JP4980048B2 - 腫瘍壊死因子結合タンパク質の液体製剤 - Google Patents

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Description

本発明は、液体の安定なＴＮＦ結合タンパク質に関する。
強力なサイトカインである、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）は、生物応答の広範なスペクトルを誘発し、これは細胞表面レセプターに結合することにより媒介される。Stauber et al."Human tumor necrosis factor-alpha receptor: purification by immunoaffinity chromatography and initial characterization" (J. Biol. Chem. 263: 19098-19104,1988)は、ヒトＴＮＦ−アルファのレセプターをヒト組織球リンパ腫細胞株から単離した。Hohmann et al."Two different cell types have different major receptors for human tumor necrosis factor (TNF-alpha)"(J. Biol. Chem. 264: 14927-14934, 1989) は、ＴＮＦ−アルファの主用なレセプターとして役立つ２つの異なるタンパク質が存在し、1つは骨髄細胞に結合し、1つは上皮細胞に結合することを結論付けた。
モノクローナル抗体を使用して、Brockhaus et al."Identification of two types of tumor necrosis factor receptors on human cell lines by monoclonal antibodies" (Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 3127-3131, 1990) は、ともにＴＮＦ−アルファ及びＴＮＦ−ベータと特異的に且つ高い親和性で結合する、２つの異なるＴＮＦ結合タンパク質の証拠を得た。Gray et al."Cloning of human tumor necrosis factor (TNF) receptor cDNA and expression of recombinant soluble TNF-binding protein" (Proc. Nat. Acad. Sci. 87: 7380-7384, 1990) は、当該レセプターの１つのためのｃＤＮＡを単離した。彼らは、それが１７１残基の細胞外ドメインと２２１残基の細胞質ドメインに分割される４５５のアミノ酸のタンパク質をコードすることを発見した。Aggarwal et al."Characterization of receptors for human tumour necrosis factor and their regulation by gamma- interferon" (Nature 318: 665-667, 1985) は、腫瘍壊死因子アルファ及びベータが、共通の細胞表面のレセプターに結合することにより、細胞の機能におけるこれらの影響を開始することを示した。ＴＮＦＡ及びＴＮＦＢレセプターは異なる大きさを有し、そして、異なる細胞株において別々に発現される(Hohmann et al., 1989; and Engelmann et al."Two tumor necrosis factor-binding proteins purified from human urine: evidence for immunological cross-reactivity with cell surface tumor necrosis factor receptors." (J. Biol. Chem. 265: 1531- 1536, 1990) を参照のこと)。
人によってはＴＮＦＲ５５とも称されるＴＮＦ−α−Ｒは、２つのレセプターの小さい方である。両レセプターのｃＤＮＡはクローン化され、そしてこれらの核酸配列が決定されている(Loetscher et al."Molecular cloning and expression of the human 55 kd tumor necrosis factor receptor." (Cell 61 : 351-359, 1990) ; Nophar et al."Soluble forms of tumor necrosis factor receptors (TNF-Rs): the cDNA for the type I TNF-R, cloned using amino acid sequence data of its