは、トロンビンの形成を阻害し、血栓症、とりわけ動脈および静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中（脳血栓）、炎症および動脈硬化などの治療および／または予防に用いることができる。本発明の化合物は、例えば、経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植の後の、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置、および長期血液透析患者における血管進入開通性の保持において用いることもできる。本発明の因子Ｘａ阻害剤は、異なる作用機序の抗凝固剤、血小板凝集阻害剤、または血栓溶解剤との併用療法の一部を形成してもよい。更にこれらの化合物は、腫瘍細胞における効果を有しており、転移を予防する。それゆえそれらは、抗腫瘍剤として用いることもできる。
血栓症、特に動脈または深部静脈血栓の予防および／または治療が、好ましい適応症である。
それゆえ本発明は、先に定義した化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
同じく本発明は、治療活性物質として、特に、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防用の治療活性物質として、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療および／または予防用の治療活性物質として使用される上記化合物を包含する。
別の好ましい実施形態において、本発明は、先に定義した化合物をヒトまたは動物に投与することを含む、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防的処置の方法、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療および／または予防的処置の方法に関する。
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防的処置、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療および／または予防的処置のための先に定義した化合物の使用も包含する。
本発明は、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防的処置、特に、血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療および／または予防的処置用の医薬を製造するための前記化合物の使用にも関する。そのような医薬は、上記化合物を含む。
式（Ｉ）で示される化合物の製造方法および製造の中間体、ならびにその中間体を製造する方法にも関する。
本発明の化合物による凝固因子Ｘａの阻害は、本明細書の以降に記載する色原性ペプチド基質の補助により実証することができる。
因子Ｘａ活性を、以下の条件を用いて最終容量１５０μl中でマイクロタイタープレートで分光光度法により測定した：ヒト因子Ｘａ（Enzyme Research Laboratories）の阻害を、２００nMの色原性基質：Ｓ−２２２２（Chromogenix AB, Moelndal, Sweden）を用いて、酵素濃度３nMでテストした。酵素と基質との反応速度は、時間および酵素濃度の両方に関して直線性であった。阻害物質をＤＭＳＯに溶解し、１００μMまでの様々な濃度でテストした。ＨＥＰＥＳ １００mM、ＮａＣｌ １４０mM、ＰＥＧ ６０００ ０．１％、およびＴｗｅｅｎ ８０ ０．０２％、pH７．８からなるＨＮＰＴ緩衝液を用いて、阻害剤を希釈した。ヒト因子ＸａによるＳ−２２２２の切断を、４０５nmにて室温で５分間行った。反応の速度を、７時点（１分）にあてはめた線形回帰の勾配から、オートリーダーにより測定した。線形回帰（ｍＯＤ／分２）による直線相の少なくとも４時点の勾配により、各阻害剤濃度の初期速度を測定した。見かけ上の解離定数：Ｋｉを、過去に測定したＩＣ５０および各Ｋｍ（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋Ｓ／Ｋｍ））に基づいて、Cheng and Prusoff［Cheng, Y. C.,; Prusoff, W. H. Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of the inhibitor that causes 50 percent inhibition (IC50) of enzyme reaction. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108.］により計算した。少なくとも５種の基質濃度を用いるテスト条件下で、０．５〜１５×Ｋｍの範囲で用いた基質のＫｍを測定した[Lottenberg R, Hall JA, Blinder M, Binder EP, Jackson CM., The action of thrombin on peptide p-nitroanilide substrates. Substrate selectivity and examination of hydrolysis under different reaction conditions. Biochem Biophys Acta. 1983 Feb 15; 742(3):539-57]。Eadie［Eadie G. S. The inhibition of cholonesterase by physostigmine and prostigmine. J. Biol. Chem. 1942, 146, 85-93］によれば、Ｓ−２２２のＫｍは、６１３μMであった。
その上、低分子量物質の活性は、「プロトロンビン時間（ＰＴ）」凝固テストで特徴づけることができる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にする。その後、ヒト血漿０．２５ml（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）を、機器専用の試料容器に入れた。その後、各例で、物質−希釈系列の各希釈物５μlを、所定の血漿と混合した。この血漿／阻害剤混合物を、３７℃で２分間インキュベートした。その後、測定容器中の血漿／阻害剤混合物 ５０μlを、半自動装置（ACL, Automated Coagulation Laboratory (Instrument Laboratory)）にピペッティングした。Dade（登録商標）Innovin（登録商標）（カルシウム緩衝液および合成リン脂質と混合した組換えヒト組織因子、Dade Behring, Inc., Cat. B4212-50）０．１mlを添加することにより、凝固反応を開始させた。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に測定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬｆｉｔ）。
本発明の化合物は、更に、活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）により特徴づけることができる。この凝集テストは、例えば、ACL 300 Coagulation System(Instrumentation Laboratory)自動分析機で実行することができる。その物質をＤＭＳＯ中の１０mM溶液として調製し、その後、同じ溶媒で所望の希釈物にした。Dade（登録商標）Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬（１０×１０−４Ｍエラグ酸中の精製大豆ホスファチド、安定化剤および防腐剤、Dade Behring, Inc., Cat. B4218-100）を用いて、テストを実施した。その後、ヒト血漿（１０８mMクエン酸Ｎａ １／１０容量で凝固阻止した全血から得た）０．２５mlに、少なくとも６種の濃度のテスト化合物５μlを加えた。溶媒中の阻害剤１／５０容量を含む４℃の血漿５０μlを、水中のDade（登録商標）Actin（登録商標）FS Activated PTT試薬５０mlと共に３７℃で３分間インキュベートし、その後、水中の２５mM ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ ５０μlを添加した。フィブリン架橋結合までの時間を、ＡＣＬから光学的に測定した。データを指数回帰にあてはめることにより、ＡＰＰＴ凝固時間の約２倍になる阻害濃度を決定した（ＸＬfit）。
本発明の活性化合物のＫｉ値は、好ましくは約０．００１〜５０μM、特に約０．００１〜１μMである。ＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMである。ａＰＰＴ値は、好ましくは約０．５〜１００μM、特に約０．５〜１０μMである。
Figure 0004860698
式（Ｉ）で示される化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩は、例えば、経腸投与、非経口投与または局所投与用の医薬製剤の形態で、医薬として用いることができる。それらは、例えば、経口的に（例えば、錠剤、コート錠、ドラジェ、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルションまたは懸濁液の形態で）、経直腸的に（例えば、坐剤の形態で）、非経口的に（例えば、注射溶液もしくは懸濁液、または輸注溶液の形態で）、または局所的に（例えば、軟膏、クリームまたはオイルの形態で）投与することができる。経口投与が好ましい。
