JP7682155B2 - サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法 - Google Patents

サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7682155B2
JP7682155B2 JP2022507589A JP2022507589A JP7682155B2 JP 7682155 B2 JP7682155 B2 JP 7682155B2 JP 2022507589 A JP2022507589 A JP 2022507589A JP 2022507589 A JP2022507589 A JP 2022507589A JP 7682155 B2 JP7682155 B2 JP 7682155B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrazol
methyl
ylamino
pyridin
benzoxazol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2022507589A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021026451A5 (ja
JP2022543843A (ja
JP2022543843A5 (ja
Inventor
バネッサ タイラー
サルキス イサカニ
チー ヤン
Original Assignee
ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド filed Critical ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド
Publication of JP2022543843A publication Critical patent/JP2022543843A/ja
Publication of JPWO2021026451A5 publication Critical patent/JPWO2021026451A5/ja
Publication of JP2022543843A5 publication Critical patent/JP2022543843A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7682155B2 publication Critical patent/JP7682155B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１９年８月８日に出願された先願である米国仮特許出願第６２／８８４，４５７号の出願日の利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に援用される。
本出願は、化合物、並びにその塩、溶媒和物及び／又はプロドラッグ、及びそれらを含有する医薬組成物、及びサイトカイン放出症候群を治療するために、化合物、並びにその塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／又は組成物を使用する方法に関する。
背景
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）は、インフルエンザなどの重篤なウイルス感染、癌免疫療法などの免疫療法に使用される抗体、並びにオキサリプラチン及びレナリドミドなどの非タンパク質系抗癌剤の投与を含む様々な要因から生じ得る生命に関わるおそれのある疾患である。免疫療法は、自然に発生する免疫活性化レベルを超える高いレベルの免疫活性化を含むことがあり、ＣＲＳは、結果として生じ得る非抗原特異的毒性である。免疫に基づく療法は、より強力になり、ＣＲＳは、ますます診断されるようになっている。ＣＲＳはまた、ハプロタイプ一致ドナー由来の幹細胞移植、及び移植片対宿主病の状況において観察されている。Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６：５６（２０１８）（非特許文献１）。ＣＲＳは、インターロイキン（ＩＬ）－６及びインターフェロンγを含むいくつかのサイトカインの上昇した血中レベルに関連付けられている。Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４（２）：１８８－１９５（１０ Ｊｕｌｙ ２０１４；Ｅｐｕｂ ２９ Ｍａｙ ２０１４）（非特許文献２）。
ＣＲＳは、典型的に、かなりの数のリンパ球及び／又は骨髄細胞が活性化され、炎症性サイトカインを放出するとき、臨床的に観察される。サイトカイン放出は、化学療法若しくは生物学的療法によって誘導され得、及び／又は例えば、癌治療のための免疫療法などの治療用抗体による治療に関連付けられ得る。ＣＲＳを生じ得る例示的な免疫療法としては、これらに限定されるものではないが、細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）及び／又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）などの他のトランスジェニック受容体などの組換え受容体を発現する療法が挙げられる。ＣＡＲ Ｔ療法によって誘導されるＣＲＳは、一般に、ＣＡＲ Ｔ細胞増殖のピークにおけるＴ細胞注入の数日以内に起こる。Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（Ｊｕｎｅ ２０１８；Ｅｐｕｂ ２８ Ｍａｙ ２０１８）（非特許文献３）。ＣＲＳを誘導し得るＣＡＲ Ｔ療法の例としては、アキシカブタゲンシロルユーセル（ＹＥＳＣＡＲＴＡ（登録商標）として販売されている）及びチサゲンレクロイセル（ＫＹＭＲＩＡＨ（登録商標）として販売されている）が挙げられる。
非常に上昇したインターロイキン６（ＩＬ－６）レベルが、ＣＲＳの患者及びさらにこの疾患のマウスモデルにおいて観察されており、これは、ＩＬ－６が、ＣＲＳの病態生理において役割を果たし得ることを示す。Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ Ｃａｎｃｅｒ ６（１），５６（２０１８）（非特許文献１）。ＩＬ－６は、２つの異なるモードによってシグナルを送り得る。古典的ＩＬ－６シグナル伝達は、膜結合ＩＬ－６受容体へのＩＬ－６の結合を含む。しかしながら、ＩＬ－６受容体は、細胞内シグナル伝達ドメインを有さない。その代わりに、可溶性ＩＬ－６が、膜結合ＩＬ－６受容体に結合した後、ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体は、膜結合ｇｐ１３０に結合し、これは、その細胞内ドメインを介してシグナル伝達を開始させる。トランスシグナル伝達（ｔｒａｎｓ－ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）において、ＩＬ－６は、ＩＬ－６受容体の可溶性形態に結合し、これは、典型的に、メタロプロテイナーゼによって細胞表面から切断される。得られる可溶性ＩＬ－６／ＩＬ－６受容体複合体は、ｇｐ１３０に結合し、したがって、膜結合ＩＬ－６受容体を発現しない細胞型においてもシグナル伝達を誘導し得る。
ＩＬ－６は、ＣＲＳの主要な症状の多くに寄与する。トランスシグナル伝達を介して、ＩＬ－６は、重度のＣＲＳの特徴的症状、すなわち、血管漏出、並びに補体の活性化及び播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）を誘導する凝固カスケードをもたらす。さらに、ＩＬ－６は、心筋機能障害を促進することによってＣＲＳの患者において観察されることが多い心筋症に寄与する可能性が高い。マウスモデルにおいて、ＣＲＳは、ＣＡＲ Ｔ細胞注入の２～３日以内に発生し、致死性であり得る。Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（２０１８）（非特許文献３）。ＣＲＳ症状は、抗体治療の開始の数分又は数時間以内に開始し得、４０℃に達するか若しくは４０℃を超え得る発熱、吐き気、疲労、頭痛、頻拍、低血圧、発疹、息切れ、及び／又は筋肉痛を含み得る。しかしながら、ある場合において、心機能障害、成人呼吸窮迫症候群、神経毒性、腎不全及び／又は肝不全、及び／又は播種性血管内凝固症候群を含む、より深刻な可能性のあるさらなる合併症が、発生し得る。
米国国立癌研究所有害事象共通用語規準（Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０，ｐｕｂ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１７）（非特許文献４）は、ＣＲＳのための評点方式を含む。
グレード１：全身症状を伴うか又は伴わない発熱。
グレード２：液体に応答する低血圧；＜４０％のＯ２に応答する低酸素症。
グレード３：１つの昇圧薬で抑えられている低血圧；≧４０％のＯ２を必要とする低酸素症。
グレード４：生命を脅かす結果；緊急介入が指示される。
グレード５：死亡。
ＣＲＳを含む、上昇したサイトカインに関連する他の疾患、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９などのウイルス感染に関連する症候群も特定されている。１つのこのような症候群は、液体が肺胞に蓄積して、吸収され得る酸素の量を制限する、急性呼吸器症候群又は「ＡＲＤＳ」である。
Ｓｈｉｍａｂｕｋｕｒｏ－Ｖｏｒｎｈａｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｏｒ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ ６：５６（２０１８） Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２４（２）：１８８－１９５（１０ Ｊｕｌｙ ２０１４；Ｅｐｕｂ ２９ Ｍａｙ ２０１４） Ｇｉａｖｒｉｄｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２４（６）：７３１－７３８（Ｊｕｎｅ ２０１８；Ｅｐｕｂ ２８ Ｍａｙ ２０１８） Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０，ｐｕｂ．Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２７，２０１７）
本明細書では、ＣＲＳなどの、上昇したレベルの炎症性サイトカインによって引き起こされる損傷を治療又は予防するための方法の実施形態が開示される。一部の実施形態において、本方法は、ＣＲＳに罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象に、有効量の化合物を投与することを含む。化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）及び／又はインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）調節剤及び／又は阻害剤などの、キナーゼ調節剤及び／又は阻害剤であり得る。化合物は、ピリミジンジアミン化合物であり得、及び／又は式Ｉ若しくはＩＩＩで表される構造、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド及び／若しくはプロドラッグを有し得る。或いは、化合物は、ピラゾール化合物であり得、及び／又は式ＩＶ若しくはＶＩＩで表される構造、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド及び／若しくはプロドラッグを有し得る。
Figure 0007682155000001
式Ｉに関して、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＲ１であり；各Ｒ１は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；各Ｒ５０は、Ｃ（Ｒ９）２－Ｏ－Ｒ１０又はＣ（Ｒ９）２－Ｓ－Ｒ１０であり；各Ｒ９は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ７～１６アリールアルキルであり；又は代わりに、２個のＲ９は、それらが結合されている炭素と一緒に、Ｃ３～８シクロアルキル基又は３～８員複素脂環式を形成し；Ｒ１０は、Ｒａ又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２であり；各Ｒ１１は、それぞれの出現時に独立に、Ｒａ又は一価カチオン性基であり；又は２個のＲ１１は、それらが結合されている原子と一緒に、４～８員環状リン酸基を形成し、又は２個のＲ１１は、一緒に、二価カチオン性基を表し；環Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；各Ｒ２は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｒｅ、Ｒｂ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換されたＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－ＳＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換されている）、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（Ｎ（Ｒｃ）２）２、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒｂ）２）ｍ－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（（Ｃ（Ｒａ）２）ｍＲｂ）２、－Ｓ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）２又は－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂであり；ｐは、０、１、２、３又は４であり；各ｍは、１、２又は３であり；各ｎは、０、１、２又は３であり；又は２個のＲ２基は、それらが結合されている１つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、４～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、独立に、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり；Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ニトロ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。さらに、各Ｒａは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～１１シクロアルキルアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ７～１６アリールアルキル、２～６員ヘテロアルキル、３～１０員複素脂環式、４～１１員複素脂環式アルキル、５～１５員ヘテロアリール又は６～１６員ヘテロアリールアルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎ－Ｎ（Ｒｃ）２であり；各Ｒｃは、それぞれの出現時に独立に、Ｒａであり、又は、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を含んでいてもよくかつ同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｄ基の１つ以上で置換されていてもよい、３～１０員複素脂環式又は５～１０員ヘテロアリールを形成し；各Ｒｄは、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣＯ２Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｏ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｓ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎＮ（Ｒａ）２又は－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６ハロアルキルであり；又は２個のＲｄは、それらが結合されている１つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａで置換されていてもよい、３～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；各Ｒｅは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～１１シクロアルキルアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ７～１６アリールアルキル、２～６員ヘテロアルキル、３～１０員複素脂環式、４～１１員複素脂環式アルキル、５～１５員ヘテロアリール又は６～１６員ヘテロアリールアルキルである。
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＡ又はＩＡ３
Figure 0007682155000002
で表される構造、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグを有し得る。式ＩＡに関して、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｒ２について前に定義される通りである。特定の実施形態において、Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキル、例えば、Ｆ又はＣＨ３であり、及び／又はＺ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり、Ｚ２は、ＣＨである。また、式ＩＡ３に関して、Ｒｂは、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル又は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルである。
他の実施形態において、化合物は、式ＩＢ又は式ＩＩ
Figure 0007682155000003
で表される構造、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグを有する。式ＩＢに関して、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ、独立に、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１及びＱ２の少なくとも１つがＮである。また、一部の実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ又はＮＲ１であり；各Ｒ１は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；ｐは、０、１、２又は３であり；及び／又はＲ５は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、ニトロ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。また、式ＩＩに関して、環Ｂは、それが結合されている２個のフェニル環原子と一緒に、Ｎ（Ｒｃ）、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有していてもよい５、６又は７員環を形成し；各Ｒａは、Ｃ１～６アルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。特定の実施形態において、Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ、又はＣ－Ｃ１～６アルキルである。
別の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ
Figure 0007682155000004
で表されるピリミジンジアミン化合物、又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグである。式ＩＩＩに関して、ＸＢは、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、又はアルキニルであり；ＲＢは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり；環ＡＢは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環式であり、ここで、環ＡＢは、インドリルでもベンズイミダゾリルでもなく；ｒは、０、１、２又は３であり；各ＲＢ２は、独立に、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ（すなわち、アリール－Ｏ－）、シアノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、スルホニル、オキソ、ニトロ又はハロ、好ましくは、アルコキシであり；ＺＢ１、ＺＢ２、及びＺＢ３はそれぞれ、独立に、炭素又は窒素であり、ここで、ＺＢ１が窒素である場合、ＺＢ２及びＺＢ３は炭素であり、ＺＢ２が窒素である場合、ＺＢ１及びＺＢ３は炭素であり、ＺＢ３が窒素である場合、ＺＢ１及びＺＢ２は炭素であり、ＺＢ１、ＺＢ２、又はＺＢ３が窒素である場合、ＳＯ２ＲＢ４ＲＢ５は、窒素に結合されず；ｓは、０、１、２又は３であり；各ＲＢ３は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル、ハロ、又は複素環式であり；ＲＢ４及びＲＢ５のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はＭ＋であり、ここで、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋又は＋Ｎ（Ｒ６）４から選択される金属対イオンであり、ここで、ＲＢ６は、水素又はアルキルであり、ＳＯ２ＮＲＢ４ＲＢ５の窒素はＮ－であり；又はＲＢ４又はＲＢ５は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＢａ２＋から選択される二価対イオンであり、ＳＯ２ＮＲＢ４ＲＢ５の窒素はＮ－である。特定の実施形態において、化合物は、
Figure 0007682155000005
から選択される。
別の実施形態において、化合物は、ピラゾール化合物であり、式ＩＶ又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシドを有し得る。
Figure 0007682155000006
式ＩＶに関して、Ｈｅｔ－１は、５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル又はフラニルであり；ｙは、１～２であり；ＲＣ２は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、複素脂環式、アリール、アミド、ヘテロシクリル又は芳香脂肪族（araliphatic）であり、Ｈ アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキル、例えば、Ｈ又はアルキルであり得；各ＲＣ３は、独立に、Ｈ又は脂肪族であり；ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６及びＲＣ７はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、－Ｏ－ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル又はスルフィニルであり；ＲＣ８及びＲＣ９はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ又はアミノ、例えば、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり；ＲＣ１０は、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、複素脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネート、例えば、Ｈ、アルキル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネートである。一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ６、及びＲＣ７のそれぞれは、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり、Ｈ又はＦであり得る。また、特定の実施形態において、ＲＣ５は、Ｈ、ハロ、脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、又は－Ｏ－ヘテロシクリルであり、ＲＣ５は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、メトキシ、－Ｏ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、モルホリン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は－Ｏ－（オキセタン－３－イル）であり得る。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｖ又はＶＩで表される構造
Figure 0007682155000007
又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシドを有し、
式Ｖ及びＶＩに関して、ＲＣ１１、ＲＣ１２及びＲＣ１４のそれぞれは、独立に、Ｈ又は脂肪族である。
別の実施形態において、化合物は、式ＶＩＩで表されるピラゾール化合物又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシドである。
Figure 0007682155000008
又はその塩、溶媒和物若しくはＮ－オキシド。式ＶＩＩに関して、Ｒは、Ｈ、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル、アミド、アルキルホスホロアミデート、又はアルキルホスフェートである。一部の実施形態において、ＲはＨでなく、又は代わりに、ＲはＨであり、化合物は塩である。他の実施形態において、Ｒは、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート、又はアルキルホスフェートである。当業者は、化合物（ここで、ＲはＨでない）が、例えば、対象に投与される場合、化合物（ここで、ＲはＨである）のプロドラッグとして作用し得ることを理解する。
方法の任意の実施形態において、対象は、ＣＲＳの兆候又は症状を示さないことがあり、及び／又はＣＲＳを発症する危険性があり得る。このような実施形態において、化合物を投与することは、ＣＲＳの発症を実質的に予防するか、又はグレード２以上のＣＲＳの発症を予防する。
他の実施形態において、対象は、ＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し、グレード１のＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し得る。或いは、対象は、グレード２以上のＣＲＳ、例えば、グレード３以上のＣＲＳの少なくとも１つの兆候又は症状を示し得る。化合物は、兆候又は症状の発症の２４時間以内に投与され得、及び／又は化合物を投与することは、ＣＲＳのグレードを、４から３、２若しくは１に、又は３から２若しくは１に、又は２から１に低下させるなど、化合物の投与前の兆候又は症状の重症度と比較して、ＣＲＳの兆候又は症状を改善し得る。或いは、対象がＣＲＳに関連する症状をもはや生じないように、ＣＲＳの症状は、グレード１レベル未満に実質的に低下される。一部の実施形態において、兆候又は症状は、発熱であり、４０℃以上の発熱であり得る。
高いレベルの炎症性サイトカインがまた、ＣＯＶＩＤ－１９感染中に報告されている。これらのサイトカインは、インターフェロン、インターロイキン、ケモカイン、コロニー刺激因子、及び腫瘍壊死因子を含み、コロナウイルス感染の症状に寄与する。ＣＯＶＩＤ－１９感染に関連するサイトカインストームの１つの結果は、急性臓器障害であり、これは、肺障害の症例であり、急性呼吸窮迫症候群と呼ばれるより重篤な形態へと進行し得る。したがって、本発明の化合物は、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した患者に、この疾患に関連する炎症を阻止、改善又は治療するため、及びその処置のために、投与され得る。
本方法は、ＣＲＳなどの有害な炎症性サイトカイン産生が既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を以前に施された対象に、投与することを含み得る。第１の治療の投与は、化合物の投与の０日超～１０日前に開始され得る。或いは、化合物は、ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、及び／又は潜在的な副作用である第１の治療を施される予定であるか、又は現在施されている対象に、投与され得る。任意の実施形態において、第１の治療は、これらに限定されるものではないが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現療法及び／又はトランスジェニック受容体療法を含む細胞療法を含み得る。これらに限定されるものではないが、ＣＡＭＰＡＴＨ １－Ｈ、ブリナツモマブ、及び／又はリツキシマブを含む、無細胞抗体が、この症候群、特に、Ｔ細胞を活性化するものを引き起こすことも知られている。
一部の実施形態において、本方法は、第２の治療薬、例えば、ステロイド、抗ウイルス剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含み得る。ステロイドは、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン又はプレドニゾン、又はこれらの組合せであり得る。任意の実施形態において、化合物は、第２の治療薬と実質的に同時に投与され得、又は化合物及び第２の治療薬は、任意の順序で連続して投与され得る。
[本発明1001]
サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療及び／又は予防するための方法であって、ＣＲＳに罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象に、有効量の、キナーゼ阻害剤としての活性を有する化合物を投与する段階を含む、方法。
[本発明1002]
前記化合物が、ＪＡＫ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、又はこれらの組合せである、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記化合物が、式Ｉで表されるピリミジンジアミン化合物
Figure 0007682155000009
（式中、
Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ 2 又はＮＲ 1 であり；
各Ｒ 1 は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1～6 アルキル、ＣＯ 2 －Ｃ 1～6 アルキル又はＲ 50 であり；
各Ｒ 50 は、Ｃ（Ｒ 9 ） 2 －Ｏ－Ｒ 10 又はＣ（Ｒ 9 ） 2 －Ｓ－Ｒ 10 であり；
各Ｒ 9 は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 6～10 アリール又はＣ 7～16 アリールアルキルであり；又は代わりに、2個のＲ 9 は、それらが結合されている炭素と一緒に、Ｃ 3～8 シクロアルキル基又は3～8員複素脂環式を形成し；Ｒ 10 は、Ｒ ａ 又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ 11 ） 2 であり；各Ｒ 11 は、それぞれの出現時に独立に、Ｒ ａ 又は一価カチオン性基であり；又は2個のＲ 11 は、それらが結合されている原子と一緒に、4～8員環状リン酸基を形成し、又は2個のＲ 11 は、一緒に、二価カチオン性基を表し；
環Ａは、Ｃ 6～10 アリール又は5～10員ヘテロアリールであり；
各Ｒ 2 は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｒ ｅ 、Ｒ ｂ 、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換されたＲ ｅ 、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換された－ＯＲ ｅ 、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換された－ＳＲ ｅ 、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換された－Ｃ（Ｏ）Ｒ ｅ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）Ｒ ｅ （ここで、Ｒ ｅ は、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換されている）、同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｂ の1つ以上で置換された－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ ｅ 、－Ｂ（ＯＲ ａ ） 2 、－Ｂ（Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 ） 2 、－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｏ－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｓ－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｏ－（Ｃ（Ｒ ｂ ） 2 ） ｍ －Ｒ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｏ－（ＣＨ 2 ） ｍ －ＣＨ（（ＣＨ 2 ） ｍ Ｒ ｂ ）Ｒ ｂ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｏ－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｎ（（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ Ｒ ｂ ） 2 、－Ｓ－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｃ（Ｒ ａ ）（Ｒ ｂ ） 2 又は－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －Ｒ ｂ であり；
各Ｒ ａ は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、重水素、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、Ｃ 4～11 シクロアルキルアルキル、Ｃ 6～10 アリール、Ｃ 7～16 アリールアルキル、2～6員ヘテロアルキル、3～10員複素脂環式、4～11員複素脂環式アルキル、5～15員ヘテロアリール又は6～16員ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ ｂ は、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲ ａ 、－Ｏ－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －ＯＲ ａ 、ハロＣ 1～3 アルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲ ａ 、＝ＮＲ ａ 、＝ＮＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、ハロ、－ＣＦ 3 、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ 2 、＝Ｎ 2 、－Ｎ 3 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 、－ＳＯ 3 Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＳ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 、－ＯＳＯ 3 Ｒ ａ 、－ＯＳ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＣＯ 2 Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－Ｃ（ＮＲ ａ ）－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｒ ａ 、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－ＯＣ（ＮＨ）－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－ＯＣ（ＮＲ ａ ）－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ Ｒ ａ 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ ＯＲ ａ 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 又は－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（ＮＲ ａ ）］ ｎ －Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 であり；
各Ｒ ｃ は、それぞれの出現時に独立に、Ｒ ａ であり、又は、代わりに、2個のＲ ｃ は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の1つ以上を含んでいてもよくかつ同一の又は異なるＲ ａ 及び／又はＲ ｄ 基の1つ以上で置換されていてもよい、3～10員複素脂環式又は5～10員ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ ｄ は、＝Ｏ、－ＯＲ ａ 、ハロＣ 1～3 アルキルオキシ、Ｃ 1～6 アルキル、＝Ｓ、－ＳＲ ａ 、＝ＮＲ ａ 、＝ＮＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、ハロ、－ＣＦ 3 、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ 2 、＝Ｎ 2 、－Ｎ 3 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ 2 ）Ｒ ａ 、－ＳＯ 3 Ｒ ａ 、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＯＳ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 、－ＯＳＯ 3 Ｒ ａ 、－ＯＳ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＣＯ 2 Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－Ｃ（ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒ ａ 、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－ＯＣＯ 2 Ｒ ａ 、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－ＯＣ（ＮＲ ａ ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ Ｒ ａ 、－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｎ －ＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ 1～6 ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｃ 1～6 ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ ａ 、－Ｏ（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －ＯＲ ａ 、－Ｓ（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －ＯＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ 1～6 ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ａ ） 2 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－（Ｃ（Ｒ ａ ） 2 ） ｍ －ＯＲ ａ 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ ＯＲ ａ 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）］ ｎ Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－［Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（ＮＲ ａ ）］ ｎ Ｎ（Ｒ ａ ） 2 又は－Ｎ（Ｒ ａ ）Ｃ（Ｏ）Ｃ 1～6 ハロアルキルであり；又は2個のＲ ｄ は、それらが結合されている1つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個以上のＲ ａ で置換されていてもよい、3～10員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；
各Ｒ ｅ は、それぞれの出現時に独立に、Ｃ 1～6 アルキル、Ｃ 3～8 シクロアルキル、Ｃ 4～11 シクロアルキルアルキル、Ｃ 6～10 アリール、Ｃ 7～16 アリールアルキル、2～6員ヘテロアルキル、3～10員複素脂環式、4～11員複素脂環式アルキル、5～15員ヘテロアリール又は6～16員ヘテロアリールアルキルであり；
ｐは、0、1、2、3又は4であり；
各ｍは、1、2又は3であり；
各ｎは、0、1、2又は3であり；
又は2個のＲ 2 基は、それらが結合されている1つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、1個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ1個以上のＲ ａ 及び／又はＲ ｂ で置換されていてもよい、4～10員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；
Ｚ 1 及びＺ 2 はそれぞれ、独立に、ＣＨ、ＣＲ 2 又はＮであり；
Ｒ 3 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル又はＲ 50 であり；
Ｒ 4 は、Ｈ、Ｃ 1～6 アルキル又はＲ 50 であり；
Ｒ 5 は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ 1～6 アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ 1～6 アルコキシ、ニトロ、－Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ａ ） 2 、－ＣＯ 2 Ｒ ａ 又は－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ である）
又はその塩、溶媒和物、若しくはＮ－オキシド
である、本発明1001又は本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記化合物が、以下で表される式：
式IA：
Figure 0007682155000010
又はその塩、溶媒和物、若しくはＮ－オキシド
（式中、Ｒ 2ａ 、Ｒ 2ｂ 、Ｒ 2ｃ 及びＲ 2ｄ のそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｒ 2 について前に定義される通りである）；
式IA3：
Figure 0007682155000011
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグ
（式中、Ｒ ｂ は、ＯＨ、Ｃ 1～6 アルキル、－ＣＯ 2 Ｃ 1～6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ 1～6 アルキル又は－Ｓ（Ｏ） 2 Ｃ 1～6 アルキルである）；
式IB：
Figure 0007682155000012
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグ
（式中、Ｑ 1 及びＱ 2 はそれぞれ、独立に、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ 1 及びＱ 2 の少なくとも1つがＮである）；又は
式II：
Figure 0007682155000013
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグ
（式中、
環Ｂは、それが結合されている2個のフェニル環原子と一緒に、Ｎ（Ｒ ｃ ）、Ｏ及びＳから独立に選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含有していてもよい5、6又は7員環を形成し；
各Ｒ ａ は、Ｃ 1～6 アルキルであり；
各Ｒ ｂ は、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲ ａ 、ハロＣ 1～3 アルキルオキシ、－ＳＲ ａ 、－Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、ハロ、－ＣＦ 3 、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ ａ 、－ＣＯ 2 Ｒ ａ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 、－Ｎ（Ｒ ａ ）－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ ａ 又は－Ｃ（Ｒ ａ ） 2 －Ｎ（Ｒ ｃ ） 2 である）
を有する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記化合物が、
Ｎ2－（3，4，5－トリメチル）フェニル－5－メチル－Ｎ4－（2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1，3－ベンゾオキサゾール－5－イル）－2，4－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩；
5－メチル－Ｎ4－［3－（ホスホノオキシ）メチル－2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1，3－ベンゾオキサゾール－5－イル］－Ｎ2－（3，4，5－トリメチル）フェニル－2，4－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩；
5－メチル－Ｎ4－［3－（ホスホノオキシ）メチル－2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1，3－ベンゾオキサゾール－5－イル］－Ｎ2－（3，4，5－トリメチル）フェニル－2，4－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｎ2－（3－メトキシ－5－トリフルオロメチル）フェニル－5－メチル－Ｎ4－［3－（ホスホノオキシ）メチル－2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1，3－ベンゾオキサゾール－5－イル］－2，4－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩；
Ｎ2－（3－メトキシ－5－トリフルオロメチル）フェニル－5－メチル－Ｎ4－［3－（ホスホノオキシ）メチル－2－オキソ－2，3－ジヒドロ－1，3－ベンゾオキサゾール－5－イル］－2，4－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
5－（2－（3－メトキシ－4，5－ジメチルフェニルアミノ）－5－メチルピリミジン－4－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－2（3Ｈ）－オン、又はその医薬的に許容される塩；
（5－（2－（4－フルオロ－3－メトキシ－5－メチルフェニルアミノ）－5－メチルピリミジン－4－イルアミノ）－2－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－3（2Ｈ）－イル）メチル二水素ホスフェート；
5－（2－（4－フルオロ－3－メトキシ－5－メチルフェニルアミノ）－5－メチルピリミジン－4－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－2（3Ｈ）－オン、又はその医薬的に許容される塩；或いは
（5－（2－（4－フルオロ－3－メトキシ－5－メチルフェニルアミノ）－5－メチルピリミジン－4－イルアミノ）－2－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－3（2Ｈ）－イル）メチルホスフェートナトリウム
である、本発明1001～1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記化合物が、式ＩＩＩで表されるピリミジンジアミン化合物
Figure 0007682155000014
（式中、
Ｘ Ｂ は、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、又はアルキニルであり；
Ｒ Ｂ は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキルであり；
環Ａ Ｂ は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環式であり、ここで、環Ａは、インドリルでもベンズイミダゾリルでもなく；
ｒは、0、1、2又は3であり；
各Ｒ Ｂ2 は、独立に、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ（すなわち、アリール－Ｏ－）、シアノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、スルホニル、オキソ、ニトロ又はハロ、好ましくは、アルコキシであり；
Ｚ Ｂ1 、Ｚ Ｂ2 、及びＺ Ｂ3 はそれぞれ、独立に、炭素又は窒素であり、ここで、Ｚ Ｂ1 が窒素である場合、Ｚ Ｂ2 及びＺ Ｂ3 は炭素であり、Ｚ Ｂ2 が窒素である場合、Ｚ Ｂ1 及びＺ Ｂ3 は炭素であり、Ｚ Ｂ3 が窒素である場合、Ｚ Ｂ1 及びＺ Ｂ2 は炭素であり、Ｚ Ｂ1 、Ｚ Ｂ2 、又はＺ Ｂ3 が窒素である場合、ＳＯ 2 Ｒ Ｂ4 Ｒ Ｂ5 は、前記窒素に結合されず；
ｓは、0、1、2又は3であり；
各Ｒ Ｂ3 は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル、ハロ、又は複素環式であり；
Ｒ Ｂ4 及びＲ Ｂ5 のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はＭ ＋ であり、ここで、Ｍ ＋ は、Ｋ ＋ 、Ｎａ ＋ 、Ｌｉ ＋ 又は ＋ Ｎ（Ｒ 6 ） 4 から選択される金属対イオンであり、ここで、Ｒ Ｂ6 は、水素又はアルキルであり、ＳＯ 2 ＮＲ Ｂ4 Ｒ Ｂ5 の窒素はＮ － であり；
又はＲ Ｂ4 又はＲ Ｂ5 は、Ｃａ 2＋ 、Ｍｇ 2 ＋、及びＢａ 2＋ から選択される二価対イオンであり、ＳＯ 2 ＮＲ Ｂ4 Ｒ Ｂ5 の窒素はＮ － である）
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグ
である、本発明1001又は本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記化合物が、
Figure 0007682155000015
である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記化合物が、式ＩＶで表されるピラゾール化合物
Figure 0007682155000016
（式中、
Ｈｅｔ－1は、5員ヘテロアリールであり；
ｙは、1～2であり；
Ｒ Ｃ2 は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、複素脂環式、アリール、アミド、ヘテロシクリル又は芳香脂肪族であり；
各Ｒ Ｃ3 は、独立に、Ｈ又は脂肪族であり；
Ｒ Ｃ4 、Ｒ Ｃ5 、Ｒ Ｃ6 及びＲ Ｃ7 はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、－Ｏ－ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル又はスルフィニルであり；
Ｒ Ｃ8 及びＲ Ｃ9 はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ又はアミノであり；
Ｒ Ｃ10 は、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、複素脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ 2 、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネートである）
又はその塩、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシド
である、本発明1001又は本発明1002の方法。
[本発明1009]
Ｈｅｔ－1が、チアゾリル又はフラニルであり；
Ｒ Ｃ10 が、Ｈ、アルキル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネートであり；
Ｒ Ｃ4 、Ｒ Ｃ6 、及びＲ Ｃ7 のそれぞれが、独立に、Ｈ、ハロ、アルキル又はハロアルキルであり；又は
これらの組合せ
である、本発明1008の方法。
[本発明1010]
Ｒ Ｃ4 、Ｒ Ｃ6 、及びＲ Ｃ7 のそれぞれが、独立に、Ｈ又はＦであり；
Ｒ Ｃ5 が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ 3 、メトキシ、－Ｏ－ＣＨ 2 Ｃ（ＣＨ 3 ） 2 ＯＨ、モルホリン－4－イル、1－メチルピペリジン－4－イル、又は－Ｏ－（オキセタン－3－イル）であり；又は
これらの組合せ
である、本発明1008又は本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記化合物が、式Ｖ若しくは式ＶＩで表されるピラゾール化合物
Figure 0007682155000017
（式中、
Ｒ Ｃ11 及びＲ Ｃ12 のそれぞれは、独立に、Ｈ又は脂肪族であり；
Ｒ Ｃ14 は、Ｈ又は脂肪族である）
又はその塩、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシド
である、本発明1008～1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記ピラゾール化合物が、
Figure 0007682155000018
又はその医薬的に許容される塩である、本発明1008～1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記化合物が、リスト1又はリスト2から選択される、本発明1001又は本発明1002の方法。
[本発明1014]
前記化合物を投与する段階が、前記化合物の投与の前の兆候又は症状の重症度と比較して、ＣＲＳの兆候又は症状を改善する、本発明1001～1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
前記兆候又は症状が、発熱である、本発明1014の方法。
[本発明1016]
投与する段階が、
ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第1の治療を以前に施された対象に、投与すること；又は
ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第1の治療を施される予定であるか、又は現在施されている対象に、投与すること
を含む、本発明1001～1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
前記第1の治療が、細胞療法を含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記細胞療法が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現療法、トランスジェニック受容体療法、又はこれらの組合せを含む、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記化合物を投与する段階が、第2の治療薬を投与することをさらに含む、本発明1001～1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記第2の治療薬が、ステロイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、又はこれらの組合せである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
前記ステロイドが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、又はこれらの任意の組合せであり；
前記抗炎症剤が、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はこれらの組合せであり；又は
前記免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤、又はこれらの組合せである、本発明1020の方法。
[本発明1022]
前記第2の治療薬が、デキサメタゾン又はプレドニゾン、又はこれらの組合せである、本発明1020の方法。
本発明の上記及び他の目的、特徴及び利点は、以下の詳細な説明から一層明らかになるであろう。
詳細な説明
Ｉ．定義
以下に示す用語及び方法の説明は、本開示をより詳細に説明するため及び本開示の実施において当業者を指導するために提供するものである。単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その」）は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、１つ又は２つ以上を意味する。「又は」という語は、文脈がそうでないことを明確に指示していない限り、提示された代替的な構成要素の単一の構成要素又は２つ以上の構成要素の組合せを指す。本明細書において用いられる「含む」は、「包含する」を意味する。したがって、「Ａ又はＢを含む」は、「Ａ、Ｂ又はＡ及びＢを包含する」を意味し、追加の構成要素を排除しない。本明細書に引用する特許及び特許出願を含む全ての参考文献は、参照により本明細書に援用される。
特段の指定がない限り、本明細書又は特許請求の範囲において使用する成分の量、分子量、百分率、温度、時間等を表す全ての数字は、「約」という語で修飾されているものと理解すべきである。したがって、暗示的又は明示的な特段の指定がない限り、記載された数値パラメータは、求められている所望の特性及び／又は標準的な試験条件／方法下における検出限界に依存し得る近似値である。実施形態と、提示した先行技術とを直接的且つ明示的に区別する場合、その実施形態の数字は、「約」という語が記載されていない限り、近似ではない。
特に説明がない限り、本明細書において使用される全ての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同義である。本明細書に記載するものと類似の又は均等な方法及び材料を本開示の実施又は試験に使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。材料、方法及び実施例は、例示のみを目的とするものであり、限定を意図するものではない。
化学構造を図示又は説明する場合、そうでないことが明確に述べられていない限り、炭素は、全て各炭素が４価に一致するように水素を含むものとみなす。例えば、次に示す概略図の左側の構造では、９個の水素原子が存在することが暗に示されている。右側の構造では、９個の水素原子が図示されている。
Figure 0007682155000019
構造内の特定の原子を文字列で、水素又は水素原子を有するものとして例えば－ＣＨ２ＣＨ２－と記載する場合もある。当業者は、上に説明した表記法が、有機構造を簡潔且つ単純に表記するものとして化学分野において一般的であることを理解するであろう。
基Ｒが、環系上に「固定されていない」、例えば次に示す基：
Figure 0007682155000020
のように表記されている場合、他に定めがない限り、置換基Ｒは、当業者によって理解される標準的な原子価条件に従う安定な構造が形成される限り、この縮合二環系のいずれの原子上にも位置し得る。示される例において、Ｒ基は、明示的に記載される水素を置換することによってヘテロ原子を含む、インドリル環系の５員又は６員環のいずれかにおける原子上に位置し得るが、記号
Figure 0007682155000021
を伴う結合を有し、炭素原子を架橋する原子を除く。
２つ以上のこのような「固定されていない」基が表記されている場合、例えば式：
Figure 0007682155000022
のように、２個の基がある場合、すなわち、Ｒ及び結合が、親構造への結合を示す場合；他に定めがない限り、各「固定されていない」基は、環系上のいずれの原子上にも位置し得、これはまた、環系における図示されている、暗に示されている、又は明示的に定義されている水素のそれぞれが置換され、化学的に安定した化合物が、配置などによって形成され得ることを想定している。
Ｒ基が、飽和炭素を含む環系上に存在するものとして、例えば、次式：
Figure 0007682155000023
のように表記されている場合、この例において、ｙは、環上において、その時点で図示されている水素、暗に示されている水素又は明示的に定義されている水素のそれぞれＲが置換されることを想定して１を超え得；その場合、他に定めがない限り、２個のＲが同一炭素上に位置し得る。単純な例は、Ｒがメチル基の場合である。図示した構造では、図示した環の炭素（「環状」炭素）上のジェミナルジメチルとして存在することもできる。他の例において、同一炭素上の２個のＲは、その炭素を含めて環内に形成し得、したがってスピロ環（「スピロ環式」基）構造を形成する。例えば、次に示す２個のＲは、
Figure 0007682155000024
等のスピロ環配置でシクロヘキサン環と一緒にピペリジン環を形成し得る。
当業者は、特定の化合物をさらに説明するために定義が組み合わされ得ることを理解するであろう。例えば、ヒドロキシ脂肪族は、ヒドロキシ（－ＯＨ）基で置換された脂肪族基を指し、ハロアルキルアリールは、アルキル基で置換されたアリール基を指し、ここで、アルキル基はまた、ハロゲンで置換され、アリールが置換基の基本名であるため、親構造への結合点は、アリール部分を介する。
本明細書において用いられる「置換された」という語は、ある語において、その後に続くあらゆる修飾語を指し、例えば「置換されたアリールＣ１～８アルキル」という語では、「Ｃ１～８アルキル」部位、「アリール」部位又はアリールＣ１～８アルキル基の両方の部位に置換が起こり得る。また、例として、アルキルは、置換されたシクロアルキル基を含む。
「置換された」が特定の基又は部分を修飾するために使用されている場合、その特定の基又は部分の少なくとも１個の水素原子、場合により２個以上の水素原子が、独立に、以下に定義する同一の又は異なる置換基に置き換えられていることを意味する。特定の実施形態において、基、部分又は置換基は、「無置換である」又は「置換されている」のいずれかであることが明確に定義されていない限り、置換又は無置換であり得る。したがって、本明細書に定義する基のいずれも、置換又は無置換であり得る。特定の実施形態において、置換基は、置換されていることが明確に定義されていても定義されていなくてもよいが、依然として置換されていてもよいことが考えられる。例えば、「アルキル」部分又は「ピラゾリル」部分は、置換又は無置換であり得るが、「無置換のアルキル」又は「無置換のピラゾリル」は、置換されていない。
特定の基又は部分の飽和炭素原子上の１個以上の水素原子を置換する「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」又は「置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）」は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、ハロ、＝Ｏ、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｎ（Ｒ８０）２、ハロアルキル、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２（Ｍ＋）２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－Ｃ（ＮＲ７０）（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０又は－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０は、Ｃ１～１０脂肪族、複素脂肪族又は脂環式、典型的にはＣ１～６脂肪族、より典型的にはＣ１～６アルキルであり、Ｒ６０は、置換されていてもよく；各Ｒ７０は、それぞれの出現時に独立に、水素又はＲ６０であり；各Ｒ８０は、それぞれの出現時に独立に、Ｒ７０であるか、又は代わりに、２個のＲ８０基は、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個の同一の又は異なる追加のヘテロ原子を含んでいてもよい３～７員環の脂肪族複素環を形成し、そのうちのＮは、Ｒ７０置換基、例えばＨ又はＣ１～Ｃ３アルキル置換基を有していてもよく；各Ｍ＋は、正味１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、それぞれの出現時に独立に、例えばアルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋若しくはＬｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ７０）４；プロトン化されたアミノ酸イオン、例えばリジンイオン又はアルギニンイオン；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５若しくは［Ｂａ２＋］０．５（添え字「０．５」は、例えば、このような２価のアルカリ土類金属イオンに対する対イオンの１個が本発明の化合物のイオン化された形態であり、他がクロリド等の典型的な対イオンであり得るか、又は２個のイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得るか、又は、代替的に二重にイオン化された化合物がこの種の２価のアルカリ土類イオンに対する対イオンの役割を果たし得ることを意味する）である。具体例として、－Ｎ（Ｒ８０）２は、－ＮＨ２、－ＮＨ－アルキル、－ＮＨ－ピロリジン－３－イル、Ｎ－ピロリジニル、Ｎ－ピペラジニル、４Ｎ－メチル－ピペラジン－１－イル、Ｎ－モルホリニル等が挙げられる。単一の炭素上の任意の２個の水素原子は、例えば、＝Ｏ、＝ＮＲ７０、＝Ｎ－ＯＲ７０、＝Ｎ２又は＝Ｓで置換され得る。
