JP6536670B2 - １，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法に関する。

３位及び５位に芳香族基が置換した１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、薬学及び農学分野において生理活性物質として知られている。該誘導体の製造方法としては、アシルクロリドと芳香族Ｎ−ヒドロキシアミジンとを、水と混和しない有機溶剤と水性塩基との存在下で反応させる方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
また、チオフェン−２−カルボアルデヒドとベンズアミドオキシムとを、トルエン、モレキュラーシーブおよびピペリジンの存在下に反応させて、３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾールを得たことが記載されている（特許文献２参照）。

国際公開第２０１４／００８２５７号 国際公開第２０１４／１２７１９５号

前記方法は、原料のアシルクロリドの製造に多くの段階を要し、また、化学的に不安定なアシルクロリドを原料とする方法であった。本発明は、簡便な操作方法で実施でき、かつ生産効率にも優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法の提供を課題とする。

前記課題を解決するための本発明は以下の発明である。
[１] 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを、塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。

（式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
[２] 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを塩基性化合物の存在下で反応させて、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体とともに下式（Ｇ）で表される化合物を含む反応生成物を得て、当該反応生成物から下式（Ｇ）で表される化合物を分離して除くことを特徴とする、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。

（式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
[３] 式（Ｇ）で表される化合物を酸化反応に供して式（Ｂ）で表される化合物を得て、当該化合物を式（Ｃ）で表される化合物と反応させる、［２］に記載の製造方法。
[４] 式（Ｂ）で表される化合物が、下式（Ｂ^１）で表される化合物であり、かつ式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、下式（Ａ^１）で表される化合物である、［１］〜［３］のいずれか１項に記載の製造方法。

（式中、Ａｒは［１］と同じ意味を示す。）
[５] Ａｒが、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である、［１］〜［４］のいずれか１項に記載の製造方法。
[６] 式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、［１］〜［５］のいずれか１項に記載の製造方法。
[７] 式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物との反応を、脱水しながら行う、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の製造方法。
[８] 式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、式（Ｂ）で表される化合物を、１モルを超える量で反応させる、［１］〜［７］のいずれか１項に記載の製造方法。
[９] 塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基性化合物である、［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１０] 無機塩基性化合物を、式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、２モル以下使用する、[９]に記載の製造方法。
[１１] 塩基性化合物が、有機塩基性化合物であり、有機塩基性化合物を、式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、０．３モル以上使用する、［１］〜［８］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１２] 下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとの反応により、式（Ｃ）で表される化合物を得た後、当該化合物を式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１］〜［１１］のいずれか１項に記載の製造方法。

（式中、Ａｒは［１］と同じ基を表す。）
[１３] 式（Ｃ）で表される化合物を脱水処理した後に、式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１］〜［１２］のいずれか１項に記載の製造方法。
[１４] 式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて、式（Ｃ）で表される化合物と溶媒との混合物を得て、当該混合物を式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、［１２］または［１３］に記載の製造方法。
[１５] 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを、塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、下式（Ｇ）で表される化合物の製造方法。

（式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）

本発明によれば、簡便な操作方法で実施でき、かつ生産効率にも優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法が提供される。

本明細書において、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体は、オキサジアゾール誘導体Ａとも記す。下式（Ｂ）で表される化合物は、化合物Ｂと記し、他の式で表される化合物についても同様に記す。「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を、それぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。

本明細書において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において、「炭素数１〜５のアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の１〜５個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜３のアルキル基」とは、直鎖状または分岐鎖状の１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。

本明細書において、「炭素数２〜５のアルケニル基」とは、少なくとも１個の二重結合を有し、かつ２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数２〜５のアルキニル基」とは、少なくとも１個の三重結合を有し、かつ２〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル等が挙げられる。

本明細書において、「炭素数１〜５のアルコキシ基」とは、「炭素数１〜５のアルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−エチルプロピルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜３のアルコキシ基」とは、「炭素数１〜３のアルキル基」で置換されたオキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。

本明細書において、「炭素数１〜５のハロアルキル基」とは、１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の「ハロゲン原子」で置換された「炭素数１〜５のアルキル基」を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、クロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、ブロモメチル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチル等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜３のハロアルキル基」とは、１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の「ハロゲン原子」で置換された「炭素数１〜３のアルキル基」を意味し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、クロロメチル、２−クロロエチル、３−クロロプロピル、ブロモメチル等が挙げられる。

本明細書において、「炭素数１〜５のハロアルコキシ基」とは、１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の「ハロゲン原子」で置換された「炭素数１〜５のアルコキシ基」を意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、ブロモメトキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペンチルオキシ等が挙げられる。
本明細書において、「炭素数１〜３のハロアルコキシ基」とは、１個以上（好ましくは１ないし５個、より好ましくは１ないし３個）の「ハロゲン原子」で置換された「炭素数１〜３のアルコキシ基」を意味し、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、２−クロロエトキシ、３−クロロプロポキシ、ブロモメトキシ等が挙げられる。