該医薬製剤の製造は、式（Ｉ）で示される上記の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩を、場合により他の薬学的に価値のある物質と配合させて、適切な非毒性不活性の治療適合性固体または液体担体材料、および所望なら通常の医薬アジュバンドと共に薬剤投与形態にすることにより、当業者に知られる手法で実行することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料だけでなく、有機担体材料もある。つまり、例えば、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コート錠、ドラジェ、およびハードゼラチンカプセル用の担体材料として用いることができる。ソフトゼラチンカプセル用の適切な担体材料は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリオールである（しかし、活性成分の性質にもよるが、ソフトゼラチンカプセルの場合、担体が必要ない場合がある）。溶液およびシロップの製造用の適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖である。注射溶液用の適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、および植物油である。坐剤用の適切な担体材料は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオールまたは液体ポリオールである。局所製剤用の適切な担体材料は、グリセリド、半合成グリセリド、合成グリセリド、水添油、液体ワックス、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、ならびにセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、稠度改良剤、風味改良剤、浸透圧を変動させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤、マスキング剤および抗酸化剤が、医薬アジュバンドとして考慮される。
式（Ｉ）で示される化合物の投与量は、管理される疾患、患者の年齢および各条件、ならびに投与様式に応じて広い限界内で変動してもよいが、もちろん、個々の症例の各要件に適合させる。成人患者では、日用量 約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgが考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに応じて、化合物を複数の日用量単位（例えば、１〜３用量単位）で投与してもよい。
該医薬製剤は、簡便には、式（Ｉ）で示される化合物を約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mg含む。
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するものである。しかしそれらは、発明の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例１
１Ａ
Figure 0004860698
ジオキサン中４M ＨＣｌ（４ml）中の（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−４−カルボン酸メチルエステル（０．２ｇ）の溶液を、アルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１６５mg、幾らかのジオキサン含有）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：１６０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｂ
Figure 0004860698
ＴＨＦ（５ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（１６０mg）の溶液を、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５６ml）、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１６０mg）およびＢＯＰ（４３４mg）でアルゴン雰囲気下処理した。混合物はすぐに清澄な明黄色の溶液になり、次に１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：７）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステルを無色のガム状物として得た。ＭＳ：３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１Ｃ
Figure 0004860698
ジオキサン（３ml）中の１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２９６mg；CAS 536747-52-1、C.F.Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）の撹拌懸濁液に、トリメチルアルミニウム溶液（０．７２ml；ヘプタン中２M）をアルゴン雰囲気下室温で注意深く加えた。室温で２時間撹拌した後、ジオキサン（３ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステル（１１０mg）の溶液を加えた。混合物を１００℃まで加熱し、その温度での撹拌を２４時間続けた。混合物を室温まで冷却し、水（０．８ml）を加えた。１５分間撹拌した後、ＭｇＳＯ４を加え、撹拌をさらに１５分間続けた。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により単離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（８１mg）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ：４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
Figure 0004860698
実施例１と同様に、（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−４−カルボン酸メチルエステル（CAS 321744-19-8）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドに変換した。明黄色の固体。ＭＳ ４７６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ：４６４．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロ−ペンチル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ：４８２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、ジオキサン中の１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよび炭酸セシウムとの１２０℃での反応により調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ：４７７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（CAS 444002-64-6）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ：４５９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−３−メチル−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：４７２．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 13143-47-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル−カルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４５８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例９
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから２−ピロリジノン、ＣｕＩ、エチレンジアミンおよびＫ３ＰＯ４と１，４−ジオキサン中で還流して調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４６６．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１０
１０Ａ
Figure 0004860698