不飽和炭素を含む基の不飽和炭素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、ハロ、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳＯ２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ －２（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ －２Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２ －Ｍ＋、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２ －Ｍ＋、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０及び－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。アルケン又はアルキンの場合、置換基は、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０又は－Ｓ－Ｍ＋ではない。
この種の窒素原子を含む基の窒素原子上の水素原子を置き換える置換基は、特段の指定がない限り、－Ｒ６０、－Ｏ－Ｍ＋、－ＯＲ７０、－ＳＲ７０、－Ｓ－Ｍ＋、－Ｎ（Ｒ８０）２、パーハロアルキル、－ＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＳＯ３ －Ｍ＋、－ＳＯ３Ｒ７０、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ７０、－ＯＳＯ３ －Ｍ＋、－ＯＳＯ３Ｒ７０、－ＰＯ３ ２－（Ｍ＋）２、－ＰＯ３ ２－Ｍ２＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）Ｏ－Ｍ＋、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７０）（ＯＲ７０）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０、－ＣＯ２Ｒ７０、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８０Ｒ８０、－Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ８０Ｒ８０、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）Ｒ７０、－ＯＣＯ２Ｒ７０、－ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）Ｒ７０、－ＮＲ７０ＣＯ２Ｒ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＯＲ７０、－ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２、－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｒ７０又は－ＮＲ７０Ｃ（ＮＲ７０）Ｎ（Ｒ８０）２であり、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ８０及びＭ＋は、上記と同義である。
一実施形態において、置換されている基は、１個の置換基、２個の置換基、３個の置換基又は４個の置換基を有する。
また、基又は部分が、置換された置換基で置換されている実施形態において、この種の置換された置換基の入れ子は、３に制限され、それにより重合体の形成を防ぐ。したがって、第２の基（それ自体、親構造に結合されている第３の基上の置換基である）上の置換基である第１の基を含む基又は部分において、第１（最外）基は、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。例えば、－（アリール－１）－（アリール－２）－（アリール－３）を含む基において、アリール－３は、それ自体、無置換の置換基で置換されているのみであり得る。
「急性呼吸窮迫症候群」又は「ＡＲＤＳ」という語は、重度の息切れ、呼吸困難及び異常に速い呼吸、低血圧、精神錯乱及び極度の疲労によって特徴付けられる症候群を指す。この症候群は、５ｃｍ超のＨ２ＯのＰＥＥＰにかかわらず、３００ｍｍＨｇ未満のＰａＯ２／ＦｉＯ２比に基づいて診断され得る（Ｆａｎ ｅｔ ａｌ．ＪＡＭＡ．３１９：６９８－７１）。
ＡＲＤＳは、液体が肺胞に蓄積するときに起こる。液体により肺に十分な空気を充填できず、血流に到達する酸素の量を制限し、それにより、臓器から、それらが機能するのに必要な酸素を奪う。ＡＲＤＳの症状は、その原因及び重症度に応じて、強さが変化し得る。ＡＲＤＳの特徴である重度の息切れは、通常、ＣＯＶＩＤ－１９感染後、数時間から数日以内に発症する。ＡＲＤＳを発症した多くの人は、生存できず、死亡の危険性が、加齢及び病気の重症度と共に増加する。ＡＲＤＳで生存する患者のうち、完全に回復する人もいる一方、肺への長期的な損傷を有する人もいる。
「アシル」は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、複素環式又は芳香族である。例示的なアシル部分としては、これらに限定されるものではないが、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）アルケニル、－Ｃ（Ｏ）シクロアルケニル、－Ｃ（Ｏ）アリール、－Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール又は－Ｃ（Ｏ）ヘテロシクリルである。具体例としては、－Ｃ（Ｏ）Ｈ、－Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、－Ｃ（Ｏ）Ｅｔ又は－Ｃ（Ｏ）シクロプロピルが挙げられる。
「脂肪族」は、実質的に炭化水素を基本とする基又は部分を指す。脂肪族基又は部分は、アルキル、アルケニル又はアルキニル基を含む非環式形態、その環式形態（シクロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルキニルを含む脂環式基又は部分等）であり得、更に直鎖及び分岐鎖配置並びにあらゆる立体及び位置異性体も含まれる。そうでないことが明確に述べられていない限り、脂肪族基は、１～２５個の炭素原子を含み（Ｃ１～２５）；例えば、飽和非環式脂肪族基若しくは部分の場合、１～１５個（Ｃ１～１５）、１～１０個（Ｃ１～１０）、１～６個（Ｃ１～６）、若しくは１～４個の炭素原子（Ｃ１～４）、２～２５個の炭素原子（Ｃ２～２５）；例えば、不飽和非環式脂肪族基若しくは部分の場合、２～１５個（Ｃ２～１５）、２～１０個（Ｃ２～１０）、２～６個（Ｃ２～６）、若しくは２～４個の炭素原子（Ｃ２～４）、又は脂環式基若しくは部分の場合、３～１５個（Ｃ３～１５）、３～１０個（Ｃ３～１０）、３～６個（Ｃ３～６）、又は３～４個（Ｃ３～４）の炭素原子を含む。脂肪族基は、「無置換の脂肪族」又は「置換された脂肪族」と明確に称されていない限り、置換又は無置換であり得る。脂肪族基は、１個又は複数の置換基（脂肪族鎖中の各メチレン炭素に関して２個の置換基まで、又は脂肪族鎖中の－Ｃ＝Ｃ－二重結合の各炭素に関して１個の置換基まで、又は末端メチン基の炭素に関して１個の置換基まで）で置換され得る。
「アルコキシ」は、－ＯＲ基を指し、Ｒは、置換若しくは無置換のアルキル又は置換若しくは無置換のシクロアルキル基である。特定の例において、Ｒは、Ｃ１～６アルキル基又はＣ３～６シクロアルキル基である。例示的なアルコキシ基がメトキシ（－ＯＣＨ３）及びエトキシ（－ＯＣＨ２ＣＨ３）である。置換されたアルコキシにおいて、Ｒは、置換されたアルキル又は置換されたシクロアルキルであり、その例としては、－ＯＣＦ２Ｈ又は－ＯＣＦ３等のハロアルコキシ基が挙げられる。
「アルキル」は、１～２５個の（Ｃ１～２５）またはそれ以上の炭素原子、より典型的には１～１０個の（Ｃ１～１０）炭素原子、例えば１～８個の（Ｃ１～８）炭素原子、１～６個の（Ｃ１～６）炭素原子又は１～４個の（Ｃ１～４）炭素原子を有する飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。アルキル部分は、置換又は無置換であり得る。この語は、例えば、直鎖及び分岐ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３）、エチル（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－プロピル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソプロピル（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎ－ブチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（－ＣＨ２ＣＨ２（ＣＨ３）２）、ｓｅｃ－ブチル（－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、ｔ－ブチル（－Ｃ（ＣＨ３）３）、ｎ－ペンチル（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）及びネオペンチル（－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３）を含む。本明細書において用いられる「低級アルキル」は、（Ｃ１～Ｃ８）アルキルを意味する。
「アミノ」は、－ＮＨ２、－ＮＨＲ又は－ＮＲＲ基を指し、各Ｒは、独立に、脂肪族、複素脂肪族、芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）若しくは複素環式脂肪族から選択されるか、又は２個のＲ基は、それらが結合されている窒素と一緒になって複素環を形成している。この種の複素環の例としては、２個のＲ基が、それらが結合されている窒素と一緒になって、
Figure 0007682155000025
基（式中、Ｒｇは、Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）Ｒ７０、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６０又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８０）２である）のように、－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｇ）等の１又は２個の追加のヘテロ原子基で介在されていてもよい－（ＣＨ２）２～５環を形成しているものが挙げられる。
「アミド」又は「カルボキサミド」は、－Ｎ（Ｒ）アシル基又は－Ｃ（Ｏ）アミノ基を指し、Ｒは、水素、複素脂肪族、芳香族又は脂肪族、例えばアルキル、特にＣ１～６アルキルである。
「芳香族」は、特段の指定がない限り、５～１５個の環原子を有する、単環（例えば、フェニル、ピリジニル又はピラゾリル）又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、ナフチル、インドリル又はピラゾロピリジニル）を有する、共役している環状の基又は部分、即ち少なくとも１個の環、任意選択的に複数の縮合した環が、連続した非局在化π電子系を有する基又は部分を指す。通常、面外π電子の数は、ヒュッケル則（４ｎ＋２）に従う。親構造への結合点は、通常、縮合環系の芳香族部位を介する。その例を次に示す。
Figure 0007682155000026
しかしながら、特定の例、文脈又は明示的な開示において、結合点は、縮合環系の非芳香族部位を介することを示唆する場合もある。その例を次に示す。
Figure 0007682155000027
芳香族基又は部分は、例えば、アリール基又は部分のように環内に炭素原子のみを含み得るか、又は例えばヘテロアリール基又は部分のように、１個若しくは複数個の環炭素原子と、非共有電子対を有する１個若しくは複数個の環ヘテロ原子（例えば、Ｓ、Ｏ、Ｎ、Ｐ又はＳｉ）とを含み得る。特段の指定がない限り、芳香族基は、置換又は無置換であり得る。
「アリール」は、特段の指定がない限り、単環（例えば、フェニル）を有するか、又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環、少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合した環（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロキノン、ベンゾジオキソールなど）を有する、６～１５個の炭素原子を有する芳香族炭素環式基を指し、ただし、結合点は、環系の芳香族部位を介する。芳香族環の任意の部位がヘテロ原子を含む場合、この基は、ヘテロアリールであり、アリールではない。アリール基は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、アリール基は、置換又は無置換であり得る。
「芳香脂肪族（araliphatic）」は、その親に脂肪族部分を介して結合されているアリール基を指す。芳香脂肪族としては、アラルキル又はアリールアルキル基、例えばベンジル及びフェニルエチルが挙げられる。
「カルボキシル」又は「カルボン酸」は、－ＣＯ２Ｈを指し、
「カルボキシレート」は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－又はその塩を指す。
「カルボキシルエステル」又は「カルボキシレートエステル」は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指し、Ｒは、脂肪族、複素脂肪族、脂環式、複素環式、及び芳香族（アリール及びヘテロアリールの両方を含む）である。
「組合せ」は、少なくとも１つの成分の有効期間が、少なくとも１つの他の成分の有効期間と重複するように投与される２つ以上の成分を指す。組合せ、又はその成分は、組成物であり得る。一部の実施形態において、投与される全ての成分の有効期間は、互いに重複する。３つの成分を含む組合せの例示的な実施形態において、投与される第１の成分の有効期間は、第２及び第３の成分の有効期間と重複し得るが、第２及び第３の成分の有効期間は、独立に、互いに重複しても又は重複しなくてもよい。３つの成分を含む組合せの別の例示的な実施形態において、投与される第１の成分の有効期間は、第２の成分の有効期間と重複するが、第３の成分の有効期間と重複せず；第２の成分の有効期間は、第１及び第３の成分の有効期間と重複する。組合せは、成分を含む組成物、１つ以上の成分及び別の別個の成分（若しくは複数の成分）を含む組成物又は残りの成分を含む組成物であり得、又は組合せは、２つ以上の個々の成分であり得る。一部の実施形態において、２つ以上の成分は、２つ以上の異なる時点で投与される同じ成分、実質的に同時に若しくは任意の順序で連続して、又はこれらの組合せで投与される２つ以上の異なる成分を含み得る。
「ＣＯＶＩＤ－１９」という語は、中国の武漢（Ｗｕｈａｎ，Ｃｈｉｎａ）で最初に特定されたコロナウイルスＣＯＶＩＤ－１９（以前に２０１９－ｎＣｏＶとして知られている）を指す。「ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳ」という語は、ＣＯＶＩＤ－１９感染によって引き起こされるＡＲＤＳを指す。ＣＯＶＩＤ－１９関連ＡＲＤＳを有する患者は、ＣＯＶＩＤ－１９感染を有すると診断された可能性があり、ＣＯＶＩＤ１９感染を有する別の人と接触した可能性があり、又は自身の症状に基づいてＣＯＶＩＤ－１９感染を有すると疑われ得る。
「シアノ」は、－ＣＮ基を指す。
「脂環式」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は縮合環、架橋環若しくはスピロ環系のような多環を有する環式脂肪族基を指し、この少なくとも１個は、脂肪族である。通常、親構造への結合点は、多環系の脂肪族部位を介している。脂環式は、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルを含む飽和系及び不飽和系を包含する。脂環式基は、３～２５個の炭素原子；例えば、３～１５個、３～１０個又は３～６個の炭素原子を含み得る。特段の指定がない限り、脂環式基は、置換又は無置換であり得る。例示的な脂環式基としては、これらに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル又はシクロヘキセニルが挙げられる。本明細書において用いられる、低級シクロアルキルは、Ｃ３～８シクロアルキルを指す。
「ハロ」「ハライド」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１個又は複数のハロゲンで置換された本明細書において定義されるアルキル部分を指す。例示的なハロアルキル部分としては、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２及び－ＣＦ３が挙げられる。
「複素脂肪族」は、少なくとも１個のヘテロ原子及び少なくとも１個の炭素原子を有する脂肪族化合物又は基、即ち少なくとも２個の炭素原子を含む脂肪族化合物又は基の少なくとも１個又は複数の炭素原子が少なくとも１対の非共有電子対を有する原子、典型的には窒素、酸素、リン、ケイ素又は硫黄に置き換わっている脂肪族化合物又は基を指す。例えば、ヘテロアルキル部分は、複素脂肪族部分であり、基本脂肪族部分は、本明細書において定義されるアルキルである。複素脂肪族化合物又は基は、置換若しくは無置換、分岐若しくは非分岐、キラル若しくはアキラル、及び／又は非環式若しくは環式であり得、例えば複素脂環式基であり得る。
「ヘテロアリール」は、特段の指定がない限り、５～１５個の環原子を有し、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のＮ、Ｓ、Ｏ、Ｐ、Ｓｉ等のヘテロ原子を有する芳香族基又は部分を指す。ヘテロアリール基又は部分は、単環（例えば、ピリジニル、ピリミジニル又はピラゾリル）又は複数の縮合した環（例えば、インドリル、ベンゾピラゾリル又はピラゾロピリジニル）を含み得る。ヘテロアリール基又は部分は、例えば、単環式、二環式、三環式又は四環式であり得る。特段の指定がない限り、ヘテロアリール基又は部分は、置換又は無置換であり得る。
「ヘテロシクリル」、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏ）」及び「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」は、芳香族及び非芳香族環系の両方を指し、より具体的には、少なくとも１個の炭素原子、典型的には複数の炭素原子と、少なくとも１個、例えば１～５個のヘテロ原子とを含む安定な３～１５員環部分を指す。ヘテロ原子は、窒素、リン、酸素、ケイ素又は硫黄原子であり得る。ヘテロシクリル部分は、単環式部分であり得るか、又は例えば少なくとも１個の環がヘテロ原子を含む場合、二環式又は三環式環系のように複数の環を含み得る。この種の多環部分は、縮合環又は架橋環系に加えて、スピロ環系を含むことができ；ヘテロシクリル部分の窒素、リン、炭素、ケイ素又は硫黄原子のいずれも、酸化されていてもよく、様々な酸化状態になり得る。便宜上、窒素、特に（これに限らないが）芳香環内窒素として定義されるものは、具体例にそのようなものが明示的に定義されていないが、それらの対応するＮ－オキシド形態を包含することを意味する。したがって、例えばピリジニル環を有する化合物の場合、対応するピリジニル－Ｎ－オキシドは、明示的に除外されているか又は文脈により除外されていない限り、本発明の他の化合物として包含される。加えて、環内窒素原子は、４級化されていてもよい。複素環は、部分的に又は完全に飽和しているヘテロシクリル環である、ヘテロアリール部分（ヘテロシクリル部分が、芳香族である）、及び複素脂環式部分、例えばヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキニルを含む。ヘテロシクリル基の例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、カルバゾイル、シンノリニル、ジオキソラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、パーヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾイル、テトラヒドロイソキノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、２－オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、トリアゾリル、イソキサゾリル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、ジアザビシクロヘプタン、ジアザパン、ジアゼピン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエリイル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル及びオキサジアゾリルが挙げられる。
「ヒドロキシル」は、－ＯＨ基を指す。
「ニトロ」は、－ＮＯ２基を指す。
「オキソ」は、＝Ｏ基（二重結合酸素）を指す。
「ホスフェート」は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各－ＯＲ’は、独立に、－ＯＨ；－Ｏ－脂肪族、例えば－Ｏ－アルキル若しくは－Ｏ－シクロアルキル；－Ｏ－芳香族（－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む）；－Ｏ－アラルキルであるか；又は－ＯＲ’は、－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、アルカリイオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（ここで、各Ｒ”は、独立にＨ、脂肪族、ヘテロシクリル又はアリールである）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノオキシアルキルは、－アルキル－ホスフェート基、例えば－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２又はその塩（例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２）等を指し、（（（ジアルコキシホスホリル）オキシ）アルキル）は、ホスホノオキシアルキル基のジアルキルエステル（例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２等）を指す。
「ホスホネート」は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２基を指し、各－ＯＲ’は、独立に、－ＯＨ；－Ｏ－脂肪族、例えば－Ｏ－アルキル又は－Ｏ－シクロアルキル；－Ｏ－芳香族、（－Ｏ－アリール及び－Ｏ－ヘテロアリールの両方を含む）；若しくは－Ｏ－アラルキルであるか；又は－ＯＲ’は、－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１価の正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、正電荷を有する対イオンであり、例示として、アルカリ金属イオン、例えばＫ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば＋Ｎ（Ｒ”）４（式中、各Ｒ”は、独立してＨ、脂肪族、ヘテロシクリル又はアリールである）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。ホスホノアルキルは、－アルキル－ホスホネート基、例えば－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２又は－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）２等を指し、（（ジアルコキシホスホリル）アルキル）は、ホスホノアルキル基のジアルキルエステル、例えば－ＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル）２等を指す。
「ホスホロアミデート」は、－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’）２）基を指し、ここで、各Ｒ’は、独立に、Ｈ、脂肪族、例えば、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、又は－ＯＲ’は－Ｏ－Ｍ＋であり、Ｍ＋は、１つの正電荷を有する対イオンである。各Ｍ＋は、アルカリイオン、例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋；アンモニウムイオン、例えば、＋Ｎ（Ｒ”）４（ここで、各Ｒ”は、独立に、Ｈ、脂肪族、例えば、アルキル、ヒドロキシアルキル、又はこれらの組合せ、ヘテロシクリル、又はアリールである）；又はアルカリ土類金属イオン、例えば、［Ｃａ２＋］０．５、［Ｍｇ２＋］０．５、又は［Ｂａ２＋］０．５であり得る。アルキルホスホロアミデートは、－アルキルホスホロアミデート基、例えば、－ＣＨ２Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’２））又は－ＣＨ２（ＣＨ３）Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’２））、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－フェニル）［ＮＨＣ（ＣＨ３）ＣＯ２イソプロピル］、又は－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）（Ｎ（Ｈ）アルキル）、又はその塩、例えば、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（Ｏ－Ｎａ＋）（Ｎ（Ｈ）アルキル）を指す。
「患者」又は「対象」は、哺乳動物及び他の動物、特にヒトを指す。したがって、開示された方法は、ヒトの療法にも獣医学的用途にも適用可能である。
「医薬的に許容される添加剤」は、有効成分を含む製剤中に含有される有効成分以外の物質を指す。本明細書において用いられる添加剤は、医薬組成物の粒子内に組み込まれ得るか、又は医薬組成物の粒子と物理的に混合され得る。添加剤は、例えば、活性剤を希釈するため及び／又は医薬組成物の性質を修正するために使用され得る。添加剤としては、これらに限定されるものではないが、粘着防止剤、結合剤、コーティング、腸溶性コーティング、崩壊剤、着香剤、甘味剤、着色剤、滑剤、流動促進剤、収着剤、防腐剤、アジュバント、担体又は溶媒を挙げることができる。添加剤は、デンプン及び化工デンプン、セルロース及びセルロース誘導体、糖類及びその誘導体、例えば二糖、多糖及び糖アルコール、タンパク質、合成ポリマー、架橋ポリマー、酸化防止剤、アミノ酸又は防腐剤であり得る。例示的な添加剤としては、これらに限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、植物性ステアリン酸、スクロース、ラクトース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル（ビタミンＥ ＴＰＧＳ又はＴＰＧＳとしても知られる）、カルボキシメチルセルロース、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、糖、シリカ、タルク、炭酸マグネシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、タルトラジン、アスパルテーム、塩化ベンザルコニウム、ゴマ油、没食子酸プロピル、ピロ亜硫酸ナトリウム又は羊毛脂が挙げられる。
「アジュバント」は、他の剤、典型的には有効成分の効果を修正する賦形剤である。アジュバントは、多くの場合、薬理作用及び／又は免疫作用を有する剤である。アジュバントは、有効成分の効果を、免疫応答を増大させることによって修正することができる。アジュバントは、製剤の安定剤として作用することもできる。例示的なアジュバントとしては、これらに限定されるものではないが、水酸化アルミニウム、ミョウバン、リン酸アルミニウム、死菌、スクアレン、界面活性剤、サイトカイン、パラフィン油及びアジュバントの組合せ、例えば完全フロイントアジュバント又は不完全フロイントアジュバントが挙げられる。
「医薬的に許容される担体」は、担体又は溶媒である添加剤、例えば懸濁助剤、溶解助剤又はエアゾール化助剤等を指す。医薬的に許容される担体は、慣用的なものである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， Ｅｄｉｔｏｒ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２００５）には、１種又は複数の治療用組成物及び追加の医薬品を医薬的に送達するのに適した組成物及び配合物が記載されている。
一般に、担体の性質は、利用する具体的な投与方式に依存することになる。例えば、非経口製剤は、通常、医薬的及び生理学的に許容される流体、例えば水、生理食塩水、平衡塩溶液、ブドウ糖水溶液、グリセロール又は溶媒等の注射可能な流体を含む。一部の例において、医薬的に許容される担体は、対象への投与（例えば、非経口、筋肉内又は皮下注射による）に適したものになるように滅菌され得る。生物学的に中性の担体に加えて、投与される医薬組成物は、少量の非毒性補助物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、防腐剤及びｐＨ緩衝剤並びにこれらに類するもの、例えば酢酸ナトリウム又はモノラウリン酸ソルビタンを含み得る。
「医薬的に許容される塩」は、当業者に知られているように、様々な有機及び無機対イオンから誘導された、化合物の医薬的に許容される塩を指し、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を含み、分子が塩基性官能基を含む場合、有機又は無機酸の塩、例えば塩酸塩、臭素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩等を含む。「医薬的に許容される酸付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、相手となる酸により形成されているが、遊離塩基の生物学的有効性を維持している。特に、開示される化合物は、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸に加えて、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、サリチル酸、キシナホ酸、乳酸、パルミチン酸、アルキルスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタン－ジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など）、４－メチルビシクロ［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を含む様々な医薬的に許容される酸と塩を形成する。医薬的に許容される塩は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）によって置換されるか又は有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、モルホリン、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、アンモニアなど）と配位する場合に形成される塩も含む。
「医薬的に許容される塩基付加塩」は、「医薬的に許容される塩」の一部であり、無機塩基から誘導された例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等である。例示的な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機塩基から誘導された塩としては、これらに限定されるものではないが、１級、２級及び３級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環式アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が挙げられる。例示的な有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス）、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである（例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．， １９７７； ６６： １－１９を参照されたく、これは、参照により本明細書に援用される）。
治療有効量などの「有効量」は、所望の結果を達成する、例えば、指定された障害若しくは疾患を治療するため、又はその症状の１つ若しくは複数を軽減若しくは根絶するため及び／又は疾患若しくは障害の発生を予防するのに十分な化合物の量を指す。「有効量」を構成する化合物の量は、化合物、疾患の状況及びその重症度、治療される患者の年齢などに応じて変化し得る。有効量は、当業者によって決定され得る。任意の個々の場合における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの任意の好適な技術を用いて決定され得る。
「プロドラッグ」は、インビボで変換されて生物学的に活性な化合物、特に親化合物になる化合物を指し、例えば、腸内の加水分解又は酵素的変換により起こり得る。プロドラッグ部分の一般的な例としては、これらに限定されるものではないが、活性化形態がカルボン酸部分を有する化合物のエステル及びアミド形態が挙げられる。開示される化合物の使用に好適な医薬的に許容されるエステルの例としては、これらに限定されるものではないが、ホスフェート基及びカルボン酸のエステル、例えば脂肪族エステル、特にアルキルエステル（例えば、Ｃ１～６アルキルエステル）が挙げられる。他のプロドラッグ部分としては、リン酸エステル、例えば－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）２又はその塩（式中、Ｒ’は、Ｈ又はＣ１～６アルキルである）が挙げられる。更なる許容されるエステルとしては、シクロアルキルエステル及びアリールアルキルエステル、例えば、これらに限定されるものではないが、ベンジルが挙げられる。開示される化合物の医薬的に許容されるアミドの例としては、これらに限定されるものではないが、１級アミド並びに２級及び３級アルキルアミド（例えば、約１～約６個の炭素原子を有するもの）が挙げられる。開示された化合物のアミド及びエステルは、従来法に従って調製することができる。プロドラッグに関する十分な検討がＴ． Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ． Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”， Ｖｏｌ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ． Ｃ． Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ． Ｒｏｃｈｅ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ， １９８７で行われており、この両方は、あらゆる目的のために参照により本明細書に援用される。
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽し、低下させ、又は防止する原子団を指す。典型的に、保護基は、合成の過程において、必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的なアミノ保護基としては、これらに限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル基が、アシル化又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルが挙げられる。
「噴霧乾燥分散体」は、ポリマーマトリックス中の１つ又は複数の化合物の単相分散体を指す。典型的に、１つ又は複数の化合物は、非晶質である。
「溶媒和物」は、溶媒分子が溶質の分子又はイオンと組み合わさって形成される複合体を指す。溶媒は、有機化合物、無機化合物、又は両方の混合物であり得る。溶媒の一部の例としては、これらに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、及び水が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの医薬的に許容される又は許容されない溶媒と組み合わされた場合、非溶媒和形態並びに溶媒和形態で存在し得る。本開示の化合物の溶媒和及び非溶媒和形態は、本明細書に開示される実施形態の範囲に包含される。
「対象」は、ヒト及び非ヒト対象を指す。
「スルファニル」は、基又は－ＳＨ、－Ｓ－脂肪族、－Ｓ－複素脂肪族、－Ｓ－環状、－Ｓ－ヘテロシクリル（－Ｓ－アリール及び－Ｓ－ヘテロアリールを含む）を指す。
「スルフィニル」は、基又は部分－Ｓ（Ｏ）Ｈ、－Ｓ（Ｏ）脂肪族、－Ｓ（Ｏ）複素脂肪族、－Ｓ（Ｏ）環状、－Ｓ（Ｏ）ヘテロシクリル（－Ｓ（Ｏ）アリール及び－Ｓ（Ｏ）ヘテロアリールを含む）を指す。
「スルホニル」は、基：－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ２脂肪族、－ＳＯ２複素脂肪族、－ＳＯ２環状、－ＳＯ２ヘテロシクリル（－ＳＯ２アリール及び－ＳＯ２ヘテロアリールを含む）を指す。
「スルホンアミド」は、基又は部分－ＳＯ２アミノ、又は－Ｎ（Ｒｃ）スルホニルを指し、ここで、Ｒｃは、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、環状、及び複素環式（アリール及びヘテロアリールを含む）である。
本明細書において用いられる「治療する」又は「治療」は、患者又は対象、特に、ＣＲＳに罹患しているヒトにおけるＣＲＳの治療に関し、例として、これらに限定されるものではないが：
（ｉ）ＣＲＳを阻害し、例えば、その進行を停止若しくは緩徐化させること；
（ｉｉ）ＣＲＳを緩和すること、例えば、ＣＲＳ又はその症状を退行させること；又は
（ｉｉｉ）ＣＲＳがグレード及び／又は重症度を増加させるのを防ぐことによって、ＣＲＳを安定化させること
が挙げられる。
例えば、ＡＲＤＳをもたたす、ＣＯＶＩＤ－１９関連サイトカイン増加の場合、成功した治療は、息切れの減少、呼吸困難の減少若しくは呼吸ひっ迫の減少、より高い血圧、精神錯乱の減少及び／又は疲労感の減少を含み得る。治療は、予防的に、すなわち、ＡＲＤＳの発症前に投与され得る。予防的治療は、ＡＲＤＳを予防し、ＣＯＶＩＤ－１９感染を有するか又は有する疑いがあるが、ＡＲＤＳの重篤な症状を伴わない患者に投与され得る。例えば、予防的治療は、ＡＲＤＳの他の症状を伴わず、咳が出る患者に投与され得る。
本明細書において用いられる「予防」は、ＣＲＳが患者又は対象において発生するのを防ぐために、特に、このような患者又は対象がＣＲＳを発症する危険性があるが、それを有するとまだ診断されていない場合、サイトカインレベル又はそれらの炎症作用を減少させることに関する。
本明細書において用いられる「疾患」及び「状態」という語は、互換的に使用することもできるが、特定の不調又は状態に関して原因物質が分かっていない場合があり（そのため、依然として病因が定まっていない）、したがって依然として疾患として認められていない望ましくない状態又は症候群にすぎないが、多少の特定の一連の症状が臨床家によって同定されている点で異なる場合もある。
上に示した定義及び以下に示す一般式は、許容できない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されたメチル）を包含することを意図していない。この種の許容できない置換パターンは、当業者によって容易に認識される。
本明細書に示される基のいずれも、少なくとも１個、場合により２個以上の、本明細書に記載される置換基で置換されていてもよい。すなわち、置換された基は、文脈上そうでないことが示唆されていないか、又は具体的な構造式が置換を除外していない限り、少なくとも１個、場合により２個以上の、本明細書において定義される１つ又は複数の置換基で置換される置換可能な水素を有する。
当業者は、化合物が互変異性、配座異性、幾何異性及び／又は光学異性の現象を呈し得ることを理解するであろう。例えば、特定の開示された化合物は、１個又は複数の不斉中心及び／又は二重結合を含むことができ、その結果として、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何異性体）、エナンチオマー、ジアステレオマー及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物として存在することができる。したがって、化合物及び組成物は、個々の純粋な鏡像異性体又はジアステレオマー、又は立体異性体混合物（ラセミ混合物を含む）として提供され得る。特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、実質的にエナンチオピュアな形態であるように、例えば、８５％の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）、９０％の鏡像体過剰率、９５％の鏡像体過剰率、９７％の鏡像体過剰率、９８％の鏡像体過剰率、９９％の鏡像体過剰率、或いは９９％超の鏡像体過剰率で、例えば実質的にエナンチオピュアな形態で、合成又は精製される。当業者は、特定のエナンチオマー又はジアステレオマーが示されるか又は記載されない限り、１つ以上の不斉中心を含む化合物、１つ又は両方の鏡像異性体又はジアステレオマーが考えられることを理解する。
他の例として、特定の開示された化合物は、エノール型、ケト型及びこれらの混合物等の幾つかの互変異性体として存在することができる。本明細書及び特許請求の範囲における様々な化合物名、式及び化合物の図は、可能性のある互変異性体、配座異性体、光学異性体又は幾何異性体の１種のみを表し得るが、当業者は、開示された化合物が、本明細書に記載する化合物の任意の互変異性体、配座異性体、光学異性体及び／又は幾何異性体並びにこれらの様々な異なる異性体の混合物も包含することを理解するであろう。例えば、アミド結合の周りの回転又はピラゾリル又はピリジニル環の２個の直接結合されている環間の回転が制限されている場合、アトロプ異性体も可能であり、これらも同様に本発明の化合物に具体的に包含される。
任意の実施形態において、化合物中又は化合物の特定の基若しくは部分中に存在するあらゆる水素が重水素又は三重水素に置き換えられ得る。したがって、アルキルが言及されている場合、重水素化アルキルも包含され、１個～存在する最大数の水素が重水素に置き換えられ得る。例えば、エチルは、Ｃ２Ｈ５又は１～５個の水素が重水素に置き換わったＣ２Ｈ５、例えばＣ２ＤｘＨ５－ｘであり得る。
ＩＩ．化合物
本明細書では、化合物、プロドラッグ、対応する塩及び／又は溶媒和物形態、並びにＣＲＳを治療及び／又は予防するために、これらの化合物、プロドラッグ、及び塩／溶媒和物形態を使用する方法が開示される。化合物は、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）及び／又はインターロイキン受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）経路を調節する化合物であり得、及び／又はこれらに限定されるものではないが、ＪＡＫ阻害剤、例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及び／又はＪＡＫ４阻害剤；及び／又はＩＲＡＫ阻害剤、例えば、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３及び／又はＩＲＡＫ４阻害剤を含むキナーゼ阻害剤であり得る。化合物は、ピリミジンジアミン化合物、例えば、式Ｉ若しくは式ＩＩＩで表される化合物、又はピラゾール化合物、例えば、式ＩＶで表される化合物であり得る。
Ａ．式Ｉで表されるピリミジンジアミン化合物
一部の実施形態において、化合物は、式Ｉで表されるピリミジンジアミン化合物
Figure 0007682155000028
又はその塩、溶媒和物、プロドラッグ及び／若しくはＮ－オキシドである。式Ｉに関して：
Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２又はＮＲ１であり；
各Ｒ１は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、ＣＯ２－Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；
各Ｒ５０は、Ｃ（Ｒ９）２－Ｏ－Ｒ１０又はＣ（Ｒ９）２－Ｓ－Ｒ１０であり；
各Ｒ９は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ６～１０アリール又はＣ７～１６アリールアルキルであり；又は代わりに、２個のＲ９は、それらが結合されている炭素と一緒に、Ｃ３～８シクロアルキル基又は３～８員複素脂環式を形成し；Ｒ１０は、Ｒａ又は－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）２であり；各Ｒ１１は、それぞれの出現時に独立に、Ｒａ又は一価カチオン性基であり；又は２個のＲ１１は、それらが結合されている原子と一緒に、４～８員環状リン酸基を形成し、又は２個のＲ１１は、一緒に、二価カチオン性基を表し；
環Ａは、Ｃ６～１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり；
各Ｒ２は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｒｅ、Ｒｂ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換されたＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－ＯＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－ＳＲｅ、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｎ（Ｒａ）Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換されている）、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂの１つ以上で置換された－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｂ（ＯＲａ）２、－Ｂ（Ｎ（Ｒｃ）２）２、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒｂ）２）ｍ－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（（Ｃ（Ｒａ）２）ｍＲｂ）２、－Ｓ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）２又は－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂであり；
各Ｒａは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、重水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～１１シクロアルキルアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ７～１６アリールアルキル、２～６員ヘテロアルキル、３～１０員複素脂環式、４～１１員複素脂環式アルキル、５～１５員ヘテロアリール又は６～１６員ヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＨ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）－Ｎ（Ｒｃ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎ－Ｎ（Ｒｃ）２であり；
各Ｒｃは、それぞれの出現時に独立に、Ｒａであり、又は、代わりに、２個のＲｃは、それらが結合されている窒素原子と一緒になって、同一の又は異なる追加のヘテロ原子の１つ以上を含んでいてもよく得かつ同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｄ基の１つ以上で置換されていてもよい、３～１０員複素脂環式又は５～１０員ヘテロアリールを形成し；
各Ｒｄは、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、Ｃ１～６アルキル、＝Ｓ、－ＳＲａ、＝ＮＲａ、＝ＮＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ＮＣ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ２、＝Ｎ２、－Ｎ３、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ２）Ｒａ、－ＳＯ３Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳＯ３Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｒａ、－Ｃ（ＮＯＨ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣＯ２Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＯＣ（ＮＲａ）Ｎ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａ、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｎ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６ハロアルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－Ｏ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｓ（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）２、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＯＲａ、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＮ（Ｒａ）２、－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（ＮＲａ）］ｎＮ（Ｒａ）２又は－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６ハロアルキルであり；又は２個のＲｄは、それらが結合されている１つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａで置換されていてもよい、３～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；
各Ｒｅは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～８シクロアルキル、Ｃ４～１１シクロアルキルアルキル、Ｃ６～１０アリール、Ｃ７～１６アリールアルキル、２～６員ヘテロアルキル、３～１０員複素脂環式、４～１１員複素脂環式アルキル、５～１５員ヘテロアリール又は６～１６員ヘテロアリールアルキルであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
各ｍは、１、２又は３であり；
各ｎは、０、１、２又は３であり；
又は２個のＲ２基は、それらが結合されている１つ又は複数の原子と一緒になって、組み合わされて、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、４～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成し；
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ、独立に、ＣＨ、ＣＲ２又はＮであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；
Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１～６アルコキシ、ニトロ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
式Ｉで表される化合物は、式ＩＡで表され得る。
Figure 0007682155000029
式ＩＡに関して、変数は、式Ｉについて定義される通りであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｒ２について前に定義される通りである。一部の実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ又はＮＲ１であり；各Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、ニトロ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。特定の実施形態において、Ｘ及びＹの一方はＯであり、他方はＮＲ１である。
式ＩＡの一部の実施形態において、化合物は、式ＩＡ１又はＩＡ２で表される。
Figure 0007682155000030
また、式ＩＡ、ＩＡ１又はＩＡ２の一部の実施形態において、Ｒ２ｄはＨであり；Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキルであり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨである。
別の実施形態は、構造式ＩＡ１又はＩＡ２の化合物であり、ここで、Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。より特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａである。別のより特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃはそれぞれ、独立に、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、ハロ、－ＣＦ３又は－ＣＮである。一実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはハロであり；Ｒ２ｃはＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはＣＨ３であり；Ｒ２ｃはハロである。別の実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはＣＨ３であり；Ｒ２ｃはＣＨ３である。より特定の実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはＣＨ３であり、Ｒ２ｃはＣＨ３であり、Ｒ５はＣＨ３である。
別の実施形態は、構造式ＩＡ１の化合物であり、ここで、Ｒ５はＣＨ３であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａである。別のより特定の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃはそれぞれ、独立に、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、ハロ、－ＣＦ３又は－ＣＮである。一実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはハロであり；Ｒ２ｃはＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはＣＨ３であり；Ｒ２ｃはハロである。別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル又はハロＣ１～６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキルである。より特定の実施形態において、Ｒ２ａはＣＨ３であり；Ｒ２ｂはＣＨ３であり、Ｒ２ｃはＣＨ３である。
別の実施形態は、構造式ＩＡ１又はＩＡ２の化合物であり、ここで、Ｒ２ｂはＨであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。より特定の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり；Ｒ２ａ及びＲ２ｃの１つが、Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、ハロ、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２ａは、－ＣＦ３又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、ハロ又は－ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＲａ又は－ＯＣＦ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。
別の実施形態は、構造式ＩＡ１又はＩＡ２の化合物であり、ここで、Ｒ２ｃはＨであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。特定の一実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂの１つが、Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂのそれぞれは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、ハロ、－Ｎ（Ｒｃ）２、－ＣＦ３、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－ＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２ｂは、－ＣＦ３又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ａは、ハロ又は－ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ａは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＲａ又は－ＯＣＦ３であり；Ｒ２ｂは、－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。さらに別の実施形態において、Ｒ２ａは、－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２であり；Ｒ２ｂは、Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＲａ又は－ＯＣＦ３である。
さらに別の実施形態は、構造式ＩＡ１又はＩＡ２の化合物であり、ここで、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、Ｈであり、Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３であり；Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合されている炭素と一緒になって、フェニル環に縮合され、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、４～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成する。このような縮合環系を説明するのをさらに助けるために、縮合環の例は、単に命名における簡潔さのために、２個のフェニル環原子間の不飽和の単位を無視して、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカン又はヘキサヒドロジアゾシンである。すなわち、例えば、Ｒ２ａ及びＲ２ｂによって形成される縮合環が、「シクロヘキサン」と記載される場合、式ＩＡ１で表される化合物は、
Figure 0007682155000031
であろう。
一実施形態において、縮合環は、５員環であり、より特定の実施形態において、５員環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソラン、オキサゾリジン又はテトラヒドロフランである。特定の実施形態において、５員環は、ピロリジンであり、さらにより特定の実施形態において、化合物は、式ＩＡ３：
Figure 0007682155000032
で表され、式中、Ｒｂは、ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、－ＣＯ２Ｃ１～６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル又は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは、それらが結合されている炭素と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環を形成する。一実施形態において、環が６員である場合、環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン又はピペラジンである。別の実施形態において、環が７員である場合、環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン又はジアゼパンである。さらに別の実施形態において、環が８員である場合、環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカン又はヘキサヒドロジアゾシンである。Ｒ２ａ及びＲ２ｂが、それらが結合されている炭素と一緒になって、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環を形成する、上記の実施形態のそれぞれについて、０、１、２又は３つ存在する、より特定の実施形態が存在し、Ｒａ及びＲｂ、及びＲａのそれぞれは、Ｃ１～６アルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。例えば、一実施形態において、少なくとも１つのＲｂ、すなわち＝Ｏ；及び任意選択的に、置換されていてもよいＣ１～６アルキルであるＲａがある。
或いは、化合物は、式ＩＢで表され得る。
Figure 0007682155000033
式ＩＢに関して、Ｑ１及びＱ２はそれぞれ、独立に、Ｎ又はＣＨであり、ただし、Ｑ１及びＱ２の少なくとも１つがＮである。一部の実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、Ｏ又はＮＲ１であり；各Ｒ１は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル又はＲ５０であり；ｐは、０、１、２又は３であり；Ｒ５は、ハロ、－ＣＮ、Ｃ１～６アルキル、ニトロ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｒａである。
式ＩＢの一部の実施形態において、化合物は、式ＩＢ１、ＩＢ２又はＩＢ３で表される。
Figure 0007682155000034
式ＩＢ１、ＩＢ２及びＩＢ３に関して、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ及びＲ２ｄのそれぞれは、存在する場合、それぞれの出現時に独立に、Ｒ２について定義される通りである。
一実施形態は、構造式ＩＢ１又はＩＢ２の化合物であり、ここで、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、ＮＲ１である。より特定の実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、ＮＨ又はＮＣ１～６アルキルである。さらにより特定の実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれ、独立に、ＮＨ又はＮＣＨ３である。一実施形態において、ここで、Ｘ及びＹは、記載されるようにより具体的に定義され、Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキルであり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨである。別の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｄは、Ｈであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり；Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、Ｈでない。別のこのような実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。別の実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。
別の実施形態は、構造式ＩＢ１又はＩＢ２の化合物であり、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮＲ１である。一実施形態において、Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキルであり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨである。別の実施形態において、Ｒ２ａ及びＲ２ｄは、Ｈであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。より特定の実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり；Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。より特定の実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。別の実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。
別の実施形態は、構造式ＩＢ１又はＩＢ２の化合物であり、ここで、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１であり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨであり；Ｒ２ａ及びＲ２ｄは、Ｈであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、４～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成する。一実施形態において、環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環である。一実施形態において、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカン又はヘキサヒドロジアゾシンである。Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素と一緒になって、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環を形成する、上記の実施形態のそれぞれについて、０、１、２又は３つ存在する、より特定の実施形態が存在し、Ｒａ及びＲｂ、及びＲａのそれぞれは、Ｃ１～６アルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。例えば、一実施形態において、少なくとも１つのＲｂ、すなわち＝Ｏ；及び任意選択的に、Ｃ１～６アルキルであるＲａがある。この実施形態において、ＩＶ－４５、ＩＶ－４６及びＩＶ－４７などの化合物が包含される。
一実施形態は、構造式ＩＢ３の化合物であり、ここで、ＸはＯであり、ＹはＮＲ１である。一実施形態において、Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキルであり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨである。別の実施形態において、Ｒ２ａはＨであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。より特定の実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり；Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、Ｈでない。別の実施形態において、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａである。より特定の実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。別の実施形態において、Ｒ２ｂは、Ｈ、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ又は－ＣＨ３であり；Ｒ２ｃは、－Ｎ（Ｒｃ）２又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。
