JP7308146B2 - インターロイキン１受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願
本願は、２０１６年１１月２２日に出願された米国仮出願U.S.S.N. 62/425,503に対する35 U.S.C.§119(e)の優先権を主張し、これは本明細書において参考として援用される。
発明の背景
ＩＲＡＫ１は、元々１９９４年に同定されたセリン／トレオニンキナーゼである。全部で４つのＩＲＡＫキナーゼがある：触媒活性のキナーゼであるＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４、ならびに触媒活性がないと考えられておりそれゆえに「偽キナーゼ（pseudokinase）」に分類されているＩＲＡＫ２およびＩＲＡＫ３である。ＩＲＡＫ１は、ユビキタスに発現しており、その最も高い発現は血液および免疫組織（例えば、骨髄、リンパ節、胸腺および末梢血）ならびに血液悪性疾患で観察される。ＩＲＡＫシグナリングは、最終的にＮＦ－κＢおよびＩＦＮ制御因子（ＩＲＦ）を制御する、Ｔｏｌｌ－インターロイキン受容体（ＴＩＲ）の下流の複数のシグナリング経路に寄与する。ＮＦ－κＢについては、ＩＲＡＫ１は、ＩＬ－１ＲまたはＴＬＲのいずれかへのリガンド結合があると受容体へと迅速に動員されるＭＹＤ８８との相互作用を通じて、下流のＴＩＲのシグナルを媒介する。その後のＩＲＡＫ１での、上流のシグナルによるかまたは自己リン酸化を通じたリン酸化は、主要な翻訳後修飾およびそれの活性化の証であり、これはＩＲＡＫ１がＴＲＡＦ６に結合することを可能にし、ＭＹＤ８８からのＩＲＡＫ１のホモ二量体の放出および下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらす。
先天性免疫応答のシグナリングネットワークにおけるＩＲＡＫ１の参加は、この酵素を、炎症、抗ウイルス応答、およびその後の適応免疫応答の活性化の重要なレギュレーターとして定義づけている。その結果として、これらのプロセスを制御することにおけるＩＲＡＫ１の生理学的および病理学的な機能に対する広範囲の調査が行われている。特に、これらの研究は、ＩＲＡＫ１阻害を、熱傷に続く心筋収縮不全、過剰な炎症に関連する自己免疫状態、心筋機能不全、微生物性の敗血症反応、ヒト骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、および急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に対する処置の可能性を持つものとして暗示している。ワルデンストレームマクログロブリン血症細胞では、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ体細胞突然変異が高度に蔓延しており、核因子ＮＦ－κＢの活性化を通じての悪性腫瘍（malignant growth）の原因となっている。１つがＢＴＫを包含して１つがＩＲＡＫ１を包含する、２つの下流のシグナリングの枝は、両方ともＭｙｄ８８Ｌ２６５Ｐを発現するＷＭ細胞株においてＮＦ－κＢ活性化を制御する。ＢＴＫまたはＩＲＡＫ１のいずれかのノックダウンが若干の細胞死滅をもたらすことから、ＩＲＡＫ１阻害剤を疾患のために追求するべきであり；また、ＩＲＡＫ１は、現にイブルチニブ治療を受けているＷＭ患者のＷＭ細胞株から単離された生細胞において活性化され、また、ＩＲＡＫ１／４阻害剤およびＢＴＫ阻害剤で処置された一次患者サンプルは、ＮＦ－κＢシグナリングの阻害の増強およびより確固とした細胞死滅を示す。ＩＲＡＫ１が２０年以上も前に同定されており、自己免疫および炎症におけるその重要な機能が広く認識されているにもかかわらず、ＩＲＡＫ１の選択的阻害剤の開発に向けた医薬品化学の取り組みは報告されていない。したがって、研究ツールとしてならびに疾患の処置のための治療剤としての使用のためのＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４）の選択的阻害剤を開発することが重要である。
本発明は、式（Ｉ’）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。式（Ｉ’）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、キナーゼの活性を阻害することができる。ある態様において、キナーゼは、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）である。ある態様において、キナーゼは、ＩＲＡＫ１である。ある態様において、キナーゼは、ＩＲＡＫ４である。ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、他のキナーゼと比較して、ＩＲＡＫ１について選択的である。本発明はさらに、キナーゼ（例えばＩＲＡＫ１）の阻害を研究するために、ならびに、キナーゼ（例えばＩＲＡＫ１）の過剰発現および／または異常な（例えば増大したもしくは望ましくない）活性に関連する疾患の予防および／または処置のための治療として、本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を用いる方法を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、対象における増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、リンパ腫））、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患の予防および／または処置のために用いられる。
一側面において、本開示は、式（Ｉ’）：
Figure 0007308146000001
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、ここで、環Ａ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１Ａ、ｎ、およびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
一側面において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0007308146000002
で表される、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、およびプロドラッグを提供し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、ｎ、およびｐは、本明細書において定義されるとおりである。
式（Ｉ’）および（Ｉ）で表される例示化合物は、以下のものを包含するが、これらに限定されない：
Figure 0007308146000003
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグ。
式（Ｉ’）および（Ｉ）で表される他の例示化合物は、以下のものを包含するが、これらに限定されない：
Figure 0007308146000004
Figure 0007308146000005
ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体およびプロドラッグ。
別の側面において、本開示は、本明細書に記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載される医薬組成物は、本明細書に記載される化合物の治療または予防有効量を含む。医薬組成物は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置するため、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防するため、または対象、生体サンプル、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害するのに有用であり得る。ある態様において、増殖性疾患は、がん（例えばリンパ腫、白血病、または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ））である。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。ある態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。
別の側面において、本発明は、増殖性疾患を処置および／または予防するための方法を提供する。処置することができる例示の増殖性疾患は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の過剰発現または増大した活性に関連する疾患、 例えばがん、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患を包含する。ある態様において、がんは、膵臓がん、肺がん（例えば小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん）、前立腺がん、乳がん、卵巣がん、腎臓がん、肝臓がん、ユーイング肉腫、骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨肉腫、脳がん、神経芽細胞腫、および大腸がんからなる群から選択される。
本発明の別の側面は、生体サンプルまたは対象において、本明細書に記載される化合物を使用してキナーゼの活性（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ４））を阻害する方法に関する。ある態様において、方法は、ＩＲＡＫ１の選択的阻害を含む。ある態様において、方法は、ＩＲＡＫ４の選択的阻害を含む。
本発明はまた、生体サンプルまたは対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。なお別の側面において、本発明は、生体サンプルまたは対象において細胞のアポトーシスを誘導する方法を提供する。
本発明は、本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与するための方法を提供する。また記載されるのは、本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量を細胞と接触させるための方法である。ある態様において、本明細書に記載される方法は、さらに、対象に追加の医薬剤を投与することを含む。ある態様において、本明細書に記載される方法はさらに、細胞を追加の医薬剤（例えば抗増殖剤）に接触させることを含む。ある態様において、追加の（onal）医薬剤は、キナーゼ阻害剤（例えばブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤）である。本明細書に記載される方法は、対象に放射線療法、免疫療法、および／または移植を行うことをさらに含んでもよい。
さらに別の側面において、本発明は、対象における疾患（例えばがんなどの増殖性疾患）の処置における使用のための、式（Ｉ’）で表される化合物ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物を提供する。
本開示の別の側面は、本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の容器を含むキットに関する。本明細書に記載されるキットは、化合物または医薬組成物の単回用量（a single dose）または複数回用量（multiple doses）を包含し得る。キットは本開示の方法において有用であり得る。ある態様において、キットは化合物または医薬組成物を用いるための説明書をさらに包含する。本明細書に記載されるキットはまた、Ｕ．Ｓ．食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって要求される情報（例えば処方の情報）をもまた包含する。
本発明の１つ以上の態様の詳細は、本明細書に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、詳細な説明、例、図、および請求の範囲から明らかとなるであろう。
定義
具体的な官能基および化学用語の定義が下でより詳細に記載される。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表CAS版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載されるどおりに一般に定義される。加えて、有機化学の一般の法則、ならびに具体的な官能部分および反応性は、Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999；Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001；Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989；および、Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。本開示は、いかなるやり方によっても、本明細書に記載の置換基の例示列挙で限定されることを意図していない。
本明細書に記載される化合物は１つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーで存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物は単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または、立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を包含する）。異性体は、当業者に知られている方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を包含する）によって混合物から単離され得るか；または、好ましい異性体は、不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)；および、Wilen, Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) を参照。本発明は、加えて、他の異性体が実質的にない単体の異性体としての、およびその代わりに、種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載される化合物を包摂する。
値の範囲が列挙されるときには、範囲内の各値および部分範囲を包摂することが意図される。例えば「Ｃ１～６」はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、およびＣ５～６を包摂することが意図される。
「炭化水素鎖」は、置換または非置換の二価アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。炭化水素鎖は、２つの炭化水素鎖のラジカルの間に、その各ノード（「炭素単位」）が少なくとも１つの炭素原子を包含している少なくとも１つの鎖を包含する。例えば、炭化水素鎖－ＣＡＨ（ＣＢＨ２ＣＣＨ３）－は、１つのみの炭素単位ＣＡを包含する。ｘが正の整数である用語「Ｃｘ炭化水素鎖」は、２つの炭化水素鎖のラジカルの間にｘ個の炭素単位（単数または複数）を包含する炭化水素鎖を指す。１つよりも多くの考えられるｘの値がある場合には、ｘの考えられる最も小さな値が炭化水素鎖の定義に用いられる。例えば、－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－はＣ１炭化水素鎖であり、
Figure 0007308146000006
はＣ３炭化水素鎖である。値の範囲が用いられるとき、例えばＣ１～６炭化水素鎖では、範囲の意味は、本明細書に記載されるとおりである。炭化水素鎖は、飽和であり得る（例えば－（ＣＨ２）４－）。炭化水素鎖は不飽和でもまたあり得、１つ以上のＣ＝Ｃおよび／またはＣ≡Ｃ結合を炭化水素鎖中のどこかに包含し得る。例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ２－、および－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ＝ＣＨ－は全て、非置換かつ不飽和の炭化水素鎖の例である。ある態様において、炭化水素鎖は非置換である（例えば－（ＣＨ２）４－）。ある態様において、炭化水素鎖は置換されている（例えば－ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）－および－ＣＦ２－）。炭化水素鎖上のいずれか２つの置換基が連結されて、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し得る。例えば、
Figure 0007308146000007
は全て炭化水素鎖の例である。対照的に、ある態様において、
Figure 0007308146000008
は本明細書に記載される炭化水素鎖の範囲内ではない。
用語「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを言う（「Ｃ１～２０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様において、アルキル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）を包含する。アルキル基の追加の例はｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。ある態様において、アルキル基は非置換Ｃ１～１０アルキルである（例えば－ＣＨ３）。ある態様において、アルキル基は置換Ｃ１～１０アルキルである。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子および１つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。いくつかの態様において、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば２－ブテニル中）または末端（例えば１－ブテニル中）であり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２～６アルケニル基の例は、前述のＣ２～４アルケニル基、ならびにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルケニルの追加の例はヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルケニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アルケニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は非置換Ｃ２～１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２～１０アルケニルである。
「アルキニル」は、２～２０個の炭素原子、１つ以上の炭素－炭素三重結合、および任意に１つ以上の二重結合を有する、直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～２０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は内部（例えば２－ブチニル中）または末端（例えば１－ブチニル中）であり得る。Ｃ２～４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、および同類を包含する。Ｃ２～６アルケニル基の例は前述のＣ２～４アルキニル基、ならびにペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同類を包含する。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同類を包含する。別様に指定されない限り、アルキニル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アルキニル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は非置換Ｃ２～１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２～１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」は、３～１０個の環内炭素原子（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３～８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３～６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は３～６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの態様において、カルボシクリル基は５～１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示のＣ３～６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同類を含む。例示のＣ３～８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３～６カルボシクリル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同類を含む。例示のＣ３～１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３～８カルボシクリル基、ならびにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同類を含む。前述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式であるか（「単環式カルボシクリル」）、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系を含有するか（「二環式カルボシクリル」）のいずれかであり、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。「カルボシクリル」はまた、上で定義されている炭素環式環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点が炭素環式環上にある環系をも含む。かかる場合には、炭素数は炭素環式環系中の炭素数を継続して指示する。別様に指定されない限り、カルボシクリル基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある態様において、カルボシクリル基は非置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。ある態様において、カルボシクリル基は置換Ｃ３～１０カルボシクリルである。
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は３～１０個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３～８個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は３～６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５～６個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの態様において、シクロアルキル基は５～１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３～６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３～８シクロアルキル基の例は前述のＣ３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されない限り、シクロアルキル基のそれぞれは、独立して非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある態様において、シクロアルキル基は非置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。ある態様において、シクロアルキル基は置換Ｃ３～１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１～４個の環内ヘテロ原子を有する３～１０員非芳香族環系のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素からなる群から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るかまたは部分不飽和であり得る。ヘテロシクリル二環式環系は１個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されているヘテロ環式環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、取り付け点がカルボシクリルもしくはヘテロ環式環上のいずれかにある環系、または、上で定義されているヘテロ環式環が１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、取り付け点がヘテロ環式環上にある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数はヘテロ環式環系中の環員数を継続して指示する。別様に指定されない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様において、ヘテロシクリル基は非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある態様において、ヘテロシクリル基は置換３～１０員ヘテロシクリルである。
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１～４個の環内ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、およびケイ素からなる群から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１～４個の環内ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１～４個の環内ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。
１個のへテロ原子を含有する例示の３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジリジニル(azirdinyl)、オキシラニル、およびチイラニル(thiiranyl)を包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、およびオキサゾリジン－２－オンを包含する。３個のへテロ原子を含有する例示の５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを包含する。２個のへテロ原子を含有する例示の６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを包含する。１個のへテロ原子を含有する例示の８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを包含する。Ｃ６アリール環に対して縮合した例示の５員ヘテロシクリル基（本明細書においては５，６－二環式ヘテロ環式環ともまた称する）は、限定なしにインドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニル、および同類を包含する。アリール環に対して縮合した例示の６員ヘテロシクリル基（本明細書においては６，６－二環式ヘテロ環式環ともまた称する）は、限定なしにテトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、および同類を包含する。
「アリール」は、芳香族環系中に提供された６～１４個の環内炭素原子およびゼロ個のへテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６、１０、または１４個のｐ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６～１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル(anthracyl)）。「アリール」はまた、上で定義されているアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは取り付け点がアリール環上にある環系をも包含する。かかる場合には、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指示する。別様に指定されない限り、アリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換であるか（「非置換アリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある態様において、アリール基は非置換Ｃ６～１４アリールである。ある態様において、アリール基は置換Ｃ６～１４アリールである。
「アラルキル」はアルキルおよびアリールの下位集合であり、任意に置換されたアリール基によって置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。ある態様において、アラルキルは任意に置換されたベンジルである。ある態様において、アラルキルはベンジルである。ある態様において、アラルキルは任意に置換されたフェネチルである。ある態様において、アラルキルはフェネチルである。
「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１～４個の環内ヘテロ原子を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式アレイ中に共有された６または１０個のｐ電子を有する）のラジカルを指し、各へテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、原子価が許容すれば取り付け点は炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール二環式環系は１個以上のへテロ原子を一方または両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、取り付け点がヘテロアリール環上にある環系を包含する。かかる場合には、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指示する。「ヘテロアリール」は、上で定義されているヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、取り付け点がアリールまたはヘテロアリール環上のいずれかにある環系をもまた包含する。かかる場合には、環員数は縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指示する。一方の環がへテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同類）において、取り付け点はいずれかの環（すなわち、へテロ原子を持つ環（例えば２－インドリル）またはへテロ原子を含有しない環（例えば５－インドリル）いずれか）上にあり得る。
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供される環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２個の環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１個の環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは、独立して任意に置換され、すなわち非置換（「非置換ヘテロアリール」）または１つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある態様において、ヘテロアリール基は非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある態様において、ヘテロアリール基は置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを包含する。３個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを包含する。４個のヘテロ原子を含有する例示の５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを包含する。２個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを包含する。３または４個のヘテロ原子を含有する例示の６員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアジニルおよびテトラジニルをそれぞれ包含する。１個のヘテロ原子を含有する例示の７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを包含する。例示の５，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを包含する。例示の６，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを包含する。
「ヘテロアラルキル」はアルキルおよびヘテロアリールの下位集合であり、任意に置換されたヘテロアリール基によって置換された、任意に置換されたアルキル基を指す。
「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を包含する基を指す。「部分不飽和」環系は、不飽和の複数部位を有する環を包摂することをさらに意図されるが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール基）を包含することは意図されない。同様に、「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
さらに、二価の橋渡しをする基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は接尾辞エン(-ene)を使用して言及される。例えば、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、カルボシクリレン、ヘテロシクリレン、アリーレン、およびヘテロアリーレンである。
用語「任意に置換された」は、置換または非置換を指す。
アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は任意に置換される（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換」は、用語「任意」によって先行されているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基（例えば、置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換をしない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に表されない限り、「置換」された基は基の１または２以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つの位置よりも多くが置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なるかのいずれかである。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかによる置換を包含することが企図される。本開示は、安定な化合物に達するためにいずれかのおよび全てのかかる組み合わせを企図する。本開示の目的のためには、窒素などのへテロ原子は、へテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるとおりの水素置換基および／またはいずれかの好適な置換基を有し得る。
例示の炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを包含するが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ－は対イオンである；
または、炭素原子上の２つのジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられ；