soluble form, encodes both the cell surface and a soluble form of the receptor" (EMBO J. 9: 3269-3278,1990) ; Schall et al."Molecular cloning and expression of a receptor for human tumor necrosis factor." (Cell 61: 361- 370, 1990) ; Smith et al."A receptor for tumor necrosis factor defines an unusual family of cellular and viral proteins." (Science 248: 1019-1023,1990)を参照のこと）。
タンパク質は、いくつかの分解経路、特に、アミド分解、凝集、ペプチド主鎖のクリッピング及び酸化を行うことが知られている。これらの反応の多くは、タンパク質から水を除去することで有意に遅くすることができる。
しかしながら、薬物タンパク質のための水性製剤の開発は、再構成のエラーを除くのに有利であり、これにより正確な投薬、並びに臨床的な生成物の使用の単純化を増大し、これにより患者のコンプライアンスを増大する。従って、本発明の目的は、分解生成物の受容可能な制御を供し、活発な撹拌（凝集を誘導する）に安定であり、そして微生物の混入に耐性である（「複数回使用」又は「複数回投与」の包装を許容する）ＴＮＦ結合タンパク質の水性製剤を供することである。
発明の説明
従って、本発明の主な目的は、安定で医薬的に受容可能なヒトＴＮＦ結合タンパク質、バッファー、及び等張化剤を含んで成るＴＮＦ結合タンパク質の水性製剤である。
上記溶液の好ましいｐＨは、バッファーを使用して、６〜７に保持される。当該バッファーは、このようなｐＨを保つことが可能ないずれかの医薬的に受容可能なバッファーでよい。好ましくはリン酸バッファーである。
上記等張化剤は、いずれかの中性の塩又は糖質を含むいずれかの医薬的に受容可能な薬剤でよい。例えば、塩化ナトリウム、又はマンニトールであってよい。
微生物の成長を遅延させるために上記製剤中に防腐剤を含んでもよく、これにより、ＴＮＦ結合タンパク質の「複数回使用」又は「複数回投与」の包装を許容する。防腐剤は、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムを含む。好ましい防腐剤は、ｍ−クレゾール及びベンジルアルコールを含む。
また、本発明の液体製剤は、必要ならば、フリーズドライ又は凍結乾燥させることができる。
本発明に従い、「ＴＮＦ結合タンパク質」はＴＮＦ−アルファ若しくはＴＮＦ−ベータ、及び／又はＴＮＦレセプターファミリーに属するタンパク質の細胞外可溶性フラグメントの全て又は一部中に含んで成るタンパク質と親和性を有するいずれかのタンパク質を意味する。
ＴＮＦレセプターのメンバーのいくつかの例を以下に挙げる：
・腫瘍壊死因子レセプター１（ＴＮＦＲ１）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１Ａ）、又は腫瘍壊死因子−アルファレセプター（ＴＮＦＡＲ）、又はＴＮＦＲ５５−ＫＤ、又はＴＮＦＲ６０−ＫＤとも呼ばれる(ＯＭＩＭ*１９１１９０ http ://www. ncbi. nlm. nih. gov/entrez/query. fcgi? db=OMIMにおける説明を参照のこと）。
・腫瘍壊死因子レセプター２（ＴＮＦＲ２）、また、腫瘍壊死因子サブファミリー、メンバー１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ）、又は腫瘍壊死因子−ベータレセプター（ＴＮＦＢＲ）、又はＴＮＦＲ７５−ＫＤ、又はＴＮＦＲ８０−ＫＤとも呼ばれる（ＯＭＩＭ*１９１１９１における説明を参照のこと）；
・ＯＸ４０抗原（ＯＸ４０）、また、腫瘍壊死因子スーパーファミリー、メンバー４（ＴＮＦＲＳＦ４）、又はＴａｘ−転写活性化グリコプロテイン１レセプター（ＴＸＧＰ１Ｌ）、又はリンパ活性化抗原ＡＣＴ３５（ＡＣＴ３５）、又はＣＤ１３４とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６００３１５における説明を参照のこと）；
・ＣＤ４０Ｌレセプター（ＣＤ４０）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー５（ＴＮＦＲＳＦ５）、又はＢ細胞表面抗原ＣＤ４０、又はＣＤｗ４０、又はＢｐ５０とも呼ばれる（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．Ｐ２５９４２における説明を参照のこと）；