メタノール（３０ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．７３ｇ；CAS 213742-85-9；WO 00/09463に記載のように調製）の撹拌溶液に、Ｐｔ２Ｏ（１４０mg）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を一晩水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２．２９ｇ）を褐色の油状物として得た。ＭＳ：１６０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０Ｂ
Figure 0004860698
ＤＭＦ（７．０ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３００mg）の撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイドプロピルアミン（０．９６ml）、２−チオフェンカルボン酸（３１４mg）およびＢＯＰ（１．０４ｇ）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。次に混合物を室温で１９時間撹拌した。清澄な褐色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：２７０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１０Ｃ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ：４４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１１
１１Ａ
Figure 0004860698
ＤＭＦ（５ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（３００mg；CAS 213742-85-9）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、ＮａＨ（７８mg；鉱油中５５％分散）をアルゴン雰囲気下加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を１時間続けた。混合物を再度冷却し、ヨウ化メチル（０．３ml）を一度に加えた。次に混合物（室温までゆっくりと昇温）を１８時間撹拌した。さらなるヨウ化メチル（０．３ml）を加え、混合物（橙色のスラリー）を室温でさらに７時間撹拌した。さらなるヨウ化メチル（０．３ml）を加え、撹拌をさらに１７時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ml）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（２１５mg、エピマー混合物）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２００．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１Ｂ
Figure 0004860698
実施例１０Ａと同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを水素化して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得た。無色の粘性油状物。ＭＳ １７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１Ｃ
Figure 0004860698
実施例１０Ｂと同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸とカップリングした。エピマーをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５）により分離して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルおよび（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、共にオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：３１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１Ｄ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。明黄色の無定形の固体。ＭＳ：４９０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１１Ｅ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。黄色の固体。ＭＳ：４９０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１２
１２Ａ
Figure 0004860698
ＤＭＦ（５ml）中のＮａＨ（２５９mg；鉱油中５５％分散）の撹拌懸濁液に、ＤＭＦ（５ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１．０ｇ）の溶液をアルゴン雰囲気下０℃で加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を１時間続けた。褐色の混合物を氷浴中で再度冷却し、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２．３１ｇ）を一度に加えた。氷浴を取り外し、室温での撹拌を１９時間続けた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５）により単離して、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステル（７４６mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ：２５０．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１２Ｂ
Figure 0004860698
実施例１１Ｂ〜Ｅと同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドおよび５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドに、両化合物とも橙色の固体として変換した。ＭＳ：５４０．２／５４０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
エピマー混合物を、シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離し、その後アミノシクロペンタン中間体を５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸とカップリングした。
実施例１３
１３Ａ
Figure 0004860698
アセトニトリル／ＴＨＦ ３：１（８ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（５００mg）の撹拌溶液に、Ａｇ２Ｏ（１．８８ｇ）およびヨウ化エチル（２．１８ml）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。黒色の懸濁液を６０℃で１８時間撹拌し、次に室温まで冷却した。黒色の固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４７４mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：２１４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１３Ｂ
Figure 0004860698
実施例１１Ｂ〜Ｄと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−エトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドに変換した。明褐色の固体。ＭＳ：５０４．８（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１４
１４Ａ
Figure 0004860698
トルエン（９ml）中のtrans−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステル（１ｇ；CAS 86885-57-6）の撹拌し冷却した（０℃）溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド（７．７ml；トルエン中１M溶液）をアルゴン雰囲気下５分間かけて加えた。添加が完了したとき、氷浴を取り外し、次に清澄な明黄色の溶液（室温までゆっくりと昇温）を２４時間撹拌した。
混合物を氷浴中で冷却し、ＥｔＯＡｃ（８ml）で希釈し、フッ化ナトリウムを二分割して少量ずつ５分間かけて加えた。次にＨ２Ｏ（１ml）を混合物に加えて泡立てた。発生したＨＣＮを１N ＮａＯＨ水溶液に捕えた。３０分間撹拌した後、混合物をＭｇＳＯ４のパッドを通して濾過した。ケーキをＥｔＯＡｃで３回すすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）により精製して、（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（４８２mg）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：１７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１４Ｂ