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲａａ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＳＯ２Ｒｃｃ、ＳＯ２ＯＲｃｃ、ＳＯＲａａ、Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｂｂ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；ここで、Ｘ－は対イオンである；
Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｃｃ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され；
Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換されるか、または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ－は対イオンである；
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；
Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、または、２つのＲｆｆ基が連結されて３～１０員ヘテロシクリルもしくは５～１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換され；ならびに、
Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１～６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１～６アルキル、－ＳＯＣ１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか；または、２つのジェミナルなＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得；ここで、Ｘ－は対イオンである。
「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を保つために負に荷電した基と結合した、負に荷電した基である。アニオン性対イオンは、一価であってもよい（すなわち１個の負の形式電荷を包含する）。アニオン性対イオンはまた、二価または三価などの多価であってもよい（すなわち１個より多くの負の形式電荷を包含する）。例示の対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸、および同類）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同類）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、ならびにカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）を包含する。多価であってもよい例示の対イオンは、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、および同類）、ならびにカルボランを包含する。
「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
用語「アシル」は、一般式－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、および－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、および－Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２、を有する基を指し、式中、ＲＸ１は、水素；ハロゲン；置換または非置換ヒドロキシル；置換または非置換チオール；置換または非置換アミノ；置換または非置換アシル、環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐ヘテロ脂肪族；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐アルキル；環式または非環式、置換または非置換、分岐または非分岐アルケニル；置換または非置換アルキニル；置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ（aliphaticoxy）、ヘテロ脂肪族オキシ（heteroaliphaticoxy）、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ（aliphaticthioxy）、ヘテロ脂肪族チオキシ（heteroaliphaticthioxy）、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ（aliphaticamino）、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ（heteroaliphaticamino）、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであるか；あるいは一緒になった２つのＲＸ１基が５または６員ヘテロ環式環を形成している。例示のアシル基は、アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、ケトン、アシルハリド、エステル、アミド、イミン、カーボナート、カルバマート、および尿素を包含する。アシル置換基は、安定な部分（例えば脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪酸、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ、および同類であって、これらの各々は、さらに置換されていてもよいし、されていなくてもよい）の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを包含するが、これらに限定されない。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式： －Ｏ－アルキル で表されるラジカルを指す。
窒素原子は、原子価が許容すれば置換または非置換であり得、一級、二級、三級、および四級窒素原子を包含する。例示の窒素原子置換基は、水素、ＯＨ、ＯＲａａ、Ｎ（Ｒｃｃ）２、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを包含するが、これらに限定されず、または、Ｎ原子に取り付けられた２つのＲｃｃ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義されているとおりである。
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基ともまた称する）。窒素保護基は、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、および５～１４員ヘテロアリール基を包含するが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
例えば、アミド基などの窒素保護基（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、およびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを包含するが、これらに限定されない。
カルバマート基などの窒素保護基（例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９－フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバマート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバマート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバマート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ－ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバマート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバマート、ｐ－ブロモベンジルカルバマート、ｐ－クロロベンジルカルバマート、２，４－ジクロロベンジルカルバマート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２－メチルチオエチルカルバマート、２－メチルスルホニルエチルカルバマート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバマート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバマート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバマート、３，５－ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ－ニトロベンジルカルバマート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ－アミルカルバマート、Ｓ－ベンジルチオカルバマート、ｐ－シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート，シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバマート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１－ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバマート、２－フラニルメチルカルバマート、２－ヨードエチルカルバマート、イソボルニルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１－メチルシクロブチルカルバマート、１－メチルシクロヘキシルカルバマート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバマート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバマート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバマート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、および２，４，６－トリメチルベンジルカルバマートを包含するが、これらに限定されない。
スルホンアミド基などの窒素保護基（例えば－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを包含するが、これらに限定されない。
他の窒素保護基は、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタンアダクト（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を包含するが、これらに限定されない。
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基である（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」ともまた称する）。酸素保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を包含するが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
例示の酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４"－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４"－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４"－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４"－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、３－フェニルプロピオン酸、４－オキソペンタノアート（レブリアート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバル酸、アダマントアート、クロトン酸、４－メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ－フェニル安息香酸、２，４，６－トリメチル安息香酸（メシト酸）、アルキルメチルカーボナート、９－フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボナート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボナート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボナート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボナート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボナート、アルキルビニルカーボナート、アルキルアリルカーボナート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボナート、アルキルベンジルカーボナート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボナート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボナート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボナート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボナート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボナート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボナート、メチルジチオカーボナート、２－ヨード安息香酸、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸、２－ホルミルベンゼンスルホン酸、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシ酢酸、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノコハク酸、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸、ｏ－（メトキシアシル）安息香酸、α－ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバマート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を包含するが、これらに限定されない。
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（本明細書においては「チオール保護基」ともまた称する）。硫黄保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２を包含するが、これらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである。硫黄保護基は当該技術分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを包含する。
本明細書において使用される用語「脱離基」（ＬＧ）は、不均一結合開裂において電子の対とともに外れる分子フラグメントであって、アニオンまたは中性分子である分子フラグメントを指す、当該技術分野で理解される用語である。本明細書において使用される脱離基は、求核剤と入れ替わることを可能とする原子または基であり得る。例えば、Smith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)を参照。例示の脱離基は、ハロ（例えばクロロ、ブロモ、ヨード）、および活性化された置換ヒドロキシル基（例えば－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義されるとおりである）を包含するが、これらに限定されない。好適な脱離基の例は、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ヨウ素）など）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキル－カルボニルオキシ（例えばアセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシル、およびハロホルマートを包含するが、これらに限定されない。いくつかのケースでは、脱離基は、トルエンスルホナート（トシラート、－ＯＴｓ）、メタンスルホナート（メシラート、－ＯＭｓ）、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシラート、－ＯＢｓ）、またはトリフルオロメタンスルホナート（トリフラート、－ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。いくつかのケースでは、脱離基は、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシラートである。いくつかのケースでは、脱離基は、２－ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシラートである。いくつかの態様において、脱離基は、スルホン酸塩含有基である。いくつかの態様において、脱離基は、トシラート基である。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応の間に形成される）、あるいは、エポキシドまたは環状スルファートなどの内部の脱離基でもあり得る。脱離基の他の非限定例は、水、アミン、アンモニア、アルコール、エーテル部分、硫黄含有部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩、および銅部分である。
他の定義
用語「薬学的に許容し得る塩」は、正当な医学的見識の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織と接触しての使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答等がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容し得る塩は当該技術分野において周知である。例えば、Bergeらは薬学的に許容し得る塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19に記載しており、これは参照によって本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容し得る無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当該技術分野において知られている他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって、形成される。他の薬学的に許容し得る塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同類を包含する。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４ －塩を包含する。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同類を包含する。さらなる薬学的に許容し得る塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン（例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩）を包含する。
用語「溶媒和物」は、通常はソルボリシス反応によって溶媒と結合した化合物の形態を指す。この物理的結合は水素結合を含み得る。従来の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、および同類を包含する。式（Ｉ’）で表される化合物は、例えば結晶形態で調製され得、溶媒和され得る。好適な溶媒和物は薬学的に許容し得る溶媒和物を包含し、さらに、化学量論的な溶媒和物および非化学量論的な溶媒和物を両方包含する。ある場合には、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれるときに、溶媒和物が単離できるであろう。「溶媒和物」は溶液相および単離可能な溶媒和物を両方包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノラート、およびメタノラートを包含する。
用語「水和物」は、水と結合した化合物を指す。典型的には、化合物の水和物中に含有される水分子数は水和物中の化合物分子数に対して明確な比である。そのため、化合物の水和物は例えば一般的式Ｒ・ｘＨ２Ｏによってあらわされ得、Ｒは化合物であり；およびここで、ｘは０よりも大きい数である。所与の化合物は水和物の１つの型よりも多くを形成し得、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは０よりも大きく１よりも小さい数である。例えばヘミ水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１よりも大きい数である。例えば二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））を包含する。
用語「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であって、水素原子および電子の転位によって変わるものを指す。したがって、２つの構造は、π電子の移動および原子（通常はＨ）の移動を通じて平衡であり得る。例えば、エノールおよびケトンは、酸または塩基のいずれでの処置によってもそれらが迅速に相互変換されるため、互変異性体である。他の互変異性の例は、フェニルニトロメタンのアシ－およびニトロ－形態であり、酸または塩基での処置により同様に形成され得る。
互変異性の形態は、興味ある化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成と関係があり得る。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質もしくは順序または空間中のそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれるということもまた理解されるであろう。空間中のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせ不可能な鏡像であるものは「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する（例えばそれが４つの異なる基に結合している）ときには、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対立体配置によってキャラクタリゼーションされ得、カーンおよびプレローグのＲおよびＳ順位則によって、または分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性または左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体として）指示される。キラル化合物は、単体のエナンチオマーまたはその混合物として存在し得る。エナンチオマーの等しい割合を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼称される。
用語「多形」は、特定の結晶充填配置にある化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を指す。全ての多形は同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬さ、結晶形状、光学的および電気的特性、安定性、ならびに可溶性を通常は有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、保管温度、および他の因子は、１つの結晶形態を優勢にさせ得る。化合物の種々の多形は、異なる条件下の結晶化によって調製され得る。
用語「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、ソルボリシスによってまたは生理条件下で式（Ｉ’）で表される化合物になる（これはin vivoで薬学的に活性である）化合物（式（Ｉ’）で表される化合物の誘導体を包含する）を指す。かかる例は、エステル誘導体および同類を包含するが、これらに限定されない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体形態両方で活性を有するが、酸感応性形態においては、哺乳生物において、可溶性、組織適合性、または遅放の利点を多くの場合に提供する（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985を参照）。プロドラッグは、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸と好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、または酸無水物、または混合無水物など）を包含する。本発明の化合物上のペンダントな酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、および無水物は、特定のプロドラッグである。いくつかのケースにおいては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。式（Ｉ’）で表される化合物のＣ１～Ｃ８アルキル、Ｃ２～Ｃ８アルケニル、Ｃ２～Ｃ８アルキニル、アリール、Ｃ７～Ｃ１２置換アリール、およびＣ７～Ｃ１２アリールアルキルエステルが好ましくあり得る。
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物(例えば霊長類(例えばカニクイザル、アカゲザル）；畜牛、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、および／またはイヌなどの商業的に関係がある哺乳類)および鳥類（例えばニワトリ、アヒル、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなどの商業的に関係がある鳥類）を包含するが、これらに限定されない。ある態様において、動物は、哺乳動物である。動物は雄または雌であり得、発生のいずれの段階であってもよい。非ヒト動物はトランスジェニック動物であってもよい。
用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本発明の化合物またはその組成物をインプラントすること、吸収させること、摂取すること、注射すること、吸入すること、または別様に導入することを指す。
用語「処置」、「処置する」、および「処置すること」は、本明細書に記載される「病的状態」（例えば疾患、障害、または状態、またはその１つ以上の兆候または症状）を反転させること、緩和すること、その発症を遅延させること、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、１つ以上の兆候または症状が発生したかまたは観察された後に投与され得る。他の態様において、処置は、疾患または状態の兆候または症状の非存在下で投与され得る。例えば、処置は、症状の発症に先立って（例えば、症状の既往に照らしておよび／または遺伝的なもしくは他の感受性因子に照らして）易罹患性の個体に投与され得る。処置は、例えば再発を遅延させるかまたは予防するために、症状が消散した後にもまた継続され得る。
用語「状態」、「疾患」、および「障害」は交換可能に用いられる。
式（Ｉ’）で表される化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起し、すなわち状態を処置するのに十分な量を指す。当業者によって認められるであろうとおり、式（Ｉ’）で表される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、処置されようとする状態、投与のモード、ならびに対象の年齢および健康などの因子に依存して変わり得る。有効量は、治療および予防処置を包摂する。例えば、がんを処置することにおいて、治療有効量の本発明の化合物は、腫瘍組織量を低減させるかまたは腫瘍の成長もしくは拡大を止め得る。
式（Ｉ’）で表される化合物の「治療有効量」は、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供するかまたは状態と関連する１つ以上の症状を遅延させるかもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法と組み合わせて、状態の処置の点で治療ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、状態の症状もしくは原因を減少させるかもしくは回避するかまたは別の治療剤の治療有効性を増強する量を包摂し得る。
式（Ｉ’）で表される化合物の「予防有効量」は、状態または状態と関連する１つ以上の症状を予防するかあるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤と組み合わせて、状態の予防の点で予防ベネフィットを提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、総合的な予防法を改善するかまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包摂し得る。
「増殖性疾患」は、細胞の増加による正常でない成長または進展に起因して起こる疾患を指す（Walker, Cambridge Dictionary of Biology; Cambridge University Press: Cambridge, UK, 1990）。増殖性疾患は、１）正常には静止期の細胞の病的な増殖、２）それらの正常な所在からの細胞の病的な移動（例えば、新生物性細胞の転移）、３）マトリックスメタロプロテイナーゼなどの蛋白質分解酵素（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、およびエラスターゼ）の病的な発現、または４）増殖性網膜症および腫瘍転移におけるような病的な血管新生と関連し得る。例示の増殖性疾患は、がん（すなわち「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫疾患を包含する。
用語「新生物」および「腫瘍」は交換可能に用いられ、組織の正常でない集塊を指し、集塊の成長は正常な組織の成長を上回り、正常な組織の成長と調和しない。新生物または腫瘍は以下の特徴に依存して「良性」または「悪性」であり得る。細胞分化の程度（形および機能性を包含する）、成長の速度、局所浸潤、および転移。「良性新生物」は一般的に良く分化しており、悪性新生物よりも特徴的に低速の成長を有し、元部位に局在したままである。加えて、良性新生物は浸潤、侵襲、または遠隔部位に転移する素質を有さない。例示の良性新生物は、脂肪腫、軟骨腫、アデノーマ、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、および脂腺増殖症を包含するが、これらに限定されない。いくつかのケースにおいて、ある「良性」腫瘍は後に悪性新生物を生じさせ得、これは腫瘍の新生物性細胞の部分集団中の追加の遺伝子変化からもたらされ得、これらの腫瘍は「前悪性新生物」と言われる。例示の前悪性新生物はテラトーマである。対照的に、「悪性新生物」は一般的に不良に分化しており（退形成）、進行性の浸潤、侵襲、および周辺組織の破壊を伴う特徴的に急速な成長を有する。なおその上に、悪性新生物は遠隔部位に転移する素質を一般的に有する。
用語「転移（metastasis）」、「転移（metastatic）」、または「転移する」は、原発性のまたは元の腫瘍から別の臓器または組織へのがん細胞の拡大または遊走を指し、典型的には、二次性（転移）腫瘍が在る臓器または組織のものではなく、原発性のまたは元の腫瘍の組織型の「二次性腫瘍」または「二次性細胞集塊」の存在によって同定可能である。例えば、骨に遊走した前立腺がんは転移前立腺がんと言われ、骨組織中で増殖するがん性の前立腺がん細胞を包含する。
用語「がん」は、悪性新生物を指す（Stedman’s Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins：Philadelphia, 1990を参照）。例示のがんは、聴神経腫；腺癌；副腎のがん；肛門がん；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮性肉腫、血管肉腫）；虫垂がん；良性単一クローン性免疫グロブリン血症；胆管がん（例えば、胆管癌）；膀胱がん；乳がん（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様癌）；脳がん（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星状細胞腫、乏突起神経膠腫）、髄芽腫）；気管支がん；カルチノイド腫瘍；子宮頚がん（例えば、子宮頸部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；大腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん、大腸腺癌）；結合組織のがん；上皮癌；上衣腫；内皮性肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜がん（例えば、子宮がん、子宮肉腫）；食道がん（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼のがん（例えば、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢がん；胃がん（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；胚細胞がん；頭頸部がん（例えば、頭頸部扁平上皮癌、口腔がん（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉がん（例えば、喉頭がん、咽頭がん、鼻咽頭がん、口腔咽頭がん））；造血器がん（例えば急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えばＢ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えばＢ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えばＢ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、および慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えばＢ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病）；ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えばＢ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えばびまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えばびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわちワールデンストレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫および原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫などのＢ細胞ＮＨＬ；および、Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、および未分化大細胞リンパ腫などのＴ細胞ＮＨＬ）などのリンパ腫；上に記載されている１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭がん；炎症性筋線維芽細胞腫瘍；免疫球性アミロイドーシス；腎臓がん（例えば、腎芽細胞腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）；肝臓がん（例えば、肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞癌）；肺がん（例えば、気管支癌、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉のがん；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄様化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ））；神経芽細胞腫；神経線維腫（例えば、神経線維腫症（ＮＦ）１または２型、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸すい管神経内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）；骨肉腫（例えば、骨のがん）；卵巣がん（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）；乳頭腺癌；膵臓がん（例えば、膵臓腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎がん（例えば、陰茎と陰嚢のパジェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺がん（例えば、前立腺腺癌）；直腸がん；横紋筋肉腫；唾液腺のがん；皮膚がん（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸がん（例えば、虫垂がん）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸がん；汗腺癌；滑膜腫；精巣がん（例えば、精上皮腫、精巣胚性癌腫）；甲状腺がん（例えば、甲状腺の乳頭癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、甲状腺髄様がん）；尿道がん；膣のがん；および外陰がん（例えば、外陰部パジェット病）を包含するが、これらに限定されない。