本明細書において、「炭素数１〜５のアルキルスルホニル基」とは、「炭素数１〜５のアルキル基」が結合したスルホニル基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル等が挙げられる。

本明細書において、「炭素数６〜１４のアリール基」とは、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、９−フェナントリル等が挙げられる。中でも、「炭素数６〜１０のアリール基」が好ましい。
本明細書において、「炭素数６〜１０のアリール基」とは、６〜１０個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。

本明細書において、「炭素数２〜６のアシル基」とは、「炭素数１〜５のアルキル基」または「炭素数１〜５のアルコキシ基」が結合したカルボニル基を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル等の炭素数１〜５のアルキル−カルボニル基；およびメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル等の炭素数１〜５のアルコキシ−カルボニル基が挙げられる。

本明細書において、「芳香族基」とは、炭素数６〜１４のアリール基またはヘテロアリール基を意味する。
本明細書において、「ヘテロアリール基」とは、環形成原子として、炭素原子以外に、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つ（好ましくは１ないし４個）のヘテロ原子を有する５ないし１２員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基を意味する。当該「ヘテロアリール基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル等の５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル等の８ないし１２員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。

本発明では、オキサジアゾール誘導体Ａの製造を、原料として化合物Ｂ及び化合物Ｃを選択し、これらを反応させることにより実施する。

式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。

化合物Ｂは、化学的に安定であることから取扱い性に優れ、容易に製造又は入手することができる化合物である。すなわち、本発明の製造方法は、化学的に安定で入手容易な化合物を原料とする方法であり、かつ、従来方法よりも短い製造工程で目的化合物を得ることができる方法である。本発明では、化合物Ｂと化合物Ｃとを、塩基性化合物の存在下で反応させる。これにより、化合物Ｂと化合物Ｃの脱水縮合によるジヒドロオキサジアゾール環形成反応と、ジヒドロオキサジアゾール環の酸化反応とが効率的に進行して、所望のオキサジアゾール誘導体Ａが、優れた転換率と選択率で得られる。

［化合物Ｂ］
式（Ｂ）において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。即ち、化合物Ｂにおける５員環部分は、環形成原子として、少なくとも１個の炭素原子及び１個の硫黄原子を必須とし、かつ任意に窒素原子を含んでいてもよい５員芳香族性ヘテロ環である。化合物Ｂは、当該５員芳香族性ヘテロ環の環形成炭素原子の１つにホルミル基が結合した構造を有する。また、５員芳香族性ヘテロ環の他の環形成炭素原子には、水素原子又は置換基（Ｒ）が結合しており、水素原子が結合するのが好ましい。化合物Ｂにおいては、Ｘ又はＷが−Ｓ−であることが好ましい。

当該５員芳香族性ヘテロ環の具体例としては、以下の例が挙げられる。

５員芳香族性ヘテロ環基としては、前記の５員芳香族性ヘテロ環から環形成炭素原子に結合した水素原子１個を除いた基が挙げられる。結合手の位置は環形成炭素原子上であれば特に限定されない。５員芳香族性ヘテロ環基としては、チエニル基が好ましい。チエニル基は、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基のいずれであってもよく、オキサジアゾール誘導体Ａの生理活性等の有用性の観点からチオフェン−２−イル基が好ましい。

式（Ｂ）において、Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。Ｒは、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基またはハロゲン原子が好ましく、メチル基、トリフルオロメトキシ基またはハロゲン原子が更に好ましい。化合物Ｂ中にＲが２個以上存在する場合、Ｒは同一であっても異なっていてもよい。

化合物Ｂの好ましい例としては、チオフェン−２−カルボアルデヒド、チオフェン−３−カルボアルデヒド、チアゾール−２−カルボアルデヒド、チアゾール−４−カルボアルデヒド、チアゾール−５−カルボアルデヒド、２，１，３−チアジアゾール−４−カルボアルデヒド、１，２，３−チアジアゾール−４−カルボアルデヒド、１，２，３−チアジアゾール−５−カルボアルデヒド、１，２，４−チアジアゾール−３−カルボアルデヒド、１，２，４−チアジアゾール−５−カルボアルデヒド、１，３，４−チアジアゾール−２−カルボアルデヒド等が挙げられ、中でも、チオフェン−２−カルボアルデヒドが特に好ましい。

化合物Ｂは、公知の化合物から公知の方法で容易に製造できる。また、工業的に容易に入手することができる。

［化合物Ｃ］
化合物Ｃは、以下に示す式（Ｃ’）で表される化合物と平衡状態であるが、本明細書では、以下、これらをまとめて化合物Ｃと記す。なお、式（Ｃ’）中の波線は、ＯＨの二重結合に関する立体配置がＥであってもＺであってもよいことを示す。

また、「化合物Ｂと化合物Ｃとの反応」、「化合物Ｂと化合物Ｃ’との反応」および「化合物Ｂと化合物Ｃ及び化合物Ｃ’の混合物との反応」も、本明細書では、以下、これらをまとめて「化合物Ｂと化合物Ｃとの反応」という。