Figure 0004860698
メタノール（５ml）中の（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１８５mg）の撹拌溶液に、塩化ベンジル（０．３８ml）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。混合物を水素雰囲気下（バルーン）室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して褐色の粘性油状物を得た。これを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０mlに取り、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１（３×１０ml）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４：１（１０ml）で抽出した。二相性の混合物から白色の固体が沈殿し始め、それを濾別した。濾液を１N ＨＣｌを加えて中和し、濃縮して、粗（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−アミノメチル−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステルを明褐色の固体（１８９mg）として得た。
１４Ｃ
Figure 0004860698
ＤＭＦ（５ml）中の粗（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−アミノメチル−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１８９mg）の撹拌懸濁液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．７４ml）、ＢＯＰ（５３１mg）および５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸（１９５mg）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９３：７）により精製して、（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１１１mg）を明褐色のガム状物として得た。ＭＳ：３１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１４Ｄ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−（１ＳＲ，３ＳＲ，４ＲＳ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４９０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１５
１５Ａ
Figure 0004860698
トルエン（４５ml）中のcis−６−オキサ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸メチルエステル（５．４１ｇ；CAS 86941-00-6）の撹拌し冷却した（氷浴）溶液に、ジエチルアルミニウムシアニド（４１．７ml；トルエン中１M溶液）をアルゴン雰囲気下１０分間かけて加えた。添加が完了したとき、混合物（室温までゆっくりと昇温）を室温で２２時間撹拌した。明黄色の清澄な溶液をトルエン（３５ml）で希釈し、氷浴中で冷却し、ＮａＦ（４２．０ｇ）を二分割して加え、続いてＨ２Ｏ（６ml）を５分間かけて加え、強く泡立てた。発生したＨＣＮを１N ＮａＯＨ溶液に捕えた。１０分後、氷浴を取り外し、混合物（明黄色の圧縮スラリー）を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物を濾過し、ケーキを多量のトルエンですすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３５：６５）により精製して、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステル（３．９１ｇ）を明黄色の油状物として得た。
１５Ｂ
Figure 0004860698
実施例１４Ｂおよび１４Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに変換した。明褐色のガム状物。ＭＳ：３１８．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１５Ｃ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４９０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
１５Ｄ
Figure 0004860698
ラセミ体５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド（１４３mg）を、キラル固定相（Chiralcel OD；溶離剤：ヘプタン中２０％ＥｔＯＨ）のＨＰＬＣによりそのエナンチオマーに分離して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドおよび５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドを、共にオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：４９０．１／４９０．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１６
Figure 0004860698
実施例１５Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、４−（４−アミノ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４７８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１７
Figure 0004860698
実施例２１Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（２−フルオロ−４−ヨードアニリンから、ジオキサン中の１Ｈ−ピラジン−２−オン、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよび炭酸セシウムとの１２０℃での反応により調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４９１．３．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１８
Figure 0004860698
実施例２１Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、４−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−モルホリン−３−オン（CAS 438056-69-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４９６．３．（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例１９
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−２−メチル−フェニル）−３−モルホリノン（CAS 482308-10-1）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［３−メチル−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：４７８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２０
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１Ｂ）を、１−（４−アミノ−２−フルオロ−フェニル）−３−モルホリノン（CAS 482308-19-0）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［３−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。橙色の固体。ＭＳ：４８２．５（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２１
２１Ａ
Figure 0004860698
ジオキサン（３０ml）中の５−クロロ−２−ニトロベンゾニトリル（２．４１ｇ）、モルホリン−３−オン（２ｇ）、炭酸セシウム（６．４５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２０mg）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３０mg）の懸濁液を、１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、デカライトを通して濾過した。抽出し（水及びブライン）、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＡｃＯＥｔ）に付して、２−ニトロ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリルを黄色の固体（１．７７ｇ）として得た。ＭＳ：２４８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２１Ｂ