用語「血管新生」は、新しい血管の形成および成長を指す。正常な血管新生は、対象の健康な体内において、創傷を治癒するためおよび負傷後の組織への血流を回復させるために起こる。健康な体は、いくつもの手段、例えば血管新生刺激成長因子および血管新生阻害剤を通して、血管新生をコントロールする。がん、糖尿病性失明、加齢黄斑変性、リウマチ性関節炎、および乾癬などの多数の病態は、正常でない（すなわち増大したかまたは過剰な）血管新生によって特徴づけられる。正常でないまたは病的な血管新生は、正常な体におけるそれよりも程度が大きい血管新生、とりわけ、正常な血管新生（例えば月経または創傷治癒）に関連しない成人における血管新生を指す。正常でない血管新生は、病変組織に栄養供給する、および／または正常組織を破壊する、新しい血管を提供し得、がんについては、新しい血管は、腫瘍細胞が循環中へと逃げ込み他の臓器にとどまること（腫瘍転移）を可能にする。ある態様において、血管新生は、病的な血管新生である。
「炎症性疾患」とは、炎症によって引き起こされる疾患、炎症から生じる疾患、または炎症をもたらす疾患を指す。用語「炎症性疾患」はまた、マクロファージ、顆粒球、および／またはＴリンパ球による過剰応答を引き起こして、正常でない組織損傷および／または細胞死に至る、制御不全の炎症反応を指す。炎症性疾患は、急性または慢性の炎症状態のいずれかであることができ、感染性または非感染性の原因から生じ得る。炎症性疾患としては、限定されないが、以下が挙げられる：アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変形性関節症、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、リウマチ性関節炎、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞性動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚疾患、通常の間質性肺炎（ＵＩＰ）、石綿肺、珪肺、気管支拡張症、ベリリウム中毒症、滑石肺、塵肺、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ間質性肺炎、巨細胞間質性肺炎、細胞間質性肺炎、外因性アレルギー性肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症および関連形態の血管炎（側頭動脈炎および結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、ツタウルシ皮膚炎）、肺炎、気道の炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再灌流障害、同種移植片拒絶反応、宿主対移植片拒絶、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸管炎、胆管炎、絨毛羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、外陰炎、外陰膣炎、血管炎、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、および壊死性全腸炎。
「自己免疫疾患」は、対象の身体の、身体内に通常に存在する物質および組織に対する、不適切な免疫応答に起因する疾患を指す。言い換えれば、免疫系は、身体の一部を病原体と誤って、それ自身の細胞を攻撃する。これは、特定の臓器に限定されるか（例えば、自己免疫性甲状腺炎におけるように）、または異なる部位における特定の組織が関与する（例えば、グッドパスチャー病では、肺および腎臓の両方において基底膜に影響を与え得る）。自己免疫疾患の処置は典型的には、免疫抑制により、例えば、免疫応答を低下させる薬剤による。例示の自己免疫疾患としては、限定はされないが、以下が挙げられる：糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、乾癬、潰瘍性大腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム関節炎、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、および心筋症。
用語「自己炎症性疾患」は、自己免疫性疾患と類似するがそれとは異なる疾患のカテゴリを指す。自己炎症性および自己免疫性疾患は、両方のグループの障害が、対象自身の組織を攻撃する免疫系によってもたらされ、増大した炎症をもたらすという点で共通の特徴を共有する。自己炎症性疾患では、対象の自然免疫系が、未知の理由で炎症を引き起こす。自然免疫系は、対象の中において自己抗体または抗原に遭遇したことがなくても反応する。自己炎症性疾患は、発熱、発疹、または関節腫脹などの症状をもたらす、強い炎症のエピソードによって特徴づけられる。これらの疾患は、重要臓器中における血中タンパク濃度の潜在的に致死性の蓄積であるアミロイド症のリスクをも保有する。自己炎症性疾患は、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児期発症多臓器系炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（TNF）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、インターロイキン１受容体拮抗分子欠損症（ＤＩＲＡ）、およびベーチェット病を包含するが、これらに限定されない。
用語「生体サンプル」は、組織サンプル（例えば、組織切片および組織の針生検）、細胞サンプル（例えば、細胞学的スメア（例えばＰａｐまたは血液スメア）または顕微解剖によって得られた細胞のサンプル）、生物丸ごとのサンプル（例えば、酵母または細菌のサンプル）、または細胞画分、断片、もしくはオルガネラ（例えば、細胞を溶解させ、その構成成分を遠心分離によってまたは別様に分離することによって得られる）を包含するいずれかのサンプルを指す。生体サンプルの他の例は、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または第１の生体サンプルに由来する生体分子を含有するあらゆる材料を包含する。
「タンパク質」または「ペプチド」は、ペプチド結合によって共に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。その用語は、あらゆるサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。典型的には、タンパク質は、少なくとも３アミノ酸長になる。タンパク質は、個々のタンパク質を指してもよく、またはタンパク質の集合体を指してもよい。本発明のタンパク質は、好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当技術分野で知られているとおりの非天然アミノ酸（すなわち、自然界に存在しないがポリペプチド鎖に組み込まれることができる化合物）および／またはアミノ酸類似体が、代替的に採用されてもよい。また、本発明のタンパク質中の１つ以上のアミノ酸は、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、結合体化もしくは官能化のためのリンカー、または他の修飾などの化学実体の付加によって修飾され得る。タンパク質はまた、単一の分子であり得、または複数の分子の複合体であり得る。タンパク質は、天然のタンパク質またはペプチドのフラグメントであり得る。タンパク質は、天然、組み換え、または合成、またはこれらのあらゆる組み合わせであり得る。
用語「キナーゼ」は、タンパク質中のアミノ酸残基へのリン酸基の付加を触媒するあらゆる酵素を指す。例えば、セリンキナーゼは、タンパク質中のセリン残基へのリン酸基の付加を触媒する。ある態様において、キナーゼは、タンパク質キナーゼである。キナーゼの例は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、ＣＤＫ１３、ＣＤＫ１４、ＣＤＫ１６、ＣＤＫ２０））、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ、例えばＭＡＰＫ１、ＭＡＰＫ３、ＭＡＰＫ４、ＭＡＰＫ６、ＭＡＰＫ７、ＭＡＰＫ８、ＭＡＰＫ９、ＭＡＰＫ１０、ＭＡＰＫ１１、ＭＡＰＫ１２、ＭＡＰＫ１３、ＭＡＰＫ１４、ＭＡＰＫ１５）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３、例えばＧＳＫ３α、ＧＳＫ３β）、ＣＤＫ様キナーゼ（ＣＬＫ、例えばＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＣＬＫ４））、ＡＧＣキナーゼ（例えばタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ））、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣａＭキナーゼ、例えば特殊ＣａＭキナーゼ、多機能ＣａＭキナーゼ）、カゼインキナーゼ１（ＣＫ１、例えばＣＫ１アルファ、ＣＫ１ベータ１、ＣＫ１ガンマ１、ＣＫ１ガンマ２、ＣＫ１ガンマ３、ＣＫ１デルタ、ＣＫ１イプシロン）、ＳＴＥキナーゼ（例えば酵母Sterile 7、Sterile 11、またはSterile 20 キナーゼのホモログ）、チロシンキナーゼ（ＴＫ、例えば受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、非受容体チロシンキナーゼ（ｎＲＴＫ））、およびチロシンキナーゼ様キナーゼ（ＴＫＬ、例えば混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）、ＲＡＦ、セリントレオニンキナーゼ受容体（ＳＴＫＲ）、ロイシンリッチリピートキナーゼ（ＬＲＲＫ）、ＬＩＭドメインキナーゼ（ＬＩＭＫ）、精巣発現性セリンキナーゼ（ＴＥＳＫ）、ＩＬ１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）、受容体共役タンパク質キナーゼ（ＲＩＰＫ））を包含するが、これらに限定されない。
用語「ＩＲＡＫ」は、インターロイキン１受容体関連キナーゼを指す。キナーゼの例は、ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４を包含するが、これらに限定されない。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、外来の病原体に対する先天性免疫応答を開始させることにおいて重要な役割を果たすセリン／トレオニン－タンパク質キナーゼである。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＩＬ－１Ｒシグナリング経路に関与しており、ＴＬＲ活性化があるとＭＹＤ８８によって受容体シグナリング複合体へと迅速に動員される。
図面の簡単な説明
添付の図面は、明細書の一部を構成し、本願のいくつかの態様を例示し、説明と共に、本発明の原理を解説するために役立つ。
図１Ａは、誘導性モデル系においてＩＲＡＫ１のノックダウンがＩＲＡＫ４と対比してより確固としたアポトーシス効果を生じさせたことが観察された、ＭＹＤ８８変異BCWM.1細胞において実施したレンチウイルス形質導入の研究の結果を示す。図ＩＢは、JH-X-119-01が９．３ｎＭのＩＣ５０で生化学的にＩＲＡＫ１を阻害した 一方で、１０μＭまでの濃度でＩＲＡＫ４の阻害を呈さず、ＹＳＫ４およびＭＥＫ３の２つのキナーゼのみのオフターゲット阻害とともに並外れたキノーム選択制を示したことを示す。 図１Ｃは、ＭＹＤ８８変異のワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）およびABC-DLBCLの細胞における相乗的な腫瘍細胞死滅、およびＮＦ－κＢ活性化の抑制をもたらすJH-X-119-01とイブルチニブとの組み合わせの効果を示す。
ＩＲＡＫ１／４キナーゼ生存シグナリングは、イブルチニブで処置された患者からのＷＭ細胞において損なわれないままである。
細胞生存は、ＭＹＤ８８変異ＷＭ細胞においてＩＲＡＫ４よりもＩＲＡＫ１への依存度がより高い。
ＩＲＡＫ１阻害剤に関するin vitroのキナーゼ阻害。.
ＩＲＡＫ１阻害剤に関するキノーム系統樹。
共有結合的なＩＲＡＫ１阻害剤に関する細胞データ。
（図７）共有結合的なＩＲＡＫ１阻害剤に関する細胞データ。JH-X-119-01は、ワルデンストレームの、DLBCLの、およびバーキットリンパ腫の細胞株において試験したときに、マイクロモル単位のＥＤ５０で細胞死滅を示した。 （図７）共有結合的なＩＲＡＫ１阻害剤に関する細胞データ。JH-X-119-01は、ワルデンストレームの、DLBCLの、およびバーキットリンパ腫の細胞株において試験したときに、マイクロモル単位のＥＤ５０で細胞死滅を示した。
BCWM.1細胞におけるＩＲＡＫ１阻害剤JH-X-119-01 の標的結合（target engagement）。
イブルチニブと化合物JH-I-025とに関する相乗効果評価。併用係数（ＣＩ＜１．０）。
イブルチニブと化合物JH-X-119-01とに関する相乗効果評価。併用係数（ＣＩ＜１．０）。
ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＭＹＤ８８変異ＷＭ細胞においてＩＲＡＫ１および下流のＮＦ－κＢ－ｐ１０５リン酸化を低減させる。おそらくＩＲＡＫ４により、Ｔｈｒ－２０９でリン酸化され、活性化した受容体複合体への動員に続いて、キナーゼドメインの立体配座変化をもたらし、さらなるリン酸化が起こることを可能にする。十分な酵素活性化を達成するためには、活性化ループにおけるＴｈｒ－３８７リン酸化が要求される。Kollewe C, J. Biol. Chem. 279:5227-5236(2004)
ＩＲＡＫ１阻害剤は、ＭＹＤ８８変異ABC-DLBCL細胞においてＩＲＡＫ１および下流のＮＦ－κＢ－ｐ１０５リン酸化を低減させる。
ＩＲＡＫ１阻害剤とＢＴＫ阻害剤、イブルチニブの組み合わせは、ＮＦ－κＢプロモーター作動性ルシフェラーゼレポーターアッセイにおいて、より確固とした、ＮＦ－κＢ活性の阻害を示す。
ＩＲＡＫ１阻害剤、JH-X-119-01とＢＴＫ阻害剤、およびイブルチニブの組み合わせは、ＷＭ患者の骨髄ＬＰＣにおいてより確固とした腫瘍細胞死滅を示す。
イブルチニブと化合物JH-X-198とに関する相乗効果評価。併用係数（ＣＩ＜１．０）。
本発明のある態様の詳細な説明
本発明は、ＩＲＡＫ１のシステイン残基（例えばＣｙｓ３０２）を共通結合的に改変する、選択的な、ＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４の阻害剤を提供する。これらのキナーゼの選択的共有結合的阻害剤は、がんを包含する種々の増殖性疾患の処置において有用であり得る。
本発明は、増殖性疾患を有する対象についての予防および／または処置のための、キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害する化合物を提供する。ある態様において、本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の活性を阻害する。ある態様において、本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）を共有結合的に改変する。ある態様において、本発明の化合物は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）を共有結合的に改変する。本発明はまた、本明細書に記載される化合物を使用する方法、例えばキナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４））の活性の阻害を研究するための生物学的プローブとしての、および治療薬、例えばキナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１および／またはＩＲＡＫ４））の過剰発現、増大した活性、および／または異常な活性に関連する疾患の予防および／または処置におけるものとしての、を提供する。ある態様において、疾患は、増殖性疾患である。処置および／または予防され得る増殖性疾患は、例えばがん（例えば白血病、リンパ腫）、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患を包含するが、これらに限定されない。本開示によってさらに提供されるものはまた、本明細書に記載されるとおりの式（Ｉ’）で表される化合物を包含する医薬組成物、キット、方法、および使用である。
本明細書に記載される化合物は、対象において増殖性疾患を処置および／または予防すること、または対象もしくは生体サンプルにおいてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害することにおいて有用であり得る。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）のいずれか１つで表される化合物か、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 0007308146000009
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体であって、式中：
Ｒ１は、任意に置換された単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000010
Figure 0007308146000011
または
Figure 0007308146000012
で表されるwarheadであり、
Ｌ３は、結合、または任意に置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、、－ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの出現の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分岐または非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＲＥＥ、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、－ＣＨ２ＳＲＥＥ、－ＯＲＥＥ、－Ｎ（ＲＥＥ）２、－Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または－ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１Ａは、ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂ、ｌａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１－ｌｂ、または非置換５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａへの取り付け点であることを表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点であることを表示し；
Ｒ３の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され、ここで、ＲＤ１は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素原子に付着している場合には酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合には硫黄保護基、から選択され；
ここで、ＲＤ１ａの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、および窒素保護基、からなる群から選択されるか；または任意に、２つのＲＤ１ａがそれらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
あるいは２つのＲ３基は、連結されて、任意に置換された炭素環式、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され；
ＲＬ１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
環Ａ１は、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５員ヘテロシクリル、または任意に置換された６員ヘテロシクリルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である、
前記化合物である。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は式（Ｉ）で表される。
ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ）：
Figure 0007308146000013
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体であって、式中：
Ｒ１は、任意に置換された単環式ヘテロアリール環であり；
Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000014
Figure 0007308146000015
Figure 0007308146000016
で表されるwarheadであり、
Ｌ３は、結合、または任意に置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、、－ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの出現の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
Ｌ４は、結合、または任意に置換された分岐または非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖であり；
ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＲＥＥ、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、－ＣＨ２ＳＲＥＥ、－ＯＲＥＥ、－Ｎ（ＲＥＥ）２、－Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または－ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；
ＲＥ４は、脱離基であり；
ＲＥ５は、ハロゲンであり；
ＲＥ６は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは、１または２であり；
ｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６であり；
Ｌ１は、式ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂまたは５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａへの取り付け点を表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点を表示し；
Ｒ３の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され、ここで、ＲＤ１は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、酸素原子に付着している場合には酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合には硫黄保護基、からなる群から選択され；
ここで、ＲＤ１ａの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、窒素保護基、からなる群から選択されるか、または任意に、２つのＲＤ１ａがそれらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
あるいは２つのＲ３基は、連結されて、任意に置換された炭素環式、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され；
ＲＬ１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；および
ｐは、０、１、２、３、または４である、前記化合物である。
式（Ｉ）および（Ｉ’）は、置換基Ｒ１を包含する。本明細書において一般的に定義されるとおり、Ｒ１は、任意に置換された単環式ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換された５員ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ１は、式（ｉｉ－５）：
Figure 0007308146000017
で表される。ある態様において、Ｒ１のＶ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４は、原子価が許容すれば、各々、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＲＡ１、Ｃ、またはＣＲＡ２であり得る。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの１つのみは、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000018
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000019
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000020
で表される。
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの２つのみは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたチアゾールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたオキサゾールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたイミダゾールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたピラゾールである。ある態様において、Ｒ１は、任意に置換されたイソオキサゾールである。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000021
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000022
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000023
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000024
で表され、式中、ＲＡ２は、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＡ２ａ、－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および－ＳＲＡ２ａであり；ＲＡ２ａの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、酸素原子に付着している場合には酸素保護基、および硫黄原子に付着している場合には硫黄保護基、からなる群から選択され；ＲＡ２ｂの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリール、および窒素保護基、からなる群から選択されるか；または任意に、２つのＲＡ２ｂがそれらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；Ｒ６は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基であり；およびｍは、０、１、２、または３である。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000025
で表される。ある態様において、ＲＡ１は、Ｒ６である。ある態様において、ＲＡ１は、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、または窒素保護基である。ある態様において、ＲＡ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキルである。ある態様において、ＲＡ１は、任意に置換されたメチルである。ある態様において、ＲＡ１は、非置換メチルである。ある態様において、ＲＡ１は、置換メチルである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000026
 または

Figure 0007308146000027
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000028
で表される。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、およびＶ１４のうちの３つのみは、各々独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＲＡ１からなる群から選択される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000029
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000030
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000031
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000032
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000033
で表される。
ある態様において、Ｒ６は、水素である。ある態様において、Ｒ６は、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ６は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、Ｒ６は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。
ある態様において、Ｒ１は、任意に置換された６員ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000034
で表され、式中、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５の各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、Ｎ、Ｃ、またはＣＲＡ２であり、ここで、ＲＡ２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの１つのみは、Ｎである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000035
で表され、式中、ｋは、０、１、２、３、または４であり、およびＲＡ２は、本明細書において定義されるとおりである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000036
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000037
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000038
で表される。
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの２つのみは、Ｎである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000039
で表される。
ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの３つのみは、Ｎである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000040
Figure 0007308146000041
で表される。ある態様において、Ｖ１０、Ｖ１１、Ｖ１２、Ｖ１３、Ｖ１４、およびＶ１５のうちの３つのみは、Ｎである。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000042
で表される。ある態様において、Ｒ１は、式：
Figure 0007308146000043
で表される。
ある態様において、Ｒ１は、０以上のＲＡ２を包含する。ある態様において、ｍは、０である。ある態様において、ｍは、１である。ある態様において、ｍは、２である。ある態様において、ｍは、３である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＡ２ａ（例えば－ＯＨまたは－ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２（例えば－ＮＭｅ２）である。ある態様において、ＲＡ２のうちの少なくとも１つは、－ＳＲＡ２ａ（例えば－ＳＭｅ）である。
ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、 水素である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ａは、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、任意に置換されたヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、酸素原子に付着している場合には酸素保護基である。ある態様において、ＲＡ２ａのうちの少なくとも１つは、硫黄原子に付着している場合には硫黄保護基である。
ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡ２ｂは、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＡ２ｂのうちの少なくとも１つは、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、２つのＲＡ２ｂは、それらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式環（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）または置換もしくは非置換ヘテロアリール環（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）を形成する。