・ＦＡＳＬレセプター（ＦＡＳ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー６（ＴＮＦＲＳＦ６）、又はアポトーシス−媒介表面抗原ＦＡＳ、又はＡｐｏ−１抗原、又はＣＤ９５とも呼ばれる（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．Ｐ２５４４５における説明を参照のこと）；
・デコイレセプター３（ＤｃＲ３）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー６Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ６Ｂ）、又はＦＡＳリガンドのためのデコイレセプター、又はＭ６８とも呼ばれる（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．０９５４０７における説明を参照のこと）；
・ＣＤ２７抗原（ＣＤ２７）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー７（ＴＮＦＲＳＦ７）、又はＴ細胞活性化抗原Ｓ１５２（Ｓ１５２）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０２２５０における説明を参照のこと）；
・リンパ活性化抗原ＣＤ３０（ＣＤ３０）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー８（ＴＮＦＲＳＦ８）とも呼ばれる（ＯＭＭ*１５３２４３における説明を参照のこと）；
・リンパ球活性化誘導物質（ＩＬＡ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー９（ＴＮＦＲＳＦ９）、又はＣＤ１３７とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０２２５０における説明を参照のこと）；
・デスレセプター４（ＤＲ４）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１０Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ａ）、又はＴＮＦ−関連アポトーシス−誘導リガンドレセプター１（ＴＲＡＩＬＲ１）、又はＡＰ０２とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３６１１における説明を参照のこと）；
・デスレセプター５（ＤＲ５）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１０Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｂ）、又はＴＮＦ−関連アポトーシス−誘導リガンドレセプター２（ＴＲＡＩＬＲ２）、又はキラー／ＤＲ５、又はＴＲＩＣＫ２とも呼ばれる（ｓｅＯＭＩＭ*６０３６１２における説明を参照のこと）；
・デコイレセプター１（ＤＣＲ１）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１０Ｃ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｃ）、又はＴＮＦ−関連アポトーシス−誘導リガンドレセプター３（ＴＲＡＩＬＲ３）、又は細胞内ドメインを有さないＴＲＡＩＬレセプター（ＴＲＩＤ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３６１３における説明を参照のこと）；
・デコイレセプター２（ＤＣＲ２）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１０Ｄ（ＴＮＦＲＳＦ１０Ｄ）、又はＴＮＦ−関連アポトーシス誘導リガンドレセプター４（ＴＲＡＩＬＳ）、又は切頭デスドメインを伴うＴＲＡＩＬレセプター（ＴＲＵＮＤＤ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３０１４における説明を参照のこと）；
・ＮＦ−ＫＡＰＰＡ−Ｂのレセプター活性化因子（ＲＡＮＫ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１１Ａ（ＴＮＦＲＳＦ１１Ａ）、又は破骨細胞分化因子レセプター（ＯＤＦＲ）、又はＰＤＢ２、又はＴＲＡＮＣＥＲとも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３４９９における説明を参照のこと）；
オステオプロテジェリン（ＯＰＧ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１１Ｂ）、又は破骨細胞形成阻害因子（ＯＣＩＦ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０２６４３における説明を参照のこと）；