式（Ｃ）において、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。
「置換基を有する芳香族基」における置換基は、本発明の反応に影響を与えない１価の基であれば特に限定されない。置換基としては、例えば、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数２〜５のアルケニル基、炭素数２〜５のアルキニル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜５のハロアルキル基、炭素数１〜５のハロアルコキシ基、炭素数２〜６のアシル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、スルファニル基、アミノ基、炭素数１〜５のアルキルスルホニル基等が挙げられる。好ましい置換基としては、炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基が挙げられ、メチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びホルミル基がより好ましく、メチル基及びハロゲン原子が特に好ましい。

Ａｒ中の置換基の数が２以上の場合、これらは同一であっても異なっていてもよい。置換基の数は、１〜５が好ましく、１〜３がより好ましい。また置換位置は特に制限されない。

Ａｒが置換基を２つ有する場合、２つの置換基が互いに連結してＡｒとともに縮合環を形成していてもよい。２つの置換基が互いに連結して形成する環は、芳香環であっても非芳香環であってもよく、また、炭素環であっても、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する複素環であってもよい。このようなＡｒの具体例としては、ベンゾフリル等が挙げられる。

Ａｒとしては、炭素数６〜１４のアリール基又は置換基を有する炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、炭素数６〜１０のアリール基又は置換基を有する炭素数６〜１０のアリール基がより好ましく、フェニル基又は置換基を有するフェニル基が更に好ましく、フェニル基、又は炭素数１〜３のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基から選択される置換基を有するフェニル基がさらにより好ましく、フェニル基、又はメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ハロゲン原子、シアノ基及びホルミル基から選択される置換基を有するフェニル基がさらに一層より好ましい。このような置換基を有するフェニル基の好適な具体例としては、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル基、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロメチルフェニル基、ジフルオロフェニル基、トリフルオロフェニル基が挙げられる。Ａｒとしては、オキサジアゾール誘導体Ａの生理活性等の有用性の観点からフェニル基が最も好ましい。

化合物Ｂとの反応に用いる化合物Ｃは、脱水処理を行った化合物Ｃであることが好ましい。脱水処理は、例えば共沸脱水処理、モレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる脱水処理等の公知の方法に従って行うことができる。化合物Ｂとの反応に用いる化合物Ｃの水分含有率は、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。

化合物Ｃは工業的に入手することが容易である。また、化合物Ｃは、下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを反応させる方法により製造できる。式中のＡｒは前記と同じ基を表す。

当該反応は、溶媒の存在下に実施するのが好ましく、文献（例えばOrganic Letters, 16(3), 892-895; 2014）記載方法に従って実施できる。ヒドロキシルアミンは水溶液の状態で使用してもよい。溶媒としては、エタノール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール等のアルコール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル、水等を挙げることができる。溶媒の量は、化合物Ｆの体積に対して、１〜５倍量が好ましく、特に１〜３倍量が好ましい。反応温度の下限は２０℃が好ましく、３０℃がより好ましい。また反応温度の上限は、１００℃が好ましく、８０℃がより好ましい。反応温度が下限以上であれば反応が速やかに反応しやすく、反応温度が上限以下であれば副生成物の生成を抑制しやすい。反応時間は、反応温度や反応圧力に依存するが、１〜１０時間が好ましい。反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでもよいが、常圧または加圧が好ましい。反応圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。

本発明における化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、後述する理由により、反応系中の水の量ができるだけ少ない条件で実施するのが好ましいことから、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応後に水を除去する操作を行い、できるだけ含水量の少ない化合物Ｃを得るのが好ましい。
水の除去は、反応後に化合物Ｃを単離する方法、反応後に脱水処理を行う方法が挙げられる。

たとえば、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応を、溶媒に水を用いて行った場合は、水と化合物Ｃの混合物から水を除去して化合物Ｃを得て、該化合物Ｃを化合物Ｂと反応させるのが好ましい。ここで、水除去後の化合物Ｃの水分含有率は、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。水の除去は分液操作により行うことができ、さらに、脱水処理を行うことが好ましい。

化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応を、溶媒の存在下に実施した場合には、化合物Ｃと溶媒とを含む混合物が得られる。該混合物は、化合物Ｃが溶媒に溶解する場合は、化合物Ｃを含む溶媒溶液になる。ここで、水除去後の混合物の含水量は、混合物の総質量に対して、５質量％以下が好ましく、１質量％以下がより好ましい。水を除去する方法としては、該混合物から化合物Ｃを単離する方法、該混合物の脱水処理を行う方法が挙げられ、後者の方法が好ましい。後者の方法である場合、化合物Ｃと溶媒を含む混合物から、化合物Ｃを単離することなく、混合物の状態で化合物Ｂと反応させることができ、効率的な製造方法になりうる。すなわち、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて化合物Ｃと溶媒との混合物を得て、得られた化合物Ｃを溶媒との混合物のまま、化合物Ｂと反応させることが好ましく、化合物Ｃの溶媒との混合物の脱水処理を行った後に、化合物Ｃを溶媒との混合物のまま、化合物Ｂと反応させるのがより好ましい。当該製造方法によれば、混合物の状態で、同じ反応装置を用いて次の工程の反応を実施でき、製造工程を大幅に効率化できる。