本明細書において一般的に定義されるとおり、式（Ｉ’）および（Ｉ）は、置換基Ｒ２を包含し、式中、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000044
Figure 0007308146000045
で表されるwarheadであり、式中、
Ｌ３は、結合、または任意に置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、、－ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの出現の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；Ｌ４は、結合、または任意に置換された分岐または非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖であり；ＲＥ１、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＲＥＥ、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、－ＣＨ２ＳＲＥＥ、－ＯＲＥＥ、－Ｎ（ＲＥＥ）２、－Ｓｉ（ＲＥＥ）３、または－ＳＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＥＥ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成するか；あるいはＲＥ１とＲＥ３、またはＲＥ２とＲＥ３、またはＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成し；ＲＥ４は、脱離基であり；ＲＥ５は、ハロゲンであり；ＲＥ６は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；Ｙの各々は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；ａは、１または２であり；およびｚの各々は、独立して、原子価が許容する限りにおいて、０、１、２、３、４、５または６である。
ある態様において、Ｒ２は、式（ｉ－１）乃至（ｉ－４１）で表されるwarheadである。ある態様において、warheadは、式：
Figure 0007308146000046
で表される。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000047
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000048
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000049
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000050
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000051
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000052
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000053
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000054
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000055
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000056
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000057
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000058
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000059
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000060
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000061
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000062
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000063
で表されるwarheadである。
ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000064
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000065
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000066
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000067
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000068
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000069
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000070
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000071
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000072
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000073
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000074
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000075
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000076
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000077
で表されるwarheadである。
ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000078
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000079
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000080
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000081
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000082
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000083
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000084
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000085
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000086
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000087
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000088
で表されるwarheadである。ある態様において、Ｒ２は、式：
Figure 0007308146000089
で表されるwarheadである。
ある態様において、Ｌ３は、結合（例えば単結合、二重結合、または三重結合）である。ある態様において、Ｌ３は、単結合である。ある態様において、Ｌ３は、二重結合である。ある態様において、Ｌ３は、三重結合である。ある態様において、Ｌ３は、任意に置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、任意にここで、炭化水素鎖の１つ以上の炭素単位は、独立して、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、、－ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられ、ここで、ＲＬ３ａは、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、およびここで、ＲＬ３ｂの出現の各々は、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＬ３ｂ基は、連結されて、任意に置換された炭素環式または任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、Ｌ４は、結合（例えば単結合、二重結合、または三重結合）である。ある態様において、Ｌ４は、任意に置換された分岐Ｃ１～６炭化水素鎖（例えばｉ－Ｐｒ）である。ある態様において、Ｌ４は、任意に置換された非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖（例えばｎ－Ｐｒ、またはｎ－Ｂｕ）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキル（例えばＭｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルケニル（例えば任意に置換されたビニル）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様においてＲＥ１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、５～６員単環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－ＣＮである。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２または－Ｎ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、任意にここで、２つのＲＥＦ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＳＲＥＥまたは－ＳＲＥＥ（例えば－ＣＨ２ＳＭｅまたは－ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＥＥ（例えば－ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ１のうちの少なくとも１つは、－Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール（例えば－Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。
ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキル（例えばＭｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルケニル（例えば任意に置換されたビニル）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えば、ヘテロアリール環系中の１個、２個、３個、または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、－ＣＮである。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２または－Ｎ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、任意にここで、２つのＲＥＦ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＳＲＥＥまたは－ＳＲＥＥ（例えば－ＣＨ２ＳＭｅまたは－ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＥＥ（例えば－ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ２のうちの少なくとも１つは－Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール（例えば－Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、Ｈである。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキル（例えばＭｅ、またはＥｔ）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルケニル（例えば任意に置換されたビニル）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアルキニルである。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、５～６員単環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－ＣＮである。 ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＯＲＥＥであり、ここで、ＲＥＥの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＦ）２または－Ｎ（ＲＥＦ）２であり、ここで、ＲＥＦの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールであり、任意にここで、２つのＲＥＦ基は、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環を形成する。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－ＣＨ２ＳＲＥＥまたは－ＳＲＥＥ（例えば－ＣＨ２ＳＭｅまたは－ＳＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＥＥ（例えば－ＯＭｅ）である。ある態様において、ＲＥ３のうちの少なくとも１つは、－Ｓｉ（ＲＥＧ）３であり、ここで、ＲＥＧの各々は、独立して、水素、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール（例えば－Ｓｉ（Ｍｅ）３）である。ある態様において、ＲＥ１とＲＥ３とは、連結されて、任意に置換された炭素環式環（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ１とＲＥ３とは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ２とＲＥ３とは、連結されて、任意に置換された炭素環式環（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ２とＲＥ３とは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換された炭素環式環（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ１とＲＥ２とは、連結されて、任意に置換されたヘテロ環式環（例えばヘテロ環式環系中の１個、２個、または３個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、ヘテロ環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式ヘテロシクリル）を形成する。ある態様において、ＲＥ４は、脱離基（例えばハロゲン、またはスルホン酸エステル、例えば－Ｏ（トシラート）または－Ｏ（メシラート））である。ある態様において、ＲＥ５は、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、ＲＥ６は、Ｈである。ある態様において、ＲＥ６は、置換または非置換Ｃ１～６アルキル（例えばＭｅ、－ＣＦ３、Ｂｎ、Ｅｔ、ペルフルオロエチル、Ｐｒ、ペルフルオロプロピル、Ｂｕ、またはペルフルオロブチル）である。ある態様において、ＲＥ６は、窒素保護基（例えばＢｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓ）である。ある態様において、Ｙのうちの少なくとも１つは、Ｏである。ある態様において、Ｙのうちの少なくとも１つは、Ｓである。ある態様において、Ｙのうちの少なくとも１つは、ＮＲＥ７であり、ここで、ＲＥ７は、水素、置換または非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基（例えばＮＭｅ）である。ある態様において、ａは、１である。ある態様において、ａは、２である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、０である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、１である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、２である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、３である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、４である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、５である。ある態様において、ｚのうちの少なくとも１つは、６である。
式（Ｉ’）および（Ｉ）は、環Ｃ上の０以上の置換基Ｒ３を包含する。ある態様において、ｎは、０である。ある態様において、ｎは、１である。ある態様において、ｎは、２である。ある態様において、ｎは、３である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ３は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＤ１（例えば－ＯＨまたは－ＯＭｅ）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２（例えば０－ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒ３のうちの少なくとも１つは、－ＳＲＤ１（例えば－ＳＭｅ）である。ある態様において、２つのＲ３基は、連結されて、任意に置換されたカルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）、任意に置換されたヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）、任意に置換されたアリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）、または任意に置換されたヘテロアリール環（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）を形成する。
ある態様において、ＲＤ１は、水素である。 ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＤ１は、ベンジルである。 ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ１は、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＤ１は、酸素原子に付着している場合には酸素保護基である。ある態様において、ＲＤ１は、硫黄原子に付着している場合には硫黄保護基である。
ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲＤ１ａは、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、ＲＤ１ａのうちの少なくとも１つは、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、２つのＲＤ１ａは、それらの間に介在する原子と一緒になって、置換または非置換ヘテロ環式環（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）または置換または非置換ヘテロアリール環（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）を形成する。
式（Ｉ’）は、Ｌ１Ａの一端で環Ａ１に取り付けられ、Ｌ１Ａの他端で環Ｂに取り付けられたリンカーＬ１Ａを包含する。ある態様において、Ｌ１Ａは、Ｌ１である。ある態様において、Ｌ１Ａは、式ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂ、ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂで表されるか、または５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａへの取り付け点を表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点を表示し；および、ＲＬ１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、または窒素保護基である。ある態様において、Ｌ１Ａは、式ｌａ－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ｌｂで表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、式ｌａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｌｂで表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、任意に置換されたヘテロアリーレン（例えば ヘテロアリーレン中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリーレン；またはヘテロアリーレン中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、Ｌ１Ａは、任意に置換された５員ヘテロアリーレン（例えばピロリレン、フラニレン、チオフェニレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、ジメチルオキサゾリレン、トリアゾリレン、オキサジアゾリレン、またはチアジアゾリレンであり、これらの全ては任意に置換される）である。ある態様において、Ｌ１Ａは、式：
Figure 0007308146000090
で表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、式：
Figure 0007308146000091
で表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、式：
Figure 0007308146000092
で表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、式：
Figure 0007308146000093
で表される。ある態様において、Ｌ１Ａは、式：
Figure 0007308146000094
で表される。
本明細書において一般的に定義されるとおり、式（Ｉ）は、Ｌ１の一端で環Ａに取り付けられ、Ｌ１の他端で環Ｂに取り付けられたリンカーＬ１を包含する。ある態様において、Ｌ１は、式ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂまたは５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａへの取り付け点を表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点を表示し；および、ＲＬ１は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～６アルキル、または 窒素保護基である。ある態様において、ＲＬ１は、水素である。ある態様において、ＲＬ１は、任意に置換されたＣ１～６アルキル（例えば任意に置換されたメチルまたは任意に置換されたエチル）である。ある態様において、ＲＬ１は、窒素保護基（例えばベンジル（Ｂｎ）、ｔ－ブチルカーボナート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、９－フルオレニルメチルカーボナート（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ））である。ある態様において、Ｌ１は、ｌａ－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ｌｂである。ある態様において、Ｌ１は、非置換５員ヘテロアリール環である。ある態様において、Ｌ１は、非置換５員ヘテロアリーレンである。ある態様において、Ｌ１は、式：
Figure 0007308146000095
で表される。
式（Ｉ’）は、環Ａ１上の０以上の置換基Ｒ４を包含する。式（Ｉ）は、環Ａ上の０以上の置換基Ｒ４を包含する。ある態様において、ｐは、０である。ある態様において、ｐは、１である。ある態様において、ｐは、２である。ある態様において、ｐは、３である。ある態様において、ｐは、４である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、水素である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アシル（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅ）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ハロゲン（例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）である。ある態様において、少なくとも１つのＲ４は、置換または非置換アルキル（例えば置換または非置換Ｃ１～６アルキル）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換メチルである。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換エチルである。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換プロピルである。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルケニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルケニル）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アルキニル（例えば置換または非置換Ｃ２～６アルキニル）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換カルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～７員単環式カルボシクリル）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換アリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、ベンジルである。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換フェニルである。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、置換または非置換ヘテロアリール（例えばヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の５～６員単環式ヘテロアリール；またはヘテロアリール環系中の１個、２個、３個または４個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の９～１０員二環式ヘテロアリール）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、－ＯＲＤ１（例えば－ＯＨまたは－ＯＭｅ）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２（例えば－ＮＭｅ２）である。ある態様において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、－ＳＲＤ１（例えば－ＳＭｅ）である。
式（Ｉ’）は、環Ａ１を包含する。ある態様において、環Ａ１は、環Ａである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたカルボシクリル（例えば炭素環式環系中に０、１、または２つの二重結合を含む、置換または非置換の、３～１０員単環式または二環式カルボシクリル）である。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたシクロペンチルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたシクロヘキシルである。ある態様において、環Ａ１は、非置換シクロヘキシルである。
ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000096
である。ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000097
である。
ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロヘプチル、または任意に置換されたシクロオクチルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換された二環式カルボシクリルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタンである。ある態様において、環Ａ１は、非置換ビシクロ［１．１．１］ペンタンである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、または任意に置換されたビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000098
である。ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000099
である。
ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたアリール（例えば置換または非置換の６～１０員アリール）である。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたフェニルである。ある態様において、環Ａ１は、非置換フェニルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたベンジルである。
ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたヘテロシクリル（例えばヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、置換または非置換の、５～１０員単環式または二環式ヘテロ環式環）である。ある態様において、環Ａ１は、ヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、任意に置換されたヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換された５員ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換された６員ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａ１は、ヘテロ環式環中の１個または２個の原子が独立して窒素、酸素、または硫黄である、任意に置換された５～６員ヘテロシクリルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピロリル－２，５－ジオン、ジオキソラニル、オキサスルフラニル（oxasulfuranyl）、ジスルフラニル（disulfuranyl）、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、チアジアゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、またはチアニルである。ある態様において、環Ａ１は、任意に置換されたピペリジンである。ある態様において、環Ａ１は、非置換ピペリジンである。ある態様において、環Ａ１は、非置換シクロヘキシル、非置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン、非置換フェニル、または非置換ピペリジンである。
ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000100
である。ある態様において、環Ａ１は、式：
Figure 0007308146000101
である。
ある態様において、環Ａは、式：
Figure 0007308146000102
である。ある態様において、環Ａは、式：
Figure 0007308146000103
である。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000104
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000105
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000106
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000107
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000108
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000109
Figure 0007308146000110
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000111
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000112
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000113
Figure 0007308146000114
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000115
Figure 0007308146000116
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000117
Figure 0007308146000118
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000119
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000120
Figure 0007308146000121
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000122
Figure 0007308146000123
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000124
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000125
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000126
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000127
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000128
Figure 0007308146000129
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000130
Figure 0007308146000131
Figure 0007308146000132
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、式：