Figure 0004860698
ＴＨＦ（８０ml）中の２−ニトロ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリル（１．１ｇ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ１０％（３５０mg）の存在下１気圧で室温で水素化した。反応混合物をデカライトを通して濾過し、沈殿させて（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン）、２−アミノ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリルを白色の固体（５８０mg）として得た。ＭＳ：２１８．４（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２１Ｃ
Figure 0004860698
ＭｅＯＨ（４ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（６１１mg；実施例１Ｂ）の撹拌懸濁液に、１N ＮａＯＨ（４ml）を加えた。清澄な溶液にゆっくり変わった反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をＨ２Ｏに溶解し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水相を３N ＨＣｌで酸性化し、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（４４２mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ：２８８．０（［Ｍ−Ｈ］）．
２１Ｄ
Figure 0004860698
アセトニトリル／ＤＭＦ ９：１（５ml）中の２−アミノ−５−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−ベンゾニトリル（１１４mg；実施例２１Ｂ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（０．２２ml）、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸（１９８mg）およびＢＯＰ−Ｃｌ（１７４mg）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−シアノ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（６mg）を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ：４８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２２
２２Ａ
Figure 0004860698
実施例１１Ａと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（CAS 213742-85-9）を、（ブロモメチル）シクロプロパンと反応させて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−シクロプロピルメトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得た。無色の油状物。
２２Ｂ
Figure 0004860698
実施例１１Ｂ〜Ｅと同様に、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−シクロプロピルメトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−シクロプロピルメトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドおよび５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シクロプロピルメトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドに、共に明黄色の無定形の固体として変換した。ＭＳ：５３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。エピマー混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより分離して、その後アミノシクロペンタン中間体を５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸とカップリングした。
実施例２３２３Ａ
Figure 0004860698
実施例１１Ａと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（CAS 213742-85-9）を、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランと反応させて、（３Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得た。明黄色の油状物。ＭＳ ３３６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２３Ｂ
Figure 0004860698
実施例１０Ａおよび実施例１Ｂと同様に、（Ｓ，４Ｓ）−３−アジド−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルをＰｔＯ２の存在下で水素化し、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸とカップリングして、（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを得た。褐色のガム状物。ＭＳ ４３２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２３Ｃ
Figure 0004860698
ジオキサン（３ml）中の（３Ｓ，４Ｓ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ］−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１７５mg）の撹拌溶液に、４M ＨＣｌ（２ml）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に濃縮し、次の工程でさらに精製しないで使用した。
実施例１Ｃと同様に、粗生成物を１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３３６mg；CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−シクロペンチル］−アミド（１４mg）および５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−シクロペンチル］−アミド（９mg）を、共に明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ ５２０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。エピマー混合物を、最終工程の後シリカゲルのクロマトグラフィーにより分離した。
実施例２４
２４Ａ
Figure 0004860698
ＤＭＳＯ／ＣＨ２Ｃ１２ １：１（６ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド（３１８mg；実施例１Ｃ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．７３ml）およびＳＯ３−ピリジン錯体（６３８mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。清澄な褐色の溶液をジクロロメタンで希釈し、０．５N ＨＣｌ、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチル｝−アミド（２２５mg）を明黄色の無定形の固体として得た。ＭＳ ４７４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２４Ｂ
Figure 0004860698
ＴＨＦ（３ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチル｝−アミド（７５mg）の撹拌溶液に、ピロリジン（０．０３ml）および酢酸（０．０２ml）を加えた。室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１mg）を加え、黄色の反応混合物の撹拌を一晩続け、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ８５：１５）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチル｝−アミド（４０mg）を結晶質固体として得た。ＭＳ ５２９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２５