脱水処理は、共沸脱水処理、またはモレキュラーシーブ等の脱水剤を用いる脱水処理により行うことができる。脱水処理を共沸脱水処理で行う場合に備えて、化合物Ｆとヒドロキシルアミンとの反応に用いる溶媒は、共沸脱水可能な溶媒、すなわち水と共沸混合物を形成できる溶媒が好ましい。該溶媒としては、エタノール、ｔ−ブタノール及びｔ−アミルアルコール等が挙げられる。

［オキサジアゾール誘導体Ａ］
本発明の製造方法の目的化合物であるオキサジアゾール誘導体Ａは、式（Ａ）で表される化合物である。式中のＡｒ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの意味は前記と同じ意味であり、好ましい態様も前記と同様である。
オキサジアゾール誘導体Ａは、下式（Ａ^１）で表される化合物が好ましい。式中のＡｒは前記と同じ意味である。

また、オキサジアゾール誘導体Ａの具体例としては、下記化合物が挙げられる。

［本発明の製造方法］
本発明におけるオキサジアゾール誘導体Ａの製造方法は、化合物Ｂと化合物Ｃを塩基性化合物の存在下に反応させることにより実施する。
塩基性化合物は、有機塩基性化合物であっても無機塩基性化合物であってもよい。

無機塩基性化合物としては、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩；アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物等が挙げられる。具体的には、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物等を挙げることができる。

有機塩基性化合物としては、トリエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の低級アミン；ピリジン等の塩基性芳香族複素環化合物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアルコキシド；リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド等を挙げることができる。

塩基性化合物としては、反応性の観点から、無機塩基性化合物が好ましく、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましく、アルカリ金属の炭酸塩または水酸化物がより好ましく、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムがさらに好ましく、水酸化カリウムが特に好ましい。塩基性化合物は１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
無機塩基性化合物を用いた場合、反応系の塩基性を高くでき、効率的に化合物Ｃを活性化できる為、効率的にオキサジアゾール誘導体Ａを製造できる効果がある。本発明者の検討によれば、該効果は、特に、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムに顕著に認められた。

塩基性化合物の使用量は、無機塩基性化合物を用いた場合、化合物Ｂの１モルに対して０．０１〜２モルが好ましい。また、化合物Ｃの１モルに対して、２モル以下が好ましく、１モル以下がより好ましく、０．５モル以下が更に好ましく、０．３モル以下が特に好ましい。また化合物Ｃの１モルに対して０．０１モル以上が好ましく、０．０５モル以上がより好ましく、０．０８モル以上が特に好ましい。化合物Ｂと化合物Ｃのモル数が異なっている場合には、塩基性化合物の量は化合物Ｃを基準に決定する。無機塩基性化合物の使用量を上記の範囲とすることで副反応が抑制され、収率がより向上する傾向がある。

塩基性化合物として有機塩基化合物を用いてもよい。有機塩基性化合物としては、１級アミンまたは２級アミンが好ましい。１級アミンまたは２級アミンは、化合物Ｂと反応して活性イミンとなって、化合物Ｃと反応することもできる。１級アミンまたは２級アミンとしては、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等が挙げられ、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン等の環状アミンが好ましい。立体障害が小さい環状アミンを用いることで、より効率的に反応が進行する。
有機塩基性化合物を用いた場合、化合物Ｂの１モルに対して０．２〜４モルが好ましい。また、化合物Ｃの１モルに対して、４モル以下が好ましく、３モル以下がより好ましく、２モル以下が更に好ましく、１．５モル以下が特に好ましい。また化合物Ｃの１モルに対して０．３モル以上が好ましく、０．５モル以上がより好ましく、０．７モル以上が特に好ましい。化合物Ｂと化合物Ｃのモル数が異なっている場合には、塩基性化合物の量は化合物Ｃを基準に決定する。有機塩基性化合物の使用量を上記の範囲とすることで副反応が抑制され、収率がより向上する傾向がある。

使用量が少なくても反応が効率よく進行する、反応後処理も容易である観点から、本発明における塩基性化合物は、無機塩基化合物が好ましい。
塩基性化合物は、そのままを用いてもよく、溶媒に溶解させて用いてもよい。該溶媒としては、後述する反応溶媒から選ばれる１又は２種以上の溶媒が挙げられる。

化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、これらの化合物を接触させることにより実施できる。接触は、一方の化合物を溶媒中に溶解させ、もう一方の化合物に添加する方法、溶媒中に化合物Ｂと化合物Ｃを添加して撹拌する方法等が挙げられる。また反応はバッチ式で行ってもよく、連続式で行ってもよい。