Figure 0007308146000133
で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。
ある態様において、式（Ｉ’）または（Ｉ）で表される化合物は、下の表１～４のいずれか１つにおいて提供される。
ある態様において、本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグである。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩である。
本明細書に記載されるある化合物は、タンパク質キナーゼに結合する、これを共有結合的に改変する、および／またはこれを阻害する。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫである。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫ１である。ある態様において、タンパク質キナーゼは、ＩＲＡＫ４である。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））に共有結合的に結合する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））に可逆的に結合する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）に不可逆的に結合する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を調節する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を阻害する。
本明細書に記載される化合物の、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））への結合親和性は、当技術分野において知られている方法（例えば等温滴定熱量計（ＩＴＣ））を使用して化合物とタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））との付加物の解離定数（Ｋｄ）の値によって測定してもよい。ある態様において、付加物のＫｄ値は、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、 または約１ｎＭ以下である。
ある態様において、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性は、本明細書に記載される化合物により阻害される。本明細書に記載される化合物による、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性の阻害は、化合物またはその医薬組成物が タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））と接触したときの、化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を決定することによって、測定してもよい。ＩＣ５０値は、当技術分野において知られている方法を使用して（例えば競合結合アッセイによって）得てもよい。ある態様において、本明細書に記載される化合物のＩＣ５０値は、約１ｍＭ以下、約１００μＭ以下、約１０μＭ以下、約１μＭ以下、約１００ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、 または約１ｎＭ以下である。
本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を選択的に調節し得る。ある態様において、化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を選択的に増大させる。ある態様において、化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を選択的に阻害する。ある態様において、化合物は、２つ以上のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を同程度まで阻害する。ある態様において、化合物は、２つ以上のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を同程度まで増大させる。
第１のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を第２のタンパク質キナーゼより阻害することにおける本明細書に記載される化合物の選択性は、第２のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害することにおける化合物のＩＣ５０値の、第１のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害することにおける化合物のＩＣ５０値に対する商によって、測定してもよい。第１のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を第２のタンパク質キナーゼに対して調節することにおける本明細書に記載される化合物の選択性もまた、化合物と第２のタンパク質キナーゼとの付加物のＫｄ値の、化合物と第１のタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）との付加物のＫｄ値に対する商によって、測定してもよい。ある態様において、選択性は、少なくとも約１倍、少なくとも約３倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約３０倍、少なくとも約１００倍、少なくとも約３００倍、少なくとも約１，０００倍、少なくとも約３，０００倍、少なくとも約１０，０００倍、少なくとも約３０，０００倍、または少なくとも約１００，０００倍である。
本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の異常な活性（例えば増大した活性、望ましくない活性、正常でない活性）に関連する疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得ることが期待される。当技術分野において、タンパク質キナーゼは、増殖性疾患、炎症性疾患、および自己免疫性疾患などの幅広い疾患に加担していることが知られている。したがって、本明細書に記載される化合物は、増殖性疾患、炎症性疾患、および自己免疫性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であることが期待される。
医薬組成物、キット、および投与
本開示はまた、本明細書に記載される化合物および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む医薬組成物を提供する。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、式（Ｉ’）で表される化合物またはその薬学的に許容し得る塩、および薬学的に許容し得る賦形剤である。
ある態様において、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物中に、有効量で提供される。ある態様において、有効量は、治療有効量である。ある態様において、有効量は、予防有効量である。ある態様において、治療有効量は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）））の異常な活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、疾患（例えばＩＲＡＫの異常な活性に関連する疾患（例えば増殖性疾患））を処置するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の異常な活性を阻害して、疾患（例えばタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ（例えば増殖性疾患）））の異常な活性に関連する疾患）を処置するために有効な量である。ある態様において、治療有効量は、細胞（例えば in vivoまたは in vitroの細胞）のアポトーシスを誘導するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）））の異常な活性を阻害するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、疾患（例えばＩＲＡＫの異常な活性に関連する疾患（例えば増殖性疾患））を予防するかまたはその寛解状態にそれを必要とする対象を維持するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の異常な活性を阻害して、疾患（例えばＩＲＡＫの異常な活性に関連する疾患（例えば増殖性疾患））を予防するかまたはその寛解状態にそれを必要とする対象を維持するために有効な量である。ある態様において、予防有効量は、細胞（例えば in vivoまたは in vitroの細胞）のアポトーシスを誘導するために有効な量である。
ある態様において、有効量は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）））の活性を少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９８％だけ阻害するために有効な量である。ある態様において、有効量は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下だけ阻害するために有効な量である。
ある態様において、対象は、動物である。動物は、いずれの性別であってもよく、発生のいずれの段階であってもよい。ある態様において、本明細書に記載される対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、非ヒト動物である。 ある態様において、対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、非ヒト哺乳動物である。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、またはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯動物（例えばマウス、ラット）、イヌ、ブタ、または非ヒト霊長類などの研究動物である。 ある態様において、動物は、遺伝子操作された動物である。 ある態様において、動物は、トランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウスおよびトランスジェニックブタ）である。ある態様において、対象は、魚類または爬虫類である。
ある態様において、本明細書に記載される化合物または組成物と接触させられる細胞は、in vitroである。 ある態様において、本明細書に記載される化合物または組成物と接触させられる細胞は、in vivoである。
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において知られているいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本明細書に記載される化合物（すなわち「活性成分」）を担体もしくは添加剤および／または１つ以上の他の補助的な成分と結合させることと、それから、必要なおよび／または望ましい場合には、生成物を望ましい単回用量または複数回用量の単位に成形および／またはパッケージングすることとを包含する。
医薬組成物は、バルクで、単一のユニットドーズとして、および／または単一のユニットドーズの複数として調製、パッケージング、および／または販売され得る。「ユニットドーズ」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的には、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な分数、例えばかかる投与量の１／２もしくは１／３に等しい。
活性成分、薬学的に許容し得る賦形剤および／またはあらゆる追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティー、サイズ、および／または状態に依存して、およびさらに、組成物が投与される経路に依存して変化し得る。組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含んでよい。
提供される医薬組成物の製造に使用される、薬学的に許容し得る賦形剤としては、不活性希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤、および／または油が挙げられる。例えば、ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、および香料も、組成物中に存在してもよい。
例示の希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉砂糖、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示の造粒剤および／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレー、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、および木製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（starch 1500）、微晶質デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示の界面活性剤および／または乳化剤としては、以下が挙げられる：天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイドクレー（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびVeegum（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアラート、エチレングリコールジステアラート、グリセリルモノステアラート、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Tween（登録商標）20）、ポリオキシエチレンソルビタン（Tween（登録商標）60）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween（登録商標）80）、ソルビタンモノパルミテート（Span（登録商標）40）、ソルビタンモノステアラート（Span（登録商標）60）、ソルビタントリステアラート（Span（登録商標）65）、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート（Span（登録商標）80））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート（Myrj（登録商標）45）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびSolutol（登録商標））、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Cremophor（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Brij（登録商標）30））、ポリ（ビニルピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Pluronic（登録商標）F-68、poloxamer P-188、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサート・ナトリウム、および／またはそれらの混合物。
例示の結合剤としては、デンプン（例えば、コーンスターチおよびデンプン糊）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルゴム（panwar gum）、ガッチゴム（ghatti gum）、イサポール殻（isapol husk）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Veegum（登録商標））、および落葉松アラボガラクタン）、アルギナート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリラート、ワックス、水、アルコール、および／またはそれらの混合物が挙げられる。
例示の保存剤としては、抗酸化剤、キレート剤、抗菌性保存剤、抗真菌性保存剤、抗原虫性保存剤、アルコール保存剤、酸性保存剤、および他の保存剤が挙げられる。ある態様において、保存剤は抗酸化剤である。他の態様において、保存剤はキレート剤である。
例示の酸化防止剤としては、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示のキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸塩ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、および酒石酸ならびにその塩および水和物が挙げられる。例示の抗菌性保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールが挙げられる。
例示の抗真菌性保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が挙げられる。
例示のアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示の酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が挙げられる。
その他の他の保存剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム(deteroxime mesylate)、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Glydant（登録商標）Plus、Phenonip（登録商標）、メチルパラベン、Germall（登録商標）115、Germaben（登録商標）II、Neolone（登録商標）、Kathon（登録商標）、およびEuxyl（登録商標）が挙げられる。
例示の緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸カルシウムヒドロキシド（calcium hydroxide phosphate）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質非含有水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示の潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
例示の天然オイルとしては、以下の油が挙げられる：アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、ブラックカレント種子、ルリジサ、カデ、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナバ、ヒマシ油、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、アマニ、ゲラニオール、ヘチマ、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォームシード、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パームカーネル（kernel）、桃カーネル、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サザンカ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチベル、クルミ、および小麦胚芽。例示の合成油としては、限定はされないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびそれらの混合物が挙げられる。
経口および非経口投与のための液体剤形としては、薬学的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバントを、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、および香料などを含むことができる。非経口投与のためのある態様において、本明細書に記載のコンジュゲートは、可溶化剤と、例えば、Cremophor（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびそれらの混合物などと、混合される。
注射用製剤、例えば、無菌の注射用水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、周知の技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒、例えば１，３－ブタンジオール溶液中の、無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルジョンであることができる。使用可能な許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として、従来から使用されている。この目的のために、あらゆる無刺激性の固定油が、合成モノ－またはジ－グリセリドを含めて使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または、使用の前に、滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることがしばしば望ましい。これは、低い水溶性の、結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは次に、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって、達成してよい。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本明細書に記載のコンジュゲートを、ココアバター、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製可能な坐剤、または周囲温度では固体であるが、体温では液体となり、したがって直腸または膣腔で融解して活性成分を放出する、坐剤ワックスである。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの、不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／または、（ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸など、（ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）湿潤剤（humectant）、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤（wetting agent）、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイトクレー、および（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。
同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬理学の技術分野で知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて、調製することができる。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用され得る封入組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様の種類の固体組成物は、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、使用することができる。
活性成分は、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で知られている他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。かかる固体剤形において、活性成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合することができる。かかる固体剤形は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加的な物質、例えば、錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどを、含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよい。それらは、任意に不透明化剤を含んでもよく、活性成分（単数または複数）のみを、またはこれを優先的に、腸管の特定の部分において、任意に遅延様式で、放出する組成物であることができる。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本明細書に記載の化合物の局所および／または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉末剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤、および／または貼付剤を含むことができる。一般に、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体または賦形剤、および／または必要に応じて、あらゆる必要な保存剤および／または緩衝剤と混合される。さらに本開示は、経皮貼付剤の使用を意図し、これは多くの場合、活性成分の身体へのコントロールされた送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば、活性成分を適切な媒体中に溶解および／または分配することによって、調製することができる。代替的にまたは付加的に、速度は、速度制御膜を提供することにより、および／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／またはゲル中に分散させることによりコントロールすることができる。
本明細書に記載の皮内医薬組成物の送達に使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスを含む。皮内組成物は、皮膚への針の有効侵入長を制限するデバイスにより、投与することができる。代替的にまたは付加的に、従来の注射器を、皮内投与の古典的なマントー法で使用することができる。液体ジェット注射器を介して、および／または角質層を貫通して真皮に達するジェットを生成する針を介して、液体製剤を真皮に送達するジェット式注射デバイスは、好適である。圧縮ガスを使用して粉末形態の化合物を皮膚の外側の層を通って真皮へと加速する、衝撃（ballistic）粉末／粒子送達デバイスは、好適である。
局所投与に適した製剤としては、限定はされないが、リニメント剤、ローション剤などの液剤および／または半液剤、クリーム剤、軟膏剤などの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／またはペースト剤、および／または溶液剤および／または懸濁液剤が挙げられる。局所投与製剤は、例えば、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）活性成分を含んでもよく、ただし活性成分の濃度は、溶媒中の活性成分の溶解限度まで高くすることができる。局所投与のための製剤はさらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、口腔を介した肺投与に適した製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、有効成分を含みかつ、約０．５～約７ｎｍ、または約１～約６ｎｍの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含んでもよい。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末の形態であって、噴射剤の流れを導いて粉末を分散させる乾燥粉末リザーバを備えたデバイスを用いて、および／または、密閉された容器中の低沸点噴射剤中に溶解または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの、自己推進溶媒／粉末分注容器を用いて、投与される。かかる粉末剤は、重量において粒子の少なくとも９８％が０．５ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９５％が７ｎｍ未満の直径を有する。代替的に、重量において粒子の少なくとも９５％が１ｎｍより大きい直径を有し、数において粒子の少なくとも９０％が６ｎｍ未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で便利に提供される。
低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に噴射剤は、組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成してもよい。噴射剤はさらに、液体非イオン性および／もしくは固体アニオン性界面活性剤、および／または固体希釈剤（これは有効成分を含む粒子と同程度の粒径を有してもよい）などの、追加成分をさらに含んでよい。
肺送達のために製剤化された本明細書に記載の医薬組成物は、有効成分を、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で提供することができる。かかる製剤は、活性成分を含む任意に滅菌性の水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として、調製、包装、および／または販売されることができ、あらゆる噴霧および／または微粒化デバイスを用いて、便利に投与され得る。かかる製剤はさらに、限定はされないが以下を含む１種以上の追加の成分、例えばサッカリンナトリウムなどの香味剤、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／またはメチルヒドロキシベンゾアート等の保存剤を含んでもよい。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１～約２００ｎｍの範囲の平均直径を有してよい。
肺送達に有用であるとして本明細書に記載される製剤は、本明細書に記載の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、活性成分を含み、約０．２～５００μｍの平均粒子を有する、粗い粉末である。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器から、鼻腔を通した急速な吸入によって投与される。
経鼻投与のための製剤は、例えば、わずか０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）という多量の活性成分を含んでもよく、および１種以上の本明細書中に記載の追加の成分を含んでいてもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製した錠剤、および／またはロゼンジの形態であってもよく、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含んでよく、バランスは、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物と、任意に、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含む。代替的に、口腔内投与用の製剤は、活性成分を含有する粉末、および／またはエアロゾル化および／または微粒化された溶液および／または懸濁液を含んでよい。かかる粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散された場合、約０．１～約２００ｎｍの範囲の平均粒子および／または液滴サイズを有していてもよく、さらに、本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでもよい。
本明細書に記載の医薬組成物は、眼への投与のための製剤として、調製、包装、および／または販売することができる。かかる製剤は、例えば点眼剤の形態であってもよく、例えば、水性または油性液体担体または賦形剤中の、活性成分の０．１～１．０％（ｗ／ｗ）の溶液および／または懸濁液を含む。かかる滴剤は、さらに、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の１種以上の追加の成分を含んでよい。有用な他の眼科的に投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤中に活性成分を含むものが挙げられる。点耳剤、および／または点眼剤もまた本開示の範囲内であると考えられる。
本明細書で提供される医薬組成物の説明は、ヒトへの投与に適した医薬組成物に主として向けられているが、かかる組成物は、一般的にあらゆる種類の動物への投与に適している。ヒトへの投与に適した医薬組成物を、様々な動物への投与に適した組成物にするための改変はよく理解されており、獣医薬理学の当業者は、かかる改変を、通常の実験を用いて設計および／または実施することができる。
本明細書で提供される化合物は典型的には、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与量単位形態で処方される。しかし、本明細書に記載の組成物の１日総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で医師によって決定されることが、理解されるであろう。あらゆる特定の対象または生物に対する具体的な治療有効用量レベルは、様々な要因に依存し、これには、処置される疾患および障害の重症度；使用される特定の活性成分の活性；使用される特定の組成物;対象の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事；投与の時間、投与経路、および使用される特定の活性成分の排出速度；処置期間;使用される特定の活性成分と組み合わせて、またはこれと同時に使用される薬物；および、医療分野で知られている類似の要因を含む。
本明細書で提供される化合物および組成物は、あらゆる経路で、例えば経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内（interdermal）、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤、および／または滴剤によるものなど）、粘膜、経鼻、口腔内、舌下；気管内点滴注入、気管支点滴注入、および／または吸入によって；および／または経口スプレー、鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾルとして、投与することができる。具体的に企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液および／またはリンパ供給を介した局所投与、および／または患部への直接適用である。一般的には、投与の最も適切な経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境でのその安定性）、および／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を耐容できるかどうか）、を含む、種々の要因に依存する。ある態様において、本明細書に記載の化合物または医薬組成物は、対象の眼への局所投与に適している。