別の実施形態は、構造式ＩＢ３の化合物であり、ここで、ＸはＯであり；ＹはＮＲ１であり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨであり；Ｒ２ｃ及びＲ２ｄは、Ｈであり；Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３であり、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素と一緒になって、１個以上のヘテロ原子を含有していてもよくかつ１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、４～１０員の部分的に又は完全に飽和した単環式又は二環式環を形成する。一実施形態において、環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環である。一実施形態において、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環は、１個以上のＲａ及び／又はＲｂで置換されていてもよい、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカン又はヘキサヒドロジアゾシンである。Ｒ２ｂ及びＲ２ｃは、それらが結合されている炭素と一緒になって、５、６、７又は８員の部分的に又は完全に飽和した単環式環を形成する、上記の実施形態のそれぞれについて、０、１、２又は３つ存在する、より特定の実施形態が存在し、Ｒａ及びＲｂ、及びＲａのそれぞれは、Ｃ１～６アルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。
構造式Ｉの化合物の別の実施形態は、式ＩＩで表される化合物：
Figure 0007682155000035
であり、式中、変数は、式Ｉのものと同じように定義され、さらに：Ｒ２の２つが組み合わされて、環Ｂを形成し；環Ｂは、それが結合されている２個のフェニル環原子と一緒に、Ｎ（Ｒｃ）、Ｏ及びＳから独立に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有していてもよい５、６又は７員環を形成し；各Ｒａは、Ｃ１～６アルキルであり；各Ｒｂは、それぞれの出現時に独立に、＝Ｏ、－ＯＲａ、ハロＣ１～３アルキルオキシ、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。より特定の一実施形態において、Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルである。環Ｂを説明するのをさらに助けるために、Ｂ環の例は、単に命名における簡潔さのために、２個のフェニル環原子間の不飽和の単位を無視して、シクロペンタン、ピロリジン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソラン、オキサゾリジン、テトラヒドロフラン、シクロヘキサン、モルホリン、ピペリジン、ジオキサン、オキサチアジナン、ピペラジン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、アゼパン、テトラヒドロアゼピン、ジアゼパン、シクロオクタン、シクロオクテン、アゾカン、ヘキサヒドロアゾシン、ジアゾカン又はヘキサヒドロジアゾシンである。すなわち、例えば、環Ｂが、「シクロヘキサン」と記載される場合、化合物は、式
Figure 0007682155000036
で表されるであろう。
別の実施形態は、式ＩＡ１で表される化合物であり、ここで、Ｒ２ｄはＨであり；Ｒ５は、ハロ又はＣ１～６アルキルであり；Ｚ１は、ＣＨ、Ｃ－ハロ又はＣ－Ｃ１～６アルキルであり；Ｚ２はＣＨであり；Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃのそれぞれは、それぞれの出現時に独立に、Ｃ１～６アルキル、－ＯＲａ、－ＯＣＦ３、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒｃ）２、ハロ、－ＯＣＦ２Ｈ、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＮ、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－ＣＯ２Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｎ（Ｒａ）－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ又は－［Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）］ｎＲａであり、ただし、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、－Ｎ（Ｒｃ）２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２又は－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、－Ｎ（Ｒｃ）２である。別の実施形態において、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂである。より特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｆ又はＣＨ３である。より特定の実施形態において、－Ｎ（Ｒｃ）２であるＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂ基の１つ以上で置換されていてもよい、
Figure 0007682155000037
である。より特定の実施形態において、－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－ＲｂであるＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、さらにより具体的に、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２である。さらにより特定の実施形態において、－Ｃ（Ｒａ）２－Ｎ（Ｒｃ）２であるＲ２ａ、Ｒ２ｂ及びＲ２ｃの１つが、同一の又は異なるＲａ及び／又はＲｂ基の１つ以上で置換されていてもよい、
Figure 0007682155000038
である。
一実施形態において、少なくとも１つのＲ２基は、水可溶化基、すなわち、その基を含まない類似の化合物と比較して、それが含まれる化合物の水溶性を向上又は増加させるのに十分な親水性の性質を有する基である。親水性の性質は、例えば、荷電部分（例えば、カルボン酸、スルホン酸及び塩、リン酸及び塩、アミンなど）を形成するための使用条件下でイオン化する官能基；永久荷電を含む基（例えば、第四級アンモニウム基）；及び／又はヘテロ原子又はヘテロ原子基を含むことによって達成され得る。例えば、－Ｏ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｓ－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（Ｃ（Ｒｂ）２）ｍ－Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－ＣＨ（（ＣＨ２）ｍＲｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－（Ｃ（Ｒａ）２）ｍ－Ｒｂ及び－Ｎ（（Ｃ（Ｒａ）２）ｍＲｂ）２。より特定の例としては、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ１～６アルキレン－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヘテロシクリルである）、－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＣＨ（（ＣＨ２）１～２Ｒｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－Ｃ１～６アルキレン－Ｒｂ及び－Ｎ（（Ｃ（Ｒａ）２）１～３Ｒｂ）２が挙げられる。さらにより特定の例としては、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｒｂ、－Ｓ－Ｃ１～４アルキレン－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－Ｒａ（ここで、Ｒａは、ヘテロシクリルである）、－Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～４アルキレン－Ｒｂ、－Ｏ－Ｃ１～４アルキレン－ＣＨ（（ＣＨ２）１～２Ｒｂ）Ｒｂ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－Ｃ１～４アルキレン－Ｒｂ及び－Ｎ（（ＣＨ２）１～３Ｒｂ）２が挙げられる。別の特定の例において、水可溶化基について上に示される式によれば、水可溶化基は、アミノ酸の窒素への結合によって分子から連結されたアミノ酸である。より特定の例において、水可溶化基は、親環、例えば環Ａに、及び／又はＺ１又はＺ２において、α－アミノ酸の窒素を介して結合されたα－アミノ酸又はその誘導体、例えば－Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒａ）２－Ｒｂであり、ここで、Ｒｂは、－ＣＯ２Ｒａ又は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２である。別の特定の実施形態において、水可溶化基は、モルホリノ、ピペリジニル、Ｎ－Ｃ１～６アルキルピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ－Ｃ１～６アルキルピペラジニル、ピロリジニル、Ｎ－Ｃ１～６アルキルピロリジニル、ジアゼピニル、Ｎ－Ｃ１～６アルキルアゼピニル、ホモピペラジニル、Ｎ－Ｃ１～６アルキルホモピペラジニル、イミダゾイル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）などである。別の例において、水可溶化基は、アルキレン、アルキリデン、アルキリジンリンカーを介して親分子に連結された上記の環の１つである。より特定の実施形態において、水可溶化基は、Ｃ１～６アルキレンを介して親分子に連結された上記の環の１つであり、ここで、アルキレン炭素の１つ又は２つが、独立に、Ｏ、Ｓ又はＮＨの１つで置換されるが、上記のヘテロ原子のいずれか２つがリンカーにおいて隣接していない。他の水可溶化基は、周知であり、例として、アルキルなどの親水性基、又はアミン、アルコール、カルボン酸、亜リン酸、スルホキシド、炭水化物、糖アルコール、アミノ酸、チオール、ポリオール、エーテル、チオエーテル、及び第四級アミン塩の１つ以上で置換された複素脂環式基が挙げられる。
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＡ１、ＩＡ２、ＩＡ３、ＩＢ、ＩＢ１、ＩＢ２、ＩＢ３及びＩＩの化合物の上記の実施形態のそれぞれについて、別の実施形態があり、ここで、Ｒ１は、Ｈ又はＲ５０であり；Ｒ５０は、－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）２であり；各Ｒ１１は、それぞれの出現時に独立に、Ｒａ又は一価カチオン性基であり；又は２個のＲ１１は、それらが結合されている原子と一緒に、４～８員環状リン酸基を形成し、又は２個のＲ１１は、一緒に、二価カチオン性基を表す。また、これらの実施形態のそれぞれについて、より特定の実施形態があり、ここで、各Ｒ１１は、それぞれの出現時に独立に、Ｈ、ｔ－ブチル、又は医薬的に許容されるカチオン、例えば、ＨＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）３ ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋又はＫ＋である。
記載されるように、２，４－ピリミジンジアミン化合物及びプロドラッグ、並びにその塩はまた、当技術分野において周知であるように、水和物、溶媒和物、及びＮ－オキシドの形態であり得る。一実施形態は、式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩形態である。本開示の医薬的に許容される塩は、従来の手段によって、例えば、生成物の遊離塩基形態を、１当量以上の適切な酸と、塩が不溶性である溶媒若しくは媒体中で又は減圧下で除去される水などの溶媒中で反応させることによって、凍結乾燥によって、又は好適なイオン交換樹脂において、既存の塩のアニオンを別のアニオンと交換することによって形成され得る。本開示は、その範囲内に、２，４－ピリミジンジアミン化合物の溶媒和物並びにその塩及び水和物、例えば、水和されたギ酸塩を想定している。
式Ｉで表される例示的な化合物としては、これらに限定されるものではないが、以下のリスト１に列挙されるものが挙げられる。
リスト１：式Ｉで表される例示的な化合物
Ｉ－１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－ホルミルフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－アミノカルボニルフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－アミノカルボニルフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－ホルミルフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチル－４－（１，５，７－トリメチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－フルオロ－４－（１，５，７－トリメチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－７ Ｎ４－（３－ｎ－プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－９ Ｎ４－（３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２０ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－メチルスルホニル）フェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２２ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチルスルホニル）フェニル－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２３ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－メチルスルホニル）フェニル－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２８ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－２９ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－シアノフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－３３ Ｎ４－（３－ホスホリルメチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－３６ Ｎ４－（１，３－ジメチルベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４１ Ｎ４－（１，３－ジメチルベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－シアノフェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－シアノフェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－４９ Ｎ４－（３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－５９ Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－６０ Ｎ２－（４－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－６５ Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－６６ Ｎ２－（（４－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－６９ Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－７０ Ｎ２－（（４－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－７７ Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－７８ Ｎ２－（（４－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１００ Ｎ２－（（３－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１０１ Ｎ２－（（４－メチルスルホニル）フェニル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１０６ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－トリフルオロメトキシフェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１０７ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－トリフルオロメトキシフェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１０８ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－ ５－メチルピリミジン－２，４－ジアミントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１０９ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－トリフルオロメトキシフェニル）－ ５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１１０ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－トリフルオロメチル－４－（４－エチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１１ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１５ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシフェニル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１６ Ｎ２－（３－（ジフルオロメトキシ）－４－メトキシフェニル）－Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－トリフルオロメチルスルホニル）フェニル－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－トリフルオロメチルスルホニル）フェニル－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１１９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３，４，５－トリメトキシ）フェニル－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２０ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（４－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－３－メチル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－（８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イルアミノ）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（４－（ジヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２（６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ，９Ｈ，９ａＨ）－イル）－３－メチル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－（８－メチル－２，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－５－メチル－Ｎ２－［３－（モルホリン－４－イル）－４－トリフルオロメトキシフェニル］－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－１２５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－トリフルオロメチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
Ｉ－１２６ ４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－安息香酸；
Ｉ－１２７ Ｎ－（２－ジエチルアミノ－エチル）－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１２８ ５－｛２－［４－（３－ジエチルアミノ－ピロリジン－１－カルボニル）－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１２９ ５－［２－（４－アセチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１３０ ５－［２－（３－アセチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１３１ ２－メチル－５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンゾニトリル；
Ｉ－１３２ Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１３３ Ｎ－メチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１３４ Ｎ－シクロプロピル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミドギ酸塩
Ｉ－１３５ ４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－Ｎ－フェニル－ベンズアミド；
Ｉ－１３６ ４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－２－ピロリジン－１－イル－ベンズアミド；
Ｉ－１３７ Ｎ－エチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１３８ Ｎ－シクロブチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミドギ酸塩；
Ｉ－１３９ Ｎ－イソプロピル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１４０ Ｎ－シクロプロピル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミドギ酸塩；
Ｉ－１４１ ２－クロロ－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１４２ Ｎ－シクロプロピル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１４３ Ｎ－シクロプロピル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１４４ Ｎ－シクロブチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１４５ ４－［５－メチル－４－（２－オキソ－３－プロピオニル－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１４６ ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（４－カルバモイルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート；
Ｉ－１４７ （５－（２－（４－カルバモイルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ－１４８ （５－（２－（４－カルバモイルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート ナトリウム；
Ｉ－１５０ （５－（２－（４－（シクロブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｉ－１５１ （５－（２－（４－（シクロブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート ナトリウム；
Ｉ－１５２ ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（４－（シクロブチルカルバモイル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート；
Ｉ－１５３ ５－［２－（４－クロロ－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１５４ ５－［５－メチル－２－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１５５ ５－［５－メチル－２－（４－メチルスルファニル－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１５６ ４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－２－（４－メチル－ピペリジン－１－イル）－ベンズアミド；
Ｉ－１５７ ５－［２－（３－シクロペンタンスルホニル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１５８ ５－［５－メチル－２－（３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１５９ ２－メチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－安息香酸メチルエステル；
Ｉ－１６０ ５－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６１ ５－［５－メチル－２－（４－トリフルオロメトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６２ ５－［２－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１６３ ５－［２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６４ ５－［５－メチル－２－（４－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１６５ ５－｛２－［４－（２－メトキシ－エトキシ）－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６６ ５－［２－（４－イソプロピル－３－メチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６７ ５－［２－（３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６８ ５－［２－（４－エトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１６９ ５－［２－（３，５－ビス－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７０ ２－メチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－安息香酸；
Ｉ－１７１ Ｎ－エチル－２－メチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１７２ ５－［２－（４－クロロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７３ ５－［２－（３－クロロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７４ ５－（５－メチル－２－フェニルアミノ－ピリミジン－４－イルアミノ）－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７５ ５－［２－（３－ブロモ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７６ ５－［２－（４－クロロ－２，５－ジメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７７ Ｎ－｛４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－２－トリフルオロメチル－フェニル｝－アセトアミド；
Ｉ－１７８ ５－［２－（３，４－ジメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１７９ ５－［２－（４－シクロヘキシルメトキシ－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８０ ５－［２－（４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８１ ５－［２－（４－クロロ－３－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８２ ５－［２－（４－クロロ－３－エトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８３ ５－［２－（４－フルオロ－３－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８４ ５－［２－（３，５－ジクロロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８５ ５－［２－（３－ブロモ－５－クロロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８６ ５－［２－（３－クロロ－５－フルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８７ ３－クロロ－５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンゾニトリル；
Ｉ－１８８ ５－［２－（４－ブロモ－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１８９ ５－［２－（３－ブロモ－５－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９０ Ｎ－シクロブチル－２－メチル－４－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ベンズアミド；
Ｉ－１９１ ５－｛２－［３－クロロ－４－（２－モルホリン－４－イル－エトキシ）－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９２ ５－｛５－メチル－２－［４－（２－モルホリン－４－イル－エトキシ）－フェニルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９３ ５－［２－（２，４－ジフルオロ－５－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９４ ５－［２－（３－クロロ－４－エトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９５ ５－［２－（４－シクロブチルメトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９６ ５－［２－（４－イソブトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９７ ５－｛５－メチル－２－［４－（３－メチル－ブトキシ）－フェニルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－１９８ ５－［２－（３－クロロ－４－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－１９９ ５－［２－（３－フルオロ－５－メチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－２００ ５－［２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－２０１ ５－（２－（４－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０２ ５－（２－（４－（１－（シクロプロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０３ ５－（５－メチル－２－（４－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０４ ５－（５－メチル－２－（４－（１－モルホリノエチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０５ ５－（２－（４－（１－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０６ ５－（２－（４－（１－（ベンジルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０７ ５－（２－（４－（１－（イソプロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０８ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（プロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２０９ ５－（２－（３－（１－（イソプロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１０ ５－（２－（３－（１－（イソプロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１１ ５－（２－（３－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１２ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１３ ５－（２－（３－（１－（ベンジルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１４ ５－（２－（３－（１－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１５ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（ピペリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１６ ５－（２－（３－（１－（ジエチルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１７ ５－（５－メチル－２－（３－（１－モルホリノエチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２１８ Ｎ－シクロブチル－４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｉ－２１９ ４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－Ｎ－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｉ－２２０ Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ベンズアミド；
Ｉ－２２１ ２－メトキシ－４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－Ｎ－フェニルベンズアミド；
Ｉ－２２２ ４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸；
Ｉ－２２３ Ｎ－シクロプロピル－４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｉ－２２４ －（２－（３－イソブトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２２５ ５－（２－（３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２２６ ５－（２－（３－シクロブトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２２７ ５－（２－（３－（シクロブチルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２２８ ５－（２－（３－重水素化メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２２９ ５－（２－（３－アセチル－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３０ ５－（２－（３－クロロ－４－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３１ ５－（２－（３－（１－（イソプロピルアミノ）エチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３２ ５－（２－（３－メトキシ－５－（１－（プロピルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３３ ５－（２－（３－（１－（シクロプロピルアミノ）エチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３４ ５－（２－（３－メトキシ－５－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３５ ５－（２－（３－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３６ ５－（２－（３－メトキシ－５－（１－（メチルアミノ）エチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３７ ５－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３８ ５－（２－（３－（フルオロメチル）－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２３９ ５－（５－メチル－２－（４－メチル－３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４０ ５－（２－（３－フルオロ－５－モルホリノフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４１ ５－（２－（３－フルオロ－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４２ ５－（２－（４－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４４ ７－メチル－５－（５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４５ ５－（２－（４－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４６ ５－（５－メチル－２－（３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４７ ５－（５－メチル－２－（４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２４９ ７－フルオロ－５－（５－メチル－２－（３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５０ ７－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－３－（メチルスルホニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５１ ７－フルオロ－５－（２－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５２ ３－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ベンズアミド；
Ｉ－２５３ ５－（２－（３－メトキシ－５－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５４ ５－（２－（３－メトキシ－５－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５５ ５－（２－（３－メトキシ－５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５６ ５－（５－メチル－２－（３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５７ ５－（５－メチル－２－（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５８ ５－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２５９ ５－（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６０ ２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ベンズアミド；
Ｉ－２６１ ５－（２－（４－メトキシ－３－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６２ ５－（２－（４－メトキシ－３－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６３ ５－（２－（４－メトキシ－３－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６４ ５－（２－（３－メチル－４－トリジュウテロメトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６５ ５－（２－（３－クロロ－４－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６６ ５－（２－（３－メチル－５－トリジュウテロメトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６７ ２－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ベンズアミド；
Ｉ－２６８ ５－（２－（３－メトキシ－４－（ピロリジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２６９ ５－（２－（３－メトキシ－４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７０ ５－（２－（３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７１ ５－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７２ ５－（２－（４－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７３ ５－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７４ ５－（２－（３－（フルオロメチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－２７５ Ｎ２－［４－（４，４－ジフルオロピペリジニル）－３－フルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２７６ Ｎ２－［４－（４，４－ジフルオロピペリジニル）－３－トリフルオロメチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２７７ Ｎ２－［３－クロロ－４－（４，４－ジフルオロピペリジニル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２７８ Ｎ２－［３－クロロ－４－（４－エチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２７９ Ｎ２－［４－（４，４－ジフルオロピペリジニル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８０ Ｎ２－（３，５－ジメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８１ Ｎ２－［３－フルオロ－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８２ Ｎ２－［３，５－ジフルオロ－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８３ Ｎ２－［４－クロロ－３－（４－エチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８４ Ｎ２－［４－クロロ－３－（３，４，５－トリメチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８５ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［３－（４－プロピルピペラジノ）－４－トリフルオロメチル］フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８６ ５－メチル－Ｎ２－［３－（１，３－オキサゾール－５－イル）］フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８７ Ｎ２－（３－ブロモ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８８ Ｎ２－（４－ブロモ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２８９ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［３－（ピリジン－４－イル）］フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９０ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［３－（ピリジン－３－イル）］フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９１ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［４－（ピリジン－３－イル）］フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９２ Ｎ２－［４－メトキシ－３－（２－メトキシエトキシ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９３ Ｎ２－［３－（シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ）－４－メトキシ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９４ Ｎ２－（３－シアノ－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９５ Ｎ２－［３－シアノ－４－（１Ｈ－ピロール－１－イル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９６ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９７ Ｎ２－（４－メトキシ－３－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９８ Ｎ２－｛４－メトキシ－３－［（ピリジン－４－イル）メトキシ］｝フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－２９９ Ｎ２－｛４－メトキシ－３－［（ピリジン－３－イル）メトキシ］｝フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３００ Ｎ２－｛４－メトキシ－３－［２－（ジメチルアミノ）エトキシ］｝フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０１ Ｎ２－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０２ Ｎ２－（３，５－ジメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０３ Ｎ２－（４－シアノ－３－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０４ Ｎ２－［３－（１－ヒドロキシ－２，２，２－トリフルオロエチル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０５ Ｎ２－（３－メトキシカルボニルメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０６ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０７ Ｎ２－（４－アミノカルボニルメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０８ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（４－フェニルカルボニルアミノ）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３０９ Ｎ２－［４－（Ｎ－アセチル－Ｎ－メチル）アミノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１０ Ｎ２－［３－シアノ－４－（ピロリジン－１－イル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１１ Ｎ２－（４－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１２ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１３ Ｎ２－（４－ジフルオロメトキシ－３－エトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１４ Ｎ２－（３－クロロ－４－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１５ Ｎ２－［３－（シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１６ Ｎ２－［３－アミノカルボニル－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１７ Ｎ２－［４－（イソプロポキシカルボニルメトキシ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１８ Ｎ２－［４－（エチルアミノカルボニルアミノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３１９ Ｎ２－［３－（アミノカルボニルメトキシ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２０ ５－メチル－Ｎ２－［３－（モルホリノカルボニルメトキシ）］フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２１ ５－メチル－Ｎ２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２２ ５－メチル－Ｎ２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２３ ５－メチル－Ｎ２－［３－メチルアミノカルボニル－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２４ Ｎ２－［４－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２５ ５－メチル－Ｎ２－（２－メチル－３－メチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２６ Ｎ２－（３－ジメチルアミノカルボニルメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２７ Ｎ２－（３－シアノ－４－モルホリノ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２８ Ｎ２－（３－メトキシ－２－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３２９ Ｎ２－［３－クロロ－４－（ピリジン－４－イル）］フェニル５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３０ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［４－（ピリジン－４－イル）－３－トリフルオロメチル］フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３１ Ｎ２－［３－ヒドロキシメチル－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３２ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（４－ピペラジノ）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３３ Ｎ２－［４－（４－エチルアミノカルボニル）ピペラジノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３４ Ｎ２－［４－（１－シアノ－１－メチル）エトキシ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３５ Ｎ２－［３－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３６ Ｎ２－（３－メトキシ－４－メトキシカルボニル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３７ Ｎ２－（３－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３８ ５－メチル－Ｎ２－（４－モルホリノ）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３３９ Ｎ２－（３－シアノ－４－チオモルホリノ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４０ Ｎ２－［３－メトキシ－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４１ Ｎ２－［３－シアノ－４－（４－メチルピペラジノ）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４２ Ｎ２－［３－（１－シアノ－１－メチル）エトキシ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４３ Ｎ２－［４－（４－アセチル）ピペラジノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４４ Ｎ２－［４－（４－エトキシカルボニル）ピペラジノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４５ Ｎ２－［３－（４－アセチル）ピペラジノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４６ Ｎ２－［３－（４－エトキシカルボニル）ピペラジノ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４７ Ｎ２－（４－ジフルオロメトキシ－３－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４８ Ｎ２－（３，５－ジクロロ－４－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３４９ Ｎ２－（４－フルオロ－３－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５０ Ｎ２－（３－フルオロ－４－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５１ Ｎ２－（３－メトキシ－４－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５２ Ｎ２－（３－フルオロ－５－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５３ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５４ Ｎ２－（３－メトキシ－４－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５５ Ｎ２－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５６ Ｎ４－｛３－［ビス（１，１－ジメチルエトキシ）］ホスフィニルオキシメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝－Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５７ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３５８ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｉ－３５９ Ｎ２－（３，５－ジフルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６０ Ｎ２－（３－フルオロ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６１ Ｎ２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６２ Ｎ２－（４－フルオロ－３－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６３ Ｎ２－（３－フルオロ－４－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６４ Ｎ２－（３－クロロ－４－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６５ Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６６ Ｎ２－（３－クロロ－４－トリフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６７ Ｎ２－（４－トリフルオロメチルチオ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６８ Ｎ２－（３－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３６９ Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７０ Ｎ２－（３－カルボキサミド－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７１ Ｎ２－（３，５－ジイソプロピル－４－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７２ Ｎ２－（３－イソプロポキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７３ Ｎ２－（３－シアノ－４－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７４ Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７５ Ｎ２－（４－フルオロ－３－トリフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７６ Ｎ２－（３－フルオロ－４－トリフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７７ Ｎ２－（４－クロロ－３－トリフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７８ Ｎ２－（３－クロロ－５－トリフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３７９ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチル－５－トリフルオロメトキシ）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８０ Ｎ２－（４－シアノ－３－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８１ Ｎ２－（３，５－ジフルオロ－４－メトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８２ ５－メチル－Ｎ２－（４－モルホリノメチル）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８３ Ｎ２－（４－クロロ－３－シアノ－５－エチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８４ Ｎ２－［３－（２－メトキシ）エトキシ－５－トリフルオロメチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８５ Ｎ２－（４－ジフルオロメトキシ－３，５－ジメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８６ Ｎ２－［３－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－４－フルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８７ Ｎ２－（４－ジフルオロメトキシ－３－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８８ Ｎ２－（３，５－ジフルオロ－４－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３８９ Ｎ２－［４－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－３，５－ジメチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９０ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ－４－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９１ Ｎ２－［４－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－３－メチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９２ Ｎ２－［３－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－４－メチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９３ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンベシル酸塩；
Ｉ－３９４ Ｎ２－（４－クロロ－３，５－ジメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９５ Ｎ２－［４－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－３，５－ジフルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９６ Ｎ２－［３－（１－メトキシ－２，２，２－トリフルオロエチル）］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９７ Ｎ２－［３－（１－シアノ－１－メチル）エトキシ－４－メチル］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９８ Ｎ２－（３，４－ジフルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－３９９ Ｎ２－（３－クロロ－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４００ Ｎ２－（４－クロロ－３－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０１ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ－５－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０２ Ｎ２－［３－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシ－５－フルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０３ ５－（５－メチル－２－ｍ－トリルアミノ－ピリミジン－４－イルアミノ）－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４０４ ５－｛２－［４－（３－ジメチルアミノ－プロポキシ）－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４０５ Ｎ４－｛３－［ビス（１，１－ジメチルエトキシ）］ホスフィニルオキシメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０６ ５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０７ ５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｉ－４０８ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（３，４，５－トリフルオロ）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４０９ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミントシル酸塩；
Ｉ－４１０ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンメシル酸塩；