化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、化合物Ｂ及び化合物Ｃの種類に応じて最適な条件を適用するのが好ましい。
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応における反応温度、反応時間、反応圧力、反応雰囲気等の反応条件は、化合物Ｂ、化合物Ｃ、塩基性化合物及び溶媒の種類等により適宜変更されうる。通常の場合、反応温度の下限は４０℃が好ましく、５０℃がより好ましく、９０℃が更に好ましく、１００℃が特に好ましい。また反応温度の上限は１６０℃が好ましく、１４０℃がより好ましく、１２０℃が特に好ましい。
反応温度の下限が上記であれば、反応が速やかに進行しやすい。また、反応温度の上限が上記であれば、副生成物が生じにくい。

反応時間は、反応温度や反応圧力に依存するが、１〜３０時間が好ましい。反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでもよい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。

化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としてはエタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、アミルアルコール、ｔ−アミルアルコール、ヘキサノール、オクタノール等のアルコール；トルエン、無水トルエン等の芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の非プロトン性極性溶剤等が好ましく挙げられる。溶媒としては、アルコール、芳香族炭化水素及び非プロトン性極性溶剤からなる群から選択される少なくとも１種がより好ましく、アルコールが特に好ましい。
アルコールの炭素数は、１〜８が好ましく、２〜８がより好ましく、４〜６がさらに好ましい。また、アルコールは反応効率の観点から第３級アルコールが好ましく、ｔ−アミルアルコールが特に好ましい。

化合物Ｆとヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて化合物Ｃを得て、化合物Ｃを単離することなく、混合物の状態で化合物Ｂと反応させる場合には、化合物Ｃの製造溶媒と同一の溶媒を化合物Ｂと化合物Ｃとの反応に用いることが好ましい。
化合物Ｂと化合物Ｃとの反応で生成する水は、後述する理由から除去することが好ましいため、溶媒は水と共沸混合物を形成できる溶媒であることが好ましく、水と共沸混合物を形成できるアルコールであることがより好ましい。具体的には、溶媒としてはエタノール、ｔ−ブタノール及びｔ−アミルアルコールからなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましい。
また、後述する化合物Ｇの酸化工程に、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応で使用する溶媒が混入する可能性があるが、当該酸化工程での副反応を抑制する観点から、３級アルコールがより好ましい。
溶媒の量は、化合物Ｂの体積に対して、０．２〜１５倍量が好ましい。また化合物Ｃの体積に対して０．２〜１５倍量が好ましく、１〜１０倍量が特に好ましい。化合物Ｂと化合物Ｃの体積が異なる場合には、溶媒の量は化合物Ｃの量を基準に決定することが好ましい。

化合物Ｂと化合物Ｃとの反応では、水が生成する。生成した水を除去すると、反応の平衡を生成物側に移動させることができる。また、生成した水を除去すると、後述する中間生成物である化合物Ｄの加水分解反応等を抑制する効果もある。従って、本発明では、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応を脱水しながら行うことが好ましい。脱水方法としては、公知ないしは周知の方法が採用でき、脱水剤を存在させる方法、共沸等により水を留去する方法が挙げられる。脱水剤としては、モレキュラーシーブ等を挙げることができる。また、化合物Ｂと化合物Ｃの反応において存在させる塩基性化合物が脱水作用を有する化合物である場合には、脱水剤を用いずとも脱水を行える。

化合物Ｂと化合物Ｃの反応では、オキサジアゾール誘導体Ａを得るが、反応生成物中には、下記化合物Ｇが副生成物として生成する。式中のＷ、Ｘ、Ｙ及びＺは、前記と同じ意味である。

化合物Ｇは、化合物Ｂが還元された化合物である。本発明においては、オキサジアゾール誘導体Ａと化合物Ｇを含む反応生成物から化合物Ｇを分離して除き、精製されたオキサジアゾール誘導体Ａを得るのが好ましい。

化合物Ｇの生成メカニズムについては、次のように考えられる。すなわち、理論上、化合物Ｂの１モルと化合物Ｃの１モルとの反応により化合物Ｄが生成し、つぎに、塩基性化合物の存在下で化合物Ｂにより化合物Ｄが酸化されてオキサジアゾール誘導体Ａを生成する。このとき化合物Ｄを酸化した化合物Ｂは還元されて化合物Ｇとなる、と考えられる。

効率的にオキサジアゾール誘導体Ａを製造するには、化合物Ｂと化合物Ｃとの反応後にも反応系中に化合物Ｂが存在することが好ましい。よって、化合物Ｂと化合物Ｃの反応においては、化合物Ｂを理論量よりも多い量を用いるのが好ましい。具体的には、化合物Ｂは、化合物Ｃの１モルに対して１モルを超える量で反応させることが好ましく、１．５モル以上が好ましく、１．８モル以上がより好ましく、２．０モル以上がさらに好ましく、２．０５モル以上が特に好ましい。また、経済面の点から、１０モル以下が好ましく、５モル以下がより好ましく、３モル以下がさらに好ましい。
なお、このような化合物Ｄと化合物Ｂの酸化還元反応は、例えばカニッツァロ反応型の反応機構で進行すると考えられる。