Figure 0004860698
実施例２４Ｂと同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチル｝−アミドを、メチルアミン（ＴＨＦ中の飽和溶液を使用）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メチルアミノ−シクロペンチル｝−アミドを得た。結晶質の白色の固体。ＭＳ ４８９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２６
Figure 0004860698
アセトニトリル（２ml）中の５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル−２−メチルアミノ−シクロペンチル］−アミド（３６mg）の撹拌溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０３ml）および塩化メシル（０．０１ml）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃ１２→ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ ９２：８）により精製して、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［（Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンチル］−アミド（３２mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ５６７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２７
２７Ａ
Figure 0004860698
実施例１Ａおよび１Ｂと同様に、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ヒドロキシシクロペンタン−４−カルボン酸を、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルに変換した。白色の固体。ＭＳ ３０４．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
２７Ｂ
Figure 0004860698
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステル（１３６mg）の溶液を、Ｎ−エチル−ジイソプロピルアミン（０．３８ml）および塩化メシル（０．０４ml）で０℃で処理した。反応混合物を０℃で撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルオキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１５９mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ３８０．１（［Ｍ−Ｈ］−）
２７Ｃ
Figure 0004860698
アセトニトリル（５ml）中の（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−メタンスルホニルオキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１５０mg）の溶液を、テトラエチルアンモニウムシアニド（７４mg）で処理し、４時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：ＣＨ２Ｃｌ２→ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により単離して、３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シアノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（１００mg）を明褐色の油状物として得た。
２７Ｄ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−シアノ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−シアノ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミドを得た。明黄色の固体。ＭＳ ４８３．４（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例２８
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）−３−［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステルを、１−（４−アミノ−３−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（CAS 536747-52-1、C. F. Biggeら、特許出願WO 2003045912に従って調製）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドを得た。オフホワイトの固体。ＭＳ ４７４．０（［Ｍ−Ｈ］−）
実施例２９
Figure 0004860698
実施例１と同様に、（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−Ｂｏｃ−１−アミノ−２−ヒドロシクロペンタン−４−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ ４７６．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３０
３０Ａ
Figure 0004860698
ＴＨＦ（１５ml）中の（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（８７８mg；実施例１５Ａ）の溶液を密閉管に移し、Ａｇ２Ｏ（３．６ｇ）およびヨウ化メチル（３．２３ml）で処理し、６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ケーキを多量のＴＨＦですすいだ。濾液を濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；勾配：シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６５：３５）により精製して、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（６００mg）を明黄色の油状物として得た。
３０Ｂ
Figure 0004860698
エタノール／クロロホルム ５：１（６ml）中の（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（５９５mg）の撹拌溶液に、ＰｔＯ２（６０mg）を加えた。反応混合物を一晩水素化した。触媒を濾別し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（７０４mg）を白色の無定形の半固体として得た。ＭＳ １８８．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３０Ｃ
Figure 0004860698
実施例１４Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−アミノメチル−４−メトキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩を、５−クロロ−２−チオフェンカルボン酸と反応させて、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステルを得た。粘性油状物。ＭＳ ３３２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３０Ｄ
Figure 0004860698
実施例１Ｃと同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−｛［（５−クロロ−チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−メトキシ−シクロペンタン−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチルメチル｝−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ ５０４．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３１
Figure 0004860698
実施例３０と同様に、（１ＳＲ，３ＲＳ，４ＳＲ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル（実施例１５Ａ）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−エトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−アミドに変換した。黄色の固体。ＭＳ ５１８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３２