Ｉ－４１１ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン硫酸塩；
Ｉ－４１２ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン塩化水素塩；
Ｉ－４１３ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンナトリウム塩；
Ｉ－４１４ Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンコリン塩；
Ｉ－４１５ Ｎ２－（３，５－ジフルオロ－４－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４１６ Ｎ２－［３－（１－シアノ－１－メチル）エトキシ－５－フルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４１７ Ｎ２－［３－（１－シアノ－１－メチル）エトキシ－４－フルオロ］フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４１８ Ｎ２－（４－クロロ－３－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４１９ ５－（２－（４－イソプロピルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２０ ５－（２－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２１ ５－（２－（ｐ－トルイジノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２２ ５－（２－（３－（イソプロポキシメチル）－４－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２３ ５－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２４ ５－［２－（３－クロロ－４－ヒドロキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４２５ ５－［２－（４－ヒドロキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４２６ ５－｛２－［４－（２－ジメチルアミノ－エトキシ）－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４２７ ５－（２－（３－メトキシ－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２８ ５－（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４２９ ５－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４３０ ７－フルオロ－５－（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４３１ ７－フルオロ－５－（２－（４－メトキシ－３－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４３２ ５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４３３ ５－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（フルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４３４ Ｎ２－（４－シアノ－３－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４３５ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４３６ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンナトリウム塩；
Ｉ－４３７ Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミンナトリウム塩；
Ｉ－４３８ ５－（２－（３－（ジフルオロメチル）－４－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４３９ ５－（２－（３－（フルオロメチル）－４－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４０ ５－（２－（３－（ジフルオロメチル）－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４４１ ５－（２－（４－ｄ３－メトキシ－３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４２ ５－（２－（４－（ジフルオロメトキシ）－３－（ジフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４４３ ５－（５－メチル－２－（４－メチル－３－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４４ ５－（５－メチル－２－（４－メチル－３－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４５ ５－（２－（３－アセチル－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４６ ５－（２－（３－（１－ヒドロキシエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４４７ ５－［２－（４－ｄ３－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４４８ ５－［２－（３－クロロ－４－ｄ３－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４４９ ５－｛２－［４－（２－ジエチルアミノ－エトキシ）－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４５０ Ｎ４－｛３－［ビス（１，１－ジメチルエトキシ）］ホスフィニルオキシメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝－Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４５１ Ｎ２－（３，５－ジメチル－４－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｉ－４５２ ５－（２－（３，４－ジメトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４５３ ５－（２－（３，４－ジメトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４５４ ５－（２－（３，４－ジメトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４５５ ５－｛２－［３－クロロ－４－（２－ジエチルアミノ－エトキシ）－フェニルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４５６ ５－［２－（２，４－ジフルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４５７ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（メチルアミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４５８ ５－（２－（３－クロロ－４，５－ジメトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４５９ ５－（２－（３，５－ジメチル－４－（２－モルホリノエトキシ）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６０ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（メチルアミノ）ブチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６１ ５－（２－（３－（１－（シクロプロピルアミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６２ ５－（２－（３－（１－（エチルアミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６３ ５－（５－メチル－２－（３－（１－（ピロリジン－１－イル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６４ ５－（２－（３－（１－（アゼチジン－１－イル）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６５ ５－（２－（３－（１－（シクロブチルアミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４６６ ５－［２－（２，５－ジフルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４６７ ５－［２－（２，３－ジフルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４６８ ５－［２－（２－フルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４６９ Ｎ－シクロブチル－３－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－５－トリフルオロメチル－ベンズアミド；
Ｉ－４７０ ５－［２－（４－フルオロ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４７１ ５－（２－（４－フルオロ－３－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７２ ５－（２－（４－フルオロ－３－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７３ ５－（２－（３－（１－（イソプロピルアミノ）エチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７４ ５－（２－（３，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７５ ７－メチル－５－（５－メチル－２－（３，４，５－トリメチルフェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７６ ５－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４７７ ５－［５－メチル－２－（２，３，４，５－テトラフルオロ－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４７８ Ｎ２－（３－シアノ－５－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４７９ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチル－５－トリフルオロメチル）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４８０ ５－［５－メチル－２－（２，３，５－トリフルオロ－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４８１ ５－［５－メチル－２－（２，４，５－トリフルオロ－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４８２ ５－（５－メチル－２－（３－メチル－４－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４８３ ５－（５－メチル－２－（３－メチル－４－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４８４ ５－（２－（３－フルオロ－４－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４８５ Ｎ２－（３，４－ジメトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４８６ ５－（２－（４－メトキシ－３－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４８７ ５－（２－（４－メトキシ－３－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４８８ ５－（２－（３，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４８９ ７－フルオロ－５－（５－メチル－２－（３，４，５－トリメチルフェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４９０ ７－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－３，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４９１ ５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４９２ ７－フルオロ－５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－４９３ Ｎ２－（３，４－ジメチル－２－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４９４ ５－（２－（３－メトキシ－４－（ピリジン－４－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－４９５ Ｎ２－（３－クロロ－５－ジフルオロメトキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－４９６ ５－［２－（３－クロロ－４－メトキシ－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４９７ ５－［２－（３－クロロ－５－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４９８ ５－［２－（２－メトキシ－５－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－４９９ ５－（２－（ｏ－トルイジノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５００ ５－（２－（２，３－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０１ ５－（２－（２，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０２ ５－（２－（２－エチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０３ ５－（２－（３－エチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０４ ５－（２－（４－エチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０５ ５－（２－（３－フルオロ－４－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－５０６ ５－（２－（３－メトキシ－４－（ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンギ酸塩；
Ｉ－５０７ ５－（２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０８ ５－（２－（２，４－ジフルオロ－３－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５０９ ５－（２－（４－（６－クロロピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－５１０ ５－（２－（４－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－５１１ ５－（２－（４－（６－（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）ピリジン－３－イル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－５１２ ５－（５－メチル－２－（４－（６－モルホリノピリジン－３－イル）フェニルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩；
Ｉ－５１３ ５－（２－（２－フルオロ－３－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５１４ ５－（２－（２－フルオロ－４－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５１５ ５－（２－（２－フルオロ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５１６ Ｎ２－（３－ジフルオロメトキシ－５－メチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－５１７ ５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンカルシウム塩；
Ｉ－５１８ ５－［５－メチル－２－（２－メチル－３－トリフルオロメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－５１９ ５－（２－（５－アセチル－２－フルオロフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５２０ ５－（２－（２－クロロフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５２１ ５－（２－（２－クロロ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５２２ Ｎ４－（７－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－５－メチル－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－５２３ ５－（２－（２－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５２４ Ｎ４－｛３－［ビス（１，１－ジメチルエトキシ）］ホスフィニルオキシメチル－７－クロロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－５２５ Ｎ４－［７－クロロ－３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－５－メチル－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－５２６ ５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンマグネシウム塩；
Ｉ－５２７ ５－［２－（４－ヨード－３，５－ジメチル－フェニルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
Ｉ－５２８ Ｎ４－［７－クロロ－３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－５－メチル－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｉ－５２９ ５－（２－（３，５－ジメトキシ－４－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３０ ５－（２－（２－フルオロ－４，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３１ ５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンビス－コリン塩；
Ｉ－５３２ ５－（２－（２－フルオロ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３３ ５－（２－（２－フルオロ－５－メトキシフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３４ ５－（２－（２－フルオロ－３，４，５－トリメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３５ ５－（２－（３－メトキシ－４，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
Ｉ－５３６ （５－（２－（３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－７－メチル－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート ナトリウム；
Ｉ－５３７ Ｎ２－（３，４－ジメチル－５－フルオロ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
Ｉ－５３８ （５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート ナトリウム；
ＩＩ－１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－ジメチルアミノピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（（１Ｓ，４Ｒ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－４ Ｎ４－（３－ｎ－プロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－７ Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－イソプロピルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－トリフルオロメトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－メトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１０ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（３－メチル－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１３ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１５ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１６ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（２－モルホリニル）ピリジン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（（２－モルホリニル）ピリジン－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－１９ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（（２－モルホリニル）ピリジン－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２０ Ｎ４－（１，３－ジメチルベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２１ Ｎ４－（１，３－ジメチルベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２２ Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２３ Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミントリフルオロ酢酸塩；
ＩＩ－２４ Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２５ ６－（５－メチル－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－２６ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２７ Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２８ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－２９ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３０ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３１ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３２ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３３ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３４ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（１Ｈ－ピペリジン－４－イル）アミノピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（８－メチル－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］ｏｃｔ－３－イル）アミノピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（４－（８－メチル－２，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－３９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－トリフルオロメチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－４０ Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－フルオロ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩ－４１ （Ｓ）－２－メチル－４－｛５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ピリジン－２－イル｝－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；
ＩＩ－４２ ５－［５－メチル－２－（ピリジン－３－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４３ ５－［２－（６－メタンスルホニル－ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４４ ５－｛５－メチル－２－［６－（（Ｓ）－３－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－３－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４５ ５－｛５－メチル－２－［６－（ピペラジン－１－カルボニル）－ピリジン－３－イルアミノ］－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４６ ５－｛２－［６－（４－シクロプロピルメチル－ピペラジン－１－カルボニル）－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４７ ５－｛２－［６－（４－イソブチル－ピペラジン－１－カルボニル）－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－４８ ５－｛３－フルオロ－５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ピリジン－２－イル｝－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；
ＩＩ－４９ ５－｛３－フルオロ－５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ピリジン－２－イル｝－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル；
ＩＩ－５０ ５－｛２－［５－フルオロ－６－（ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－５１ ５－｛２－［６－（２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－５－フルオロ－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－５２ ５－｛２－［６－（５－シクロプロピルメチル－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）－５－フルオロ－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－５３ ５－｛２－［６－（５－シクロプロパンカルボニル－ヘキサヒドロ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－２－イル）－５－フルオロ－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－５４ ５－｛２－［６－（５－シクロプロピルメチル－２，５－ジアザ－ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－イル）－５－フルオロ－ピリジン－３－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩ－５５ （Ｒ）－５－（２－（６－（３，４－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－５６ （Ｒ）－５－（２－（６－（４－（シクロプロピルメチル）－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－５７ （Ｒ）－５－（５－メチル－２－（６－（３－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロアセチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－５８ （Ｒ）－ジエチル２－メチル－４－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イルホスホネート；
ＩＩ－５９ ５－（２－（６－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６０ ５－（２－（６－（４，４－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６１ ５－（２－（６－（３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチルピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６２ ５－（５－メチル－２－（５－メチル－６－（８－アセチル）－３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６３ ５－（５－メチル－２－（５－メチル－６－（８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６４ ５－（５－メチル－２－（５－メチル－６－（８－メチル－３，８－ジアザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６５ ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－メチル－５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート；
ＩＩ－６６ ５－（２－（６－（８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチルピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６７ ５－（２－（６－（８－（シクロプロピルメチル）－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－５－メチルピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－６８ メチル３－（３－メチル－５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート；
ＩＩ－６９ ５－（５－メチル－２－（５－メチル－６－（８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７０ （Ｒ）－５－（２－（６－（４－イソプロピル－３－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７１ ５－（５－メチル－２－（６－（ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７２ ７－メチル－５－（５－メチル－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７３ ７－メチル－５－（５－メチル－２－（６－モルホリノピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７４ ５－（２－（６－（シクロプロピルメチルアミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７５ ７－フルオロ－５－（５－メチル－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７６ ７－フルオロ－５－（５－メチル－２－（６－モルホリノピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７７ ５－（２－（５－ブロモピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－７９ Ｎ－（５－（５－メチル－４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）メタンスルホンアミド；
ＩＩ－８０ ５－（２－（６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－８１ Ｎ－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド；
ＩＩ－８２ ５－（２－（６－（３－（ジエチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－８３ ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド；
ＩＩ－８４ ５－（５－メチル－２－（６－（３－モルホリノピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－８５ ５－（２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－８６ ｔｅｒｔ－ブチル１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イルカルバメート；
ＩＩ－８７ （Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート；
ＩＩ－８８ （Ｒ）－５－（５－メチル－２－（６－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－８９ （Ｒ）－５－（２－（６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－９０ （Ｓ）－５－（２－（６－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－９１ （Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルメチル（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）カルバメート；
ＩＩ－９２ （Ｒ）－５－（５－メチル－２－（６－（３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－９４ ５－（２－（６－（３－（シクロプロピルメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－９５ （Ｓ）－５－（２－（６－（（１－ベンジルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－９６ １－エチル－３－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）尿素；
ＩＩ－９７ １－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）尿素；
ＩＩ－９８ １－ベンジル－３－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）尿素；
ＩＩ－９９ （Ｓ）－５－（２－（６－（１－ベンジルピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１００ （Ｓ）－５－（２－（６－（（１－ベンジルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０１ Ｎ－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）シクロプロパンカルボキサミド；
ＩＩ－１０２ Ｎ－（１－（５－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）ピバル酸アミド；
ＩＩ－１０３ （Ｓ）－５－（５－メチル－２－（６－（メチル（ピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０４ （Ｓ）－５－（５－メチル－２－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０５ （Ｓ）－５－（２－（６－（１－ベンジルピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０６ （Ｒ）－５－（２－（６－（（１－ベンジルピペリジン－３－イル）（メチル）アミノ）ピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０７ （Ｒ）－５－（５－メチル－２－（６－（ピペリジン－３－イルアミノ）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０８ （Ｒ）－５－（５－メチル－２－（６－（メチル（ピペリジン－３－イル）アミノ）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１０９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－５－メチル－Ｎ２－［２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１０ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル］－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－フルオロ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－｛２－［（８Ｓ）－１，４－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－１－イル］－３－フルオロピリジン－５－イル｝－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－｛２－［（８Ｒ）－１，４－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－１－イル］－３－フルオロピリジン－５－イル｝－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－エチルピペラジン－１－イル）－３－フルオロピリジン－５－イル］－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾリン－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［３－シアノ－２－（（１Ｓ，４Ｓ）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１６ Ｎ２－［３－クロロ－２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１７ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［２－（１，３，５－トリメチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１８ Ｎ２－［３－クロロ－２－（３－エチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン－７－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１１９ Ｎ２－［２－（３－エチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン－７－イル）－３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２０ ５－メチル－Ｎ２－［２－（３－メチル－３，７－ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン－７－イル）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２１ ５－メチル－Ｎ２－［２－（オクタヒドロイソインドール－１－イル）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２２ Ｎ２－［３－クロロ－２－（オクタヒドロイソインドール－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２３ Ｎ２－（２－メトキシピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２４ Ｎ２－［２－（Ｓ－１，４－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－４－イル）－３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２５ Ｎ２－［２－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－３－フルオロピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２６ Ｎ２－［２－（４Ｒ－ヒドロキシ－２－メチリデン－ピロリジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２７ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［２－（ｃｉｓ－３，４，５－トリメチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２８ Ｎ２－［２－（１，４－ジアザビシクロ［４．４．０］デカン－４－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１２９ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－［２－（ｔｒａｎｓ－２，４，５－トリメチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３０ Ｎ２－［２－（ｔｒａｎｓ－２，５－ジメチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－ ２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３１ Ｎ２－［２－（ｃｉｓ－３，５－ジメチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３２ Ｎ２－［２－（Ｒ－１，４－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン－４－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３３ ５－メチル－Ｎ２－［２－（７－メチル－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３４ ５－メチル－Ｎ２－［２－（３Ｓ－メチルモルホリノ）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３５ ５－メチル－Ｎ２－［２－（２Ｒ－メチルモルホリノ）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３６ Ｎ２－［２－（４－イソプロピルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３７ Ｎ２－［２－（３－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３８ ５－メチル－Ｎ２－［２－（２Ｓ－メチルモルホリノ）ピリジン－５－イル］－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１３９ ５－メチル－Ｎ２－｛２－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピリジン－５－イル｝－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４０ Ｎ２－（２，３－ジメトキシピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４１ Ｎ２－（２－メトキシ－３－メチルピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４２ Ｎ２－［２－（２－ヒドロキシ）エトキシピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４３ Ｎ２－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４４ Ｎ２－（２－イソプロポキシピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４５ Ｎ２－［２－（２－メトキシ）エトキシピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４６ Ｎ２－［２－（１－アミノカルボニル－１－メチル）エトキシピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４７ Ｎ２－（２－メトキシ－３－トリフルオロメチルピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４８ Ｎ２－［２－（３－ヒドロキシ）プロポキシピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１４９ Ｎ２－［２－（３－メトキシ）プロポキシピリジン－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１５０ ５－（２－（６－（１，４－ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン－４－イル）－５－クロロピリジン－３－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＩ－１５１ ５－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－ピリジン－２－カルボン酸シクロブチルアミド；
ＩＩ－１５２ Ｎ２－（５－メトキシピリジン－３－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩ－１５３ Ｎ２－（２，３－ジメチルピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＩＩ－１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（イソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２ヒドロキシイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－メチルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－ｅｔｈｙｌイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－ｎ－プロピルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－シクロプロピルメチルｙｌイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－イソブチルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－イソペンチルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－１０ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－シクロペンチルメチルイソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－１１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（２－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルメチル）イソインドリン－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＩＩ－１２ ５－［２－（２－アセチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＩＩ－１３ Ｎ－｛２－［２－（２，２－ジメチル－プロピオニル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イル｝－Ｎ－［３－（２，２－ジメチル－プロピオニル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，２－ジメチル－プロピオンアミド；
ＩＩＩ－１４ ５－［２－（２－メタンスルホニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（７－（ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－２ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－５－オン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－３ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリダジン－３－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－４ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－５ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（１，２－ベンゾイソオキサゾール－６－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－６ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－７ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（ピペラジノ）ピリジン－４－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－８ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジノ）ピリジン－４－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－９ Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチル－１，２－ベンゾイソオキサゾール－５－イル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン；
ＩＶ－１０ （Ｚ）－２－メチル－９－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゾシン－１－オン；
ＩＶ－１１ ５－［２－（２，２－ジフルオロ－ベンゾ［１，３］ジオキソール－４－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１２ ５－［２－（９－イソプロピルアミノ－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１３ ５－｛２－［９－（３－ジエチルアミノ－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾシクロヘプテン－２－イルアミノ］－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ｝－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１４ ２－メチル－９－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４，５，６－テトラヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゾシン－１－オン；
ＩＶ－１５ ６－［５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－ベンゾオキサゾール－５－イルアミノ）－ピリミジン－２－イルアミノ］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン；
ＩＶ－１６ ５－［２－（２，２－ジオキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，３，４］オキサチアジン－７－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１７ ５－［２－（２，２－ジメチル－ベンゾ［１，３］ジオキソール－５－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－１８ （Ｚ）－５－（５－メチル－２－（１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－１９ （Ｚ）－５－（５－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２０ （Ｚ）－５－（５－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２１ ５－（５－メチル－２－（２－メチル－１－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｃ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２２ ５，５’－（５－メチルピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル）ジベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン
ＩＶ－２３ ５－（５－メチル－２－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２４ ５－（５－メチル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２５ ６－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
ＩＶ－２６ ５－（２－（３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２７ ５－（５－メチル－２－（１－メチル－２－オキソインドリン－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２８ ５－（５－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－２９ ５－（５－メチル－２－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－３０ ５－（５－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－８－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－３１ ５－（５－メチル－２－（２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－３２ ７－（５－メチル－４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール－５－イルアミノ）ピリミジン－２－イルアミノ）－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン；
ＩＶ－３３ ５－（５－メチル－２－（２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－３４ ５－（５－メチル－２－（１－メチル－２－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｂ］アゼピン－７－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－３５ ５－メチル－Ｎ２－（３，４－メチレンジオキシ）フェニル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－３６ Ｎ２－（２，２－ジフルオロ－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－３７ Ｎ２－（３，４－エチレンジオキシ）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－３８ Ｎ２－（２，２－ジメチル－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－３９ Ｎ２－［スピロ（２，１’－シクロヘキサン）－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４０ Ｎ２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４１ ５－メチル－Ｎ２－（１－メチルインダゾール－６－イル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４２ ５－メチル－Ｎ２－（１－メチルインダゾール－５－イル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４３ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチルイソオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４４ Ｎ２－［４－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４５ Ｎ２－［２，２－ジメチル－４－（２－メトキシエチル）－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４６ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４７ ５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－Ｎ２－（２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－６－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４８ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチルインダゾール－６－イル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－４９ ５－メチル－Ｎ２－（３－メチルインダゾール－５－イル）－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－５０ Ｎ２－［２，２－ジメチル－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－３（４Ｈ）－オン－７－イル］－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－５１ ５－（５－メチル－２－（６－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－５２ ５－（５－メチル－２－（５－メチルピリジン－２－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－５３ ５－［２－（イソキノリン－６－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－５４ ５－［５－メチル－２－（ナフタレン－２－イルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－５５ ５－［２－（４－メトキシ－ナフタレン－２－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－５６ ５－［２－（４－ヒドロキシ－ナフタレン－２－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－５７ ５－［２－（イソキノリン－７－イルアミノ）－５－メチル－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－５８ Ｎ２－（４－メトキシピリジン－２－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；
ＩＶ－５９ ５－［５－メチル－２－（２，４，６－トリフルオロ－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－６０ ５－（２－（２，６－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－６１ ５－［５－メチル－２－（２，４，６－トリメチル－フェニルアミノ）－ピリミジン－４－イルアミノ］－３Ｈ－ベンゾオキサゾール－２－オン；
ＩＶ－６２ ５－（２－（２－フルオロ－６－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン；
ＩＶ－６３ Ｎ２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン；又は
ＩＶ－６４ Ｎ２－（３－フルオロピリジン－４－イル）－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミントリフルオロ酢酸塩。
特定の実施形態において、化合物は、
Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）－２，４－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩；
５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩、好ましくは、５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－Ｎ２－（３，４，５－トリメチル）フェニル－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；
Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミン、又はその医薬的に許容される塩、好ましくは、Ｎ２－（３－メトキシ－５－トリフルオロメチル）フェニル－５－メチル－Ｎ４－［３－（ホスホノオキシ）メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］－２，４－ピリミジンジアミンビス－ナトリウム塩；又は
５－（２－（３－メトキシ－４，５－ジメチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、又はその医薬的に許容される塩；
（５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチル二水素ホスフェート；
５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン、又はその医薬的に許容される塩；或いは
（５－（２－（４－フルオロ－３－メトキシ－５－メチルフェニルアミノ）－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）－２－オキソベンゾ［ｄ］オキサゾール－３（２Ｈ）－イル）メチルホスフェート ナトリウム
である。
式Ｉの化合物に関するさらなる情報は、国際公開第２０１０／０８５６８４号パンフレット（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２１８５６号明細書）に見出され、その全体が参照により本明細書に援用される。
Ｂ．式ＩＩＩで表されるピリミジンジアミン化合物
一部の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩで表されるピリジンジアミン化合物
Figure 0007682155000039
又はその塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグである。式ＩＩＩに関して、ＸＢは、アルキル、アルコキシ、アミノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、ハロ、ニトロ、アルケニル、又はアルキニル、好ましくは、ハロ、例えばＦであり；
ＲＢは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はシクロアルキル、好ましくは、Ｈであり；
環ＡＢは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又は複素環式であり、ここで、環ＡＢは、インドリルでもベンズイミダゾリルでもなく、一部の実施形態において、環ＡＢは、アリール、例えばフェニルであり；
ｒは、０、１、２又は３であり、特定の実施形態において、ｒは１であり；
各ＲＢ２は、独立に、アルキル、アルコキシ、アミノ、アリール、アリールオキシ（すなわち、アリール－Ｏ－）、シアノ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクリルオキシ、アミノアシル、カルボキシル、カルボキシルエステル、炭酸エステル、スルホニル、オキソ、ニトロ又はハロ、好ましくは、アルコキシ、例えばプロピニルオキシであり；