・デスレセプター３（ＤＲ３）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１２（ＴＮＦＲＳＦ１２）、又はＡＰ０３、又はデスのリンパ球−付随レセプター（ＬＡＲＤ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３３６６における説明を参照のこと）；
・膜貫通性活性化因子且つＣＡＭＬ相互作用子（ＴＡＣＩ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１３Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｂ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０４９０７における説明を参照のこと）；
・ＢＡＦＦレセプター（ＢＡＦＦＲ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１３Ｃ（ＴＮＦＲＳＦ１３Ｃ）、又はＢ細胞−活性化因子レセプターとも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０６２６９における説明を参照のこと）；
・ヘルペスウイルスエントリーメディエーター（ＨＶＥＭ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１４（ＴＮＦＲＳＦ１４）、又はヘルペスウイルスエントリーメディエーターＡ（ＨＶＥＡ）、又はＴＲ２とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０２７４６における説明を参照のこと）；
・神経成長因子レセプター（ＮＧＦＲ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１６（ＴＮＦＲＳＦ１６）、又はｐ７５（ＮＴＲ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*１６２０１０における説明を参照のこと）；
・Ｂ細胞成熟化因子（ＢＣＭＡ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１７（ＴＮＦＲＳＦ１７）、又はＢＣＭとも呼ばれる（ＯＭＩＭ*１０９５４５における説明を参照のこと）；
・グルココルチコイド−誘導ＴＮＦＲ−関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１８（ＴＮＦＲＳＦ１８）、又は活性化−誘導性ＴＮＦＲファミリーメンバー（ＡＩＴＲ）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０３９０５における説明を参照のこと）；
・ＴＲＡＤＥ、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー１９（ＴＮＦＲＳＦ１９）、又は毒性且つＪＮＫインデューサー、又はＴＲＯＹ若しくはＴＡＪとも呼ばれる（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．Ｑ９ＮＳ６８における説明を参照のこと）；
・Ｘ−結合エクトジプラジン（Ectodyplasin）−Ａ２レセプター（ＸＥＤＡＲ）、また、ＥＤＡ−Ａ２レセプターとも呼ばれる（Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｅｎｔｒｙ Ｎｏ．Ｑ９ＨＡＶ５における説明を参照のこと）及び；
・デスレセプター６（ＤＲ６）、また、腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリー、メンバー２１（ＴＮＦＲＳＦ２１）とも呼ばれる（ＯＭＩＭ*６０５７３２における説明を参照のこと）。
本発明の好ましい態様に従い、ＴＮＦ結合タンパク質は、組み換えｈ−ＴＢＰ−１（Ｎｏｐｈａｒ等の２０〜２１８のアミノ酸フラグメントに対応するアミノ酸配列を含んで成る、ヒトＴＮＦレセプター１の組み換え、細胞外、可溶性フラグメント）、ここでその国際一般名（ＩＮＮ）は「オネルセプト(onercept）」である、及び組み換えｈ−ＴＢＰ−２（Ｓｍｉｔｈ等の２３〜２５７に対応するアミノ酸配列を含んで成るＴＮＦレセプター２の組み換え、細胞外、可溶性フラグメント）の間で選択される。最も好ましくは、ｈＴＢＰ−１（ｒ−ｈＴＢＰ−１）である。全ての他のタンパク質のために、当該可溶な、細胞外ドメインは、対応するＳｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ ｅｎｔｒｙに示される。
安定な液体製剤を発見する試みにおいて、ｐＨ／バッファー、イオン強度、及び賦形剤の影響が評価された。実験の報告に従う説明はＴＢＰ−１（オネルセプト（onercept））で行った。