有効量を達成するために要求される化合物の厳密な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的状態、副作用または障害の重さ、特定の化合物のアイデンティティー、投与モード等に依存して対象毎に変わるであろう。有効量は、単回用量（例えば単回経口用量）または複数回用量（例えば、複数回経口用量）として包含され得る。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量のいずれか２つの用量は、本明細書に記載される化合物の、異なるかまたは実質的に同じ量を包含する。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体サンプル、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日３用量、１日２用量、１日１用量、２日に１用量、３日に１用量、毎週１用量、２週間に１用量、３週間に１用量、または４週間に１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体サンプル、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり１用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体サンプル、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり２用量である。ある態様において、複数回用量を対象に投与または複数回用量を生体サンプル、組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日あたり３用量である。ある態様において、複数回用量が対象に投与または生体サンプル、組織、もしくは細胞に適用されるときには、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、もしくは細胞の寿命である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は３ヶ月、６ヶ月、または１年である。ある態様において、複数回用量の第１の用量および最後の用量の間の期間は対象、組織、または細胞の寿命である。ある態様において、本明細書に記載される用量（例えば、単回用量、または複数回用量のいずれかの用量）は、独立して、本明細書に記載される化合物の０．１μｇと１μｇとの間（両端を含む）、０．００１ｍｇと０．０１ｍｇとの間、０．０１ｍｇと０．１ｍｇとの間、０．１ｍｇと１ｍｇとの間、１ｍｇと３ｍｇとの間、３ｍｇと１０ｍｇとの間、１０ｍｇと３０ｍｇとの間、３０ｍｇと１００ｍｇとの間、１００ｍｇと３００ｍｇとの間、３００ｍｇと１，０００ｍｇとの間、または１ｇと１０ｇとの間を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１ｍｇと３ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の３ｍｇと１０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して本明細書に記載される化合物の１０ｍｇと３０ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。ある態様において、本明細書に記載される用量は、独立して最初と最後を含めて本明細書に記載される化合物の３０ｍｇと１００ｍｇとの間（両端を含む）を包含する。
本明細書に記載されるとおり、用量範囲は、提供される医薬組成物の、成人への投与のための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与するより少ないか、または同一であることができる。
本明細書に記載されるとおり、化合物または組成物は、１つ以上の追加の医薬剤（例えば、治療的および／または予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与され得る。化合物または組成物は、それらの活性（例えば、疾患の処置を、それを必要とする対象に行うこと、疾患の予防を、それを必要とする対象に行うこと、対象、生体サンプル、組織または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性を阻害することにおける活性（例えば効力および／または有効性））を改善する、生物学的利用能を改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低減させる、代謝を低減および／または改変する、排出を阻害する、および／または、対象、生体サンプル、組織または細胞における分布を改変するものである追加の医薬剤と組み合わせて、投与され得る。採用される治療法は、同じ障害に対して所望の効果を達成できる、および／または、異なる効果を達成できることもまた理解されるであろう。ある態様において、本明細書に記載の化合物および追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物と追加の医薬剤の両方ではなく一方を含む医薬組成物には存在しない相乗効果を示す。
化合物または組成物は、例えば併用療法として有用であり得る、１つ以上の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に、投与され得る。医薬剤は、治療的に活性な薬剤を含む。医薬剤はまた、予防的に活性な薬剤も含む。医薬剤は、小有機分子を、例えば薬物化合物（例えば、ヒトまたは獣医学的使用のために米国食品医薬品局によって承認された、米国連邦規則集（ＣＦＲ）に提供されている化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。ある態様において、追加の医薬剤は、疾患（例えば、増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置および／または予防するのに有用な医薬剤である。それぞれの追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで、投与されてもよい。追加の医薬剤はまた、互いとおよび／または本明細書に記載の化合物または組成物と共に、単回用量にて投与されてもよく、あるいは、異なる用量で個別に投与されてもよい。レジメンにおいて使用するための特定の組合せには、本明細書に記載の化合物の、追加の医薬剤（単数または複数）に対する適合性、および／または、達成される所望の治療効果および／または予防効果が、考慮されるであろう。一般に、併用される追加の医薬剤（単数または複数）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの態様において、組み合わせで利用されるレベルは、個別で利用されるレベルよりも低くなるであろう。
追加の医薬剤は、抗増殖剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、心血管作動剤、コレステロール降下剤、抗糖尿病剤、抗アレルギー剤、避妊剤、鎮痛剤、およびそれらの組み合わせを包含するが、これらに限定されない。ある態様において、追加の医薬剤は抗増殖剤（例えば抗がん剤）である。ある態様において、追加の医薬剤は抗白血病剤である。ある態様において、追加の医薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ADE、Adriamycin RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、Ambochlorin（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、ARZERRA（オファツムマブ）、BOSULIF（ボスチニブ）、BUSULFEX（ブスルファン）、CAMPATH（アレムツズマブ）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CLOFAREX（クロファラビン）、CLOLAR（クロファラビン）、CVP、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、ERWINAZE（Asparaginase Erwinia Chrysanthemi）、FLUDARA（フルダラビンリン酸エステル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、GAZYVA（オビヌツズマブ）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、Hyper-CVAD、ICLUSIG（ポナチニブ塩酸塩）、IMBRUVICA（イブルチニブ）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、MARQIBO（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、ミトキサントロン塩酸塩、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MYLERAN（ブスルファン）、NEOSAR（シクロホスファミド）、ONCASPAR（ペグアスパラガーゼ）、PURINETHOL（メルカプトプリン）、PURIXAN（メルカプトプリン）、ルビドマイシン（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、SYNRIBO（オマセタキシンメペスクシネート）、TARABINE PFS（シタラビン）、TASIGNA（ニロチニブ）、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、TRISENOX（三酸化ヒ素）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬品は抗リンパ腫剤である。ある態様において、追加の医薬品はABITREXATE（メトトレキサート）、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS（ブレンツキシマブベドチン）、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRIAMYCIN RDF（ドキソルビシン塩酸塩）、AMBOCHLORIN（クロラムブシル）、AMBOCLORIN（クロラムブシル）、ARRANON（ネララビン）、BEACOPP、BECENUM（カルムスチン）、BELEODAQ（ベリノスタット）、BEXXAR（トシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１トシツモマブ）、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CARMUBRIS（カルムスチン）、CHOP、CLAFEN（シクロホスファミド）、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DEPOCYT（シタラビンリポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EPOCH、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLOTYN（プララトレキサート）、HYPER-CVAD、ICE、IMBRUVICA（イブルチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ－２ｂ）、ISTODAX（ロミデプシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、LINFOLIZIN（クロラムブシル）、ロムスチン、MATULANE（プロカルバジン塩酸塩）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MOPP、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、OEPA、ONTAK（デニロイキンディフティトックス）、OPPA、R-CHOP、REVLIMID（レナリドミド）、RITUXAN（リツキシマブ）、STANFORD V、TREANDA（ベンダムスチン塩酸塩）、VAMP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、ZEVALIN（イブリツモマブチウキセタン）、ZOLINZA（ボリノスタット）、ZYDELIG（イデラリシブ）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤はREVLIMID（レナリドミド）、DACOGEN（デシタビン）、VIDAZA（アザシチジン）、CYTOSAR-U（シタラビン）、IDAMYCIN（イダルビシン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン）、LEUKERAN（クロラムブシル）、NEOSAR（シクロホスファミド）、FLUDARA（フルダラビン）、LEUSTATIN（クラドリビン）、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤はABITREXATE（メトトレキサート）、ABRAXANE（アルブミン安定化ナノ粒子パクリタキセル製剤）、AC、AC-T、ADE、ADRIAMYCIN PFS（ドキソルビシン塩酸塩）、ADRUCIL（フルオロウラシル）、AFINITOR（エベロリムス）、AFINITOR DISPERZ（エベロリムス）、ALDARA（イミキモド）、ALIMTA（ペメトレキセド二ナトリウム）、AREDIA（パミドロン酸二ナトリウム）、ARIMIDEX（アナストロゾール）、AROMASIN（エキセメスタン）、AVASTIN（ベバシズマブ）、BECENUM（カルムスチン）、BEP、BICNU（カルムスチン）、BLENOXANE（ブレオマイシン）、CAF、CAMPTOSAR（イリノテカン塩酸塩）、CAPOX、CAPRELSA（バンデタニブ）、CARBOPLATIN-TAXOL、CARMUBRIS（カルムスチン）、CASODEX（ビカルタミド）、CEENU（ロムスチン）、CERUBIDINE（ダウノルビシン塩酸塩）、CERVARIX（組み換え体ＨＰＶ二価ワクチン）、CLAFEN（シクロホスファミド）、CMF、COMETRIQ（カボザンチニブ－ｓ－リンゴ酸塩）、COSMEGEN（ダクチノマイシン）、CYFOS（イホスファミド）、CYRAMZA（ラムシルマブ）、CYTOSAR-U（シタラビン）、CYTOXAN（シクロホスファミド）、DACOGEN（デシタビン）、DEGARELIX、DOXIL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE、DOX-SL（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、DTIC-DOME（ダカルバジン）、EFUDEX（フルオロウラシル）、ELLENCE（エピルビシン塩酸塩）、ELOXATIN（オキサリプラチン）、ERBITUX（セツキシマブ）、ERIVEDGE（ビスモデギブ）、ETOPOPHOS（リン酸エトポシド）、EVACET（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、FARESTON（トレミフェン）、FASLODEX（フルベストラント）、FEC、FEMARA（レトロゾール）、FLUOROPLEX（フルオロウラシル）、FOLEX（メトトレキサート）、FOLEX PFS（メトトレキサート）、FOLFIRI、FOLFIRI-BEVACIZUMAB、FOLFIRI-CETUXIMAB、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL（組み換え体ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）四価ワクチン）、GEMCITABINE-CISPLATIN、GEMCITABINE-OXALIPLATIN、GEMZAR（ゲムシタビン塩酸塩）、GILOTRIF（アファチニブ二マレイン酸塩）、GLEEVEC（イマチニブメシル酸塩）、GLIADEL（カルムスチンインプラント）、GLIADEL WAFER（カルムスチンインプラント）、HERCEPTIN（トラスツズマブ）、HYCAMTIN（トポテカン塩酸塩）、IFEX（イホスファミド）、IFOSFAMIDUM（イホスファミド）、INLYTA（アキシチニブ）、INTRON A（組み換え体インターフェロンアルファ－２ｂ）、IRESSA（ゲフィチニブ）、IXEMPRA（イキサベピロン）、JAKAFI（ルキソリチニブリン酸塩）、JEVTANA（カバジタキセル）、KADCYLA（ado-トラスツズマブエムタンシン）、KEYTRUDA（ペムブロリズマブ）、KYPROLIS（カルフィルゾミブ）、LIPODOX（ドキソルビシン塩酸塩リポソーム）、LUPRON（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-3 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-4 MONTH（酢酸ロイプロリド）、LUPRON DEPOT-PED（酢酸ロイプロリド）、MEGACE（酢酸メゲストロール）、MEKINIST（トラメチニブ）、METHAZOLASTONE（テモゾロミド）、METHOTREXATE LPF（メトトレキサート）、MEXATE（メトトレキサート）、MEXATE-AQ（メトトレキサート）、MITOXANTRONE HYDROCHLORIDE、MITOZYTREX（マイトマイシンｃ）、MOZOBIL（プレリキサフォル）、MUSTARGEN（メクロレタミン塩酸塩）、MUTAMYCIN（マイトマイシンｃ）、MYLOSAR（アザシチジン）、NAVELBINE（ビノレルビン酒石酸塩）、NEOSAR（シクロホスファミド）、NEXAVAR（ソラフェニブトシル酸塩）、NOLVADEX（タモキシフェンクエン酸塩）、NOVALDEX（タモキシフェンクエン酸塩）、OFF、PAD、PARAPLAT（カルボプラチン）、PARAPLATIN（カルボプラチン）、PEG-INTRON（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ）、PEMETREXED DISODIUM、PERJETA（ペルツズマブ）、PLATINOL（シスプラチン）、PLATINOL-AQ（シスプラチン）、POMALYST（ポマリドミド）、プレドニゾン、PROLEUKIN（アルデスロイキン）、PROLIA（デノスマブ）、PROVENGE（シプリューセル－ｔ）、REVLIMID（レナリドミド）、RUBIDOMYCIN（ダウノルビシン塩酸塩）、SPRYCEL（ダサチニブ）、STIVARGA（レゴラフェニブ）、SUTENT（スニチニブリンゴ酸塩）、SYLATRON（ペグインターフェロンアルファ－２ｂ）、SYLVANT（シルツキシマブ）、SYNOVIR（サリドマイド）、TAC、TAFINLAR（ダブラフェニブ）、TARABINE PFS（シタラビン）、TARCEVA（エルロチニブ塩酸塩）、TASIGNA（ニロチニブ）、TAXOL（パクリタキセル）、TAXOTERE（ドセタキセル）、TEMODAR（テモゾロミド）、THALOMID（サリドマイド）、TOPOSAR（エトポシド）、TORISEL（テムシロリムス）、TPF、TRISENOX（三酸化ヒ素）、TYKERB（ラパチニブ二トシル酸塩）、VECTIBIX（パニツムマブ）、VEIP、VELBAN（ビンブラスチン硫酸塩）、VELCADE（ボルテゾミブ）、VELSAR（ビンブラスチン硫酸塩）、VEPESID（エトポシド）、VIADUR（酢酸ロイプロリド）、VIDAZA（アザシチジン）、VINCASAR PFS（ビンクリスチン硫酸塩）、VOTRIENT（パゾパニブ塩酸塩）、WELLCOVORIN（ロイコボリンカルシウム）、XALKORI（クリゾチニブ）、XELODA（カペシタビン）、XELOX、XGEVA（デノスマブ）、XOFIGO（塩化ラジウム２２３）、XTANDI（エンザルタミド）、YERVOY（イピリムマブ）、ZALTRAP（ziv-アフリベルセプト）、ZELBORAF（ベムラフェニブ）、ZOLADEX（ゴセレリン酢酸塩）、ZOMETA（ゾレドロン酸）、ZYKADIA（セリチニブ）、ZYTIGA（酢酸アビラテロン）、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、ドビチニブ乳酸塩（TKI258、CHIR-258）、BIBW 2992（TOVOK（商標））、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120（VARGATEF（登録商標））、AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、チボザニブ（AV-951）、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、および／またはXL228、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ（Velcade））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えばラパマイシン、テムシロリムス（CCI-779）、エベロリムス（RAD-001）、リダホロリムス、AP23573（Ariad）、AZD8055（AstraZeneca）、BEZ235（Novartis）、BGT226（Norvartis）、XL765（Sanofi Aventis）、PF-4691502（Pfizer）、GDC0980（Genetech）、SF1126（Semafoe）およびOSI-027（OSI））、オブリマーセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン（procarbizine）、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カンパセシン（campathecin）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモライド、カルミノマイシン、アミノプテリン、およびヘキサメチルメラミン、またはその組み合わせである。ある態様において、追加の医薬剤はタンパク質キナーゼ阻害剤（例えばチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の結合剤（binder）または阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ１の結合剤または阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ４の結合剤または阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の結合剤または阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、エピジェネティックまたは転写調節剤（例えばＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えばタキサンおよびビンカ
・アルカロイド）、ホルモン受容体調節剤（例えばエストロゲン受容体調節剤およびアンドロゲン受容体調節剤）、細胞シグナリング経路阻害剤（例えばチロシンタンパク質キナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の調節剤（例えばプロテアソーム阻害剤）、Hsp90阻害剤、グルココルチコイド、オールトランス型レチノイン酸、および分化を促進する他の剤からなる群から選択される。ある態様において、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は、外科手術、放射線療法、移植（例えば幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、および化学療法を包含するがこれらに限定されない、抗がん治療との組み合わせで投与され得る。
さらに本開示に包摂されるのは、キット（例えば、医薬パック）である。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物または化合物、および容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでもよい。いくつかの態様において、提供されるキットは、任意にさらに、本明細書に記載の医薬組成物または化合物の希釈または懸濁のための薬学的賦形剤を含有する、第２の容器を含んでもよい。いくつかの態様において、第１の容器および第２の容器内に提供される、本明細書に記載の医薬組成物または化合物は、混合されて１単位剤形を形成する。
したがって、１つの側面において、提供されるのは、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を包含するキットである。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置するのに有用である。ある態様において、キットは、それを必要とする対象において疾患（例えば増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防するのに有用である。ある態様において、キットは、対象、生体サンプル、組織または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性（例えば増大した活性などの、異常なまたは望ましくない活性）を阻害するのに有用である。ある態様において、キットは、細胞（例えば in vivoまたは in vitroの細胞）のアポトーシスを誘導するのに有用である。
ある態様において、本明細書に記載されるキットは、キットに包含される化合物または医薬組成物を使用するための説明書をさらに包含する。本明細書に記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により要求される情報をも包含してもよい。ある態様において、キットに包含される情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において疾患（例えば増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を処置することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、それを必要とする対象において疾患（例えば増殖性疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、または代謝障害）を予防することを提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、対象、生体サンプル、組織または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性（例えば増大した活性などの異常な活性）を調節すること（例えば阻害すること）を提供する。ある態様において、キットおよび説明書は、細胞のアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つ以上の追加の医薬剤を、個別の組成物として含んでもよい。
処置および使用の方法
本開示は、タンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ）の活性（例えば増大または低下した活性などの異常な活性）を調節する（例えば阻害するかまたは増大させる）方法を提供する。本開示は、対象、生体サンプル、または細胞においてＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の活性（例えば増大または低下した活性などの異常な活性）を調節する（例えば阻害するかまたは増大させる）方法を提供する。本開示はまた、それを必要とする対象における、タンパク質キナーゼの異常な活性（例えば増大した活性）に関連する疾患（例えば増殖性疾患、筋骨格疾患、遺伝性疾患、血液疾患、神経疾患、疼痛状態、精神障害、および代謝障害）などの幅広い疾患の処置のための方法をも提供する。本開示は、増殖性疾患（例えばがん（例えば白血病、リンパ腫））、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および 自己免疫性疾患の処置および／または予防のための方法を提供する。
別の側面において、本開示は、対象、生体サンプル、または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を調節する方法を提供する。ある態様において、提供されるのは、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法である。ある態様において、提供されるのは、細胞においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法である。ある態様において、提供されるのは、対象においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を増大させる方法である。本明細書に記載される化合物は、キナーゼ阻害活性；インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）を阻害する能力；インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）１（ＩＲＡＫ１）を阻害する能力；別のキナーゼ（例えばインターロイキン１受容体関連キナーゼ（例えばＩＲＡＫ））を阻害することなくＩＲＡＫ１を阻害する能力；別のキナーゼ（例えばインターロイキン１受容体関連キナーゼ（例えばＩＲＡＫ））を阻害することなくＩＲＡＫ４を阻害する能力；がんの処置における治療効果および／または予防的な効果（preventative effect）；増殖性疾患の処置における治療効果および／または予防的な効果；および／または既存の化学療法剤よりも優れた治療プロフィール（例えば、最適な安全性および治癒的効果）、を呈し得る。
ある態様において、提供されるのは、本明細書に記載される方法によって、対象または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を増大させる 方法である。ある態様において、提供されるのは、本明細書に記載される方法によって、対象または細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％だけ低下させる方法である。ある態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性は、本明細書に記載される方法によって少なくとも約１％、少なくとも約３％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、または少なくとも約９０％だけ低下させられる。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性は、方法により、選択的に阻害される。いくつかの態様において、対象または細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性は、方法により、選択的に低下させられる。
いかなる特定の理論によっても拘束されることは望まないが、本明細書に記載される化合物は、阻害されるタンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）ことができる。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼに結合する（例えば共有結合的にこれを改変する）することができる。ある態様において、本明細書に記載される化合物は、タンパク質キナーゼのシステイン残基に共有結合することができる。ある態様において、化合物は、ＩＲＡＫ１（例えばＩＲＡＫ１のＣｙｓ３０２）を共有結合的に改変することを可能とする。ある態様において、化合物は、ＩＲＡＫ４を共有結合的に改変することを可能とする。
別の側面において、本開示は、対象においてタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、対象に、本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量（例えば治療有効量）を投与することを含む。別の側面において、本開示は生体サンプルにおけるタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を阻害する方法を提供し、方法は、生体サンプルを本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。別の側面において、本開示は組織または細胞におけるタンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供し、方法は、組織または細胞を本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
別の側面において、本開示は細胞におけるタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を阻害する方法を提供し、方法は、細胞を本明細書に記載されるとおりの化合物またはその医薬組成物の有効量と接触させることを含む。
ある態様において、処置されている対象は、哺乳動物である。ある態様において、対象は、ヒトである。ある態様において、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜化された動物である。ある態様において、対象は、イヌまたはネコなどの愛玩動物である。ある態様において、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジまたはヤギなどの家畜動物である。ある態様において、対象は、動物園の動物である。別の態様において、対象は、げっ歯類、イヌまたは非ヒト霊長類などの研究動物である。ある態様において、対象は、トランスジェニックマウスまたはトランスジェニックブタなどの非ヒトトランスジェニック動物である。
ある態様において、化合物または組成物と接触させられる生体サンプルは、乳房組織、骨髄、リンパ節、リンパ組織、脾臓または血液である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる生体サンプルは、腫瘍または がん組織である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる生体サンプルは、血清、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿汁、生検組織（例えば外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引液、乳、膣液、唾液、スワブ（例えば口腔内スワブ）、または第１の生体サンプルに由来する生体分子を含有するあらゆる材料である。
ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞または組織は、in vitroで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞または組織は、in vivoで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞または組織は、ex vivoで存在する。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞または組織は、悪性細胞（例えば、悪性の血液細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、悪性の造血幹細胞（例えば、悪性の骨髄系細胞または悪性のリンパ系細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、悪性のリンパ球（例えば、悪性Ｔ細胞または悪性Ｂ細胞）である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、悪性白血球細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、悪性好中球、悪性マクロファージ、または悪性プラズマ細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、癌細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、乳癌細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、肉腫細胞である。ある態様において、化合物または組成物と接触させられる細胞は、乳房組織からの肉腫細胞である。
本明細書に記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）などのキナーゼの過剰発現と関連していてもよい。ＩＲＡＫ１およびＩＲＡＫ４は、外来の病原体に対する先天性免疫応答を開始させることにおける役割を果たすセリン／トレオニン－タンパク質キナーゼである。これらは、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＩＬ－１Ｒシグナリング経路に関与しており、ＴＬＲ活性化があるとＭＹＤ８８によって受容体シグナリング複合体へと迅速に動員される。ＭＹＤ８８との会合は、ＩＲＡＫ４によるＩＲＡＫ１リン酸化およびその後のＩＲＡＫ１の自己リン酸化およびキナーゼ活性化をもたらす（Immunity, 1997, 7(6), 837-47）。ＩＲＡＫ４－／－マウスは、種々のＩＬ－１およびＴＬＲリガンドに対する細胞応答を無くし、ウイルスおよび細菌によるチャレンジに対するそれらの応答を重度に害される。ＩＲＡＫ１－／－マウスは、類似するが部分的である応答を示す。
ある態様において、本明細書に記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の過剰発現と関連していてもよい。