本発明においては、化合物Ｄからオキサジアゾール誘導体Ａへの酸化反応は、化合物Ｂが酸化剤として作用するが、必要に応じて、化合物Ｂ以外の酸化剤を併用してもよい。化合物Ｂ以外の酸化剤としては、後述の化合物Ｂと化合物Ｃとの反応に用いる酸化剤を使用することができる。

反応生成物から化合物Ｇを分離する方法としては、通常用いられる分離方法が適用できる。分離方法としては、分液、濾別、蒸留、再結晶、再沈殿、クロマト処理等の方法を挙げることができる。オキサジアゾール誘導体Ａが固体であり、化合物Ｇが液体である場合の分離は、操作性の観点から、濾別および洗浄によるのが好ましい。

反応生成物から分離した化合物Ｇを酸化反応に供することにより、化合物Ｂとして回収でき、そして、当該化合物は、前記した化合物Ｂと化合物Ｃとの反応に再利用できる。この際、必要に応じて、新たに化合物Ｂを加えてもよい。このように、本発明では、化合物Ｇを有効利用することができ、製造方法の効率をより向上させることができる。

なお、化合物Ｇの酸化反応は文献記載の公知の方法（例えばOrganic Process Reserch & Development, 16(5), 1082-1089, 2012参照）により実施できる。化合物Ｇの酸化反応は、化合物Ｇと酸化剤とを接触させることで行うことができる。酸化剤としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウム等の次亜塩素酸塩、オキソン、過酸化水素、酸素等が挙げられる。化合物Ｇの酸化反応は、酸化鉄、硫酸鉄やロジウム触媒等の触媒の存在下で行なってもよい。化合物Ｇの酸化反応は、溶媒の存在下で行なってもよい。酸化剤の量は、酸化剤の種類等に応じて適宜変更でき、化合物Ｇの１モルに対して１モル以上が好ましく、１．１モル以上がより好ましく、１．２モル以上がさらに好ましい。酸化剤の量の上限は、化合物Ｇの１モルに対して１０モルが好ましく、５モルがより好ましく、２モルがさらに好ましい。溶媒としては、水、酢酸エチル、クロロホルム等を挙げることができる。溶媒量は、化合物Ｇの体積に対して１〜１０倍量が好ましく、特に３〜８倍量が好ましい。酸化反応の温度は０℃以上が好ましく、１０℃以上がより好ましい。また３０℃以下が好ましく、２０℃以下がより好ましい。反応時間は、反応温度や反応圧力に依存するが、１〜５時間が好ましい。反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれでもよいが、常圧または加圧が好ましい。反応圧力は、０．０１〜０．５ＭＰａ（ゲージ圧）が好ましい。反応雰囲気は、大気雰囲気でも、窒素等の不活性ガス雰囲気でもよい。

化合物Ｂと化合物Ｃとの反応は、酸化剤の存在下に行ってもよい。酸化剤は、化合物Ｂと化合物Ｃの反応で生成する化合物Ｄの酸化反応に寄与する。
酸化剤としては、過酸化水素、二酸化マンガン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、次亜塩素酸、ペルオキソ二硫酸カリウム、酸素、塩素等を挙げることができる。

酸化剤を用いる場合の添加時期は限定されず、酸化剤を予め存在する状態で化合物Ｂと化合物Ｃとを反応させてもよく、化合物Ｂと化合物Ｃとが存在する反応系中に酸化剤を添加してもよい。酸化剤の量は、酸化剤の種類等に応じて適宜変更でき、化合物Ｃの１モルに対して１モル以上が好ましく、１．５モル以上が特に好ましい。酸化剤の量の上限は、化合物Ｃの１モルに対して１０モルが好ましく、５モルが特に好ましく、２モルがより好ましい。

酸化剤を使用する場合、化合物Ｂの量としては、化合物Ｃの１モルに対して、１モルを超える量が好ましく、１．０５モル以上がより好ましく、１．１モル以上が特に好ましい。また、化合物Ｃの１モルに対して、３モル以下が好ましく、２．５モル以下が特に好ましい。
本発明においては、前述したように化合物Ｂもまた、酸化作用を有することから、酸化剤の使用は必須ではない。

本発明の製造方法の好ましい態様としては、以下の態様が挙げられる。
（１）化合物Ｂと化合物Ｃとを塩基性化合物の存在下で反応させるジオキサゾール誘導体Ａの製造方法。
（２）化合物Ｂと化合物Ｃとを塩基性化合物の存在下で反応させてジオキサゾール誘導体Ａと化合物Ｇを含む反応生成物を得て、当該反応生成物から、ジオキサゾール誘導体Ａ及び化合物Ｇをそれぞれ単離する、ジオキサゾール誘導体Ａ及び化合物Ｇの製造方法。
（３）（２）の方法における化合物Ｇを酸化して化合物Ｂを得て、当該化合物Ｂを化合物Ｃと塩基性化合物の存在下で反応させるジオキサゾール誘導体Ａの製造方法。
（４）前記（１）〜（３）における化合物Ｃが、化合物Ｆとヒドロキシルアミンを反応させることにより製造される、ジオキサゾール誘導体Ａの製造方法。
好ましい態様の概念を下式に示した。