材料
オネルセプト（Onercept）原体（Istituto di Ricerca Cesare Serono, Ardea, ITより提供）
アセトニトリル(Merck)
氷酢酸(Merck)
硫酸アンモニウム(Merck)
クエン酸(Merck)
Ｄ（＋）−グルコース一水和物(Merck)
Ｄ（＋）−マンニトール(Merck)
オルトリン酸(Merck)
サッカロース(Merck)
ナトリウムアジド(Merck)
塩化ナトリウム(Merck)
水酸化ナトリウム(Merck)
硫酸ナトリウム無水物(Merck)
リン酸二水素ナトリウム一水和物(Merck)
リン酸水素二ナトリウム二水和物(Merck)
トリフルオロ酢酸(Baker)
機器
ＨＰＬＣシステム(Waters)
目盛り付きピペット(Gilson)
ステンレススチールホルダー(Sartorius)
ｐＨメーター(mod. 713, Metrohm)
浸透圧計(Osmomat 030-D, Gonotec)
メンブランフィルター ０．４５μｍ及び０．２２μｍ(cod. HVLP04700 and GWVP04700, Millipore)
カラム ＴＳＫ ゲル Ｇ２０００ ＳＷＸＬ(cod. 08540, Toso Haas)
カラム ＴＳＫ ゲル フェニル−５ＰＷ ガラス ０．８ ＩＤｘ７．５ｃｍ(cod 08804, TosoHaas)
主要な包装材料
ホウケイ酸Ｉ型ガラスバイアル(DIN 2R, Nuova Ompi)
フルロテックラバーストッパー(S2F452, D777-1, B2-40, Daikyo Seiko)
ホウケイ酸Ｉ型ガラスシリンジ(ニードル及びニードルシールド−ＳＣＦが付随したＨＹＰＡＫ ＳＣＦシリンジバレル １．０ｍＬ ｌｏｎｇ Ｗ７９７４ ｇｒｅｙ−Becton Dickinson)
フルロテックストッパー、１ｍＬ−１ＢＧ Ｂ２−４０ｃ ＦＬＴ ４０２３／５０ ｇｒ(Daykio)
ブルモブチルストッパー(ＨＹＰＡＫ ＳＣＦ プランジャーストッパー−ＢＳＣＦ １．０ｍＬＬ ４０２３／５０ ｇｒｅｙ(Becton Dickinson)
分析試験及び方法
以下の分析試験及び方法が使用された:
・ｐＨ（電位差測定）
・外観（色、透明性／乳光、粒子）（視覚的検査）
・ＳＥ−ＨＰＬＣによる純度及びアッセイ（操作インストラクションＴＦ０８／０１）
・ＨＩ−ＨＰＬＣによる純度（操作インストラクションＴＦ０９／０１）
・重量モル浸透圧濃度（凝固点降下測定）、ゼロ時間でのみ
・バイオアッセイ
まず第一に、ｐＨ／バッファー、イオン強度、及び賦形剤の影響を評価した。ストッパーとの適合性（コート化及び非コート化）も同様に評価した。最良の条件を選択した後、前充填したシリンジ中で、以下の３つの強度を調査した：
・１０ｍｇ／ｍＬ
・５０ｍｇ／ｍＬ
・６０ｍｇ／ｍＬ
＋５±３℃、＋２５±２℃、及び＋４０±２℃における保管後３ヶ月まで安定性の実験を行い、そして以下の試験を遂行した：
・ｐＨ
・外観（視覚的検査による色、透明性／乳光、粒子）
・アッセイ（ＳＥ−ＨＰＬＣによる）
・純度（ＳＥ−ＨＰＬＣによる）
・純度（ＨＩ−ＨＰＬＣによる）
・重量モル浸透圧濃度（ゼロ時間でのみ）
・バイオアッセイ
ｐＨの影響
ｐＨ／バッファーの影響を試験するために、５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌにおけるオネルセプト（onercept）の溶液を、以下の異なるｐＨにおける１０ｍＭ中の当該原体の希釈により調製した：
１．ｐＨ４、５、及び６における酢酸ナトリウム
２．ｐＨ４、５、６及び７におけるクエン酸ナトリウム
３．ｐＨ、５、６、７及び８におけるリン酸ナトリウム
上記溶液（約２０ｍｌ／バッチ）を３ｍｌのガラスバイアル中に充填し（充填量１ｍｌ）、キャップし、栓をし、そして毎週、一ヶ月間分析するために＋５±３℃、＋２５±２℃、及び＋４０±２℃において保管した。
結果は図１、２及び３のグラフ及び表１により示される：
表１− １０ｍＭのバッファー中における５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの量で処方されたオネルセプト（onercept）（＋４０±２℃でのＳＥ−ＨＰＬＣによる純度の減少）
Figure 0004980048
上記表及びグラフにより示されたとおり、ｐＨ依存性は、５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの両方で観察される：純度％の微量な減少は両強度でのｐＨ６．０及び７．０において観察された。また、ｐＨ４．０でのクエン酸及び酢酸バッファーは集計においてポジティブな影響を有し、一方リン酸バッファーにおけるｐＨ８．０では速い分解が観察された。