ＺＢ１、ＺＢ２、及びＺＢ３はそれぞれ、独立に、炭素又は窒素であり、ここで、ＺＢ１が窒素である場合、ＺＢ２及びＺＢ３は炭素であり、ＺＢ２が窒素である場合、ＺＢ１及びＺＢ３は炭素であり、ＺＢ３が窒素である場合、ＺＢ１及びＺＢ２は炭素であり、ＺＢ１、ＺＢ２、又はＺＢ３が窒素である場合、ＳＯ２ＲＢ４ＲＢ５は、窒素に結合されず、好ましくは、ＺＢ１、ＺＢ２、及びＺＢ３は、炭素であり；
ｓは、０、１、２又は３、好ましくは、３であり；
各ＲＢ３は、独立に、水素、アルキル、アルコキシ、又はシクロアルキル、ハロ、又は複素環式、好ましくは、Ｈ又はＣ１～６アルキル、例えばメチルであり；
ＲＢ４及びＲＢ５のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、アシル又はＭ＋であり、ここで、Ｍ＋は、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋又は＋Ｎ（ＲＢ６）４から選択される金属対イオンであり、ここで、ＲＢ６は、水素又はアルキルであり、ＳＯ２ＮＲＢ４ＲＢ５の窒素はＮ－であり；又はＲＢ４又はＲＢ５は、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、及びＢａ２＋から選択される二価対イオンであり、ＳＯ２ＮＲＢ４ＲＢ５の窒素はＮ－であり、一部の実施形態において、ＲＢ４及びＲＢ５のそれぞれは、独立に、水素、アルキル、又はアシル、例えば、Ｈ又はアシルであり、特定の実施形態において、１つの又はＲＢ４及びＲＢ５は、Ｈであり、他方は、Ｈ又はアシル、例えば、プロピオニルである。
一部の実施形態において：
ｒ＝０である場合、ＸＢはブロモでなく；
環ＡＢがシクロアルキルである場合、ＸＢはブロモでなく；
ｒ＝２であり、ＲＢ２のそれぞれが、メトキシ、ハロ、トリハロメチル又はトリハロメトキシである場合、ＲＢ４及びＲＢ５は、１個の水素及び１個のメチルでなく；
ｒ＝２であり、ＲＢ２が、フルオロ及びメチルである場合、ＲＢはアルケニルでなく；
環ＡＢがフェニルであり、ｒ＝１であり、ＲＢ２がクロロである場合、ＲＢ４及びＲＢ５は、１個の水素及び１個のメチルでない。
式ＩＩＩで表される例示的な化合物としては、これらに限定されるものではないが、
Figure 0007682155000040
又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくはプロドラッグが挙げられる。化合物Ｂ－Ｉは、Ｎ２－（３－アミノスルホニル－４－メチルフェニル）－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンとも呼ばれる。化合物Ｂ－ＩＩは、５－フルオロ－Ｎ２－（４－メチル－３－プロピオニルアミノスルホニルフェニル）－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンとも呼ばれる。
当業者は、化合物Ｂ－ＩＩが、化合物Ｂ－Ｉのプロドラッグであり得ること、及び化合物Ｂ－ＩＩが、化合物Ｂ－Ｉに転化されるまで必ずしも薬理学的に不活性である必要がないことを理解するであろう。プロピオニルプロ基（ｐｒｏｇｒｏｕｐ）が代謝する機序は、重要ではなく、例えば、胃の酸性条件下での加水分解によって、及び／又は消化管及び／又は身体の組織若しくは器官に存在する酵素、例えば、エステラーゼ、アミダーゼ、リポラーゼ（ｌｉｐｏｌａｓｅ）、ＡＴＰアーゼ及びキナーゼを含むホスファターゼ、肝臓のシトクロムＰ４５０などによって引き起こされ得る。
式ＩＩＩで表される化合物、例えば、化合物Ｂ－Ｉ及びＢ－ＩＩに関するさらなる情報は、国際公開第２０１１／０１７１７８号パンフレット（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４３５９２号明細書）及び国際公開第２００６／１３３４２６号パンフレット（国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２５９０号明細書）に見出され、これらは両方とも、全体が参照により本明細書に援用される。
Ｃ．ピラゾール化合物
一部の実施形態において、化合物は、ピラゾール化合物である。化合物は、式ＩＶ
Figure 0007682155000041
又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシドを有し得る。式ＩＶに関して、Ｈｅｔ－１は、５員ヘテロアリール、例えばチアゾリル又はフラニルであり；
ｙは、１～２であり；
ＲＣ２は、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、複素脂環式、アリール、アミド、ヘテロシクリル又は芳香脂肪族、例えば、Ｈ アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、一部の実施形態において、ＲＣ２は、アルキル、ハロアルキル、又はシクロアルキルであり；
各ＲＣ３は、独立に、Ｈ又は脂肪族、例えば、Ｈ又はアルキルであり；
ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６及びＲＣ７はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アルコキシ、ヘテロシクリル、アリール、芳香脂肪族、－Ｏ－ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ハロアルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、アシル、アミド、アミノ、スルホニル、スルホンアミド、スルファニル又はスルフィニルであり；
ＲＣ８及びＲＣ９はそれぞれ、独立に、Ｈ、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロシクリル、スルホニル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシルエステル、シアノ又はアミノ、例えば、Ｈ、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルであり、一部の実施形態において、ＲＣ８及びＲＣ９のそれぞれは、独立に、Ｈ又は脂肪族、例えば、Ｈ、アルキル又はハロアルキルである。
ＲＣ１０は、Ｈ、脂肪族、アルコキシ、複素脂肪族、カルボキシルエステル、芳香脂肪族、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、ハロアルキル、アシル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネート、例えば、Ｈ、脂肪族、例えば、アルキル、カルボキシルエステル、アシル、アルキルホスフェート、アルキルホスホネート又はアラルキルであり、一部の実施形態において、ＲＣ１０は、Ｈ、アルキル、アルキルホスフェート又はアルキルホスホネートである。
一部の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ６、及びＲＣ７のそれぞれは、独立に、Ｈ；ハロ、例えばＦ；又は脂肪族、例えば、アルキル又はハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３であり、及び／又はＲＣ５は、Ｈ；ハロ、例えばＦ；脂肪族、例えば、アルキル又はハロアルキル、好ましくは、ＣＦ３；アルコキシ、例えば、メトキシ又は－Ｏ－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ヘテロシクリル、例えば、モルホリン－４－イル又は１－メチルピペリジン－４－イル；又は－Ｏ－ヘテロシクリル、例えば－Ｏ－（オキセタン－３－イル）である。特定の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６及びＲＣ７のそれぞれは、独立に、Ｈ又はＦである。また、特定の実施形態において、ＲＣ４、ＲＣ５、ＲＣ６及びＲＣ７の少なくとも１つが、Ｈでない。
一部の実施形態において、化合物は、式Ｖ又はＶＩ
Figure 0007682155000042
又はその塩、プロドラッグ、溶媒和物及び／若しくはＮ－オキシドを有する。式Ｖ及び式ＶＩに関して、変数は、式ＩＶについて前に定義される通りであり、ＲＣ１１、ＲＣ１２及びＲＣ１４のそれぞれは、独立に、Ｈ又は脂肪族、例えば、Ｈ又はアルキルである。
式ＩＶで表される例示的な化合物としては、これらに限定されるものではないが、以下のリスト２に列挙されるものが挙げられる。
リスト２：式ＩＶで表される例示的な化合物
Ｖ－１：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｖ－２：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
Ｖ－５：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－６：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドギ酸；
Ｖ－９：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスフェート；
Ｖ－１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）水素ホスフェート；
Ｖ－１２：（４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｖ－１３： Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４：ナトリウム（４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
Ｖ－１６：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１７：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド塩酸塩；
Ｖ－１８：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１９：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
Ｖ－２０：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート；
Ｖ－２１：１－メチルシクロプロピル４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
Ｖ－２２：１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル４－（５－（（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
Ｖ－２３：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２４：５－（５－ニトロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）－Ｎ－（１－（プロポキシメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２５：Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２６：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２７：Ｎ－（１－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２８：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－２９：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３０：５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３１：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３２：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３３：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３４：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－３５：（４－（５－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－ナトリウム塩；
Ｖ－３６：（４－（５－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｖ－３７：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－３８：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－３９：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－４０：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４１：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－４２：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４３：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－４４：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－イソペンチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４５：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－４６：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４７：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－４８：５－（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－４９：５－（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－５２：５－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－５３：５－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－５４：（４－（５－（（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
Ｖ－５５：ナトリウム（４－（５－（（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
Ｖ－５６：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－５７：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－５８：５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－５９：５－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－６７：Ｎ－｛１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－６８：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－６９：５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－７０：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート、ギ酸塩；
Ｖ－７１：Ｎ－｛１－（３－Ｍエトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩、シス異性体；
Ｖ－７２：Ｎ－｛１－（３－Ｍエトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、シス異性体；
Ｖ－７３：Ｎ－｛１－（３－ベンジルオキシ）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、トランス異性体；
Ｖ－７４：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート；
Ｖ－７５：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－７６：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－７７：Ｎ－｛１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、遊離塩基；
Ｖ－７８：Ｎ－｛１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｖ－７９：Ｎ－｛１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－８０：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［［４－｛４－（５－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル｝メチル］ホスフェート；
Ｖ－８１：［４－｛５－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチル二水素ホスフェート；
Ｖ－８２：ナトリウム［４－｛５－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］メチルホスフェート；
Ｖ－８３：Ｎ－｛１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、遊離塩基；
Ｖ－８４：３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）アゼチジン－１－カルボキサミド、遊離塩基；
Ｖ－８５：３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－イソプロピルアゼチジン－１－カルボキサミド、遊離塩基；
Ｖ－８６：３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－プロピルアゼチジン－１－カルボキサミド、遊離塩基。
Ｖ－８７：３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピルアゼチジン－１－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－８８：３－［４－｛５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－シクロプロピルアゼチジン－１－カルボキサミド；
Ｖ－８９：Ｎ－［１－｛１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－９０：Ｎ－［１－｛１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－９１：Ｎ－［１－｛１－ピバロイルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－９２：Ｎ－［１－｛１－ピバロイルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－９３：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛３－（ピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－９４：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛３－（ピリジン－２－イル）－１－（ピロリジン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－９５：Ｎ－［１－｛１－イソブチリルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－９６：Ｎ－［１－｛１－イソブチリルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－９７：Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛３－（ピリジン－２－イル）－１－｛１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝フラン－２－カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
Ｖ－９８：Ｎ－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－｛３－（ピリジン－２－イル）－１－｛１－（２，２，２－トリフルオロエチル）アゼチジン－３－イル｝－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－９９：Ｎ－［１－｛１－ブチリルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－１００：Ｎ－［１－｛１－ブチリルアゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０１：Ｎ－｛１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－１０２：Ｎ－｛１－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０３：Ｎ－［１－｛１－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド、ギ酸塩；
Ｖ－１０４：Ｎ－［１－｛１－（２，２－ジフルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０５：Ｎ－（１－メチル－３－（５－モルホリノピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０６：Ｎ－（１－メチル－３－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０７：Ｎ－（３－（５－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０８：Ｎ－（１－メチル－３－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１０９：Ｎ－（３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１０：Ｎ－（１－イソプロピル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１１：Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１２：Ｎ－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１３：５－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１４：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１５：Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１６：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１１７：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１２２：５－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－シクロブチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド２，２，２－トリフルオロアセテート；
Ｖ－１２３：５－（１－シクロブチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－シクロブチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１２４：Ｎ－（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１２５：Ｎ－（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１２６：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１２７：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１２８：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１２９：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１３０：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１３１：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１３２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１３３：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１３４：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１３５：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１３６：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１３７：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１３８：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１３９：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４０：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシ－２－フルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１４１：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシ－２－フルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４２：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１４３：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４４：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１４５：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４６：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１４７：５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１４８：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１４９：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１５０：Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１５１：Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１５２：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１５３：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１５４：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドホルメート；
Ｖ－１５５：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
Ｖ－１５６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド；
ＶＩ－１：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩ－３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（３－メチル－１－（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－オキソブタン－２－イル）カルバメート；
ＶＩ－４：２－（１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５：１－メチルシクロプロピル４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩ－６：１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチルプロパン－２－イル４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩ－７：ジエチル（（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスホネート；
ＶＩ－８：ナトリウム（（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスホネート；
ＶＩ－９：（（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスホン酸；
ＶＩ－１０：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１１：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２：Ｎ－（１－（（１，３－ｔｒａｎｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１３：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ジメチルアミノ）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－ナトリウム塩；
ＶＩ－１７：（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
ＶＩ－１８：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－１９：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－２０：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２１：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－２２：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２３：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－２４：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２５：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２６：Ｎ－（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２７：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２８：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－２９：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－３０：Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－３１：Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－３２：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－３３：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－３４：Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－３５：（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
ＶＩ－３６：ナトリウム（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－３７：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－３８：カリウム（４－（４－（（１－メチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－３９：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－４０：Ｎ－（１－（２－（２－メトキシエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－４１：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－４２：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（オキセタン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－４３：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－４４：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－４５：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－４６：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－４７：Ｎ－（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－４８：Ｎ－（１－（（３－（ヒドロキシメチル）オキセタン－３－イル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－４９：Ｎ－（１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ギ酸塩；
ＶＩ－５０：Ｎ－（１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５１：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（３－メトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５２：Ｎ－（１－（２－フルオロエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５３：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５４：ｔｅｒｔ－ブチル－３－［４－｛２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－２－カルボキサミド｝－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート、遊離塩基；
ＶＩ－５５：Ｎ－｛１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、ＴＦＡ塩；
ＶＩ－５６：Ｎ－｛１－（アゼチジン－３－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５７：Ｎ－｛１－（３－Ｍエトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド、遊離塩基、シス異性体；
ＶＩ－５８：Ｎ－（３－（５－メトキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－５９：Ｎ－（１－イソプロピル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－６０：Ｎ－（１－（２－モルホリノエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－６１：Ｎ－（１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－６５：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－６６：２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－７１：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５－フルオロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－７２：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－７３：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－７６：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－イソプロポキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－７７：カリウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－７８：カルシウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－７９：Ｎ－（１－（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－８０：アンモニウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－８１：５－アミノ－５－カルボキシペンタン－１－アミニウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－８２：１－（４－アミノ－４－カルボキシブチル）グアニジウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－８３：（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
ＶＩ－８４：１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－アミニウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル水素ホスフェート；
ＶＩ－８５：トリエチルアンモニウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル水素ホスフェート；
ＶＩ－８６：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－８７：Ｎ－（１－（３－ヒドロキシ－３－メチルシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－８８：Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－８９：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９０：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９１：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９２：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９３：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９４：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９５：Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９６：Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９７：Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９８：２－（１－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－９９：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１００：２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１０３：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１０４：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１０５：Ｎ－（１－（ジメチルカルバモイル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１０６：Ｎ－（１－（ジメチルカルバモイル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１０７：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１０８：２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）プロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１１７：Ｎ－（１－（２－（ジエチルアミノ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１１８：Ｎ－（１－（２－（２－フルオロエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１１９：Ｎ－（１－（２－（２－フルオロエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２０：Ｎ－（１－ベンジル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２１：Ｎ－（１－シクロブチル－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２２：Ｎ－（１－（２－（２，２－ジフルオロエトキシ）エチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２３：Ｎ－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１２４：Ｎ－（１－（（（１ｒ，３ｒ）－３－ヒドロキシシクロブチル）メチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２５：Ｎ－（１－（ジメチルカルバモイル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１２６：Ｎ－（１－（ジメチルカルバモイル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２７：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（エトキシ－ｄ５）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２８：Ｎ－（１－（ジエチルカルバモイル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１２９：Ｎ－（１－（モルホリン－４－カルボニル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１３０：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－フルオロエトキシ）シクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１３１：Ｎ－（１－（モルホリン－４－カルボニル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１３２：Ｎ－（１－（３－フルオロシクロブタ－２－エン－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１３３：Ｎ－（１－（３－フルオロシクロブタ－２－エン－１－イル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１３４：Ｎ－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１３５：Ｎ－（１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４０：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４１：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１４２：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４３：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１４４：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－ヒドロキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４５：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１４６：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４７：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１４８：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１４９：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１５０：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５１：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１５２：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５３：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１５４：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５５：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシ－２－フルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１５６：Ｎ－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－エトキシ－２－フルオロシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５７：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１５８：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１５９：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（４－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６０：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６１：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１６２：２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（ピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６３：（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；￥
ＶＩ－１６４：ナトリウム（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート；
ＶＩ－１６５：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１６６：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６７：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１６８：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，３ｒ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１６９：Ｎ－（１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７０：Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホルメート；
ＶＩ－１７１：Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）シクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７２：Ｎ－（３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７３：（４－（４－（（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
ＶＩ－１７４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７５：Ｎ－（１－（（１ｓ，４ｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩ－１７７：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，４ｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；又は
ＶＩ－１８０：Ｎ－（３－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド。
特定の実施形態において、化合物は、
Figure 0007682155000043
又はその医薬的に許容される塩である。
式ＩＶで表される化合物などのピラゾール化合物に関するさらなる情報は、米国特許第９，９８２，０００号明細書に見出され、その全体が参照により本明細書に援用される。
Ｄ．さらなるピラゾール化合物
本明細書では、ピラゾール化合物、化合物を作製する方法、及び化合物を使用する方法が開示される。一実施形態において、開示される化合物は、チロシンキナーゼ阻害剤であり、及び／又はＩＬ－１７シグナル伝達経路などの１つ以上のサイトカインシグナル伝達経路をブロックするのに有用であり得る。特定の実施形態について、ピラゾール化合物は、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）経路の阻害が治療的に有用である疾患を治療するのに有用である。一部の実施形態において、化合物は、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３又はＩＲＡＫ４などのＩＲＡＫタンパク質を阻害する。他の実施形態において、化合物は、ＩＲＡＫ阻害剤化合物を送達するのに有用であり、及び／又はＩＲＡＫ阻害剤のプロドラッグであり得る。特定の実施形態において、ピラゾール化合物は、
Figure 0007682155000044
のプロドラッグである。
一部の実施形態において、ピラゾール化合物は、一般式ＶＩＩ
Figure 0007682155000045
又はその塩、溶媒和物若しくはＮ－オキシドを有する。式ＶＩＩに関して、Ｒは、Ｈ、脂肪族、アシル、ヘテロシクリル、カルボキシルエステル、アミド、アルキルホスホロアミデート、又はアルキルホスフェートである。一部の実施形態において、ＲはＨでなく、又は代わりに、ＲはＨであり、化合物は塩である。他の実施形態において、Ｒは、アルキル、アシル、カルボキシルエステル、アミド、非芳香族ヘテロシクリル、アルキルホスホロアミデート、又はアルキルホスフェートである。当業者は、化合物（ここで、ＲはＨでない）が、例えば、対象に投与される場合、化合物（ここで、ＲはＨである）のプロドラッグとして作用し得ることを理解する。
一部の実施形態において、Ｒは、Ｈ、Ｃ１～４アルキルホスフェート、Ｃ１～４アルキルホスホロアミデート、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アシル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６脂肪族、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、又は５－又は６員非芳香族ヘテロシクリルであるが、特定の実施形態において、Ｒは、Ｈでなく、又はＲはＨであり、化合物は塩である。
Ｒ部分に関して、Ｃ１～６アルキル部分は、無置換であり得るか、又はそれは、例えば、５員若しくは６員非芳香族ヘテロシクリル、ＯＨ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｎ（Ｒｂ）２、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｃ、カルボキシル、又はこれらの組合せで置換され得；
Ｃ１～６アシル部分は、無置換であり得るか、又はそれは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～４アルキル－Ｎ（Ｒｂ）２、Ｎ（Ｒｂ）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、又はこれらの組合せで置換され得；
５員若しくは６員ヘテロシクリル部分は、５員若しくは６員酸素含有ヘテロシクリルであり得、及び／又はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、又はこれらの組合せで置換され得；又は
－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６脂肪族は、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～４アルキル、若しくはＮ（Ｒｂ）２で置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６アルキルであり得、又は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ１～６脂肪族は、Ｃ１～４アルキルで置換されていてもよい－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ３～６シクロアルキルであり得る。
任意の実施形態において、各Ｒａは、独立に、５員非芳香族ヘテロシクリル、－ＣＨ２Ｎ（Ｒｂ）２で置換されたアリール、カルボキシルで置換されたＣ３～６シクロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、無置換Ｃ１～６アルキル、又はＮ（Ｒｂ）２、カルボキシル、カルボキシルエステル、－ＯＣ１～６アシル、－ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ２）Ｃ１～６アルキル、若しくは－（ＯＣＨ２ＣＨ２）１～８Ｎ（Ｒｂ）２の１つ以上、例えば１、２又は３つで置換されたＣ１～６アルキルであり；
各Ｒｂは、独立に、Ｈ、無置換Ｃ１～６アルキル、－Ｎ（Ｒｇ）２で置換されたＣ１～６アルキル、カルボキシルエステル、又は５員若しくは６員非芳香族ヘテロシクリルであるか、又は２個のＲｂは、それらが結合されている窒素と一緒に、１又は２個の－Ｏ－又は－Ｎ（Ｒｇ）で介在されていてもよいＣ３～６非芳香族ヘテロシクリル部分を形成し、ここで、Ｒｇは、Ｈ又はＣ１～４アルキルであり；
－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｃは、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｃの－ＯＣ（Ｏ）－部分がアミノ酸における酸部分に対応するアミノ酸に由来し、Ｒｃは、－Ｎ（Ｒｂ）２又は窒素含有非芳香族ヘテロシクリル、例えば５員若しくは６員不飽和窒素含有ヘテロシクリル、例えば、ピロリジニルを含む。アミノ酸は、任意のアミノ酸、例えば天然アミノ酸であり得、グリシン、バリン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、又はプロリンから選択されるアミノ酸であり得る。当業者は、アミノ酸が１個以上の不斉中心を含むことを理解し、全ての鏡像異性体、ジアステレオマー及び／又はこれらの混合物が考えられる。例えば、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸、Ｄ－アミノ酸又はこれらの混合物であり得る。一部の実施形態において、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸である。また、特定の実施形態において、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｃは、－ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｒｄ、
Figure 0007682155000046
、又は－ＯＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）１～２Ｃ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈであり、ここで、Ｒｄは、アミノ酸側鎖であり、及び／又はＨ、－ＣＨ３、イソプロピル、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｅｔ、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、
Figure 0007682155000047
、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、－ＣＨ２ＳＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）（ＮＨ）ＮＨ２、
Figure 0007682155000048
、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、又はＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈであり得る。
任意の実施形態において、化合物は、本明細書において定義される医薬的に許容される塩などの塩であり得、一部の実施形態において、塩は、塩酸塩、クエン酸塩、ヘミクエン酸塩、ヘミ酒石酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メシル酸塩、ナトリウム、ヘミコハク酸塩、又はコハク酸塩である。
式Ｉで表される一部の例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
Figure 0007682155000049
Figure 0007682155000050
Figure 0007682155000051
Figure 0007682155000052
Figure 0007682155000053
Figure 0007682155000054
Figure 0007682155000055
Figure 0007682155000056
式Ｉで表される例示的な化合物としては、以下が挙げられる：
ＶＩＩ－１：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－２：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
ＶＩＩ－３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスフェート；
ＶＩＩ－４：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩；
ＶＩＩ－５：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－６：２－（１－（アセチル－Ｌ－ロイシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－７：１－メチルシクロプロピル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩＩ－８：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩＩ－９：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－１０：２－モルホリノエチル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩＩ－１１：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドヘミ酒石酸塩；
ＶＩＩ－１２：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－１３：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（３－モルホリノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－１４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－１５：３－モルホリノプロピル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート；
ＶＩＩ－１６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート塩酸塩；
ＶＩＩ－１７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－プロリネート塩酸塩；
ＶＩＩ－１８：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェート；
ＶＩＩ－１９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルグリシネート塩酸塩；
ＶＩＩ－２０：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルホスフェート二ナトリウム塩；
ＶＩＩ－２１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート塩酸塩；
ＶＩＩ－２２：２－（１－アセチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－２３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－アミノ－２－メチルプロパノエート塩酸塩；
ＶＩＩ－２４：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－２５：メチル４－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－オキソブタノエート；
ＶＩＩ－２６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（２－モルホリノアセチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－２７：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（２－ヒドロキシ－３－モルホリノプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－２８：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－モルホリノアセテート；
ＶＩＩ－２９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート；
ＶＩＩ－３０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－３１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネートメシレート；
ＶＩＩ－３２：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル４－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－オキソブタノエート；
ＶＩＩ－３３：１－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）４－メチルＬ－アスパルテート塩酸塩；
ＶＩＩ－３４：メチルＮ－（２－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルグリシネート；
ＶＩＩ－３５：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート；
ＶＩＩ－３６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－３７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（モルホリノメチル）ベンゾエート；
ＶＩＩ－３８：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）１－メチルＬ－アスパルテート塩酸塩；
ＶＩＩ－３９：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ＶＩＩ－４０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエートメシレート；
ＶＩＩ－４１：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸塩酸塩；
ＶＩＩ－４２：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－４３：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－４４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）水素ホスフェート酢酸ナトリウム塩；
ＶＩＩ－４５：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルイソプロピルカーボネート；
ＶＩＩ－４６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルジ（（（イソプロポキシカルボニル）オキシ）メチル）ホスフェート；
ＶＩＩ－４７：１－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）４－メチルＬ－アスパルテート；