本発明の製造方法においては、各化合物の使用前や次工程の前に、脱水処理や精製処理等の前処理を行ってもよく、反応後に単離処理や精製処理等を行ってもよい。

本発明の製造方法により得られたオキサジアゾール誘導体Ａは、さらに精製処理して目的に応じた純度のオキサジアゾール誘導体Ａとすることが好ましい。該精製処理の手法としては、公知ないしは周知の精製方法が適用でき、例えば、分液、濾別、蒸留、再結晶、再沈殿、クロマト処理等の方法が挙げられる。

本発明の製造方法によれば、（Ｃ）を基準として、５０モル％以上、好ましくは７０モル％以上、より好ましくは８０モル％以上の収率でオキサジアゾール誘導体Ａを製造することが可能となる。

本発明の製造方法で得られるオキサジアゾール誘導体Ａは、生理活性が高く、医薬、農薬分野において有用な化合物である。

以下、本発明を実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の％はｍｏｌ％を意味する。

［定量方法］
各実施例において、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析は、以下の条件により行った。
ＨＰＬＣによる定量は以下の条件で行った。
装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−ＡＭ ＡＭ１２Ｓ０５−１５４６ＷＴ（１５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．，Ｓ−５μｍ，１２ｎｍ）
流量：０．６ｍｌ／ｍｉｎ
溶離液：０．１％リン酸緩衝液（０．１％ＮＥｔ_３＋Ｈ_３ＰＯ_４ａｑ）：ＣＨ_３ＣＮ＝５０：５０〜２０：８０（０−２０ｍｉｎ）、２０：８０（２０−３０ｍｉｎ）
検出器：ダイオードアレイ検出器、測定波長：２５４ｎｍ

［実施例１］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２−ホルミルチオフェン：１．０２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びエタノール（１４ｍＬ；沸点７８℃）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３０．５時間加熱還流した。析出した固体を濾取し、エタノールと水で洗浄することで、下式で表される３−フェニル−５−（チオフェン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール（以下、化合物Ａ−１と記す。）を収率３３％（チオフェン−２−カルボアルデヒドの量を基準とした。）で得た。

［実施例２］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．０２ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）及びエタノール（９ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２３ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０５３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３０時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率７３％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例３］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（９ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２３ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．０５８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７８℃で３０時間加熱した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率６６％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例４］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びスルホラン（９ｍＬ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２３ｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．１２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７８℃で１５時間加熱した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率９０％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例５］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（４２．７ｇ、３８０ｍｍｏｌ）及びｔ−アミルアルコール（３９．９ｇ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（２４．５ｇ、１８０ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（２．４２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）を加え、モレキュラーシーブによる脱水処理をしながら１．５時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率９５％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例６］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（４２．０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）及びｔ−アミルアルコール（３９．９ｇ；沸点１０２℃）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（２４．４ｇ、１７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．９８ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加え、モレキュラーシーブによる脱水処理をしながら３時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率９６％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例７］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２１．１ｇ、１８８ｍｍｏｌ）及びｔ−アミルアルコール（１９．９ｇ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１２．２ｇ、８９．６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（１．２０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら３０時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率９４％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例８］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びスルホラン（１０．８ｇ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．５９３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７８℃で４時間加熱した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率５５％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例９］
ガラス製ナス型フラスコにベンズアミドオキシム（２９７ｇ、２．１８ｍｏｌ）、水酸化カリウム（１１．７ｇ、０．２０８ｍｏｌ）及びｔ−アミルアルコール（１．２２ｋｇ）を入れて混合液を得た。撹拌しながら加熱還流して共沸脱水処理を行った。得られた混合液にチオフェン−２−カルボアルデヒド（４４６ｇ、３．９７ｍｏｌ）を加え、共沸脱水しながら３時間加熱還流した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率１００％（チオフェン−２−カルボアルデヒドの半分の量を基準とした；ベンズアミドオキシムの量を基準とした収率で９１％）で得られた。

［実施例１０］
ガラス製ナス型フラスコにチオフェン−２−カルボアルデヒド（２．１２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びスルホラン（１０．８ｇ；８．６ｍｌ）を入れて混合液を得た。混合液にベンズアミドオキシム（１．２２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（０．２９６ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら７８℃で４時間加熱した。ＨＰＬＣによる定量の結果、化合物Ａ−１が収率８４％（ベンズアミドオキシムの量を基準とした。）で得られた。