＋４０±２℃での一ヶ月の保管後、ＨＩ−ＨＰＬＣによる酸化も、ｐＨ若しくは外観の変化も観察されなかった
イオン強度の影響
多様なイオン強度の影響を試験するために、５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌのオネルセプト（onercept）の溶液を、それぞれｐＨ６．０、６．５及び７．０で３つの異なるモル濃度においてリン酸バッファー中で調製した（１０ｍＭ、５０ｍＭ、及び１００ｍＭ）。当該溶液（約２０ｍＬ／バッチ）を３ｍＬのガラスバイアル中に充填し（充填容量１ｍｌ）、キャップし、栓をし、そして毎週、一ヶ月間分析するために＋５±３℃、＋２５±２℃、及び＋４０±２℃で保管した。
結果は図４及び５のグラフ及び表２により示される：
表２− 異なるイオン強度における５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの量で処方されたオネルセプト（onercept）（＋４０±２℃でのＳＥ−ＨＰＬＣによる純度の減少）
Figure 0004980048
グラフ及び上記表により示されるとおり、集計の範囲は、バッファー濃度により影響されない：ｐＨ７．０は、各々のバッファー強度において純度％におけるネガティブな影響を有し、一方純度における微小な減少がｐＨ６．０及び６．５において共に観察された。
＋４０±２℃での一ヶ月の保管後、ＨＩ−ＨＰＬＣによる酸化も、ｐＨ又は外観の変化も観察されなかった。
他の賦形剤（安定化剤）の影響
多様な賦形剤の影響を試験するために、５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌのオネルセプト（onercept）の溶液を、ｐＨ６．０、及び６．５で４０ｍＭのリン酸バッファー中で調製し、塩化ナトリウム、マンニトール、グルコース及びサッカロースで等張性をもたらした。当該溶液（約２０ｍＬ／バッチ）を３ｍＬのガラスバイアル中に充填し（充填容量１ｍｌ）、キャップし、栓をし、そして毎週、一ヶ月間分析するために＋５±３℃、＋２５±２℃、及び＋４０±２℃で保管した。
結果は図６及び７のグラフ及び表３により示されるとおりである：
表３− 賦形剤を伴う５ｍｇ／ｍｌ及び５０ｍｇ／ｍｌの量で処方されたオネルセプト（onercept）（＋４０±２℃でのＳＥ−ＨＰＬＣによる純度の減少）
Figure 0004980048
グラフ及び上記表により示されるとおり、塩化ナトリウム及びマンニトールは、等張化剤として、同様な行動を有した。結果として、原体溶液中にすでに存在していた塩化ナトリウムが選択された。更に、＋４０±２℃での一ヶ月の保管後にｐＨシフトは起こらず、一方、安定化剤としてグルコース及びサッカロースを含むオネルセプト（onercep）薬剤のＨＩ−ＨＰＬＣにより、クロマトグラフのプロフィールに変化したパターンが観察された。
これらすべての結果から、最も安定な液体製剤が、通常安定化剤として使用されるこれらの賦形剤であるという驚くべき結論となる。従って、最も安定な製剤は、活性物質を希釈するための適当なバッファー及び等張化剤のみを含むこれらのものである。
このような条件において、良好な安定結果のために適用できるｐＨ範囲は、６．０〜７、好ましくは６〜６．５である。等張性は、適切な量の塩化ナトリウム又はマンニトール、好ましくは塩化ナトリウムの添加により得ることができる。
更に、類似した実験は、１７０ｍｇ／ｍｌまで、ＴＢＰ−１並びにＴＢＰ−２の強度で実質的に同じ結果を確認した。
医薬生成物の例
材料
ｒ−ｈＴＢＰ−１原体；塩化ナトリウム(Merck)；リン酸水素二ナトリウム二水和物(Merck)；リン酸二水素ナトリウム一水和物(Merck)；オルトリン酸８５％(Merck)；ＷＦＩ。
容器／栓
主用な容器は、ステンレススチールニードル及びラバープランジャーを有するガラスシリンジであり、以下から成る：
シリンジ
説明：
ＳＣＦ １．０ ｍＬ ｌｏｎｇ Ｗ７９７４ ｇｒｅｙ(Becton Dickinson)
材料、組成物：
シリンジ：ホウケイ酸ガラスＩ型
ニードル：スチール
潤滑剤：ＤＣ３６０、シリコンオイル−ジメチコン
ニードルシールド：エラストマー
プランジャーストッパー
説明：
ＨＹＰＡＫ ＳＣＦプランジャーストッパー；ＢＳＣＦ １．０ ｍＬＬ ４０２３／５０ ｇｒｅｙ(Becton Dickinson)
材料、組成物：
エラストマー：ブロモブチル、不活性ミネラル、特殊治療系潤滑剤：ＤＣ３６０、シリコンオイル−ジメチコン
０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー中、ｐＨ＝６．５；塩化ナトリウム０．０２５Ｍ
のｒ−ｈＴＢＰ−１溶液の調製の例
Ａ）１４．３ｍｇ／ｍＬのｒ−ｈＴＢＰ−１溶液
１Ｌの最終生成物のバッチの調製のために、以下の量が使用される：
ｒ−ｈＴＢＰ−１溶液 １４．３ｇ
塩化ナトリウム １．４６ｇ