増殖性疾患は、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の異常な活性に関連していてもよい。ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の異常な活性は、上昇した、および／または不適切であるかまたは望ましくないＩＲＡＫの活性であってもよい。細胞周期の進行の調節解除は、増殖性疾患の特徴であり、増殖性疾患の多くは、しばしば、上昇した、および／または不適切なＩＲＡＫの活性化を通して、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４）の活性の一部の構成成分において異常を有する。ある態様において、ＩＲＡＫは過剰発現されず、ＩＲＡＫの活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、ＩＲＡＫ１が過剰発現され、ＩＲＡＫ１の活性が上昇しているか、および／または不適切である。ある態様において、ＩＲＡＫ４が過剰発現され、ＩＲＡＫ４の活性が上昇しているか、および／または不適切である。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＩＲＡＫ１の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＩＲＡＫ４の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。本明細書に記載される化合物、ならびにその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体、プロドラッグおよび組成物は、ＩＲＡＫ１の活性を阻害することができ、増殖性疾患を処置および／または予防することにおいて有用であり得る。
本明細書に記載されるかまたは当該分野において公知の全ての型の生体サンプルが、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、本明細書に記載される化合物を用いて処置または予防されるべき増殖性疾患は、がんである。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型のがんは、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、血液のがんである。ある態様において、増殖性疾患は、血液学的悪性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、白血病である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）である。ある態様において、増殖性疾患は、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。ある態様において、増殖性疾患は、ＭＹＤ８８Ｌ２６５Ｐ体細胞突然変異に関連するワルデンストレームマクログロブリン血症である。ある態様において、増殖性疾患は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である。ある態様において、増殖性疾患は、リンパ腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、バーキットリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、非ホジキンリンパ腫である。ある態様において、増殖性疾患は、多発性骨髄腫である。ある態様において、増殖性疾患は、メラノーマである。ある態様において、増殖性疾患は、大腸がんである。ある態様において、増殖性疾患は、乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、再発性の乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、変異型乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＨＥＲ２＋の乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、ＨＥＲ２－の乳がんである。ある態様において、増殖性疾患は、三種陰性乳がん（ＴＮＢＣ）である。ある態様において、増殖性疾患は、骨がんである。ある態様において、増殖性疾患は、骨肉腫である。ある態様において、増殖性疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、脳がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、神経芽細胞腫である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。いくつかの態様において、増殖性疾患は、非小細胞肺がんである。いくつかの態様において、増殖性疾患は、良性新生物である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の良性新生物は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、血管新生に関連する。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の血管新生は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。ある態様において、炎症性疾患は、リウマチ性関節炎である。
ある態様において、増殖性疾患は、急性の炎症性疾患である。ある態様において、増殖性疾患は、炎症性疾患である。ある態様において、急性の炎症性疾患は、リウマチ性関節炎、クローン病、または線維症である。 いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己炎症性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己炎症性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。いくつかの態様において、増殖性疾患は、自己免疫性疾患である。本明細書において開示されるか当該分野において公知の全ての型の自己免疫性疾患は、本発明の範囲内であるものとして企図される。
本発明の別の側面は、生体サンプル、組織、細胞、または対象においてキナーゼの活性を阻害する方法に関する。ある態様において、キナーゼは、ＩＲＡＫである。ある態様において、キナーゼは、ＩＲＡＫ１である。ある態様において、キナーゼは、ＩＲＡＫ４である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの異常な活性である。ある態様において、キナーゼの活性は、キナーゼの増大した活性である。ある態様において、キナーゼの活性の阻害は、不可逆的である。他の態様において、キナーゼの活性の阻害は、可逆的である。ある態様において、キナーゼの活性を阻害する方法は、本明細書に記載される化合物を、キナーゼに付着させることを含む。
本発明は、生体サンプル、組織、細胞、または対象において細胞増殖を阻害する方法を提供する。
ある態様において、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異生体、立体異性体、同位体標識された誘導体もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体サンプルと接触させることを含む。ある態様において、本明細書に記載される方法は、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、またはその医薬組成物の有効量を、対象に投与するか、または生体サンプルと接触させることを含む。ある態様において、化合物を、生体サンプルと接触させる。ある態様において、化合物を、対象に投与する。ある態様において、化合物を、本明細書に記載される１つ以上の追加の医薬剤と組み合わせて投与する。追加の医薬剤は、抗増殖剤であってもよい。ある態様において、追加の医薬剤は、抗がん剤である。追加の医薬剤はまた、キナーゼ阻害剤であってもよい。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ１の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ４の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ１の選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ４の選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ１の非選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＩＲＡＫ４の非選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、 抗がん剤（例えば化学療法剤）、抗炎症剤、ステロイド、免疫抑制剤、 放射線療法、または他の剤を包含する。ある態様において、追加の医薬剤は、抗増殖剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、キナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の非選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＢＴＫの選択的阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、フラボピリドール、トリプトライド、SNS-032（BMS-387032）、PHA-767491、PHA-793887、BS-181、(S)-CR8、(R)-CR8、またはNU6140である。ある態様において、追加の医薬剤は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＡＧＣキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤、カルモジュリン依存性キナーゼ（ＣａＭキナーゼ）の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、カゼインキナーゼ１の阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、ＳＴＥキナーゼの阻害剤である。ある態様において、追加の医薬剤は、チロシンキナーゼの阻害剤である。
いくつかの態様において、追加の医薬剤は、トポイソメラーゼ阻害剤、ＭＣＬ１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＢＣＬ－ｘＬ阻害剤、ＢＲＤ４阻害剤、ＢＲＣＡ１阻害剤、ＢＲＣＡ２阻害剤、ＨＥＲ１阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤、またはＤＮＡ損傷誘導因子である。いくつかの態様において、追加の医薬剤は、エトポシド、オバトクラックス（obatoclax）、ナビトクラックス（navitoclax）、ＪＱ１、４－（（（５’－クロロ－２’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（（Ｒ）－１－メトキシプロパン－２－イル）アミノ）シクロヘキシル）アミノ）－［２，４’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）メチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボニトリル、JIB04、またはシスプラチンである。いくつかの態様において、追加の医薬剤は、エトポシド、オバトクラックス、またはナビトクラックスであり、処置されるべき疾患は、乳がん、例えば、三種陰性乳がん、ＨＥＲ２陽性乳がん、ＨＥＲ２陰性乳がん、ＥＲ陽性乳がん、ＥＲ陰性乳がん、またはＥＲ／ＰＲ陽性乳がんである。いくつかの態様において、追加の医薬剤は、エトポシド、JIB04、またはシスプラチンであり、処置されるべき疾患は、ユーイング肉腫である。いくつかの態様において、追加の医薬剤は、JQ1またはNVP2であり、処置されるべき疾患は、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、単球性白血病、単芽球性白血病、または巨核芽球性白血病である。例示の化学療法剤は、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン、メチルメラミン、アルキルスルホン酸、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；葉酸類似体、ピリミジン類似体、特にフルオロウラシルおよびシトシンアラビノシド、およびプリン類似体などの代謝拮抗物質；ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、酵素、および生物学的応答調節物質などの天然物；ならびに白金配位錯体、アントラセンジオン、ヒドロキシ尿素などの置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、およびアドレノコルチコイド抑制剤などの種々雑多な物を包含する。例示の化学療法剤はまた、アントラサイクリン系抗生物質、アクチノマイシンＤ、プリカマイシン、ピューロマイシン、グラミシジンＤ、パクリタキセル、コルヒチン、サイトカラシンＢ、エメチン、マイタンシン、アムサクリン、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、アルトレタミン、シクロホスファミド、ロムスチン、およびカルムスチンをも包含する。ある態様において、本明細書に記載される医薬組成物はさらに、本明細書に記載される追加の医薬剤の組み合わせを含む。
本発明の化合物または組成物は、生体サンプルまたは対象において、追加の医薬剤により誘導されるＩＲＡＫ１の阻害を、相乗的に増強することができる。したがって、本発明の化合物または組成物と追加の医薬剤との組み合わせは、本発明の化合物または組成物なしで追加の医薬剤を用いる処置に対して耐性の増殖性疾患を処置することにおいて有用であり得る。
いくつかの態様において、タンパク質キナーゼの活性は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物により、非選択的に阻害される。いくつかの態様において、阻害されるタンパク質キナーゼの活性は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１）の活性は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物により、異なるタンパク質の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＩＲＡＫ１の活性は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物により、別のＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ４）の活性と比較して、選択的に阻害される。ある態様において、ＩＲＡＫ４の活性は、本明細書に記載される化合物または医薬組成物により、別のＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１）の活性と比較して、選択的に阻害される。
異なるタンパク質（例えば、異なるタンパク質キナーゼ）に対して、あるタンパク質キナーゼの活性を阻害する際の本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値で割った異なるタンパク質の活性を阻害する際の化合物または医薬組成物のＩＣ５０値の商によって測定され得る。異なるタンパク質に対して、あるタンパク質キナーゼについての本明細書に記載される化合物または医薬組成物の選択性は、化合物または医薬組成物とタンパク質キナーゼとのアダクトのＫｄ値で割った化合物または医薬組成物と異なるタンパク質とのアダクトのＫｄ値の商によって測定され得る。ある態様において、選択性は少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも３０倍、少なくとも１００倍、少なくとも３００倍、少なくとも１，０００倍、少なくとも３，０００倍、少なくとも１０，０００倍、少なくとも３０，０００倍、または少なくとも１００，０００倍である。ある態様において、選択性は１００，０００倍以下、１０，０００倍以下、１，０００倍以下、１００倍以下、１０倍以下、または２倍以下である。上で参照された範囲の組み合わせ（例えば、少なくとも２倍かつ１０，０００倍以下）もまた本開示の範囲内である。
ある態様において、本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される化合物または医薬組成物を含む第１の容器を含む。ある態様において、本明細書に記載されるキットは、それを必要とする対象において増殖性疾患（例えば、がん（例えば、白血病、リンパ腫）、炎症性疾患、自己炎症性疾患、および自己免疫性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体サンプル、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＩＲＡＫ（例えばＩＲＡＫ１またはＩＲＡＫ４））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することにおいて、有用である。
ある態様において、本明細書に記載されるキットは、さらに、キット中に含まれる化合物または医薬組成物を使用するための説明を含む。本明細書に記載されるキットはまた、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局により必要とされる情報を含んでもよい。ある態様において、キット中に含まれる情報は、処方情報である。ある態様において、キットおよび説明は、それを必要とする対象において増殖性疾患を処置すること、それを必要とする対象において増殖性疾患を予防すること、対象、生体サンプル、組織もしくは細胞においてタンパク質キナーゼ（例えばＣＤＫ（例えばＣＤＫ７））の活性を阻害すること、ならびに／または細胞においてアポトーシスを誘導することを提供する。本明細書に記載されるキットは、本明細書に記載される１つ以上の追加の医薬剤を、個別の組成物として含んでもよい。
例
本明細書に記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の例を記載する。本願において記載される合成例および生物学的例は、本明細書において提供される化合物、医薬組成物および方法を例示するために提供され、決してそれらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
選択した化合物に関する構造・活性分析
本明細書に記載される化合物を選択し、構造・活性分析に関して評価した。例示の結果を、表１に示す。ＩＲＡＫ１に関しては、以下のAlexaキナーゼアッセイの手順に従った：阻害剤の非存在下で、キナーゼ反応により形成されるＡＤＰは、Ｅｕ３＋標識抗ＡＤＰ抗体からのAlexa Fluor 647色素標識ＡＤＰトレーサーと入れ替わり、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）シグナルの低下をもたらす。阻害剤の存在下で、キナーゼ反応により形成されるＡＤＰの量は低減し、もたらされる損なわれていない抗体－トレーサー相互作用は、高いＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを生じさせる。ＩＲＡＫ４に関しては、以下のZ-lyteキナーゼアッセイの手順に従った：二重標識ペプチド基質のリン酸化依存性プロテアーゼ感受性は、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）を使用して検出される。
表１．本明細書に記載される例示化合物のＩＣ５０値
Figure 0007308146000134
Figure 0007308146000135
Figure 0007308146000136
Figure 0007308146000137
Figure 0007308146000138
本明細書に記載される化合物の調製
本明細書において提供される化合物は、簡単に入手可能な出発材料から、以下の一般的な方法および手順を使用して調製することができる。典型的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられるところでは、別様に述べられない限り、他のプロセス条件もまた使用することができる。最適反応条件は、使用する具体的な反応物または溶媒に応じて変化し得るが、かかる条件は当業者が通例の最適化手順によって決定することができる。
Figure 0007308146000139
Figure 0007308146000140
tert－ブチル（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバマート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６－ブロモピコリン酸（１．６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、tert－ブチル（４－アミノフェニル）カルバマート（１．８１ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．０２ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を加え、これにＤＩＥＡ（６．９０ｍＬ、３９．６０ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を、室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を用いて粉砕し（triturated）、濾過し、Ｎ２下で乾燥させたことで、白色粉末を得、これをさらなる精製なしで使用した。（１．５８ｇ、収率５１％） m/z 予測値：392.25、観測値：392.64
上の手順に従い、以下の化合物を合成した：
Figure 0007308146000141
白色粉末（１．７３ｇ、収率５６％） m/z 予測値：392.25、観測値：392.53
Figure 0007308146000142
tert－ブチル（４－（（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバマート
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のtert－ブチル（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバマート（１．５８ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を、１時間攪拌した。真空で溶媒を除去し、材料をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した。４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）安息香酸（１．０５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．０６ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、これにＤＩＥＡ（２．７５ｍＬ、２０．１４ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を、室温で１時間攪拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の２０～８０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製したことで、所望の化合物を白色固体として得た。（０．７０ｇ、収率３４％） m/z 予測値：511.38、観測値：512.47
上の手順に従い、以下の表２中の化合物を合成した。
表２
Figure 0007308146000143
Figure 0007308146000144
Ｎ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のtert－ブチル（４－（（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバモイル）フェニル）カルバマート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を、室温で１時間攪拌し、次に真空で溶媒を除去した。材料をＴＨＦ（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中に溶解した。アクリロイルクロリド（１９μＬ、０．２３ｍｍｏｌ） を加え、混合物を３０分間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したことで、白色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した。（８４ｍｇ、収率９２％） m/z 予測値：465.31、観測値：467.52。
上の手順に従い、以下の表３中の化合物を合成した。
表３
Figure 0007308146000145
Figure 0007308146000146
Figure 0007308146000147
Ｎ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中にＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド（８４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を溶解した。１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、これにＮａ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）が続いた。混合物を、ソニケーター中で２分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、密封したバイアル中で１時間、９０℃まで加熱した。反応を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡＣ（２×５０ｍＬ）で抽出、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、真空で溶媒を除去した。粗物質を逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の化合物を白色固体として得た。（４６ｍｇ、収率５６％） m/z 予測値：452.47、観測値：453.19； 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 14.06, (Br, 1H), 10.67 (Br, 1H), 10.35 (d, J = 20Hz, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.15-8.08 (m, 3H), 7.94 (d, J = 9Hz, 1H), 7.85 (q, J = 12Hz, 4H) 7.75 (Br, 1H), 7.69 (d, J = 10Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9Hz, 1H), 7.18 (Br, 1H), 6.47 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.33-6.28 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H)。
上の手順に従い、以下の表４中の化合物を合成した。
表４
Figure 0007308146000148
Figure 0007308146000149
さらなる本明細書に記載される化合物の調製
Figure 0007308146000150
Figure 0007308146000151
Ｎ－（４－アジドフェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したtert－ブチル（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバマートの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、黄色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率７２％）。 M/z 予測値：318.13、観測値：318.57。
Figure 0007308146000152
tert－ブチル（３－（１－（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）カルバマート
Ｎ－（４－アジドフェニル）－６－ブロモピコリンアミド（２００ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびtert－ブチル（３－エチニルフェニル）カルバマート（１３７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ、ＤＭＦおよびＨ２Ｏの１：１：１溶液（６ｍＬ）中に溶解した。ＣｕＳＯ４五水和物（１５７ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（１２５ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１時間攪拌した。水を加えて沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させたことで、所望の生成物を黄色固体として得、これをさらなる精製なしで使用した（２６８ｍｇ、収率８０％）。 M/z 予測値：535.40、観測値：537.39。
Figure 0007308146000153
Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９３％）。 M/z 予測値：489.33、観測値：491.36。

Ｎ－（４－（４－（３－アクリルアミドフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド の合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、褐色油を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率５８％）。 M/z 予測値：476.50、観測値：477.26。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.81, (Br, 1H), 10.26 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13-8.04 (m, 6H), 7.98 (d, J = 9Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝４０ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。
Figure 0007308146000155
Figure 0007308146000156
tert－ブチル４－（６－ブロモピコリンアミド）ベンゾアート
上に記載した tert－ブチル（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバマート の合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、白色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率５４％）。 M/z 予測値：377.24、観測値：377.56
Figure 0007308146000157
tert－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（４－（６－ブロモピコリンアミド）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のtert－ブチル４－（６－ブロモピコリンアミド）ベンゾアート（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３時間攪拌し、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解し、tert－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバマート（１５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、ＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５７７μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）とともに加えた。溶液を１時間攪拌し、この時点で、得られた沈殿物を濾過し、冷ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させたことで、所望の生成物を黄色固体として得、これをさらなる精製なしで使用した（２４６ｍｇ、収率７８％）。 M/z 予測値：517.42、観測値：517.39
Figure 0007308146000158
tert－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（４－（６－ブロモピコリンアミド）ベンズアミド）シクロヘキシル）カルバマート
上と同様の手順を使用して調製したことで、白色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（２６０ｍｇ、収率７５％） M/z 予測値：517.42、観測値：517.32
Figure 0007308146000159
tert－ブチル（３－（４－（６－ブロモピコリンアミド）ベンズアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバマート
上と同様の手順を使用して調製したことで、白色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（２６０ｍｇ、収率８７％） M/z 予測値：501.38、観測値：501.63
Figure 0007308146000160
Ｎ－（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アクリルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９１％）。 M/z 予測値：471.36、観測値：471.58
Figure 0007308146000161
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アクリルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９１％）。 M/z 予測値：471.36、観測値：471.64
Figure 0007308146000162
Ｎ－（４－（（３－アクリルアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９１％）。 M/z 予測値：455.31、観測値：455.73
Figure 0007308146000163
Ｎ－（４－（（（１ｒ，４ｒ）－４－アクリルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド の合成のためのものと同様の手順を使用して 調製したことで、褐色油 を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率１４％）。 M/z 予測値：458.52、観測値：459.32。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.83, (Br, 1H), 8.20 (d, J = 6Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 8.03-7.90 (m, 4H), 7.68 (br, 1H), 7.09 (br, 1H), 6.21 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.16-6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 3.83-3.56 (m, 2H), 1.88 (m, 4H), 1.51-1.26 (m, 6H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝４６ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＝１５４ｎＭ。
Figure 0007308146000164