ＶＩＩ－４８：１－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）４－メチルＬ－アスパルテートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－４９：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェートトリス塩；
ＶＩＩ－５０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルグリシネートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－５１：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル４－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－オキソブタノエートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－５２：２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル４－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－オキソブタノエートコハク酸塩；
ＶＩＩ－５３：（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジアセトキシ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－５４：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルアセテート；
ＶＩＩ－５５：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）１－メチルＬ－アスパルテートベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－５６：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸トリス塩；
ＶＩＩ－５７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート塩酸塩；
ＶＩＩ－５８：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－５９：２－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）酢酸；
ＶＩＩ－６０：（（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチルイソプロピルカーボネート；
ＶＩＩ－６１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート塩酸塩；
ＶＩＩ－６２：イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート；
ＶＩＩ－６３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェートトリス塩；
ＶＩＩ－６４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩；
ＶＩＩ－６５：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホネート；
ＶＩＩ－６６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドタートレート；
ＶＩＩ－６７：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドナトリウム塩；
ＶＩＩ－６８：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドヘミシトレート；
ＶＩＩ－６９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェートジトリス塩；
ＶＩＩ－７０：ベンジル（（Ｓ）－１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート；
ＶＩＩ－７１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－プロリネート；
ＶＩＩ－７２：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルグリシネート；
ＶＩＩ－７３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｒ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート；
ＶＩＩ－７４：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－アミノ－２－メチルプロパノエート；
ＶＩＩ－７５：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）１－メチルＬ－アスパルテート；
ＶＩＩ－７６：（Ｓ）－２－アミノ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－７７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート；
ＶＩＩ－７８：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート；
ＶＩＩ－７９：２－（１－（アセチル－Ｄ－ロイシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－８０：２－（１－（アセチルロイシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
ＶＩＩ－８１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＤ－バリネート；
ＶＩＩ－８２：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルバリネート；
ＶＩＩ－８３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＤ－プロリネート；
ＶＩＩ－８４：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルプロリネート；
ＶＩＩ－８５：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート；
ＶＩＩ－８６：（１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ＶＩＩ－８７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ＶＩＩ－８８：（１Ｓ，２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ＶＩＩ－８９：２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸；
ＶＩＩ－９０：（Ｒ）－２－アミノ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－９１：２－アミノ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－９２：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）１－メチルＤ－アスパルテート；
ＶＩＩ－９３：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）１－メチルアスパルテート；
ＶＩＩ－９４：１－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）４－メチルＤ－アスパルテート；
ＶＩＩ－９５：１－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）４－メチルアスパルテート；
ＶＩＩ－９６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｒ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート；
ＶＩＩ－９７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート；
ＶＩＩ－９８：イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｄ－アラニネート；
ＶＩＩ－９９：イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）アラニネート；
ＶＩＩ－１００：（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジアセトキシ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－１０１：（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジアセトキシ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－１０２：（２Ｓ，３Ｓ）－２，３－ジアセトキシ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－１０３：２，３－ジアセトキシ－４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸；
ＶＩＩ－１０４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホスフェート；
ＶＩＩ－１０５：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドゲンチセート；又は
ＶＩＩ－１０６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドスクシネート。
ＩＩＩ．合成
Ａ．式Ｉで表されるピリミジンジアミン化合物の合成
本明細書に記載される２，４－ピリミジンジアミン化合物は、市販の出発材料及び／又は従来の合成方法によって調製される出発材料を用いて、様々な異なる合成経路によって合成され得る。本明細書に記載される２，４－ピリミジンジアミン化合物及びプロドラッグを合成するように日常的に適合され得る好適な例示的な方法が、米国特許第５，９５８，９３５号明細書に見出され、その開示内容が参照により本明細書に援用される。多くの２，４－ピリミジンジアミン化合物及びプロドラッグ、並びにこれらの中間体の合成を説明する特定の例が、２００３年１月３１日に出願された米国特許出願第１０／３５５，５４３号明細書（米国特許出願公開第２００４／００２９９０２Ａ１号明細書）に記載され、その内容が参照により本明細書に援用される。活性な２，４－置換ピリミジンジアミン化合物を合成するように日常的に使用及び／又は適合され得る好適な例示的な方法はまた、２００３年１月３１日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／０３０２２号明細書（国際公開第０３／０６３７９４号パンフレット）、２００３年７月２９日に出願された米国特許出願第１０／６３１，０２９号明細書、国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ０３／２４０８７号明細書（国際公開第２００４／０１４３８２号パンフレット）、２００４年７月３０日に出願された米国特許出願第１０／９０３，２６３号明細書及び国際出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２００４／２４７１６号明細書（国際公開第００５／０１６８９３号パンフレット）に見出され、その開示内容が参照により本明細書に援用される。本明細書に記載される化合物（プロドラッグを含む）の全てが、これらの方法の日常的な適合によって調製され得る。
本明細書に記載される２，４－置換ピリミジンジアミンのための特定の例示的な合成方法はまた、以下の実施例１に記載されている。当業者はまた、本明細書に記載されるさらなる２，４－置換ピリミジンジアミンの合成のためにこれらの実施例を容易に適合させることができるであろう。
本明細書に記載される２，４－ピリミジンジアミン化合物を合成するのに使用され得る様々な例示的な合成経路が、以下のスキーム（Ｉ）－（ＶＩＩ）に示される。これらの方法は、本明細書に記載される２，４－置換ピリミジンジアミン化合物を合成するために日常的に適合され得る。各反応工程の後、生成物は、精製され得、又は化学的性質に応じて、精製なしで次の工程に使用され得る。
例えば、化合物は、以下のスキーム（Ｉ）に示されるように、置換又は無置換ウラシルから合成され得る。スキーム（Ｉ）において、環Ａ、Ｒ５、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、及びＺ２は、ピリミジンジアミン化合物について定義される通りである。スキーム（Ｉ）によれば、ウラシルＡ－１が、標準的な条件下で、標準的なハロゲン化剤、例えばＰＯＣｌ３（又は他の標準的なハロゲン化剤）を用いて２位及び４位でジハロゲン化されて、２，４－ジクロロピリミジンＡ－２が得られる。ピリミジンジアミンＡ－２中のＲ５置換基に応じて、Ｃ４位における塩化物が、Ｃ２位における塩化物より求核剤に対してより反応性である。この反応性の差を利用して、まず、２，４－ジクロロピリミジンＡ－２を、１当量のアミンＡ－３と反応させて、４Ｎ－置換－２－クロロ－４－ピリミジンアミンＡ－４を得て、続いてアミンＡ－５と反応させて、式Ａ－６の２，４－ピリミジンジアミン（式Ｉの化合物、ここで、Ｒ３及びＲ４のそれぞれはＨである）を得ることによって、２，４－ピリミジンジアミンＩを合成することができる。式Ｉの化合物（ここで、ピリミジンのＣ２及びＣ４におけるＮＨ基のいずれか又は両方が置換される）は、例えば、ＮＨ基のアルキル化によって作製され得る。
Figure 0007682155000057
典型的に、Ｃ４ハロゲン化物は、スキームに示されるように、求核剤に対してより反応性である。しかしながら、当業者によって認識されるように、Ｒ５置換基の属性は、その反応性を変化させ得る。例えば、Ｒ５がトリフルオロメチルである場合、４Ｎ－置換－４－ピリミジンアミンＡ－４及び対応する２Ｎ－置換－２－ピリミジンアミンの５０：５０混合物が得られる。反応の位置選択性はた、当技術分野において周知であるように、溶媒及び他の合成条件（温度など）を調整することによって制御され得る。
スキーム（Ｉ）に示される反応は、反応混合物がマイクロ波によって加熱される場合、より迅速に進行し得る。この方法で加熱する場合、以下の条件が使用され得る：密閉管（２０バールの圧力で）中でＳｍｉｔｈ Ｒｅａｃｔｏｒ（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）において、５～２０分間にわたってエタノール中で１７５℃に加熱する。
ウラシルＡ－１出発材料は、商業的供給源から購入され、又は有機化学の標準的な技術を用いて調製され得る。スキーム（Ｉ）において出発材料として使用され得る市販のウラシルとしては、例として、これらに限定されるものではないが、ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１３，０７８－８；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ６６－２２－８）；５－ブロモウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２４７－３；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ５１－２０－７；５－フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，８４７－１；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ５１－２１－８）；５－ヨードウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，７８５－８；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ６９６－０７－１）；５－ニトロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８５，２７６－７；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ６１１－０８－５）；５－（トリフルオロメチル）－ウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２、３２７－１；ＣＡＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ ５４－２０－６）が挙げられる。さらなる５－置換ウラシルが、Ｃａｎａｄａ，Ｉｎｃ．（Ｅｄｍｏｎｔｏｎ，ＣＡ）及び／又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍ（Ｃｅｄｅｘ，Ｆｒａｎｃｅ）の一般的な中間体から入手可能であるか、又は標準的な技術を用いて調製され得る。好適な合成方法を教示するＭｙｒｉａｄ ｔｅｘｔｂｏｏｋの参照が以下に示される。
アミンＡ－３及びＡ－５は、商業的供給源から購入され得、又は、代わりに、標準的な技術を用いて合成され得る。例えば、好適なアミンが、標準的な化学を用いてニトロ前駆体から合成され得る。特定の例示的な反応が、実施例の項に示される。Ｖｏｇｅｌ，１９８９，Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｄｄｉｓｏｎ Ｗｅｓｌｅｙ Ｌｏｎｇｍａｎ，Ｌｔｄ．ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．も参照されたい。
当業者は、ある場合に、アミンＡ－３及びＡ－５及び／又はウラシルＡ－１における置換基Ｘが、合成中に保護を必要とする官能基を含み得ることを認識するであろう。使用される任意の保護基の属性は、保護される官能基の属性に依存し、当業者に明らかであろう。適切な保護基、並びにそれらの結合及び除去のための合成手法を選択するための指針が、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓに見出される。
したがって、保護基は、分子中の反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽し、低下させ、又は防止する原子団を指す。典型的に、保護基は、合成の過程において、必要に応じて選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出される。代表的なアミノ保護基としては、これらに限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル基が、酢酸エステル及び安息香酸エステルを形成するようにアシル化されるか、又はベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテルを形成するようにアルキル化されるもの（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＰＳ基）及びアリルエーテルが挙げられる。
出発材料として５－フルオロウラシル（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３２，９３７－１）を用いるスキーム（Ｉ）の特定の実施形態は、以下のスキーム（Ｉａ）に示される。スキーム（Ｉａ）において、環Ａ、（Ｒ２）ｐ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、及びＺ２は、スキーム（Ｉ）について前に定義される通りである。化合物Ａ－１０、２Ｎ，４Ｎ－二置換－５－フルオロ－２，４－ピリミジンジアミンが、２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジンＡ－８（市販されているか、又は例えばウラシルから出発して、例えばＰＯＣｌ３で脱ハロゲン化しながら、示されるように、Ａ－７から作製される）を、最適には、１当量のアミンＡ－３と反応させて、２－クロロ－Ｎ４－置換－５－フルオロ－４－ピリミジンアミンＡ－９と得た後、１当量以上のアミンＡ－５、典型的に約１．１当量のＡ－５～約２当量のＡ－５との反応によって得られる。
Figure 0007682155000058
上述される合成スキームの多くは、保護基の使用を示さないが、当業者は、ある場合に、特定の置換基、例えば、Ｒ２及び／又は他の基が、保護を必要とする官能基を含み得ることを認識するであろう。使用される保護基の正確な属性は、特に、保護される官能基の属性及び特定の合成スキームにおいて使用される反応条件に依存し、当業者に明らかであろう。特定の用途に好適な保護基、それらの結合及び除去を選択するための指針が、例えば、Ｇｒｅｅｎ＆Ｗｕｔｓに見出される。
本明細書に記載されるプロドラッグは、上記の方法の日常的な調節によって調製され得る。或いは、このようなプロドラッグは、好適に保護された２，４－ピリミジンジアミンを、所望のプロ基を付加するための好適な試薬と反応させることによって調製され得る。このような反応を行うため及び生成物を脱保護して本明細書に記載されるプロドラッグを得るための条件は、周知である。
一般に、ピリミジンを合成するのに有用な方法を教示するＭｙｒｉａｄの参照、並びにスキーム（Ｉ）～（ＶＩＩ）に記載される出発材料は、当技術分野において公知である。特定の指針については、読者は、Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １６（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．，Ｅｄ．），１９６２、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，（Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（“Ｂｒｏｗｎ Ｉ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ Ｉ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９７０，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，（Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（Ｂｒｏｗｎ ＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”，Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １６，Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ ＩＩ（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９８５，Ａｎ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ），Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（“Ｂｒｏｗｎ ＩＩＩ”）；Ｂｒｏｗｎ，Ｄ．Ｊ．，“Ｔｈｅ Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ”Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ５２（Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９９４，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１－１５０９（Ｂｒｏｗｎ ＩＶ”）；Ｋｅｎｎｅｒ、Ｇ．Ｗ．ａｎｄ Ｔｏｄｄ，Ａ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅ ６，（Ｅｌｄｅｒｆｉｅｌｄ，Ｒ．Ｃ．，Ｅｄ．），１９５７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ）；Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｌ．Ａ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｍｏｄｅｒｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６８，Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐｐ．１－４０１（ｕｒａｃｉｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｐ．３１３，３１５；ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｐ．３１３－３１６；ａｍｉｎｏ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅａｍｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｐｐ．３１５）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９５，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，ｐｐ．１－５１６；Ｖｏｒｂｒｕｅｇｇｅｎ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｕｈ－Ｐｏｈｌｅｎｚ，Ｃ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１，ｐｐ．１－６３１（ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｂｙ ａｃｙｌａｔｉｏｎ ｐｐ．９０－９１；ｓｉｌｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ ｐｐ．９１－９３）；Ｊｏｕｌｅ，Ｊ．Ａ．，Ｍｉｌｌｓ，Ｋ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｇ．Ｆ．，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｌｔｄ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，ｐｐ．１－５８９；及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １－９（Ｔｒｏｓｔ，Ｂ．Ｍ．ａｎｄ Ｆｌｅｍｉｎｇ，Ｉ．，Ｅｄ．），１９９１，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫを参照されたい。
Ｂ．化合物Ｂ－Ｉ及びＢ－ＩＩの合成
化合物Ｂ－Ｉ及びＢ－ＩＩ、並びに例示的な塩Ｂ－ＩＩＩ～Ｂ－ＶＩＩが、後述されるように、又は後述される合成と類似の方法によって合成される。代替的な合成が、当業者によって理解されるであろう。
Figure 0007682155000059
Ｂ－Ｉ：Ｎ２－（３－アミノスルホニル－４－メチルフェニル）－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン
４－ニトロフェノール（１．００ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中８０重量％；０．７８８ｍＬ、７．０９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．０８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を組み合わせて、１８時間にわたって６０℃で、アセトン（１６．０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）で希釈した。４－（プロパ－２－イニルオキシ）ニトロベンゼンを、吸引ろ過によって白色の固体（１．１２ｇ）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．
４－（プロパ－２－イニルオキシ）ニトロベンゼン（０．９１０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、鉄（１．４２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（０．７１９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を、１５分間にわたって７０℃で、ＥｔＯＨ／水（１：１、５５ｍＬ）中で激しく撹拌した。反応混合物を、珪藻土に通して高温でろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１０％の２Ｎのアンモニア性メタノール中で懸濁させ、超音波処理し、珪藻土に通してろ過した。濃縮により、４－（プロパ－２－イニルオキシ）アニリンを油として得て、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．
４－（プロパ－２－イニルオキシ）アニリン（０．７５０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（１．２７ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）のＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている）を、１８時間にわたって室温で、ＭｅＯＨ／水（４：１、３５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１０）への勾配にかけたヘキサン）によって精製して、２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－４－ピリミジンアミンを薄茶色の固体（０．５１４ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９９％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９（ＭＨ＋）．
２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－４－ピリミジンアミン（０．５１４ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、３－（アミノスルホニル）－４－メチルアニリン（０．６８９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、市販の２－メチル－５－ニトロベンゼンスルホンアミドの反応によって作製され、又は後述されるように合成される）、及びトリフルオロ酢酸（０．１８６ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、密閉バイアル中でｉＰｒＯＨ（６．０ｍＬ）と組み合わせて、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（８０ｍＬ）で希釈した。Ｎ２－（３－アミノスルホニル－４－メチルフェニル）－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン（Ｂ－Ｉ）を、吸引ろ過によって白色の固体（０．７０３ｇ）として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １０．０８（ｂｓ，２Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４ ａｎｄ ８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２（ｂｓ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９－３．５５（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９７％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２８（ＭＨ＋）．
Ｂ－ＩＩ：５－フルオロ－Ｎ２－（４－メチル－３－プロピオニルアミノスルホニルフェニル）－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン
Ｎ２－（３－アミノスルホニル－４－メチルフェニル）－５－フルオロ－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン、Ｂ－Ｉ、（０．２００ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ））及びトリエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中で撹拌した。プロピオン酸無水物（０．１８０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（５×２５ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）中で懸濁させ、超音波処理し、固体をろ過によって収集して、５－フルオロ－Ｎ２－（４－メチル－３－プロピオニルアミノスルホニルフェニル）－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン、Ｂ－ＩＩ、（０．２０ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、９．４４（ｓ，１Ｈ）、９．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝０．３ ａｎｄ ３．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．１ ａｎｄ ７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（ＭＨ＋）．
Ｂ－ＩＩＩ：５－フルオロ－Ｎ２－（４－メチル－３－プロピオニルアミノスルホニルフェニル）－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンモノナトリウム塩
５－フルオロ－Ｎ２－（４－メチル－３－プロピオニルアミノスルホニルフェニル）－Ｎ４－［４－（プロパ－２－イニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン、Ｂ－ＩＩ、（０．１２５ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中で懸濁させ、氷浴中で冷却した。１ＮのＮａＯＨ水溶液（０．２６０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を透明になるまで撹拌し、グラスウールに通してろ過し、凍結乾燥させて、Ｂ－ＩＩのナトリウム塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１７（ｂｓ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７８－７．６９（ｍ，３Ｈ）、６．９９－６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９８％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８４（ＭＨ＋）．
以下の化合物を、上記のものと同様の方法で作製した。
Ｂ－ＩＶ：５－フルオロ－Ｎ２－［４－メチル－３－（Ｎ－プロピオニルアミノスルホニル）フェニル］－Ｎ４－［４－（２－プロピニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンカリウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１６（ｓ，１Ｈ）、９．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．７０（ｍ，３Ｈ）、６．９７－６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９７％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（親、ＭＨ＋）．
Ｂ－Ｖ：５－フルオロ－Ｎ２－［４－メチル－３－（Ｎ－プロピオニルアミノスルホニル）フェニル］－Ｎ４－［４－（２－プロピニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンカルシウム塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ）、６．９７－６．９２（ｍ，３Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．９４（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９８％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（親、ＭＨ＋）．
Ｂ－ＶＩ：５－フルオロ－Ｎ２－［４－メチル－３－（Ｎ－プロピオニルアミノスルホニル）フェニル］－Ｎ４－［４－（２－プロピニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンアルギニン塩
１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ ７．６１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７－７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６－７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．７７－４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４－２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６１－１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．８５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９８％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（親、ＭＨ＋）．
Ｂ－ＶＩＩ：５－フルオロ－Ｎ２－［４－メチル－３－（Ｎ－プロピオニルアミノスルホニル）フェニル］－Ｎ４－［４－（２－プロピニルオキシ）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミンコリン塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．１６（ｓ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５－７．６９（ｍ，３Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ，３Ｈ）、５．２７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６－３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．４０－３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，９Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：９９％；ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８４（親、ＭＨ＋）．
５－アミノ－２－メチルベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0007682155000060
４－メチルニトロベンゼン（２０ｍｍｏｌ）を、０℃で、クロロスルホン酸（５．２９ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）で処理し、次に、均一な溶液を室温にした後、それを１１０℃で２４時間撹拌した。次に、得られたスラリーを氷水（１００ｇｍ）に注ぎ、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、溶媒を減圧下で除去して、粗塩化スルホニルを得て、それを酢酸エチルに取り込み、室温で一晩、水酸化アンモニウムと共に撹拌した。酢酸エチル層を分離した後、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次に、溶媒を減圧下で除去した。得られた油を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、次に、ヘキサン中１０％、２０％、５０％までの酢酸エチルによって精製して、３－アミノスルホニル－４－メチルニトロベンゼン、ＬＣＭＳ：純度：９５％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１７（ＭＨ＋）を得た。
ジクロロメタン及びメタノール中の３－アミノスルホニル－４－メチルニトロベンゼンの溶液に、１０％のＰｄ／Ｃを加え、混合物を、水素雰囲気下で、５０ｐｓｉで１５分間振とうした。混合物を、珪藻土に通してろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。組み合わされた有機溶媒を減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によってさらに精製して、５－アミノ－２－メチルベンゼンスルホンアミド、ＬＣＭＳ：純度：８７％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８７（ＭＨ＋）を得た。
Ｃ．ピラゾール化合物の合成
開示されるピラゾール化合物は、有機合成の当業者によって理解されるように、以下に例示されるように調製され得。例示的な合成は、スキームＶＩＩＩに従う以下の第１の反応工程を含み得る：
Figure 0007682155000061
アセチル化合物２を、反応を促進するのに好適な温度で、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４と反応させて、中間化合物６を形成する。好適な温度は、典型的に、８５℃～１３０℃である。次に、中間化合物６を、ヒドラジン水和物８と反応させて、ピラゾール化合物１０を形成する。反応は、好適な溶媒、例えば、エタノール、メタノール又はイソプロパノールなどのアルコール中で行われ、典型的に、例えば還流させるように加熱される。
例示的な合成の第２の反応工程が、スキームＩＸに従って以下に示される：
Figure 0007682155000062
化合物１０を、好適な硝化試薬又は試薬１２の混合物を用いて硝化して、化合物１４を形成する。好適な硝化条件は、任意選択的に硫酸の存在下で、化合物１０を硝酸、例えば発煙硝酸と反応させることを含む。典型的に、化合物１０及び硝酸をゆっくりと一方から他方へと加えた。氷浴などによる冷却を用いて、反応温度を、約０℃～５０℃未満、０℃～２０℃、又は０℃～１０℃などの好適な範囲内に維持し得る。添加が完了した後、反応が実質的に完了するまで、反応を進行させ、室温に温めて、反応を促進し得る。任意選択的に、さらなる硝化試薬、又は硝化試薬の混合物を加えて、反応を完了するまで進行させるのを促進し得る。次に、反応を、水及び／又は氷の添加などによってクエンチし、生成物を、水溶液から分離又は抽出し、必要に応じて精製した。本明細書に開示される任意の反応から生成物を精製するのに好適な精製技術としては、これらに限定されるものではないが、結晶化、蒸留及び／又はクロマトグラフィーが挙げられる。
スキームＩＸを参照して続けると、次に、化合物１４を、化合物１６と反応させて、化合物１８を形成する。化合物１６は、所望のＲ１部分及び好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物１４へのＲ１部分の付加を促進するために脱離基として作用する任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロ又はヨード、及びトシレート又はメシレート基が挙げられる。化合物１４を、好適な溶媒中で、及び典型的に塩基の存在下で、化合物１６と反応させる。好適な溶媒としては、反応を促進する任意の溶媒、例えば非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、反応を促進する任意の塩基、例えば水素化物、典型的に、水素化ナトリウム、又はカーボネート、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。反応物は、必要に応じて、５０℃、１００℃又はそれ以上に加熱され得、又は反応物は、室温で進行し得る。次に、化合物１８を、反応混合物から単離し、必要に応じて精製する。
次に、化合物１８を、ニトロ部分をアミンへと還元するのに好適な還元剤２０と反応させる。好適な還元剤としては、これらに限定されるものではないが：触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で、水素ガス；任意選択的に、触媒、例えばニッケル触媒の存在下で、ホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウム；酢酸中の亜鉛金属；又は水又は水及び酸中の鉄粉末が挙げられる。特定の実施形態において、水素ガスが、パラジウム炭素触媒の存在下で、及び好適な溶媒、例えば酢酸エチル又はメタノール中で使用される。一部の実施形態において、還元剤及び／又は技術の組合せが使用される。例えば、還元は、最初に、第１の還元剤及び／又は技術を含む第１の方法を用いて行われ得るが、生成物の混合物をもたらす。第１の方法は、繰り返されてもよく、及び／又は、第２の還元剤及び／又は技術を含む第２の方法が行われ得る。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物２２を単離し、必要に応じて精製する。
例示的な反応シーケンスの第３の工程が、スキームＸに従って以下に示される：
Figure 0007682155000063
化合物２２を、カルボン酸２４と反応させて、化合物２６を形成する。カルボン酸２４を、任意の好適な方法によって活性化し、次に、化合物２２におけるアミンと反応させる。好適な活性化方法としては、これらに限定されるものではないが：塩化チオニルによる処理によって；１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）による処理によって；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理によって；又はカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）による処理によって、酸塩化物を形成することが挙げられる。
次に、２つの環の間で結合を形成するのに好適な任意のカップリング反応を用いて、化合物２６を、化合物２８とカップリングさせて、化合物３０を形成する。上記の実施例において、ボロン酸カップリングが示され、ここで、化合物２６における脱離基ＬＧは、典型的に、ブロモ又はヨードである。他の好適なカップリング官能基としては、トリアルキルスズ又はボロン酸エステルが挙げられる。カップリング反応は、典型的に、好適な触媒の存在下で進行する。ボロン酸カップリングについては、触媒は、典型的に、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィン、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。反応は、塩基、例えばナトリウム、カリウム又は炭酸セシウムの存在下で行われ、好適な溶媒又は溶媒混合物、例えばジオキサン、ジオキサン／水又はＤＭＥ／エタノール／水中で行われる。反応物は、好適な温度、例えば５０℃～１２５℃、典型的に約１００℃で加熱され得、及び／又は好適な期間、例えば１時間～３日間、６時間～２４時間、又は１２時間～１８時間にわたって撹拌されて、反応を完了するまで進行させるのを促進し得る。次に、化合物３０を、反応混合物から単離し、好適な技術によって精製する。
代替的な例示的な合成は、スキームＸＩに従う以下の第１の反応工程を含み得る：
Figure 0007682155000064
化合物３２を、好適な硝化試薬又は試薬３４の混合物を用いて硝化して、化合物３６を形成する。好適な硝化条件は、任意選択的に、硫酸の存在下で、化合物３２を、硝酸、例えば発煙硝酸と反応させることを含む。典型的に、化合物３２及び硝酸をゆっくりと一方から他方へと加えた。氷浴などによる冷却を用いて、反応温度を、約０℃～５０℃未満、０℃～２０℃、又は０℃～１０℃などの好適な範囲内に維持し得る。添加が完了した後、反応が実質的に完了するまで、反応を進行させ、室温に温めて、反応を促進し得る。任意選択的に、さらなる硝化試薬、又は硝化試薬の混合物を加えて、反応を完了するまで進行させるのを促進し得る。次に、反応を、水及び／又は氷の添加などによってクエンチし、生成物を、水溶液から分離又は抽出し、必要に応じて精製した。本明細書に開示される任意の反応から生成物を精製するのに好適な精製技術としては、これらに限定されるものではないが、結晶化、蒸留及び／又はクロマトグラフィーが挙げられる。
スキームＸＩを参照して続けると、次に、化合物３６を、化合物３８と反応させて、化合物４０を形成する。化合物３８は、所望の環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環、及び好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物３６への環の付加を促進する脱離基として作用する任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロ又はヨード、及びトシレート又はメシレート基が挙げられる。化合物３６を、好適な溶媒及び典型的に塩基の存在下で、化合物３８と反応させる。好適な溶媒としては、反応を促進する任意の溶媒、例えば非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、反応を促進する任意の塩基、例えば水素化物、典型的に、水素化ナトリウム、又はカーボネート、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。反応物は、必要に応じて、５０℃、１００℃又はそれ以上に加熱され得、又は反応物は、室温で進行し得る。次に、化合物４０を、反応混合物から単離し、必要に応じて精製する。
次に、化合物４０を、カルボニル部分をヒドロキシルへと還元するのに好適な還元剤４２と反応させる。好適な還元剤としては、これらに限定されるものではないが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジ－イソブチルアルミニウム、又は水素化アルミニウムリチウムが挙げられる。反応は、反応を促進するのに好適な溶媒、例えばアルコール、特に、メタノール又はエタノール；ＴＨＦ；又はジエチルエーテル中で行われる。反応は、必要に応じて、例えば５０℃、１００℃以上に加熱され、例えば２０℃未満、１０℃未満、０℃未満又はそれ以下に冷却され得、又は反応は、室温で進行し得る。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物４４を単離し、必要に応じて、好適な技術、例えばカラムクロマトグラフィーによって精製する。
任意選択的に、化合物４４を、化合物４６と反応させて、化合物４８を形成する。化合物４６は、所望のＲｘ部分及び好適な脱離基、ＬＧを含む。好適な脱離基としては、化合物４４へのＲｘ部分の付加を促進する脱離基として作用する任意の基が挙げられる。好適な脱離基としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロ又はヨード、及びトシレート又はメシレート基が挙げられる。化合物４４を、好適な溶媒及び典型的に塩基又は反応を促進する１つ又は複数の他の試薬の存在下で、化合物４６と反応させる。好適な溶媒としては、反応を促進する任意の溶媒、例えば非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの組合せが挙げられる。好適な塩基又は反応を促進する試薬としては、これらに限定されるものではないが、トリフルオロメタンスルホン酸銀、２，６－ジ－ｔ－ブチルピリジン、水素化ナトリウム、又はこれらの組合せが挙げられる。典型的に、化合物４６を、反応物とゆっくりと組み合わせる。氷浴などによる冷却を用いて、反応温度を、約０℃～５０℃未満、０℃～２０℃、又は０℃～１０℃などの好適な範囲内に維持し得る。添加が完了した後、反応が実質的に完了するまで、反応を進行させ、室温に温めてもよく、又は反応物を、反応を促進するために、例えば５０℃、１００℃以上に加熱してもよい。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物４８を、単離し、必要に応じて、好適な技術、例えばカラムクロマトグラフィーによって精製する。
或いは、化合物４０は、スキームＸＩＩに従って、例示的な合成経路によって調製され得る：
Figure 0007682155000065
スキームＸＩＩに関して、化合物３６を、化合物５０と反応させて、化合物５２を形成する。化合物５０は、所望の環、例えばシクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル環、好適な脱離基、ＬＧ、及び保護されたカルボニル部分、例えばアセタール又はケタールを含む。上記の実施例において、環状ケタール部分が示される。好適な脱離基としては、化合物３６への環の付加を促進する脱離基として作用する任意の基が挙げられ、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロ又はヨード、及びトシレート又はメシレート基が挙げられる。化合物３６を、好適な溶媒及び典型的に塩基の存在下で、化合物５０と反応させる。好適な溶媒としては、反応を促進する任意の溶媒、例えば非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、反応を促進する任意の塩基、例えば水素化物、典型的に、水素化ナトリウム、又はカーボネート、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。反応物は、必要に応じて、５０℃、１００℃又はそれ以上に加熱され得、又は反応物は、室温で進行し得る。次に、化合物５２を、反応混合物から単離し、必要に応じて、好適な技術、例えばカラムクロマトグラフィーによって精製する。
次に、化合物５２を、好適な試薬５４と反応させて、化合物４０を形成する。試薬５４は、保護基を除去し、及び／又はカルボニル部分を形成するのに好適な任意の試薬であり得る。スキーム５に示される例示的な合成において、保護基は、環状ケタールであり、好適な試薬５４としては、これらに限定されるものではないが、トシル酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）、パラ－トルエンスルホン酸、塩酸、又は酢酸が挙げられる。反応は、反応を促進するのに好適な溶媒又は溶媒の混合物、例えばアセトン、ＴＨＦ、酢酸、水、又はこれらの組合せ中で行われる。反応は、例えば５０℃、１００℃以上に、又は還流状態で加熱され得、必要に応じて、又は反応は、室温で進行し得る。次に、化合物４０を、反応混合物から単離し、必要に応じて、好適な技術、例えばカラムクロマトグラフィーによって精製する。
例示的な反応シーケンスの第２の工程が、スキームＸＩＩＩに従って以下に示される：
Figure 0007682155000066
次に、化合物４８を、ニトロ部分をアミンへと還元するのに好適な還元剤５６と反応させる。所望の生成物化合物がヒドロキシル部分を含む特定の実施形態において、化合物４４が、化合物４８の代わりに使用され得る。好適な還元剤としては、これらに限定されるものではないが：触媒、例えばパラジウム触媒の存在下で、水素ガス；任意選択的に、触媒、例えばニッケル触媒の存在下で、ホウ化水素、例えば水素化ホウ素ナトリウム；酢酸中の亜鉛金属；又は水又は水及び酸中の鉄粉末が挙げられる。特定の実施形態において、水素ガスが、パラジウム炭素触媒の存在下で、及び好適な溶媒、例えば酢酸エチル又はメタノール中で使用される。一部の実施形態において、還元剤及び／又は技術の組合せが使用される。例えば、還元は、最初に、第１の還元剤及び／又は技術を含む第１の方法を用いて行われ得るが、生成物の混合物をもたらす。第１の方法が、繰り返されてもよく、及び／又は第２の還元剤及び／又は技術を含む第２の方法が行われ得る。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物５８を単離し、必要に応じて精製する。
化合物５８を、カルボン酸６０と反応させて、化合物６２を形成する。カルボン酸６０を、任意の好適な方法によって活性化し、次に、化合物５８におけるアミンと反応させる。好適な活性化方法としては、これらに限定されるものではないが：塩化チオニルによる処理によって；１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）及び塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）による処理によって；カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）による処理によって；又はカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）若しくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）による処理によって、酸塩化物を形成することが挙げられる。
次に、２つの環の間で結合を形成するのに好適な任意のカップリング反応を用いて、化合物６２を、化合物６４とカップリングさせて、化合物６６を形成する。上記の実施例において、ボロン酸エステルカップリングが示され、ここで、化合物６２における脱離基ＬＧは、典型的に、ブロモ又はヨードである。他の好適なカップリング官能基としては、トリアルキルスズ又はボロン酸が挙げられる。カップリング反応は、典型的に、好適な触媒の存在下で進行する。ボロン酸エステル又はボロン酸カップリングについては、触媒は、典型的に、パラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２、酢酸パラジウム及びトリフェニルホスフィン、又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。反応は、塩基、例えばナトリウム、カリウム又は炭酸セシウムの存在下で行われ、好適な溶媒又は溶媒混合物、例えばジオキサン、ジオキサン／水又はＤＭＥ／エタノール／水中で行われる。反応物は、好適な温度、例えば５０℃～１２５℃、典型的に約１００℃で加熱され得、及び／又は好適な期間、例えば１時間～３日間、６時間～２４時間、又は１２時間～１８時間にわたって撹拌されて、反応を完了するまで進行させるのを促進し得る。次に、化合物６６を、反応混合物から単離し、好適な技術によって精製する。
特定の実施形態は、ホスフェート部分を含み得る。スキームＸＩＶは、特定のこのような実施形態の例示的な合成を示す：
Figure 0007682155000067
化合物６８を、化合物７０と反応させて、化合物７２を形成する。化合物７０は、所望のＲｙ部分及び好適な脱離基、ＬＧを含む。典型的なＲｙ部分としては、これらに限定されるものではないが、脂肪族、例えばアルキル、典型的に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ－ブチル；アリール；複素脂肪族；又は複素環式が挙げられる。２個のＲｙ部分は、同一又は異なり得る。好適な脱離基としては、これらに限定されるものではないが、ハロゲン、典型的に、ブロモ、クロロ又はヨード、及びトシレート又はメシレート基が挙げられる。化合物６８を、好適な溶媒及び典型的に塩基の存在下で、化合物７０と反応させる。好適な溶媒としては、反応を促進する任意の溶媒、例えば非プロトン性溶媒が挙げられる。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、アセトニトリル、塩素化溶媒、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム、ＤＭＡ、ジオキサン、Ｎ－メチルピロリドン、又はこれらの組合せが挙げられる。好適な塩基としては、反応を促進する任意の塩基、例えば水素化物、典型的に、水素化ナトリウム、又はカーボネート、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムが挙げられる。反応物は、必要に応じて、５０℃、１００℃又はそれ以上に加熱され得、又は反応物は、室温で進行し得る。次に、化合物７２を、反応混合物から単離し、必要に応じて精製する。
次に、化合物７２を、化合物７４と反応させて、化合物７６を形成する。化合物７４は、化合物７６中で酸部分を形成するのに好適な任意の化合物であり得る。化合物７４は、酸性試薬、例えばトリフルオロ酢酸、塩酸、若しくは臭化水素酸であり得、又はそれは、塩基性試薬、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化カリウムであり得る。好適な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン及びクロロホルム、アルコール、例えばメタノール及びエタノール、水、又はこれらの組合せが挙げられる。反応は、例えば５０℃、１００℃以上に加熱され得、必要に応じて、例えば２０℃未満、１０℃未満、０℃未満又はそれ以下に冷却され得、又は反応は、室温で進行し得る。ＬＣ－ＭＳ、ＴＬＣ又はＨＰＬＣなどの分析技術によって示されるように、反応が完了したら、生成物化合物７６を単離し、必要に応じて、好適な技術、例えばかき混ぜ、撹拌又は超音波処理によって、好適な溶媒又は溶媒系中で精製する。好適な溶媒又は溶媒系としては、これらに限定されるものではないが、アセトン／水、アセトン、ジエチルエーテル、又はアルコール／水が挙げられる。
次に、化合物７６を、化合物７８と反応させて、塩化合物８０を形成する。化合物７８は、塩化合物８０のための好適な対イオンＣＡ、例えば水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、アンモニア、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、又はアミノ酸、例えばリジン又はアルギニンを提供する任意の化合物であり得る。当業者は、対イオンＣＡが、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋、又はＮＨ４ ＋のように、１つの正電荷を有する場合、化合物８０が、２つのＣＡイオンを含む一方、対イオンＣＡが、ＣＡ２＋のように、２つの正電荷を有する場合、化合物８０が、１つのＣＡイオンを含むことを理解するであろう。
ＩＶ．本明細書に開示される化合物を含む組成物
開示される化合物は、単独で若しくは組み合わせて、及び／又は少なくとも１つの第２の治療薬、及びさらなる化合物と併用して若しくはそれらと補助的に使用され得、及び少なくとも１つの第２の治療薬は、存在する場合、対象に投与するための組成物を形成するのに有用な任意の好適な添加剤と組み合わせて使用され得る。添加剤は、医薬組成物に様々な目的で、例えば組成物を対象に送達するために希釈すること、製剤の処理を容易にすること、製剤に有利な材料特性を付与すること、送達器具からの分散を容易にすること、製剤を安定化させること（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に好ましい若しくは口に合う味又は粘稠性を付与すること等を目的として含有させることができる。典型的な添加剤としては、例として及びこれらに限定されるものではないが：担体及び／又はアジュバント、例えば単－、二－及び多糖類、糖アルコール並びに他のポリオール、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、及びレシチン；増量剤；緩衝剤、例えばリン酸及びクエン酸緩衝剤；粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば糖（二糖類、例えばスクロース及びラクトースを含む）、多糖類（例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ゼラチン、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール）；コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、及びゼラチン）；放出助剤（例えば、腸溶性コーティング）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウム）；充填剤（例えば、第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウム）；着香剤及び甘味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アンズ又は甘草、キイチゴ、及びバニラ；滑剤（例えば、鉱物、例えばタルク又はシリカ、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）；防腐剤（例えば、酸化防止剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、及びセレン、アミノ酸、例えばシステイン及びメチオニン、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム類；造粒剤；及びこれらの組合せを含む医薬的に許容される賦形剤が挙げられる。
Ｖ．治療薬の組合せ
開示される化合物は、単独で、別の開示される化合物と組み合わせて、及び／又は他の確立された療法と補助的に若しくは併用して使用され得る。別の態様において、化合物は、ＣＲＳ、及び／又は他の疾患又は病態を治療するのに有用な他の治療薬と併用することができる。化合物及び／又は他の薬剤は、同時に、任意の順序で連続して、同一の投与経路によって、又は異なる経路によって投与され得る。
一部の実施形態において、第２の治療薬は、鎮痛剤、抗生物質、抗凝血剤、抗体、抗炎症剤、免疫抑制剤、グアニル酸シクラーゼ－Ｃアゴニスト、腸分泌促進剤、抗ウイルス剤、抗癌剤、抗真菌剤、又はこれらの組合せである。特定の実施形態において、第２の治療薬は、抗炎症剤、免疫抑制剤であり、及び／又はステロイドであり得る。ＣＯＶＩＤ－１９感染などの特定の病態において、患者はまた、本発明の化合物と組み合わせて、抗ウイルス剤、例えばレムデシビル又はＧＳ－４４１５２４で処置される。
抗炎症剤は、ステロイド、例えばブデソニド、デキサメタゾン、プレドニゾンなど、又は非ステロイド性抗炎症剤であり得る。特定の実施形態において、非ステロイド性抗炎症剤は、アミノサリチレート（例えば、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、及びバルサラジド）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ－２阻害剤、例えばロフェコキシブ、セレコキシブ）、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はこれらの組合せから選択される。