リン酸二ナトリウム二水和物 １０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ５．６８ｇ
Ｂ）７１．４ｍｇ／ｍＬのｒ−ｈＴＢＰ−１溶液
１Ｌの最終生成物のバッチの調製のために、以下の量が使用される：
ｒ−ｈＴＢＰ−１溶液 ７１．４ｇ
塩化ナトリウム １．４６ｇ
リン酸二ナトリウム二水和物 １０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ５．６８ｇ
Ｃ）１４２．９ｍｇ／ｍＬのｒ−ｈＴＢＰ−１溶液
１Ｌの最終生成物のバッチの調製のために、以下の量が使用される：
ｒ−ｈＴＢＰ−１溶液 １４２．９ｇ
塩化ナトリウム １．４６ｇ
リン酸二ナトリウム二水和物 １０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ５．６８ｇ
調製方法
・ｒ−ｈＴＢＰ−１溶液を含む液体原体を凍結乾燥し、そして生じた粉末を滴定するために収集する。
・必要量の塩化ナトリウム、リン酸二ナトリウム二水和物及びリン酸二水素ナトリウム一水和物を約８００ｇのＷＦＩに溶解させる。これらの量を、凍結乾燥原体から生じる塩の寄与に注意しながら計算する。
・当該ｐＨをチェックし、希釈した（１：１０）オルトリン酸８５％で６．５±０．２の値に調整する。
・必要量の凍結乾燥原体を撹拌しながら非常にゆっくりと添加し、そして最終重量（溶液の最終密度を考慮して計算する）とするためにＷＦＩを添加する。当該ｐＨをチェックし、そして、配合中の多様な工程において、希釈したオルトリン酸でｐＨ６．５±０．２に調整する。
・１．０ａｔｍ窒素圧下において、ｒ−ｈＴＢＰ−１溶液を４５μｍのメンブランフィルターを通して最初に前ろ過し、続いて、０．２２μｍメンブランフィルター（ＤＵＲＡＰＯＲＥ）で無菌ろ過する（１４．３ｍｇ／ｍＬの溶液は前ろ過しない）。当該無菌溶液をガラスフラスコに収集する。
（原文記載なし）

Claims (9)

  1. ＴＮＦ結合タンパク質、バッファー、及び等張化剤を含んで成る、ＴＮＦ結合タンパク質の安定で医薬的に許容される水性製剤であって、ここで該ＴＮＦ結合タンパク質がＴＢＰ−１であり、該バッファーがリン酸バッファーでありかつｐＨ６〜７を維持し、そして該等張化剤が塩化ナトリウム及びマンニトールから成る群から選択される、製剤。
  2. 上記等張化剤が塩化ナトリウムである、請求項１に記載の製剤。
  3. 上記等張化剤がマンニトールである、請求項１に記載の製剤。
  4. 上記ＴＮＦ結合タンパク質の濃度が５〜１７０ｍｇ／ｍｌである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
  5. 上記バッファーの濃度が５〜１５０ｍＭである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
  6. 上記等張化剤の濃度が５〜５０ｍＭである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
  7. ＴＢＰ−１、ｐＨが６．５の０．１Ｍのリン酸ナトリウムバッファー、及び０．０２５Ｍの塩化ナトリウムを含んで成る、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
  8. ＴＮＦ結合タンパク質を賦形剤溶液で希釈することを含んで成る、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体医薬製剤の調製方法。
  9. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤を含んでなる、無菌状態で密封された容器。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040033228A1 (en) 2002-08-16 2004-02-19 Hans-Juergen Krause Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders
TWI543768B (zh) * 2007-11-30 2016-08-01 艾伯維生物技術有限責任公司 蛋白質調配物及製造其之方法
US8883146B2 (en) 2007-11-30 2014-11-11 Abbvie Inc. Protein formulations and methods of making same
MX2011011772A (es) * 2009-05-04 2012-02-08 Abbott Biotech Ltd Formulaicones estables de anticuerpos humanos anti-tnf-alfa con alta concentracion de proteina.