３２Ａ
Figure 0004860698
実施例２４Ａと同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド（実施例１５Ｃ）を、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチルメチル｝−アミドに酸化させた。明黄色の泡状物。４８８．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）
３２Ｂ
Figure 0004860698
実施例２４Ｂと同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチルメチル｝−アミドを、ピロリジンと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ピロリジン−１−イル−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。オフホワイトの結晶質固体。５４３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３３
Figure 0004860698
実施例２５と同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−オキソ−シクロペンチルメチル｝−アミド（実施例３２Ａ）を、メチルアミン（ＴＨＦ中の溶液）と反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メチルアミノ−シクロペンチルメチル｝−アミドを得た。明黄色の固体。５０３．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３４
Figure 0004860698
実施例２６と同様に、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メチルアミノ−シクロペンチルメチル｝−アミド（実施例３３）を、メタンスルホニルクロリドと反応させて、５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸［４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−（メタンスルホニル−メチル−アミノ）−シクロペンチルメチル］−アミドを得た。明黄色の固体。５８１．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルムコーティング：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルムコーティング剤の水溶液／懸濁液でコーティングする。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 pH５．０にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりpHを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル剤
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg
黄色酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICELPH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0004860698
     ［式中、
    Ｒ １’ はシアノ、Ｃ ３〜７ シクロアルキル−Ｃ １〜６ アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ １〜６ アルコキシ、ハロＣ １〜６ アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ ２〜６ アルコキシ−、モノ−もしくはジ−Ｃ １〜６ アルキル置換アミノ、（Ｃ １〜６ アルキルスルホニル）（Ｃ １〜６ アルキル）アミノ−、またはピロリジニルであり；
    Ｒ １’’ は、水素であり；
    Ｒ ２ は、水素であり；
    Ｒ ３ は、水素であり；
    Ｘは、ハロゲン、Ｃ １〜６ アルキル、およびシアノからなる群から選択される置換基１個で場合により置換された、フェニレンであり；
    Ｘ １ は、ハロゲン原子１個以上で場合により置換された、チエニレンであり；
    Ｙは、ピリジル、ピラジニル、モルホリニルまたはピロリジニルであり、前記ピリジル、ピラジニル、モルホリニルおよびピロリジニルの炭素原子１個が、カルボニル基で置き換えられており；
    Ｙ １ は、水素であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０である］で示される化合物、または薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｘが、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択される置換基１個で場合により置換された１，４−フェニレンである、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘが、２−フルオロ−１，４−フェニレンである、請求項１または２記載の化合物。
  4. Ｙが、ピリジル、ピラジニルまたはモルホリニルであり、前記ピリジル、ピラジニルおよびモルホリニルの炭素原子１個が、カルボニル基で置き換えられている、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｙが、２−オキソ−１−ピリジル、２−オキソ−１−ピラジニルまたは３−オキソ−４−モルホリニルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. Ｙ１−Ｘ１が、５−クロロ−２−チエニルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［２−メチル−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−メトキシ−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ）−２−エトキシ−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＳＲ，２ＲＳ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−２−ヒドロキシ−４−［４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−シクロペンチルメチル｝−アミド、
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピラジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド、又は
    ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸｛（１ＲＳ，２ＳＲ，４ＳＲ）−４−［２−フルオロ−４−（３−オキソ−モルホリン−４−イル）−フェニルカルバモイル］−２−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル｝−アミド
    である、請求項１記載の化合物。
  8. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む医薬組成物。
  9. 治療活性物質として使用される、請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  10. 血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍からなる群より選択される、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用される、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
  11. 血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍からなる群より選択される、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防的処置用の医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか記載の化合物の使用。
  12. 血栓症、動脈血栓、静脈血栓、深部静脈血栓、末梢動脈塞栓症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化、血栓溶解治療もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍からなる群より選択される、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防的処置用の、請求項８記載の医薬組成物。
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