一部の実施形態において、免疫抑制剤は、メルカプトプリン；コルチコステロイド、例えばデキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン及びプレドニゾロン；アルキル化剤、例えばシクロホスファミド；カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン、シロリムス及びタクロリムス；イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、例えばミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル及びアザチオプリン；及び細胞性免疫を抑制しながらレシピエントの液性免疫応答を完全に保つように設計された剤（様々な抗体（例えば、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、モノクローナル抗Ｔ細胞抗体（ＯＫＴ３））及び放射線照射を含む）；又はこれらの組合せである。一実施形態において、抗体は、インフリキシマブである。アザチオプリンは、現在、Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商品名Ａｚａｓａｎで入手可能であり；メルカプトプリンは現在、Ｇａｔｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．から商品名Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌで入手可能であり；プレドニゾン及びプレドニゾロンは、現在、Ｒｏｘａｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ， Ｉｎｃから入手可能であり；メチルプレドニゾロンは、現在、Ｐｆｉｚｅｒから入手可能であり；シロリムス（ラパマイシン）は、現在、Ｗｙｅｔｈ－Ａｙｅｒｓｔから商品名Ｒａｐａｍｕｎｅで入手可能であり；タクロリムスは、現在、Ｆｕｊｉｓａｗａから商品名Ｐｒｏｇｒａｆで入手可能であり；シクロスポリンは、現在、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅで、且つＡｂｂｏｔｔから商品名Ｇｅｎｇｒａｆで入手可能であり；ＩＭＰＤＨ阻害剤、例えばミコフェノール酸モフェチル及びミコフェノール酸は、現在、Ｒｏｃｈｅから商品名Ｃｅｌｌｃｅｐｔで、且つＮｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｍｙｆｏｒｔｉｃで入手可能であり；アザチオプリンは、現在、Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅから商品名Ｉｍｕｒａｎで入手可能であり；抗体は、現在、Ｏｒｔｈｏ Ｂｉｏｔｅｃｈから商品名Ｏｒｔｈｏｃｌｏｎｅで、Ｎｏｖａｒｔｉｓから商品名Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（バシリキシマブ）で、且つＲｏｃｈｅから商品名Ｚｅｎａｐａｘ（ダクリズマブ）で入手可能である。
特定の実施形態において、第２の治療薬は、ステロイド、例えば、これらに限定されるものではないが、糖質コルチコイド及び／又は鉱質コルチコイドを含むコルチコステロイドであるか、又はこれらを含む。開示される化合物と組み合わせて使用するのに好適なステロイドは、合成及び非合成糖質コルチコイドを含む。開示される方法に使用するのに好適な例示的なステロイド、例えば糖質コルチコイドとしては、これらに限定されるものではないが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン（例えば、ベクロメタゾンジプロピオネート）、ベタメタゾン（例えば１７－吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウムアセテート、ベタメタゾンナトリウムホスフェート、吉草酸ベタメタゾン）、ブデソニド、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸クロベタゾール）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバル酸クロコルトロン）、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン（例えば、デキサメタゾン２１－ホスフェート、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾンナトリウムホスフェート）、ジフロラゾン（例えば、二酢酸ジフロラゾン）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロニド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルドロコルチゾン（例えば、酢酸フルドロコルチゾン）、フルメタゾン（例えば、ピバル酸フルメタゾン）、フルニソリド、フルオシノロン（例えば、フルオシノロンアセトニド）、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン（例えば、酢酸フルオロメトロン）、フルペロロン（例えば、酢酸フルペロロン）、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸フルチカゾン）、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン（例えば、ヒドロコルチゾン２１－ブチレート、アセポン酸ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプラート、酪酸ヒドロコルチゾン、シピオン酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンプロブテート、ヒドロコルチゾンリン酸ナトリウム、ヒドロコルチゾンナトリウムスクシネート、吉草酸ヒドロコルチゾン）、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン（メチルプレドニソロンアセポネート、酢酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンヘミスクシネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート）、モメタゾン（例えば、フロ酸モメタゾン）、パラメタゾン（例えば、酢酸パラメタゾン）、プレドニカルベート、プレドニゾロン（例えば、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾロン２１－ヘミスクシネート、酢酸プレドニゾロン；ファルネシル酸プレドニゾロン、プレドニゾロンヘミスクシネート、プレドニゾロン－２１（β－Ｄ－グルクロニド）、メタスルホ安息香酸プレドニゾロン、プレドニゾロンステアグラート、テブト酸プレドニゾロン、テトラヒドロフタル酸プレドニゾロン）、プレドニゾン、プレドニバール（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン（例えば、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド、トリアムシノロンアセトニド２１－パルミテート、二酢酸トリアムシノロン）、又はこれらの任意の組合せが挙げられる。ステロイド、及びその塩に関するさらなる情報は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１６ｔｈ ｅｄ．１９８０）に見出される。
ある場合には、ステロイドは、グルココルチコイドであり、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、又はこれらの組合せから選択され得る。特定の例において、ステロイドは、プレドニゾンであるか、又はそれを含む。別の特定の例において、ステロイドは、デキサメタゾンであるか、又はそれを含む。
ＶＩ．製剤及び投与
開示される化合物（その塩、溶媒和物、Ｎ－オキシド及び／又はプロドラッグを含む）の１つ以上を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣、磨り潰し、乳化、カプセル化、内包又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。組成物は、１つ以上の生理学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、アジュバント又は補助剤を用いて従来の方法で製剤化することにより、医薬的に使用することができる製剤を得ることができる。多種多様な好適な医薬組成物が、当技術分野において公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｖｏｌｕｍｅ Ｉ ａｎｄ ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ．（２２ｎｄ Ｅｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ）を参照されたい。
開示される化合物、又はそのプロドラッグは、医薬組成物自体で、又は溶媒和物、Ｎ－オキシド若しくは医薬的に許容される塩の形態で製剤化され得る。典型的に、このような塩は、対応する遊離酸及び塩基よりも水溶液中に溶解しやすいが、対応する遊離酸及び塩基よりも溶解性が低い塩も形成し得る。
開示される化合物の１つ以上を含む医薬組成物は、例えば、局所、眼内、経口、頬側、全身、経鼻、注射（静脈内又は腹腔内など）、経皮、直腸内、経腟、舌下、尿道（例えば、尿道坐薬）を含む実質的にあらゆる投与方式に好適な形態、又は吸入若しくは送気投与に適した形態をとることができる。特定の実施形態において、投与方式は、経口又は注射である。
全身用製剤としては、注射、例えば皮下、静脈内、筋肉内、髄腔内又は腹腔内注射による投与のために設計されたもの及び経皮、経粘膜、経口又は経肺投与用として設計されたものが挙げられる。
有用な注射製剤としては、活性化合物の水性又は油性溶媒中の無菌懸濁液、溶液又は乳濁液が挙げられる。組成物は、懸濁化剤、安定剤及び／又は分散剤等の配合助剤も含むことができる。注射製剤は、単位投与形態、例えばアンプル又は複数回投与用容器で提供することができ、添加された防腐剤を含み得る。
代わりに、注射製剤は、好適な溶媒（これらに限定されるものではないが、発熱性物質を含まない滅菌水、緩衝液、デキストロース溶液等が挙げられる）で使用前に再構成するための粉末形態で提供することもできる。この目的のために、開示された化合物を凍結乾燥等の任意の公知の技法で乾燥させ、使用前に再構成することができる。
経粘膜投与の場合、透過される障壁に適した浸透剤が製剤に使用される。この種の浸透剤は、当技術分野において知られている。
経口投与の場合、医薬組成物は、例えば、従来の手段により医薬的に許容される添加剤、例えば結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロース又はリン酸水素カルシウム）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）；及び／又は湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等と一緒に調製されたトローチ剤、錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野でよく知られている方法により、例えば糖、フィルム又は腸溶性コーティングでコーティングされ得る。
さらに、経口使用に好適な形態の、有効成分としての開示される化合物又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグを含有する医薬組成物は、例えば、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁剤、分散性粉末若しくは顆粒、乳剤、硬若しくは軟カプセル剤、又はシロップ若しくはエリキシル剤も含み得る。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための技術分野において公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、医薬品として洗練された及び口に合う製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤及び防腐剤からなる群から選択される１つ以上の剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤との混合物中で有効成分（プロドラッグを含む）を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒剤及び崩壊剤（例えば、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア）；及び滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）であり得る。錠剤は、被覆されなくてもよく、又はそれらは、消化管における崩壊及び吸収を遅らせるために公知の技術によって被覆され得、それによって、より長い期間にわたって持続する作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料が用いられ得る。それらはまた、制御放出のために浸透圧治療用錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号明細書；同第４，１６６，４５２号明細書；及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載される技術によって被覆され得る。本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態であり得る。錠剤はまた、フィルムコーティングされ得、フィルムコーティングは、ポリビニルアルコール、二酸化チタン、ポリエチレングリコール３３５０、タルク、黄色酸化鉄、及び赤色酸化鉄の１つ以上を含み得る。
経口投与用液体製剤は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤若しくは懸濁剤の形態をとることができるか、又は水若しくは他の好適な溶媒で使用前に構成するための乾燥製品として提供することもできる。この種の液体製剤は、従来の手段で、医薬的に許容される添加剤、例えば懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水添食用脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン又はアラビアガム）；非水性溶媒（例えば、扁桃油、油状エステル、エチルアルコール、ｃｒｅｍｏｐｈｏｒｅ（商標）又は分留された植物油）；及び防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸又はソルビン酸メチル又はプロピル）と一緒に調製することができる。製剤は更に、適切であれば、緩衝塩、防腐剤、着香剤、着色剤、甘味剤を含むことができる。
経口投与用製剤は、好適には、公知のように、開示された化合物が制御放出されるように製剤化することができる。
頬側投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
局所投与の場合、開示される化合物（その溶媒和物、Ｎ－オキシド又は医薬的に許容される塩及び／若しくはプロドラッグを含む）は、当技術分野で周知である液剤、ゲル、軟膏、クリーム、懸濁剤などとして配合され得る。
直腸及び経腟投与経路の場合、活性化合物は、カカオ脂又は他のグリセリド等の従来の坐剤基材を含む液剤（停留浣腸用）、坐剤又は軟膏として製剤化することができる。
経鼻投与の場合又は吸入若しくは送気による投与の場合、開示された化合物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグは、好適な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素又は他の好適な気体を使用する加圧充填物又は噴霧器からエアゾールスプレーの形態で好都合に送達することができる。加圧されたエアゾールの場合、投与単位は、計量された量を送達するための弁を設けることにより決定することができる。吸入器又は送気装置に使用するためのカプセル及びカートリッジ（例えば、ゼラチンから構成されるカプセル及びカートリッジ）は、化合物とラクトース又はデンプン等の好適な粉末基剤との粉末混合物が収容されるように製剤化することができる。
医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、上述された好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて公知の技術にしたがって配合され得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中でも、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。
本発明によれば、ある形態の開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグはまた、例えば：米国特許第６，２４１，９６９号明細書；米国特許第６，０６０，０６９号明細書；米国特許第６，２３８，６４７号明細書；米国特許６，３３５，３１６号明細書；米国特許第５，３６４，８３８号明細書；米国特許第５，６７２，５８１号明細書；国際公開第９６／３２１４９号パンフレット；国際公開第９５／２４１８３号パンフレット；米国特許第５，６５４，００７号明細書；米国特許第５，４０４，８７１号明細書；米国特許第５，６７２，５８１号明細書；米国特許第５，７４３，２５０号明細書；米国特許第５，４１９，３１５号明細書；米国特許第５，５５８，０８５号明細書；国際公開第９８／３３４８０号パンフレット；米国特許第５，３６４，８３３号明細書；米国特許第５，３２０，０９４号明細書；米国特許第５，７８０，０１４号明細書；米国特許第５，６５８，８７８号明細書；同第５，５１８，９９８号明細書；同第５，５０６，２０３号明細書；米国特許第５，６６１，１３０号明細書；米国特許第５，６５５，５２３号明細書；米国特許第５，６４５，０５１号明細書；米国特許第５，６２２，１６６号明細書；米国特許第５，５７７，４９７号明細書；米国特許第５，４９２，１１２号明細書；米国特許第５，３２７，８８３号明細書；米国特許第５，２７７，１９５号明細書；米国特許出願公開第２００１００４１１９０号明細書；米国特許出願公開第２００２０００６９０１号明細書；及び米国特許出願公開第２００２００３４４７７号明細書を含む、当技術分野において公知の様々な吸入デバイス及び方法のいずれかによって送達され得る。
ある形態の活性化合物を投与するのに使用され得るデバイスの中でも、当技術分野において周知のもの、例えば、定量吸入器、液体噴霧器、乾燥粉末吸入器、噴霧器、熱気化器などが含まれる。特定の２，４－ピリミジンジアミン化合物の投与のための他の好適な技術は、電気流体力学的エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）を含む。
さらに、吸入デバイスは、好ましくは、使用が容易であり、便利に持ち運ぶのに十分に小さく、複数回用量を提供することが可能であり、耐久性があるという意味で実用的である。市販の吸入デバイスのいくつかの特定の例は、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（Ａｓｔｒａ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｄｉｓｋｕｓ（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）、Ｕｌｔｒａｖｅｎｔ噴霧器（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）、Ａｃｏｒｎ ＩＩ噴霧器（Ｍａｒｑｕｅｓｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ）Ｖｅｎｔｏｌｉｎ定量吸入器（Ｇｌａｘｏ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｒｉａｎｇｌｅ Ｐａｒｋ，ＮＣ）などである。一実施形態において、開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、乾燥粉末吸入器又は噴霧器によって送達され得る。
当業者が、認識するように、開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの形態の製剤、送達される製剤の量、及び単回用量の投与の期間が、用いられる吸入デバイスのタイプ並びに他の因子に依存する。噴霧器などのいくつかのエアロゾル送達システムでは、投与の頻度及びシステムが活性化される時間の長さが、主に、エアロゾル中の開示される化合物に依存するであろう。例えば、投与のより短い期間が、噴霧器溶液中の開示される化合物のより高い濃度で使用され得る。定量吸入器などのデバイスは、より高いエアロゾル濃度を生じ得、一部の実施形態において所望の量の活性化合物を送達するために、より短い期間にわたって操作され得る。乾燥粉末吸入器などのデバイスは、薬剤の所与の充填がデバイスから放出されるまで活性薬剤を送達する。このタイプの吸入器において、所与の量の粉末中の開示される化合物、その溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩又はプロドラッグの量は、単回投与で送達される用量を決定する。開示される化合物の製剤は、選択される吸入デバイスにおける所望の粒径を得るように選択される。
乾燥粉末吸入器からの投与のための開示される化合物の製剤は、典型的に、開示される化合物を含有する微粉化乾燥粉末を含み得るが、粉末は、増量剤、緩衝剤、担体、賦形剤、別の添加剤なども含み得る。添加剤は、例えば、特定の粉末吸入器からの送達に必要とされる際に粉末を希釈するため、製剤の処理を容易にするため、製剤に有利な粉末特性を付与するため、吸入デバイスからの粉末の分散を容易にするため、製剤を安定化させるため（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に味を付与するためなどで、乾燥粉末製剤に含まれ得る。典型的な添加剤としては、単－、二－及び多糖類；糖アルコール並びに他のポリオール、例えば、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、又はレシチンなどが挙げられる。
本発明の方法は、吸入による投与に好適な開示される化合物を含む医薬組成物のために実施され得る。例えば、乾燥粉末製剤は、上述された、参照により本明細書に明示的に援用される刊行物のいずれか、及び例えば、Ｂａｋｅｒらの米国特許第５，７００，９０４号明細書（全開示内容が、参照により本明細書に明示的に援用される）に記載されるものなどの、従来の技術を用いていくつかの方法で製造され得る。下気道における最大の堆積のために適したサイズ範囲の粒子は、微粉化、ミリングなどによって作製され得、液体製剤は、緩衝剤又は他の賦形剤を含む、適切なｐＨで、水などの好適な溶媒に化合物を溶解させることによって製造され得る。
市販の経鼻噴霧器を使用する経鼻投与に適した水性懸濁製剤の具体例は、次に示す成分を含む：活性化合物又はプロドラッグ（０．５ ２０ｍｇ／ｍＬ）；塩化ベンザルコニウム（０．１ ０．２ｍｇ／ｍＬ）；ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０；０．５ ５ｍｇ／ｍＬ）；ナトリウムカルボキシメチルセルロース又は微結晶セルロース（１ １５ｍｇ／ｍＬ）；フェニルエタノール（１ ４ｍｇ／ｍｌ）；及びデキストロース（２０ ５０ｍｇ／ｍＬ）。最終懸濁剤のｐＨは、約ｐＨ５～ｐＨ７の範囲に調整することができ、典型的なｐＨは、約ｐＨ５．５である。
吸入による化合物の投与に適した水性懸濁剤の他の具体例は、化合物又はプロドラッグ２０ｍｇ／ｍＬ、ポリソルベート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）１％（ｖ／ｖ）、サイトレート５０ｍＭ及び／又は塩化ナトリウム０．９％を含む。
眼内投与の場合、活性化合物又はプロドラッグは眼内投与に適した液剤、乳剤、懸濁剤等に製剤化することができる。化合物を眼内投与するのに適した様々な溶媒が当技術分野において知られている。非限定的な具体例が米国特許第６，２６１，５４７号；米国特許第６，１９７，９３４号；米国特許第６，０５６，９５０号；米国特許第５，８００，８０７号；米国特許第５，７７６，４４５号；米国特許第５，６９８，２１９号；米国特許第５，５２１，２２２号；米国特許第５，４０３，８４１号；米国特許第５，０７７，０３３号；米国特許第４，８８２，１５０号；及び米国特許第４，７３８，８５１号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
開示化合物を持続的に送達するために、移植又は筋肉内注射による投与のためのデポー製剤として製剤化することができる。有効成分は、好適な高分子又は疎水性物質と一緒に（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）若しくはイオン交換樹脂と一緒に又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤化することができる。代わりに、開示化合物を経皮的に吸収させるように徐放する円形貼付剤又はパッチ剤として製造された経皮送達系を使用することもできる。この目的のために、浸透増強剤を使用して活性化合物の経皮浸透を促進し得る。好適な経皮パッチ剤は、例えば、米国特許第５，４０７，７１３号；米国特許第５，３５２，４５６号；米国特許第５，３３２，２１３号；米国特許第５，３３６，１６８号；米国特許第５，２９０，５６１号；米国特許第５，２５４，３４６号；米国特許第５，１６４，１８９号；米国特許第５，１６３，８９９号；米国特許第５，０８８，９７７号；米国特許第５，０８７，２４０号；米国特許第５，００８，１１０号；及び米国特許第４，９２１，４７５号に記載されており、これらは、参照により本明細書に援用される。
代わりに、他の医薬送達系を利用することもできる。リポソーム及びエマルジョンは活性化合物又はプロドラッグの送達に使用することができるよく知られている送達媒体の例である。通常、毒性がより高くなるという代償を払うが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の特定の有機溶媒も使用することができる。一部の実施形態において、有効成分としての開示される化合物又はその溶媒和物、Ｎ－オキシド、医薬的に許容される塩若しくはプロドラッグは、錠剤の形態で経口投与される。
医薬組成物は、必要に応じて、活性化合物を含有する１つ又は複数の単位投与形態を含むことができる包装体又は分注器具中で提供することができる。包装体は、例えば、金属又はプラスチック箔、例えばブリスターパックを含むことができる。包装体又は分注器具には投与のための取扱説明書が添付される場合もある。
Ｉ．噴霧乾燥製剤
本明細書では、１つ以上の開示される化合物、例えば、式ＶＩＩで表される１つ以上の化合物を含む噴霧乾燥製剤の実施形態が開示される。噴霧乾燥製剤は、分散体、例えば、ポリマーマトリックスなどの担体又はマトリックス中の式ＶＩＩで表される化合物の噴霧乾燥分散体であり得る。典型的に、噴霧乾燥製剤は、ポリマーマトリックスなどの担体中の開示される化合物の単相非晶質分散体を含む。
噴霧乾燥製剤の実施形態は、有効量の１つ以上の化合物、例えば式ＶＩＩで表される１つ以上の化合物、及び噴霧乾燥製剤を形成するのに十分な量の担体を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。当業者は、化合物の有効量が変化し得るが、典型的に、有効量が、０．１％～５０％（担体に対するｗ／ｗ）又はそれ以上、例えば１％～５０％、５％～４０％、１０％～３５％、１５％～３０％、又は１５％～２５％であることを理解するであろう。特定の実施形態において、噴霧乾燥製剤は、２０％ｗ／ｗの開示される化合物及び８０％ｗ／ｗの担体、例えばポリマーマトリックスを含むか、それから本質的になるか、又はそれからなる。
一部の実施形態において、担体は、ポリマー、例えば、開示される化合物とともに噴霧乾燥製剤を形成するのに好適なポリマーである。好適なポリマーとしては、これらに限定されるものではないが、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ヒプロメロースアセテートスクシネート；ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ヒプロメロースフタレート；ＨＰＭＣＰ）又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ビニルポリマー、例えばポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、又はポリ（ビニルピロリドン－ｃｏ－酢酸ビニル）（ＰＶＰＶＡ）；ラクチドポリマー、例えばポリラクチド（ＰＬＡ）又はポリラクチド－ｃｏ－グリコリド（ＰＬＧＡ）；糖、例えばスクロース又はトレハロース；又はこれらの任意の組合せが挙げられる。特定の実施形態において、担体は、ＨＰＭＣＡＳである。ポリマー、例えばＨＰＭＣＡＳは、噴霧乾燥製剤を形成するのに好適な任意のグレード、例えばグレードＬ、グレードＭ、又はグレードＨのものであり得る。特定の実施形態において、グレードＭが使用される。さらに、ＨＰＭＣＡＳは、細粒度グレード（Ｆ）又は顆粒グレード（Ｇ）であり、特定の実施形態において、細粒度グレードが使用される。また、特定の作用実施形態において、担体は、ＨＰＭＣＡＳ－ＭＦである。
一部の実施形態において、噴霧乾燥製剤は、好適なガラス転移温度を有する。ガラス転移温度は、１００℃以下～１２０℃それ以上、例えば１０５℃～１１０℃又は１０７℃～１１０℃であり得る。特定の作用実施形態において、ガラス転移温度は、１０８℃～１０９℃である。
一部の実施形態において、製剤は、さらなる成分を含み得る。さらなる成分は、医薬組成物に様々な目的で、例えば組成物を対象に送達するために希釈すること、製剤の処理を容易にすること、製剤に有利な材料特性を付与すること、送達器具からの分散を容易にすること、製剤を安定化させること（例えば、酸化防止剤又は緩衝剤）、製剤に好ましい若しくは口に合う味又は粘稠性を付与することなどを目的として含有させることができる。典型的なさらなる成分としては、例として、これらに限定されるものではないが：医薬的に許容される賦形剤；医薬的に許容される担体；及び／又はアジュバント、例えば、単－、二－及び多糖類、糖アルコール並びに他のポリオール、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、デンプン、又はこれらの組合せ；界面活性剤、例えばソルビトール、ジホスファチジルコリン、及びレシチン；増量剤；緩衝剤、例えばリン酸及びクエン酸緩衝剤；粘着防止剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合剤、例えば糖（二糖類、例えばスクロース及びラクトースを含む）、多糖類（例えばデンプン、セルロース、微結晶性セルロース、セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ゼラチン、合成ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコール）；コーティング（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロースエーテル、セラック、トウモロコシタンパク質ゼイン、及びゼラチン）；放出助剤（例えば、腸溶コーティング）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウム）；充填剤（例えば、第二リン酸カルシウム、植物性油脂、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、炭酸カルシウム、及びステアリン酸マグネシウム）；着香剤及び甘味剤（例えば、ミント、チェリー、アニス、モモ、アンズ又は甘草、キイチゴ、及びバニラ；滑剤（例えば、鉱物、例えばタルク又はシリカ、脂肪、例えば植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸）；防腐剤（例えば、酸化防止剤、例えばビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、及びセレン、アミノ酸、例えばシステイン及びメチオニン、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、パラベン、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン）；着色剤；圧縮助剤；乳化剤；カプセル化剤；ガム類；造粒剤；及びこれらの組合せが挙げられる。
ＩＩ．噴霧乾燥製剤を作製する方法
噴霧乾燥製剤を作製するための方法の実施形態も、本明細書に開示される。一部の実施形態において、１つ以上の化合物、例えば、式ＶＩＩで表される１つ以上の化合物、及びポリマーは、好適な溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、次に噴霧乾燥される。好適な溶媒としては、開示される化合物及び担体を溶解させ、噴霧乾燥プロセスに好適な任意の溶媒又は溶媒の混合物が挙げられる。例示的な溶媒としては、これらに限定されるものではないが、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノールなど；塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルムが挙げられる。一部の実施形態において、開示される化合物が、溶媒又は溶媒の混合物に溶解され、ポリマーが、混合物に加えられる。しかしながら、他の実施形態において、ポリマーが、まず溶解され、化合物が、続いて加えられ、又は化合物及びポリマーは、溶媒又は溶媒混合物と実質的に同時に混合される。添加の順序にかかわらず、混合物は、典型的に、開示される化合物及びポリマーが溶解され、及び／又は混合物が均一な外観を有するまで混合される。一部の実施形態において、得られた混合物は、低下した温度、例えば２５℃未満、又は２５℃未満～０℃、１５℃～０℃、１０℃～０℃、若しくは７℃～３℃、典型的に約５℃で貯蔵される。溶液はまた、光から保護され得、すなわち、暗室環境で貯蔵され得る。
次に、溶液は、噴霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥される。好適な噴霧乾燥装置は、当業者に公知である。一部の実施形態において、供給温度、入口温度、目標出口温度及び吸引などの噴霧乾燥装置のパラメータを、当業者によって理解される、開示される化合物及びポリマーに好適な値に設定する。特定の実施形態において、供給温度は、１５℃以下～３５℃以上、例えば２０℃～２５℃である。入口温度は、４０℃以下～６０℃以上、例えば４５℃～５５℃であり得る。目標出口温度は、３０℃以下～４５℃以上、例えば３２℃～４２℃又は３４℃～４０℃であり得る。及び／又は吸引器は、５０％以上～１００％、例えば７０％～１００％又は８０％～１００％であり得る。
得られた噴霧乾燥固体は、少なくとも一部を除去するのに好適な温度でさらに乾燥され得、開示される化合物及び／又は担体を実質的に分解せずに残りの溶媒の実質的に全てであり得る。一部の実施形態において、固体は、２５℃～１００℃以上、例えば３０℃～７５℃、又は３５℃～５０℃の温度で乾燥される。分散体は、残りの溶媒の実質的に全てが除去されるまで、及び／又はさらなる重量減少が達成されなくなるまで乾燥され得る。乾燥は、１時間～４８時間以上、例えば６時間～３６時間、１２時間～３２時間、又は１８時間～２４時間にわたって継続し得る。得られた固体製剤は、低下した温度、例えば２５℃未満、又は２５℃未満～０℃、１５℃～０℃、１０℃～０℃、若しくは７℃～３℃、典型的に約５℃で貯蔵され得る。溶液はまた、光から保護され得、すなわち、暗室環境で貯蔵され得、及び／又は乾燥条件下で、例えば乾燥剤の存在下で、及び／若しくは又は乾燥雰囲気下で貯蔵され得る。
ＶＩＩ．投与量
開示される化合物又はその組成物は、一般に、所望の結果を達成するのに有効な量、例えば、ＣＲＳを治療又は予防するのに有効な量で使用されることになる。化合物、又はその組成物は、治療効果を達成する目的で治療的に及び／又は予防効果を達成する目的で予防的に投与することができる。治療効果とは、患者がＣＲＳに依然として悩まされている可能性の有無とは無関係に、感覚又は状態が改善されたと患者が報告するように、基礎にあるＣＲＳが根絶若しくは軽減されること及び／又はＣＲＳに関連する症状の１つ以上が根絶若しくは軽減されることを意味する。一部の実施形態において、治療的改善及び／又は成功した治療の指標は、対象が、ＣＲＳ評価尺度における関連スコアにおいて１つ以上の症状を示すのを防ぐこと、例えば、対象が、グレード２以上のＣＲＳを示すのを防ぐことを含み得る。さらに、又は代わりに、治療的改善及び／又は成功した治療の指標は、本明細書に記載される評価尺度における評価又は重症度の変化、例えば、４のスコアから３以下のスコアへの変化、又は３のスコアから２若しくは１のスコアへの変化であり得る。予防効果は、ＣＲＳが発症するのを実質的に防ぐこと、例えば、何らかの症状の発生を防ぐこと、又は１つ以上の症状がグレード１を超えて進行するのを防ぐことによって達成され得る。一部の実施形態において、予防効果とは、対象が、グレード２以上のレベルの１つ以上の症状を示すのを防ぐことを意味し得る。当業者によって知られているように、化合物の好ましい投与量はまた、治療される患者又は対象の年齢、体重、全体的健康感、及び状態の重症度を含む様々な因子に依存し得る。投与量は、吸入により投与する場合、個体の性別及び／又は個体の肺気量に合わせて調整することも必要であり得る。投与量は、２つ以上の状態に罹患している個体又は肺気量及び呼吸能力に悪影響を及ぼす更なる状態、例えば通常、気腫、気管支炎、肺炎及び呼吸器感染を有する個体に合わせて調整することもできる。開示化合物又はその組成物の投与量及び投与頻度は、化合物がＣＲＳの急性発症の治療のために処方されるか又はＣＲＳの予防的治療のために処方されるかにも依存することになる。当業者は、具体的な個体に最適な用量を決定することができるであろう。
開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを誘導し得る治療の前、その間、及び／又はその後に投与され得る。一実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを誘導し得る治療が開始する前の４８時間以内、例えば治療の２４、１２、６、４、又は２時間以内に投与される。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の過程で投与され得る。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の完了後に、治療の完了直後又は直ぐに（例えば、治療の完了の２４、４８、７２又は９６時間又は１週間以内）に投与され得る。別の実施形態において、開示される化合物、又はその組成物は、治療の前、その間、又はその後からなる期間の２つ以上で投与され得る。
予防的投与の場合、開示される化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを発症する危険性のある患者又は対象に投与され得る。例えば、化合物、又はその組成物は、ＣＲＳを引き起こす可能性の高い治療の開始前に、このような治療の開始と実質的に同時に、又は治療が開始された後に対象に投与され得る。化合物、又はその組成物はまた、対象が以前にＣＲＳを発症していない場合でも、他の個体においてＣＲＳを引き起こした治療によって繰り返し治療され得る個体に予防的に投与され得る。
有効用量は、まず、インビトロ試験で見積もることができる。例えば、対象に使用するための初回用量は、活性化合物の循環血液中又は血清中濃度が、インビトロ試験で求められた具体的な化合物のＩＣ５０又はＥＣ５０に到達するか又はそれを超えるように配合することができる。用量は、具体的な化合物のバイオアベイラビリティを考慮して、このような循環血中又は血清中濃度に到達するように算出することができる。Ｆｉｎｇｌ＆Ｗｏｏｄｂｕｒｙ， “Ｇｅｎｅｒａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ，”Ｉｎ： Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｃｈａｐｔｅｒ １， ｐａｇｅｓ １－４６， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ及びその中に引用されている参考文献には、有効投与量に関する更なる手引きが記載されている。
一部の実施形態において、開示化合物のＥＣ５０は、０超～２０μＭ、例えば０超～１０μＭ、０超～５μＭ、０超～１μＭ、０超～０．５μＭ又は０超～０．１μＭである。
初回用量は、マウス及び非ヒト霊長類モデルを含む動物モデルなどのインビボデータから見積もることもできる。ＣＲＳ動物モデルは、当業者に公知であり、さらなる情報が、Ｎｏｒｅｌｌｉ，Ｍ．，Ｃａｍｉｓａ，Ｂ．，Ｂａｒｂｉｅｒａ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｍｏｎｏｃｙｔｅ－ｄｅｒｉｖｅｄ ＩＬ－１ ａｎｄ ＩＬ－６ ａｒｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｙ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅ－ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌｓ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８；２４：７３９－７４８、及びＧｉａｖｒｉｄｉｓ，Ｔ．，ｖａｎ ｄｅｒ Ｓｔｅｇｅｎ，Ｓ．Ｊ．Ｃ．，Ｅｙｑｕｅｍ，Ｊ．，Ｈａｍｉｅｈ，Ｍ．，Ｐｉｅｒｓｉｇｉｌｌｉ，Ａ．，ａｎｄ Ｓａｄｅｌａｉｎ，Ｍ．ＣＡＲ Ｔ ｃｅｌｌ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ ａｎｄ ａｂａｔｅｄ ｂｙ ＩＬ－１ ｂｌｏｃｋａｄｅ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．２０１８；２４：７３１－７３８に見出される。
開示される化合物の投与量は、典型的に、約０ｍｇ／ｋｇ／日超、例えば０．０００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．００１ｍｇ／ｋｇ／日又は０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、最大で少なくとも約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、例えば最大で１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であるが、他の因子の中でも特に、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び本明細書に記載される様々な因子に応じて、より高いか又はより低くなり得る。より典型的には、投与量（又は有効量）は、少なくとも１回／日、約０．００２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの範囲で投与、例えば０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ又は約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１５ｍｇ／ｋｇとなり得る。１日総投与量は、通常、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日～約５ｍｇ／ｋｇ／日又は約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、例えば０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．７ｍｇ／ｋｇ／日～約２．５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。投与量は、数ある因子の中でも、化合物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与方式及び上に述べた様々な因子に応じてより高く又はより低くなり得る。
投与量及び投与間隔は、個体に対して、化合物の所望の治療的又は予防的効果を達成及び又は維持するのに十分な血漿中濃度が得られるように調整することができる。例えば、化合物は、数ある事項の中でも、投与方式、治療される具体的な対象疾患及び処方医師の判断に応じて、１日１回、１日複数回、週１回、週複数回（例えば、隔日）、月１回、月複数回又は年１回投与することができる。当業者は、過度な実験を行うことなく有効な局所投与量を最適化することができるであろう。一部の実施形態において、投与される組成物中の開示される化合物の量、又は本明細書に開示される方法において投与される化合物の量は、準至適用量である。本明細書において用いられる準至適用量は、単剤療法又は標準治療の組合せ治療において、患者への単回投与において典型的に使用される用量である。
１種又は複数の開示化合物を含む組成物は、通常、１種又は複数化合物及び／又は他の治療薬を総重量パーセントで０超～９９％まで含む。より典型的には、１種又は複数の開示化合物を含む組成物は、化合物及び他の治療薬を全体で約１～約２０重量パーセントと、医薬的に許容される添加剤を約８０～約９９重量パーセントとを含む。
好ましくは、化合物又はその組成物は、相当な毒性を示すことなく治療的又は予防効果を示すであろう。化合物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定することができる。毒性作用を示す用量及び治療（又は予防）効果を示す用量の比は、治療指数である。高い治療指数を示す化合物が好ましい。
ＶＩＩＩ．実施例
実施例１
ピリミジン－２，４－ジアミンの合成
５－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成：
５－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（３００．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（４２３．８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。濁った混合物を室温で６４時間撹拌した。反応混合物からの沈殿物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で洗浄しながらろ過によって収集し、減圧下でさらに乾燥させた。５－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンがオフホワイトの固体として得られた：３９４ｍｇ（７１％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝０．８、１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０、１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．０、８．１、１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ２７７．１０．
Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン：（Ｉ－１６）の合成
５－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１３８．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－（メチルスルホニル）ベンゼンアミン塩酸塩（２０７．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１１６μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、反応混合物を８５～９０℃で４０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－５－イル）－Ｎ２－（３－メチルスルホニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが、モノ－トリフルオロ酢酸塩：オフホワイトの固体として得られた、１２９ｍｇ（４９％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．６０（ｓ，１Ｈ）、９．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５、１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝０．８、１Ｈ）、７．４９－７．３３（ｍ，４Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５、１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４１２．４７．
５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンの合成：
５－アミノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２９８．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－フルオロピリミジン（４３４．１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。濁った溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物からの沈殿物を、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で洗浄しながらろ過によって収集し、減圧下でさらに乾燥させた。５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オンがオフホワイトの固体として得られた：３９０．３ｍｇ（７０％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．６９（ｓ，１Ｈ）、１０．６３（ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝３．６、１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９、８．３、１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ２７９．８０．
４－（５－ニトロピリジン－２－イル）モルホリンの合成：
丸底フラスコ中で、２－ブロモ－５－ニトロピリジン（５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）溶液に、モルホリン（５．４ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間にわたって還流させ、次に室温に冷却した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で連続して洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。４－（５－ニトロピリジン－２－イル）モルホリン、黄色の固体が得られた：４．９ｇ（９５％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ８．９５（ｄ，Ｊ＝２．７、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．７、９．６、１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．６、１Ｈ）、３．７４－３．６５（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ２１０．３４．
６－モルホリノピリジン－３－アミンの合成：
４－（５－ニトロピリジン－２－イル）モルホリン（４．９ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）溶液中に、活性炭における１０％のＰｄ、５００ｍｇを加えた。水素化を、２時間にわたって４０ｐｓｉで、室温で、Ｐａｒｒフラスコ中で行った。固体をろ過して取り出し、ろ液を収集した。溶媒を減圧下で除去した。６－モルホリノピリジン－３－アミンが、紫色の固体として得られた：３．７ｇ（８８％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝２．７、１Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．７、８．８、１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．７２－３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．２１－３．１８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ １８０．０８．
Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（（２－モルホリニル）ピリジン－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン：（ＩＩ－１９）の合成
５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び６－モルホリノピリジン－３－アミン（３５．８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、濁った溶液を９５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－（（２－モルホリニル）ピリジン－５－イル）－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミンが、薄いオレンジ色の固体として、ジ－トリフルオロ酢酸塩として得られた：５１．１ｍｇ（７９％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．６１（ｓ，２Ｈ）、９．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝４．４、１Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．１、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．１、１Ｈ）、３．７８－３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．５０－３．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４２３．００．
６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンの合成：
６－アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び２，４－ジクロロ－５－メチルピリミジン（１．４ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、溶媒ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。濁った混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物からの沈殿物を、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ×２）及びＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で洗浄しながらろ過によって収集し、減圧下でさらに乾燥させた。６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンが淡褐色の固体として得られた：１．５９ｇ（８６％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．５９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン：（Ｉ－４８）の合成
６－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２７．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３－モルホリノベンゼンアミン（２６．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１０μＬ、μ ０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、溶液を９５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。Ｎ４－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン－６－イル）－Ｎ２－（（３－モルホリニル）フェニル）－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが淡褐色の固体として得られた：３２．９ｍｇ（７８％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３、１Ｈ）、７．０７－７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．５８－６．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．６５（ｍ，４Ｈ）、２．９５－２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４１９．０３．
Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミン：（ＩＩ－１３）の合成
５－（２－クロロ－５－メチルピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン（２７．７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３８．４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、反応混合物を８５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。精製された化合物（トリフルオロ酢酸塩として）を、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（１：４、２ｍＬ）に溶解させ、同じ溶媒（１ｍＬ）で洗浄しながら、ＰＬ－ＨＣＯ３－ＭＰ－ＳＰＥカラムに通した。ろ液を収集し、溶媒を凍結乾燥によって除去した。Ｎ４－（ベンゾオキサゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－メチルピリミジン－２，４－ジアミンが紫色の固体として得られた、２３．１ｍｇ（５３％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．５７（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．３０－８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８７－７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５、１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝９．１、１Ｈ）、３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ）、２．４４－２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４３３．５２．
Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミン：（ＩＩ－１６）の合成
５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、溶液を８５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。精製された化合物（トリフルオロ酢酸塩として）を、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（１：４、２ｍＬ）に溶解させ、同じ溶媒（１ｍＬ）で洗浄しながら、ＰＬ－ＨＣＯ３－ＭＰ－ＳＰＥカラムに通した。ろ液を収集し、溶媒を凍結乾燥によって除去した。Ｎ４－（ベンズイミダゾリン－２－オン－５－イル）－Ｎ２－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－５－イル］－５－フルオロピリミジン－２，４－ジアミンが紫色の固体として得られた：２６．２ｍｇ（６０％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １０．５６（ｓ，１Ｈ）、１０．５２（ｓ，１Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．３、１Ｈ）、８．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．８、１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３、９．１、１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．２、１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７、１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．２、１Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝９．１、１Ｈ）、３．４０－３．３７（ｍ，４Ｈ、ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ ｗｉｔｈ Ｈ２Ｏ）、２．４４－２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（Ｍ＋）ｍ／ｚ ４３６．５０．
６－（５－メチル－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン：（ＩＩ－２５）の合成
５－（２－クロロ－５－フルオロピリミジン－４－イルアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２（３Ｈ）－オン（２８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－アミン（３８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）を加えた後、ＴＦＡ（１０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをしっかり閉め、溶液を８５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＲＰ－ＨＰＬＣによって精製した。精製された化合物（トリフルオロ酢酸塩として）を、ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（１：４、２ｍＬ）に溶解させ、同じ溶媒（１ｍＬ）で洗浄しながら、ＰＬ－ＨＣＯ３－ＭＰ－ＳＰＥカラムに通した。ろ液を収集し、溶媒を凍結乾燥によって除去した。６－（５－メチル－２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イルアミノ）ピリミジン－４－イルアミノ）ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オンが紫色の固体として得られた：２６．２ｍｇ（６０％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝１１．７、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．８、１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４、１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９、１Ｈ）、４．３４－４．３１（ｍ，４Ｈ）、３．０９－３．０７（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）．
化合物Ｉ－１～Ｉ－５３８、ＩＩ－１～ＩＩ－１５３、ＩＩＩ－１～ＩＩＩ－１４及びＩＶ－１～ＩＶ－６４を、本明細書に記載され、及び／又は当業者に公知の方法と同様の方法によって作製した。これらの化合物に関するさらなる情報は、国際公開第２０１０／０８５６８４号パンフレットに見出され、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施例２
ピラゾール化合物の合成
アミン１０６の調製：
Figure 0007682155000068
２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（１０ｇ）を、濃縮スルホン酸（３０ｍＬ）中で懸濁させ、次に、発煙硝酸（６．５ｍＬ、２当量）を、撹拌しながら溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを、氷水（５００ｍＬ）中に注ぐことによってクエンチした。ｐＨが約８に達するまで、固体炭酸ナトリウムを加えることによって水溶液を中和した。白色の沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン１０２（１３ｇ、９９％の収率）を得た。
２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン１０２（２ｇ）、及び１－ブロモ－３－エトキシシクロブタン（９０％のトランス異性体、２ｇ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中で懸濁させた。水素化ナトリウム（油中６０％、６７０ｍｇ、１．５当量）を反応に加えた。反応溶液を１００℃で３日間加熱し、次に蒸発させた。残渣を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０～１００％）によって精製して、生成物１０４を得た。
化合物１０４を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、１０％のＰｄ－Ｃ触媒（２００ｍｇ）を充填した。反応混合物を、１時間にわたって４０ｐｓｉの水素下で振とうした。ＬＣ－ＭＳは、ニトロ基の完全な還元を示した。触媒をｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮して、アミン１０６（１．４ｇ、２工程で５２％の収率）を得た。
Ｖ－２８：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドの例示的な合成。
Figure 0007682155000069
化合物１０６（７００ｍｇ）、５－ブロモ－２－フロ酸（６２２ｍｇ、１．２当量）、及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１．５４ｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．７ｍＬ、１．５当量）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０～１００％）によって精製して、生成物１０８（１ｇ、８７％の収率）を得た。
化合物１０８（１ｇ）、ピラゾール－４－ボロン酸（７８０ｍｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．４５ｇ、１０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２５０ｍｇ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳは、生成物への完全な転化を示した。反応混合物を蒸発させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ＝０～２０％）によって精製して、所望の生成物Ｖ－２８（７５０ｍｇ、７７％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １３．２５（ｂｒ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１９．６０（ＭＨ＋）．
２－メチル－１－（４－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール（１１０）の調製。
Figure 0007682155000070