SG190069A1 (en) 2010-11-11 2013-06-28 Abbvie Biotechnology Ltd IMPROVED HIGH CONCENTRATION ANTI-TNFa ANTIBODY LIQUID FORMULATIONS
CN113244374A (zh) * 2011-07-01 2021-08-13 生物基因Ma公司 无精氨酸的tnfr:fc-融合多肽组合物及使用方法
HK1200718A1 (en) 2011-10-18 2015-08-14 科荣生生物科学公司 Etanercept formulations stabilized with sodium chloride
US10485869B2 (en) 2011-10-18 2019-11-26 Coherus Biosciences, Inc. Etanercept formulations stabilized with meglumine
RU2665810C2 (ru) 2011-10-31 2018-09-04 Дженентек, Инк. Содержащие антитела составы
IN2015KN00005A (ja) 2012-07-09 2015-07-31 Coherus Biosciences Inc
EA031324B1 (ru) 2012-09-11 2018-12-28 Кохерус Байосайенсис, Инк. Правильно свернутый этанерцепт с высокой чистотой и высоким уровнем выхода
KR102132050B1 (ko) 2012-10-26 2020-07-10 루핀 아틀란티스 홀딩스 에스에이 티엔에프알에프씨 융합 단백질의 안정한 약학 조성물
WO2015198456A1 (ja) 2014-06-26 2015-12-30 丸石製薬株式会社 安定性を改善したロクロニウム製剤
RU2724900C1 (ru) * 2019-10-24 2020-06-26 Маруиси Фармасьютикал Ко., Лтд. Препарат рокурония с улучшенной стабильностью

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6552170B1 (en) * 1990-04-06 2003-04-22 Amgen Inc. PEGylation reagents and compounds formed therewith
KR100232688B1 (ko) 1992-09-15 1999-12-01 스코트 쥐. 홀퀴스트 종양 괴사 인자 길항제를 함유하는 tnf-의존성 염증 치료용 제약 조성물
CA2139385C (en) * 1994-02-04 2001-12-25 Gottfried Alber Products containing g-csf and tnf binding protein
DK0839046T3 (da) * 1995-07-14 2002-02-18 Applied Research Systems TNF-receptor og steroidhormon i en kombinationsterapi
TR199802238T2 (xx) * 1996-05-08 1999-02-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Astımın TNFR-Ig ile tedavisi.
JP2001513754A (ja) * 1996-12-06 2001-09-04 アムジェン インコーポレイテッド Ｔｎｆ媒介疾患を処置するためのｔｎｆ結合タンパク質を使用する組み合わせ治療
US7087224B2 (en) * 2000-10-31 2006-08-08 Amgen Inc. Method of treating anemia by administering IL-1ra
US6818613B2 (en) * 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
PT1946776T (pt) * 2002-02-27 2017-03-17 Immunex Corp Composição de tnfr-fc estabilizada compreendendo arginina

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