Ｎ－（４－（（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アクリルアミドシクロヘキシル）カルバモイル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色油を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率１２％）。 M/z 予測値：458.52、観測値：459.32。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.82, (Br, 1H), 8.25 (d, J = 5Hz, 1H), 8.17-8.03 (m, 3H), 7.99 (d, J = 10Hz, 2H), 7.92 (d, J = 10Hz, 2H), 7.71 (br, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.20 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.16-6.08 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 3.93-3.66 (m, 2H), 1.86-1.74 (m, 3H), 1.46-1.09 (m, 6H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝２４ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＝６４８ｎＭ。
Figure 0007308146000165
Ｎ－（４－（（３－アクリルアミドビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）カルバモイル）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色油を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率１２％）。 M/z 予測値：442.48、観測値：443.29。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.77, (Br, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 3H), 7.99 (d, J = 10Hz, 2H), 7.92 (d, J = 10Hz, 2H), 7.75 (br, 1H), 7.20 (br, 1H), 6.16 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.18-6.09 (m, 1H), 5.59 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 2.36 (s, 6H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝５１ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＝６０７ｎＭ。
Figure 0007308146000166
Figure 0007308146000167
tert－ブチル（（１ｒ，４ｒ）－４－（（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中にＮ－（４－アミノフェニル）－６－ブロモピコリンアミド（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を溶解した。（１ｒ，４ｒ）－４－（（tert－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１３６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加え、これにＤＩＥＡ（４４４μＬ、２．５５ｍｍｏｌ）が続いた。溶液を２時間攪拌し、得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄したことで、所望の生成物を白色固体として得、これをさらなる精製なしで使用した（２２６ｍｇ、収率８６％）。 M/z 予測値：517.42、観測値：517.34
Figure 0007308146000168
tert－ブチル（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（６－ブロモピコリンアミド）フェニル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバマート
上記化合物と同様の手順を使用して調製したことで、白色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（２１８ｍｇ、収率８３％。 M/z 予測値：517.42、観測値：517.56
Figure 0007308146000169
Ｎ－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－アクリルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９１％）。 M/z 予測値：471.36、観測値：471.61
Figure 0007308146000170
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アクリルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－ブロモピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色固体を得、これをさらなる精製なしで使用した（収率９１％）。 M/z 予測値：471.36、観測値：471.43
Figure 0007308146000171
Ｎ－（４－（（１ｒ，４ｒ）－４－アクリルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色油を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率８％）。 M/z 予測値：458.52、観測値：459.71。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.64, (Br, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 3H), 7.99 (d, J = 10Hz, 2H), 7.79 (d, J = 10Hz, 2H), 7.65 (d, J = 10Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.90 (m, 4H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (m, 2H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝８８ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＝１，１１０ｎＭ。
Figure 0007308146000172
Ｎ－（４－（（１Ｒ，３Ｓ）－３－アクリルアミドシクロヘキサン－１－カルボキサミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミド
上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製したことで、褐色油を得、これを、Ｈ２Ｏ中の１～７０％ＡＣＮの勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製したことで、所望の生成物を白色固体として得た（収率８％）。） M/z 予測値：458.52、観測値：459.62。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.62, (Br, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.14-8.04 (m, 4H), 7.78 (d, J = 10Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J = 10Hz, 2H), 7.18 (br, 1H), 6.20 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.12-6.03 (m, 1H), 5.57 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 3.81-3.67 (m, 2H), 1.98-1.77 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 3H), 1.15 (m, 1H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝７２ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ
他の化合物を、上に記載したＮ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピコリンアミドの合成のためのものと同様の手順を使用して調製した。
Figure 0007308146000173
Ｎ－（４－（４－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－［２，３’－ビピリジン］－６－カルボキサミド
褐色固体（収率３３％）。M/z 予測値：463.50、観測値：463.72。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.61, (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.0 (d, J = 5Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9Hz, 2H), 8.26-8.18 (m, 3H), 7.94-7.77 (m, 5H), 7.68 (d, J = 6Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝８０ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。
Figure 0007308146000174
Ｎ－（４－（３－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（イソオキサゾール－４－イル）ピコリンアミド
黄色固体（収率１０％）。M/z 予測値：453.46、観測値：453.38。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.82, (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.01 (t, J = 10Hz, 1H), 7.94-7.11(m, 2H), 7.84-7.75 (m, 4H), 7.67 (d, J = 9Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9Hz, 1H), 7.50 (t, J = 10Hz, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.47 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝１２ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。
Figure 0007308146000175
Ｎ－（４－（３－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
褐色固体（収率３３％）。M/z 予測値：466.50、観測値：466. 41。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.45, (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.65, (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (t, J = 10Hz, 1H), 7.95-7.87 (m, 5H), 7.81 (d, J = 9Hz, 2H), 7.68 (d, J = 7Hz, 1H), 7.49 (t, J = 10Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.80 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝６７ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ。
Figure 0007308146000176
Ｎ－（４－（３－アクリルアミドベンズアミド）フェニル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピコリンアミド
褐色固体（収率２８％）。 M/z 予測値：452.47、観測値：452.75。 1H NMR (500 MHz DMSO) δ 10.47, (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.56, (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04-7.87 (m, 6H), 7.80 (d, J = 9Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7Hz, 2H), 7.50 (t, J = 10Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 10Hz, 15Hz, 1H), 6.38-6.27 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 3Hz, 10Hz, 1H)。ＩＲＡＫ１ ＩＣ５０＝２２ｎＭ、ＩＲＡＫ４ ＩＣ５０＞１０，０００ｎＭ
生物学的アッセイ
新規の高度に選択的なＩＲＡＫ１阻害剤Jh-X-119-01は、ＭＹＤ８８において、イブルチニブとともに、相乗的な腫瘍細胞死滅を示す。ＭＹＤ８８における活性化突然変異は、ＷＭ（９５％）、ABC-DLBCL（３９％）、原発性ＣＮＳリンパ腫（８０～９０％）、辺縁帯リンパ腫（６～１０％）および慢性リンパ球性白血病（４～８％）を包含する多数のリンパ増殖性障害に存在する。ＭＹＤ８８変異のＷＭおよびＡＢＣ－ＤＬＢＣLの細胞において、ＭＹＤ８８は、ＢＴＫおよびＩＲＡＫ４／ＩＲＡＫ１によって作動させられる分岐した経路を通じたＮＦ－κＢの成長促進および生存シグナリングの引き金になる（Ngo et al, Nature 2011; Yang et al, Blood 2013）。イブルチニブは、ＢＴＫを標的にし、MYD88変異のＷＭ、ABC-DLBCL、およびPCNSLにおいて高レベルの活性を示している。応答は、しかしながら、部分的であり、完全寛解に欠ける。したがって、持続的なＩＲＡＫ４／ＩＲＡＫ１シグナリングが、イブルチニブ治療を受けているＷＭ患者において悪性のリンパ形質細胞（ＬＰＣ）の生存の原因となったのかを、解明することが求められた。イブルチニブ治療を＞６か月間受けているＷＭ患者においてＢＴＫ活性化が抑制された一方で、ＩＲＡＫ４およびＩＲＡＫ１は両方とも、過剰活性化されたままであったことが、フローサイトメトリー分析によって観察された。イブルチニブ治療を受けている患者からのＬＰＣの、ツールボックス（toolbox）ＩＲＡＫ４／ＩＲＡＫ１阻害剤での処置は、ＮＦ－κＢの顕著な低減、およびアポトーシスの誘導をもたらした。続いて、ＭＹＤ８８変異BCWM.1細胞においてレンチウイルス形質導入の研究が実施され、誘導性モデル系においてＩＲＡＫ１のノックダウンがＩＲＡＫ４と対比してより確固としたアポトーシス効果を生じさせたことが観察された（図１Ａおよび３Ｃ）。これらの知見を受けて、医薬品化学の作戦が、ＩＲＡＫ１キナーゼ活性に対する強力かつ高度に選択的な阻害剤であるJH-X-119-01を開発するために追求されてきた。JH-X-119-01は、９．３ｎＭのＩＣ５０で生化学的にＩＲＡＫ１を阻害した 一方で、１０μＭまでの濃度でＩＲＡＫ４の阻害を呈さず、ＹＳＫ４およびＭＥＫ３の２つのキナーゼのみのオフターゲット阻害とともに並外れたキノーム選択制を示した（図１Ｂおよび５）.質量分析標識の研究を使用して、JH-X-119-01がＩＲＡＫ１をシステイン３０２において不可逆的に標識したことを確認した。JH-X-119-01は、ＭＹＤ８８変異のＷＭおよびABC-DLBCLの細胞への抗増殖効果を示した。重要なことに、JH-X-119-01とイブルチニブとの組み合わせは、ＭＹＤ８８変異のＷＭおよびABC-DLBCLの細胞において、相乗的な腫瘍細胞死滅、およびＮＦ－κＢ活性化の抑制をもたらした（図１Ｃおよび９）。in vivoのＰＫ研究は、ＩＶ投薬されたときに、１．６１時間という中程度の半減期、９．９５μＭのＣｍａｘ、および１８．８４ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの低いクリアランスと、JH-X-119-01に関する好都合なプロフィールを明らかにした。本知見は、ＩＲＡＫ１キナーゼ活性の選択的阻害およびＭＹＤ８８変異ＷＭにおける腫瘍細胞生存の低減を示す新規の高度に選択的なＩＲＡＫ１キナーゼ阻害剤であるJH-X-119-01の開発を裏付ける。重要なことに、JH-X-119-01 は、ＭＹＤ８８変異のＷＭおよびABC-DLBCLの細胞において、イブルチニブとともに、相乗的な腫瘍細胞死滅を示す。この研究は、ＭＹＤ８８変異のＢ細胞リンパ腫における、単独でのおよびイブルチニブとの組み合わせでの使用のための、高度に選択的なＩＲＡＫ１阻害剤の開発のための枠組みを提供する。
均等物および範囲
クレームにおいて、「a」、「an」および「the」などの冠詞は、１または１より多いことを意味してもよいが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。ある群の１以上のメンバー間に「または」を含むクレームまたは記載は、その群のメンバーのうち、１つ、１つより多いか、または、すべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、あるいはそれとは別に、それに関係があるか、を満たすと考えるが、それと反する指示がないか、またはそれとは別に、文脈から明らかでない場合に限る。本発明は、その群のうち、厳密に１つのメンバーが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。本発明は、その群のメンバーのうち、１つより多いかまたはすべてが、所定の生成物またはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれとは別に、それに関係がある態様を含む。
その上、本発明は、列挙されたクレームの１以上からの１以上の限定、要素、節および記述用語が別のクレーム中へ導入されるすべての変動、組み合わせおよび順列を包含する。例えば、別の請求項に従属するいずれの請求項も、同じ基本クレームに従属するいずれか他の請求項中に見出される１以上の限定を含むように修飾され得る。要素が、例えばマーカッシュ群形式において列挙されたものとして提示されている場合、要素の各下位群もまた開示されており、いずれの要素（単数または複数）も群から除去され得る。一般に、本発明または本発明の側面が、特定の要素および／または特徴を含むとして見なされる場合、本発明のある態様または本発明のある側面は、かかる要素および／または特徴からなるか、または、実質的にそれからなると理解されるべきである。簡潔さを目的として、それらの態様は、本明細書中、in haec verbaで具体的に記載されていない。用語「含むこと(comprising)」および「含有すること(containing)」が、オープンであることを意図し、追加の要素またはステップの包含を容認することにもまた留意する。範囲が与えられるところでは、エンドポイントも含まれる。その上、別段の指示がないか、またはそれとは別に、文脈および当業者の理解から明らかでない場合に限り、範囲として表現された値は、いずれか具体的な数値、または、本発明の異なる態様において述べられた範囲内の下位の範囲を、文脈が明確に別段の指図をしない限り範囲の下限の単位の１０倍まで、想定し得る。
本願は種々の発行済み特許、公開特許出願、雑誌記事、および他の公刊物を参照し、それらの全ては参照によって本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合には、本明細書がコントロールするものとする。加えて、先行技術に属する本発明のいずれかの特定の態様は請求項のいずれかの１つ以上からはっきりと除外され得る。かかる態様は当業者に知られていると思われるので、それらは除外が本明細書においてはっきりと示されていない場合であっても除外され得る。本発明のいずれかの特定の態様は、先行技術の存在に関するか否かにかかわらず、いずれかの請求項からいずれかの理由で除外され得る。
当業者は、本明細書に記載される具体的な態様の多数の均等物を認識するか、または通例の実験作業を用いるだけで確かめる能力があるであろう。本明細書に記載される本発明の態様の範囲は上の明細書に限定されることを意図されず、むしろ添付の請求項に示されている通りである。当業者は、次の請求項において定義される本発明の趣旨または範囲から離れることなしに、本明細書の種々の変更および改変がなされ得るということを理解するであろう。

Claims (48)

  1. 式（Ｉ’）：
    Figure 0007308146000177
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体であって、式中：
    Ｒ１は、任意に置換された単環式ヘテロアリール環であり；
    Ｒ２は、式：
    Figure 0007308146000178
     で表され、
    Ｌ１Ａは、ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂ、ｌａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１－ｌｂ、または非置換５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａ１への取り付け点であることを表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点であることを表示し；
    Ｒ３の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され、ここで、ＲＤ１は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールから選択され；
    ＲＤ１ａの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；または任意に、２つのＲＤ１ａがそれらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
    あるいは２つのＲ３基は、連結されて、任意に置換された炭素環式、任意に置換されたヘテロ環式、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ４の各々は、存在する場合には、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＤ１、－Ｎ（ＲＤ１ａ）２、および－ＳＲＤ１からなる群から選択され；
    ＲＬ１は、独立して、水素または任意に置換されたＣ１～６アルキルであり；
    環Ａ１は、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたフェニル、任意に置換された５員ヘテロシクリル、または任意に置換された６員ヘテロシクリルであり；
    ｎは、０、１、２、または３であり；および
    ｐは、０、１、２、３、または４である、
    化合物。
  2. 化合物が、式（Ｉ）：
    Figure 0007308146000179
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体であり、式中： Ｌ １は、ｌａ－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－ｌｂまたは非置換５員ヘテロアリール環であり；式中、ｌａは、環Ａへの取り付け点であることを表示し；ｌｂは、環Ｂへの取り付け点であることを表示し；
    残りの置換基は請求項１に定義されたとおりである、
    請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａ１が、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたビシクロ［１．１．１］ペンタン、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピペリジンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  4. 環Ａ１が、非置換シクロヘキシル、非置換ビシクロ［１．１．１］ペンタン、非置換フェニル、または非置換ピペリジンである、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  5. Ｒ１が、任意に置換された５員ヘテロアリール環である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  6. Ｒ１が、任意に置換されたチアゾール、オキサゾール、イミダゾール、またはピラゾールである、請求項５に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  7. Ｒ１が、式：
    Figure 0007308146000180
     式中：
    ＲＡ２の出現の各々は、存在する場合に、独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、－ＯＲＡ２ａ、－Ｎ（ＲＡ２ｂ）２、および－ＳＲＡ２ａからなる群から選択され；
    ＲＡ２ａの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
    ＲＡ２ｂの出現の各々は、独立して、水素、任意に置換されたアシル、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたカルボシクリル、任意に置換されたヘテロシクリル、任意に置換されたアリール、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択されるか；または任意に、２つのＲＡ２ｂがそれらの間に介在する原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロ環式または置換もしくは非置換ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ６は、水素、任意に置換されたアシル、または任意に置換されたアルキルであり；および
    ｍは、０、１、２、または３である、
    で表される、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  8. Ｒ１が、式：
    Figure 0007308146000181
     で表される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  9. Ｒ１が、式：
    Figure 0007308146000182
     で表される、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  10. 式：
    Figure 0007308146000183
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 式：
    Figure 0007308146000184
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体である、請求項１および３～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 式：
    Figure 0007308146000185
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式：
    Figure 0007308146000186
    Figure 0007308146000187
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異生体、もしくは立体異性体である、請求項１、３～９および１１のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ２が、式：
    Figure 0007308146000188
     で表される、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  15. ｎが、０である、請求項１～１０および１２～１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  16. ｐが、０である、請求項１～１０および１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  17. Ｌ１が、式
    Figure 0007308146000189
     で表される、請求項２～９および１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  18. Ｌ１Ａ が、ｌａ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－ｌｂで表される、請求項１、３～９および１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  19. Ｌ１Ａが、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ｌｂである、請求項１、３～９および１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  20. Ｌ１が、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ｌｂである、請求項２～９および１４～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体。
  21. 式：
    Figure 0007308146000190
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１～１０、１２および１４～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 式：
    Figure 0007308146000191
    Figure 0007308146000192
     で表されるか、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
  24. それを必要とする対象における増殖性疾患の処置への使用のための、治療有効量の化合物を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 対象が、哺乳動物である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 対象が、ヒトである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 増殖性疾患が、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の過剰発現に関連する、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
  28. 増殖性疾患が、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）の過剰発現に関連する、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 増殖性疾患が、インターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の異常な活性に関連する、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  30. 増殖性疾患が、ＩＲＡＫの増大した活性に関連する、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 増殖性疾患が、インターロイキン１受容体関連キナーゼ１（ＩＲＡＫ１）の異常な活性に関連する、請求項２９に記載の医薬組成物。
  32. 増殖性疾患が、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）の異常な活性に関連する、請求項２９に記載の医薬組成物。
  33. 増殖性疾患が、がんである、請求項２４～３２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  34. 増殖性疾患が、リンパ腫である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. 増殖性疾患が、ワルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  36. 増殖性疾患が、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  37. 増殖性疾患が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項３３に記載の医薬組成物。
  38. 増殖性疾患が、炎症性疾患である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  39. 増殖性疾患が、自己免疫性疾患である、請求項２４～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  40. 生体サンプルまたは対象においてインターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）の活性を阻害する医薬組成物であって、
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療有効量、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤
    を含む、前記医薬組成物。
  41. インターロイキン１受容体関連キナーゼが、ＩＲＡＫ１である、請求項４０に記載の医薬組成物。
  42. 化合物が、ＩＲＡＫ１のＣｙｓ３０２を共有結合的に改変することを可能とする、請求項４０に記載の医薬組成物。
  43. 生体サンプルまたは対象において細胞増殖を阻害する医薬組成物であって：
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の治療有効量、および任意に薬学的に許容し得る賦形剤
    を含む、前記医薬組成物。
  44. 追加の医薬剤の治療有効量と組み合わせて対象に投与される、請求項２４～４３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  45. 追加の医薬剤が、抗増殖剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 追加の医薬剤が、キナーゼ阻害剤である、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
  47. 追加の医薬剤が、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の阻害剤である、請求項４６に記載の医薬組成物。
  48. 請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、あるいは請求項２３または２４に記載の医薬組成物；および
    前記化合物、またはその薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいは前記医薬組成物を、対象に投与するか、または生体サンプルと接触させるための説明書
    を含む、キット。
JP2019527449A 2016-11-22 2017-11-22 インターロイキン１受容体関連キナーゼの阻害剤およびその使用 Active JP7308146B2 (ja)

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