［実施例１１］
実施例９で得られた化合物Ａ−１およびチオフェン−２−メタノールを含む溶液をろ別して、化合物Ａ−１を９７％（実施例９で使用したチオフェン−２−カルボアルデヒドの半分の量を基準とした。）の収率で得た。また、チオフェン−２−メタノールを反応使用時のチオフェン−２−カルボアルデヒド基準で４６％回収した。回収したチオフェン−２−メタノールに対して次亜塩素酸ナトリウムを用いた酸化反応によりチオフェン−２−カルボアルデヒドを収率８７％で得られた。

［実施例１２］
ガラス製ナス型フラスコにベンゾニトリル（４５１ｇ、４．３８ｍｏｌ）及びｔ−アミルアルコール（９５１ｇ）、水（２４１ｇ）を入れて混合液を得た。混合液に５０％ヒドロキシルアミン水溶液（３６０ｇ、５．４５ｍｏｌ）を加え、撹拌しながら５０℃で３時間加熱して、ベンズアミドオキシムを含む溶液を得た。ＨＰＬＣによる定量の結果、下式（Ｃ−１）で表されるベンズアミドオキシムが収率１００％で得られた。
実施例９のベンズアミドオキシムを、得られたベンズアミドオキシム溶液に変更して、実施例９と同様の反応を行った。生成物をＨＰＬＣで分析した結果、化合物Ａ−１が収率１００％（チオフェン−２−カルボアルデヒドの半分の量を基準とした。）で得られた。

［実施例１３］
実施例１１で得られたチオフェン−２−カルボアルデヒドを実施例１２の市販品のそれと変更して実施例１２と同様の反応を行った。生成物をＨＰＬＣで分析した結果、化合物Ａ−１が収率１００％（チオフェン−２−カルボアルデヒドの半分の量を基準とした。）で得られた。

［実施例１４〜１６］
塩基性化合物としてピペリジンを用い、溶媒の種類と、それぞれの仕込比率、反応時間を変更する以外は、実施例１０と同様にして反応を実施した。結果をまとめて、表１に示す。

本発明によれば、簡便な操作方法で実施でき、かつ生産効率にも優れる１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法が提供される。

本出願は、日本で２０１５年３月６日に出願された特願２０１５−０４４４８９号および２０１５年１１月１６日に出願された特願２０１５−２２３８２２号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (15)

1. 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを、塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
   （式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
2. 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを塩基性化合物の存在下で反応させて、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体とともに下式（Ｇ）で表される化合物を含む反応生成物を得て、当該反応生成物から下式（Ｇ）で表される化合物を分離して除くことを特徴とする、下式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体の製造方法。
   （式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）
3. 式（Ｇ）で表される化合物を酸化反応に供して式（Ｂ）で表される化合物を得て、当該化合物を式（Ｃ）で表される化合物と反応させる、請求項２に記載の製造方法。
4. 式（Ｂ）で表される化合物が、下式（Ｂ^１）で表される化合物であり、かつ式（Ａ）で表される１，２，４−オキサジアゾール誘導体が、下式（Ａ^１）で表される化合物である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
   （式中、Ａｒは請求項１と同じ意味を示す。）
5. Ａｒが、フェニル基又は置換基を有するフェニル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
6. 式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物との反応を、溶媒の存在下に行う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
7. 式（Ｂ）で表される化合物と式（Ｃ）で表される化合物との反応を、脱水しながら行う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
8. 式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、式（Ｂ）で表される化合物を、１モルを超える量で反応させる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
9. 塩基性化合物が、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物からなる群から選択される少なくとも１種の無機塩基性化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
10. 無機塩基性化合物を、式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、２モル以下使用する、請求項９に記載の製造方法。
11. 塩基性化合物が、有機塩基性化合物であり、有機塩基性化合物を、式（Ｃ）で表される化合物の１モルに対して、０．３モル以上使用する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
12. 下式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとの反応により、式（Ｃ）で表される化合物を得た後、当該化合物を式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
    （式中、Ａｒは請求項１と同じ基を表す。）
13. 式（Ｃ）で表される化合物を脱水処理した後に、式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の製造方法。
14. 式（Ｆ）で表される化合物とヒドロキシルアミンとを溶媒中で反応させて、式（Ｃ）で表される化合物と溶媒との混合物を得て、当該混合物を式（Ｂ）で表される化合物と反応させる、請求項１２または１３に記載の製造方法。
15. 下式（Ｂ）で表される化合物と下式（Ｃ）で表される化合物とを、塩基性化合物の存在下で反応させることを特徴とする、下式（Ｇ）で表される化合物の製造方法。
    （式中、Ａｒは芳香族基または置換基を有する芳香族基を表す。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立して、−Ｓ−、−Ｎ＝、−ＣＨ＝、又は−ＣＲ＝を表し、かつＷ、Ｘ、Ｙ及びＺから選ばれる１つは−Ｓ−を表す。Ｒは、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜３のアルコキシ基、炭素数１〜３のハロアルキル基、炭素数１〜３のハロアルコキシ基又はハロゲン原子を表す。）