水素化ナトリウム（１．６５７ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いて乾燥反応管に加え、０℃に冷却した。これを、８６ｍＬのＴＨＦ中で注意深く懸濁させ、系を窒素でパージした。２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（３．９２８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を、４０ｍＬのジメチルホルムアミド中に加えた後、７ｍＬのジメチルホルムアミド洗浄液を加えた。これを、０℃３０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。次に、それを０℃に再度冷却し、酸化イソブチレン（５．５ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に温めながら撹拌し、１００℃で３時間加熱し、室温で一晩撹拌した。反応物に、水素化ナトリウム（０．４４５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）及び酸化イソブチレン（１．８ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を再充填し、１００℃でさらに２時間加熱した。反応物を水でクエンチし、濃縮乾固させ；残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分けた。水性層を、酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、１．９２ｇの表題化合物１１０が、２つのバッチで得られた（３５％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ）、８．７２－８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．９５－７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５１－７．４３（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝２６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（４－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール１１２の調製。
Figure 0007682155000071
２－メチル－１－（４－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロパン－２－オール１１０（０．９９４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬの酢酸エチル中でＰａｒｒ反応瓶に加えた。これを窒素下に置き、（湿潤）１０％のＰｄ炭素（０．４０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を充填した。これを、Ｐａｒｒ水素化装置において一晩、６０ｐｓｉの水素で運転した。反応物を、メタノール洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０．７２３ｇの表題化合物１１２が、高真空で乾燥させた後に得られた（８２％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｄｄｔ、Ｊ＝５．０、１．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５－７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１１（ｍ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
５－ブロモ－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド１１４の調製。
Figure 0007682155000072
５－ブロモフラン－２－カルボン酸（０．１４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてフラスコに加えた。これを、３３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．３８１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で３０分間撹拌し、１－（４－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール１１２（０．２１４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、１３ｍＬのジクロロメタン溶液中で加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、０．３５８ｇの表題化合物１１４が得られた。（アミノピラゾールを基準にして９６％の物質収支；ヒドロキシブチルに関連する副生成物が、精製された生成物中に残っていた。これを直接使用した）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８２（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０、１．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２、５．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０５／４０７（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素同位体）。
Ｖ－１：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000073
１．７ｍＬの予め混合された７／３ジメトキシエタン／エタノール溶液中の５－ブロモ－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド１１４（４９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに加えた。（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を量り取り、バイアルに加えた。２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．４１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、管を、窒素下で密閉し、次に、１３０℃で、マイクロ波中で３０分間加熱した。反応物を、まず酢酸エチルで希釈しながら管中で後処理した。水性層を管の底からピペットで取ることによって、これを、塩水、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液、及び塩水で連続して洗浄した。水性層を酢酸エチルで２回逆抽出し、組み合わされた有機層を、バイアル中で、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物溶液を別のバイアル中でろ過し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製した。乾燥させた後、６ｍｇの表題化合物Ｖ－１が、ＴＦＡ塩として得られた（１０％の収率；さらなる１２ｍｇのあまり純粋でない生成物を回収した）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６５（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．２、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３、４．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｖ－３：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000074
５－ブロモ－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド１１４（０．２８９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応管に加えた。ピラゾール－４－ボロン酸（０．５１１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた後、１０ｍＬの７：３ジメトキシエタン／エタノール溶液を加えた。炭酸ナトリウム（０．５１４ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、２．４２ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。これを、激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、管を、窒素下で密閉し、次に、１３０℃で、マイクロ波中で３０分間加熱した。
溶液を、酢酸エチル中で希釈し、まず塩水で、次に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、再度塩水で洗浄してから、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。（水性層の潜在的な減少を監視するために、塩基洗浄液を所望の生成物について分析した）。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。０．１８０ｇの表題化合物Ｖ－３が、乾燥後に得られた（６４％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ）、１１．６７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０、１．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．１０－７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３、５．０、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｖ－４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）フラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレートの調製。
Figure 0007682155000075
５－ブロモ－Ｎ－（１－（２－エトキシエチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フラン－２－カルボキサミド（２．４３５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いて反応管に加えた。１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（３．５３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、これらを、６０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解させた。炭酸セシウム（３．９１６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、反応物を激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４９１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた後、Ａｇ２Ｏ（１．３９１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。管を、窒素下で密閉し、室温で一晩撹拌した。次に、反応溶液を、同じ条件下で、０．６４ｍｍｏｌのパイロット反応試験と組み合わせて、酢酸エチル洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮乾固させ、酢酸エチルと水とに分けた。水性層を、酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。生成物溶液をろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を組み合わせて、濃縮し、高真空で乾燥させて、２．２ｇの表題化合物Ｖ－４（合計で６９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、８．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０、１．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０－８．３３（ｍ，２Ｈ）、８．２９－７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１、７．５、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７２（ｓ，９Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－ブロモ－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１１６の調製。
Figure 0007682155000076
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（０．２５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてフラスコに加え、５３ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．３２２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．６１１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６０分間撹拌した。１－（４－アミノ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパン－２－オール１１２（０．３４４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、２１ｍＬのジクロロメタン溶液中で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。生成物含有画分は全て、汚染物質としてヒドロキシアザベンゾトリアゾールを含有することが分かった。これらを濃縮し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分けた。生成物が完全に抽出されるまで、水性層を酢酸エチルで洗浄した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過、濃縮及び高真空での乾燥により、０．４２９ｇの純粋な表題化合物１１４（８２％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２３（ｓ，１Ｈ）、８．７０－８．５７（ｍ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６－７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３、４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４２２／４２４（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素同位体）．
ＶＩ－１：Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000077
２－ブロモ－Ｎ－（１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１１６（０．２１２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応バイアルに加えた。１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．９４４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた後、４．９ｍＬのジメトキシエタン及び２．１ｍＬのエタノールを加えた。炭酸ナトリウム（０．３６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、１．７ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を、激しい表面下窒素スパージにかけた及びＰｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。管を、窒素下で密閉し、１３０℃で、マイクロ波中で３０分間加熱した。溶液を酢酸エチル中で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び塩水で洗浄した。乳化した層を、酢酸エチルで３回逆抽出し、組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、乾燥後に０．１６０ｇの表題化合物ＶＩ－１を得た（７８％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ）、１２．２１（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０、１．８、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４４－８．０５ （ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．０３－７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４、４．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋．
ＶＩ－１１：Ｎ－（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000078
化合物１０６（６８０ｍｇ）、２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（６５８ｍｇ、１．２当量）、及びＨＡＴＵ（１．５ｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、１．５当量）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させた。残渣を、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ＝１０～１００％）によって精製して、生成物１１８（９８０ｍｇ、８３％の収率）を得た。
化合物１１８（１ｇ）、ピラゾール－４－ボロン酸（７５０ｍｇ、３当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２．３７ｇ、１０当量）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（２００ｍｇ）を、ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。ＬＣ－ＭＳは、生成物への完全な転化を示した。反応混合物を蒸発させ、ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２．０ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ＝０～２０％）によって精製して、所望の生成物ＶＩ－１１（７００ｍｇ、７２％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １３．４１（ｂｒ、１Ｈ）、１２．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｍ，２Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｐ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３６．５６（ＭＨ＋）．
４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール１２０の調製。
Figure 0007682155000079
７２ｍＬの濃縮硫酸を、磁気撹拌子を用いてフラスコに加え、０℃に冷却した。３－（トリフルオロメチル）－ピラゾール（１２．０７０ｇ、８８．７０ｍｍｏｌ）を量り取り、徐々に加えた。滴下漏斗を取り付け、９０％の発煙硝酸（３６ｍＬ、７６６ｍｍｏｌ）を充填した。これを０℃で滴下して加え、反応物を、一晩、室温に温めながら撹拌した。次に、反応物に、室温で上記の同じ硝酸（１９ｍＬ、４０４ｍｍｏｌ）を再充填し、次に停止させた。室温での撹拌を一晩続けた。
反応物を氷上に注ぎ、２００ｇの炭酸ナトリウムのゆっくりとした添加によって中和した。１Ｍの塩酸を用いてｐＨを６に調整し、溶液を酢酸エチルで６回抽出した。組み合わされた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、油になるまで濃縮した。これを結晶化し、固体を最小限のジクロロメタンで洗浄して、乾燥後に３．２５０ｇの表題化合物１２０を得た。第２の生成物を、ろ液から単離して、さらに１．７５２ｇの生成物（３１％の収率）を得た。さらなる生成物が、ろ液中に残った。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１６（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ＝１８０（Ｍ－Ｈ）－．
３－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オン１２２の調製。
Figure 0007682155000080
化合物１２０（１．２３５６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、風袋処理された反応フラスコ中で乾燥させ、秤量した。これを、２２ｍＬのテトラヒドロフランに取り込み、磁気撹拌子を加えた。３－ブロモシクロブタン－１－オン（１．３８３７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）を、風袋処理されたバイアルに量り入れ、１１ｍＬのテトラヒドロフラン溶液中で反応に加えた。炭酸カリウム（１．４１７ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、反応物を室温で一晩撹拌した。
次に、反応物に、５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３－ブロモシクロブタン－１－オン（１．２３２ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を再充填し、室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮して、ＴＨＦを除去し、酢酸エチルと水とに分けた。水性層を、酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、それを自然に結晶化させた。固体を収集し、最小限の体積のジクロロメタンで洗浄し、高真空で乾燥させて、６７７．２ｍｇの表題化合物１２２を得た。ろ液から結晶化させた後に単離された第２の生成物により、さらに４３２．２ｍｇの生成物１２２（６５％の収率）を得た。１Ｄ ＮＯＥ実験は、ピラゾールアルキル化のＮ１割り当てを確認した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、５．３４（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、４Ｈ）．親イオンは観察されない。
（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール１２４の調製。
Figure 0007682155000081
化合物１２２（６０１．０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を、風袋処理された反応フラスコ中で乾燥させ、秤量した。これを、１２ｍＬのメタノールに溶解させ、磁気撹拌子を加え、溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１３７．９ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を量り取り、加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。ＨＰＬＣが完了を示した後、これをシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、５３６．２ｍｇの表題化合物１２４（８８％の収率）が観察された。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｓ，１Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３－４．４６（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３－２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－４－ニトロ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール１２６の調製。
Figure 0007682155000082
化合物１２４（１８９．６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン中で磁気撹拌子を用いて反応管に移した。トリフルオロメタンスルホン酸銀（５８６．２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、２，６－ジ－ｔ－ブチルピリジンを加えた（０．５８ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）。反応物を０℃に冷却し、ヨウ化エチルを加えた（０．２０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）。次に、冷却浴を除去し、それを室温で一晩撹拌した。この反応を、同じ条件下で別の（４６．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）試験と組み合わせて、ジクロロメタン洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、１７２．８ｍｇの純粋な表題化合物１２６（６６％の収率）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、４．４６（ｔｔ，Ｊ＝９．０、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０（ｔｔ，Ｊ＝７．５、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３－２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．５７－２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン１２８の調製。
Figure 0007682155000083
化合物１２６（２３１．４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬの酢酸エチル中でＰａｒｒ反応瓶に加えた。これを窒素下に置き、（湿潤）１０％のＰｄ炭素（９０．１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を充填した。これを、Ｐａｒｒ水素化装置において５時間にわたって５０ｐｓｉの水素で実行した。反応物を、メタノール洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮乾固させた。ＨＰＬＣは、複雑な混合物を示した。１１０．６ｍｇのこの残渣を、１０ｍＬのメタノールに溶解させた。ＮｉＣｌ２・×水和物（六水和物として４００．１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１２７．４ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を量り取り、ゆっくりと少しずつ加えた。反応物を、室温に温めながら一晩撹拌させた。これを、メタノール洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、７６．２ｍｇの表題化合物が油として得られた。（水素化から回収された残渣の残りは、同様の条件を用いて還元され、さらなる４６．１ｍｇの表題化合物１２８が、得られた－５９％の収率）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ７．１７（ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔｔ，Ｊ＝９．１、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｔｔ，Ｊ＝７．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３－２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４５－２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－ブロモ－Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１３０の調製。
Figure 0007682155000084
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（６１．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてフラスコに加え、１２ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．０７７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１４５．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。化合物１２８（７３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのジクロロメタン溶液中で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、次に高真空で乾燥させることにより、７１．０ｍｇの表題化合物１３０（５５％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．５２－４．３２（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｔｔ，Ｊ＝７．６、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３、７．５、６．５、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２（ｑｄｄ，Ｊ＝９．９、５．２、２．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４３９／４４１（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素同位体）．
ＶＩ－６２：Ｎ－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000085
化合物１３０（６７．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、溶液（４．２ｍＬのジメトキシエタン及び３．０ｍＬのエタノール）中で、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応管に移した。１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（２９０．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を量り取り、加えた。炭酸ナトリウム（１０９．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、風袋処理されたバイアルに量り入れ、１．０ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を、激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（１８．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、管を窒素下で密閉した。これを、マイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。溶液を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とに分けた。水性層を、酢酸エチルでさらに３回抽出し、組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。これをろ過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけた。最も純粋な画分を濃縮して、固体を得て、それをアセトニトリルで研和し、高真空で乾燥させて、８．０ｍｇの表題化合物ＶＩ－６２を得た。（さらなるあまり純粋でない材料が回収された）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６、９．３、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔｔ，Ｊ＝７．７、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｄｄｄｄ，Ｊ＝９．３、７．５、６．５、３．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔｄｄ，Ｊ＝９．３、７．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－ブロモ－Ｎ－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１３２の調製。
Figure 0007682155000086
ブロモチアゾール－４－カルボン酸（４１６．２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてフラスコに加え、４０ｍＬのジクロロメタンに取り込んだ。ジイソプロピルエチルアミン（０．５２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（９９０．４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４５分間撹拌した。１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（３２９．４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのジクロロメタン溶液中で加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。乾燥させた後、４７１．６ｍｇの表題化合物１３２が得られた（６６％の収率－さらなるあまり純粋でない材料が回収された）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３５５／３５７（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素同位体）．
ＶＩ－６３：Ｎ－（１－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の調製。
Figure 0007682155000087
化合物１３２（１００．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（５３１．４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応管に加えた。７．７ｍＬのジメトキシエタン及び５．５ｍＬのエタノールを加えた。炭酸ナトリウム（２００．２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、風袋処理されたバイアルに量り入れ、２．０ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を、激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（３４．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、管を窒素下で密閉した。これを、マイクロ波中で、１００℃で３０分間加熱した。これを濃縮して、ジメトキシエタン及びエタノールを除去し、酢酸エチルで４回抽出した。組み合わされた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物ＶＩ－６４を得た。乾燥させた後、５４．３ｍｇの表題化合物ＶＩ－６３トリフルオロ酢酸塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．６１（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（１ｓ，３ｓ）－３－（４－アミノ－３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール１３４の調製。
Figure 0007682155000088
（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロブタン－１－オール（１．０７０ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を量り取り、磁気撹拌子を用いてフラスコに加え、９８ｍＬの酢酸エチルに溶解させた。これを窒素下に置き、（湿潤）１０％のＰｄ炭素（１１７．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を充填した。窒素で十分にパージした後、これを、水素のバルーン下で３時間撹拌した。次に、反応物を、過剰な酢酸エチル洗浄液と共にＣｅｌｉｔｅに通してろ過した。ろ液を濃縮し、乾燥させて、発泡体としての表題化合物１３４の定量的回収を得た。これを、さらに精製せずに次の反応に使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７－８．３１（ｍ，１Ｈ）、７．７９－７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．３４－４．１８（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｔｄ，Ｊ＝７．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｔｄ，Ｊ＝８．７、７．１、３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｑｄ、Ｊ＝８．７、２．９Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－ブロモ－Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１３６の調製。
Figure 0007682155000089
化合物１３４（０．９６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を、風袋処理された反応フラスコ中で乾燥させ、秤量した。これを、３０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１０ｍＬのジメチルホルムアミドを、磁気撹拌子と共に加えた。２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（８００．６ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を量り取り、加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（１．９０１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。これを直接シリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分を濃縮し、次に高真空で乾燥させることにより、１．１５８ｇの表題化合物１３６（６９％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．１４（ｓ，１Ｈ）、８．５７－８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、４．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔｔ，Ｊ＝９．１、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５－３．９１（ｍ，１Ｈ）、２．８６－２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｑｄ、Ｊ＝８．６、２．８Ｈｚ、２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４３８／４４０（Ｍ＋Ｈ）＋（臭素同位体）．
ＶＩ－６５：Ｎ－（３－（３－フルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ヒドロキシシクロブチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000090
化合物１３６（０．４９７ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を、溶液（１３ｍＬのジメトキシエタン及び５．５ｍＬのエタノール）中で、磁気撹拌子を用いてマイクロ波反応管に移した。１－Ｂｏｃ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（１．３３４ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を量り取り、加えた。炭酸ナトリウム（０．４８０ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、風袋処理されたバイアルに量り入れ、４．５ｍＬの水に溶解させ、反応に加えた。溶液を、激しい表面下窒素スパージにかけた。Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］２Ｃｌ２（７９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を量り取り、加え、管を窒素下で密閉した。これを、マイクロ波中で、１００℃で９０分間加熱した。これを濃縮して、ジメトキシエタン及びエタノールを除去し、酢酸エチルで４回抽出した。しかしながら、かなりの溶解されていない固体があった。これを収集し、メタノールで繰り返し洗浄した。乾燥させた後、これにより、９０％の純度で１７４．０ｍｇの表題化合物を得た。
抽出からの組み合わされた有機層を、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、沈殿した固体のメタノール洗浄液と組み合わせた。溶液をシリカ上に濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な画分の濃縮により、固体が得られ、それを最小限のジクロロメタンで研和した。乾燥させた後、１６９．２ｍｇの純粋な表題化合物ＶＩ－６５が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４３（ｓ，１Ｈ）、１２．０９（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄｔ，Ｊ＝４．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５、８．４、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４、４．６、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１－４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｄｔｄ，Ｊ＝９．６、６．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７－２．３３（ｍ，２Ｈ）．ｍ／ｚ＝４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－（４－ニトロ－１－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン１３８の調製。
Figure 0007682155000091
無水ＴＨＦ：ＤＭＦ（１５ｍＬ、４：１、ｖ／ｖ）中の２－（４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン（９５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル４－メチルベンゼンスルホネート（１．６９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４４ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、化合物１３８を薄茶色の半固体（９１０ｍｇ、５５．１４％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３０．３４（ＭＨ＋）。
４－（４－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－オン１４０の調製。
Figure 0007682155000092
アセトン：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１、ｖ／ｖ）中の化合物１３８（９１０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（１．３８ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。アセトンを減圧下で蒸発させ、水性層を、ｐＨ＝８になるまでＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ、勾配）により、化合物１４０を暗褐色の油（６００ｍｇ、７６．０８％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．２９（ＭＨ＋）。
（ｔｒａｎｓ）－４－（４－ニトロ－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）シクロヘキサン－１－オール１４２の調製。
Figure 0007682155000093
ＮａＢＨ４（２０ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を、０℃でＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、０．５時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０～１００％のＭｅＯＨ（１ＭのＮＨ３溶液）、勾配）により、生成物１４２を粘性の油（３６２ｍｇ、６０％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｓ，１Ｈ）、２．１４（ｍ，８Ｈ）．
ＬＣＭＳ：純度：８７．４３％． ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８８．３１（ＭＨ＋）．
２－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－４－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン１４６の調製。
Figure 0007682155000094
ＮａＨ（鉱油中６０％の分散体、６０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、－２０℃で無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の化合物１４２（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（２００μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を、２時間にわたって室温に温めた。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、生成物１４６を粘性の油（２９６ｍｇ、７４．９３％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１６．３６（ＭＨ＋）。
１－（（ｔｒａｎｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン１４８の調製。
Figure 0007682155000095
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５０ｍｇ）を含むＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の化合物１４６（２９０ｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）の溶液を、１２時間にわたって５０ｐｓｉのＨ２（ｇ）下で水素化し、ｃｅｌｉｔｅに通してろ過し、濃縮して、化合物１４８を粘性の油（２３０ｍｇ、８７．６１％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８６．３８（ＭＨ＋）。
２－ブロモ－Ｎ－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１５０の調製。
Figure 0007682155000096
ＨＡＴＵ（４５８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって室温で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（１８４ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた後、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物１４８（２３０ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。１時間後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、生成物１５０を半固体として得て、それをさらに精製せずに使用した。推定定量的収率。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７６．３９（ＭＨ＋）。
ＶＩ－１４５：Ｎ－（１－（（ｔｒａｎｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドの調製。
Figure 0007682155000097
粗化合物１５０（０．８０３ｍｍｏｌ）、１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸（１８０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ２ＣＯ３（１．６１ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）及び無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を、１０５℃で加熱し、１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０～１００％のＥｔＯＡｃ、勾配）により、半固体を得て、それを分析的精製にかけた後、凍結乾燥させて、表題化合物ＶＩ－１４５を白色のふんわりした固体（７５ｍｇ、２０．１５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）、１２．１８（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝７．１、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ、４Ｈ）、１．８７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ 、３Ｈ）．ＬＣＭＳ：純度：１００％． ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６３．５６（ＭＨ＋）．
ＶＩ－７７：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－カリウム塩。
Figure 0007682155000098
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（３００ｍｇ）の混合物に、１．０Ｎの水酸化カリウム水溶液（１．１ｍＬ、２当量）を加えた。５分間超音波処理した後、溶液を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（１ｍＬ）及びイソプロパノール（５ｍＬ）中で懸濁させた。透明な溶液が形成されるまで、混合物を７０℃で５分間撹拌した。溶液を室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、カリウム塩を白色の固体（２８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．２３（ＭＨ＋）．
ＶＩ－７８：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートカルシウム塩。
Figure 0007682155000099
アセトニトリル（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（３０９ｍｇ）の混合物に、水酸化カルシウム（４２ｍｇ、１当量）を加えた。５分間超音波処理した後、反応混合物を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（１ｍＬ）及びイソプロパノール（５ｍＬ）中で懸濁させた。混合物を７０℃で５分間撹拌し、次に室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、カルシウム塩を白色の固体（３００ｍｇ）として得た。
ＬＣＭＳ：純度：９５．４１％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．２２（ＭＨ＋）。
ＶＩ－８０：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－アンモニウム塩。
Figure 0007682155000100
アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物に、メタノール溶液（０．３７ｍＬ、２当量）中の２．０Ｎのアンモニアを加えた。５分間超音波処理した後、溶液を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（０．５ｍＬ）及びイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、アンモニウム塩（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．７１（ｓ，２Ｈ）、７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｐ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．１５（ＭＨ＋）．
ＶＩ－８１：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－リジン塩。
Figure 0007682155000101
アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物に、Ｌ－リジン（１０７ｍｇ、２当量）を加えた。５分間超音波処理した後、溶液を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（０．５ｍＬ）及びイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、ビス－リジン塩（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、５．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４２－１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．１５（ＭＨ＋）．
ＶＩ－８２：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートビス－アルギニン塩。
Figure 0007682155000102
アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（２００ｍｇ）の混合物に、Ｌ－アルギニン（１２８ｍｇ、２当量）を加えた。５分間超音波処理した後、溶液を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（０．５ｍＬ）及びイソプロパノール（３ｍＬ）中で懸濁させた。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、イソプロパノール（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、ビス－アルギニン塩（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。塩を、水（０．５ｍＬ）及びアセトン（８ｍＬ）に再溶解させた。５０℃で１０分間加熱した後、溶液を室温に冷却した。得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、アセトンで洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、ビス－アルギニン塩（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｍ，１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．０８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．４４（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．１５（ＭＨ＋）．
ＶＩ－８３：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート。
Figure 0007682155000103
Ｎ－（１－（（１，３－Ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（５９ｇ）及び炭酸セシウム（８８ｇ、２当量）を、ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中で懸濁させ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）ホスフェート（５３ｇ、１．５当量）を反応に加え、混合物を、室温で１６～２０時間撹拌させた。反応混合物を水（１Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を室温で蒸発させ、Ｔｏｒｒｅｎｔ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル、２０～１００％）を用いて精製して、プロドラッグエステルを無色油（８５ｇ、９５％の収率）として得た。ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：６５８．３８（ＭＨ＋）。
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスフェート（８５ｇ）を、無水ジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳ分析が酸への完全な転化を示したとき、溶液を、室温でロータリーエバポレータにおいて蒸発させた。残渣を、２４時間にわたって室温で、高真空下でさらに乾燥させて、淡黄色の半固体を酸として得て、それをその後、塩を形成するのに使用した。
（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（１００ｍｇ）を、アセトン（１０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中で、５０℃で一晩撹拌した。濁った溶液を室温に冷却した。白色の沈殿物を、ろ過によって収集し、アセトンで洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させた（９０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．２０（ｓ，１Ｈ）、８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．４２（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．１５（ＭＨ＋）．
ＶＩ－８４：（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェートトリス塩。
Figure 0007682155000104
アセトニトリル（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４－（４－（（１－（（１，３－ｃｉｓ）－３－エトキシシクロブチル）－３－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート（１１８ｍｇ）の混合物に、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（５２ｍｇ、２当量）を加えた。５分間超音波処理した後、溶液を２４時間凍結乾燥させた。得られた粉末を、水（０．５ｍＬ）及びアセトン（５ｍＬ）中で懸濁させた。溶液を５０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した。室温で１週間後、得られた沈殿物を、ろ過によって収集し、アセトン（３×１ｍＬ）で洗浄し、２４時間にわたって室温で、高真空下で乾燥させて、モノ－トリス塩（１２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、重水）δ ７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｓ，６Ｈ）、３．４９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣＭＳ：純度：１００％；ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４６．１６（ＭＨ＋）．
化合物Ｖ－１～Ｖ－１５６及びＶＩ－１～ＶＩ－１８０を、本明細書に記載され、及び／又は当業者に公知の方法と同様の方法によって作製した。これらの化合物に関するさらなる情報は、米国特許第９，９８２，０００号明細書に見出され、その全体が参照により本明細書に援用される。
実施例３
式ＶＩＩで表されるピラゾール化合物の合成
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホン酸塩（ＶＩＩ－６５）の形成
Figure 0007682155000105
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）を、クロロホルム（１．０当量）に溶解させて、無色透明の溶液を得た。ベンゼンスルホン酸（０．０１９ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、沈殿物が、次の１５分間にわたって形成された。反応物を室温で１時間撹拌し、沈殿物をろ過によって単離して、表題化合物（０．０３８ｇ）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．３０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．５９－７．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈの２Ｈ）、７．３２－７．２７（４Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈの３Ｈ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．０８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．３５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０（ｄｄ，２４．５、２．５Ｈｚ）、－１２４．２（ｄｄｄ，Ｊ ２６．０、９．５、１．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドナトリウム塩（ＶＩＩ－６７）の形成
Figure 0007682155000106
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０６２ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、クロロホルム（２．０ｍＬ）に溶解させて、透明な溶液を得た。水酸化ナトリウム（０．０５ｍＬの３Ｍ水溶液、０．１４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で３日間撹拌した。沈殿物が形成されなかった。反応物を濃縮し、アセトニトリル（５ｍＬ）からさらに濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．１３（３Ｈ、ｂｒ ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５）、８．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．０８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．３５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド酒石酸共結晶（ＶＩＩ－６６）の形成
Figure 0007682155000107
Ｌ－酒石酸（０．０１７ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を、クロロホルム（１．０当量）中のＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０５０ｇ ０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。白色の固体がゆっくりと沈殿した。反応物を室温で１８時間撹拌し、沈殿物を、ろ過によって単離して、表題化合物（０．０５５ｇ、８５％）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．２９（３Ｈ、ｂｒ ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５）、８．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、３．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．０５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、２×ＯＨ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、４．２９（２Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．０８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．３５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０９（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １７３．５、１６１．７、１５７．７、１５７．６（ｄ，Ｊ ２３６．０Ｈｚ）、１５３．５（ｄｄ，Ｊ ２５９．０、４．０Ｈｚ）、１４９．２、１３８．２（ｔ，Ｊ １５．０Ｈｚ）、１３２．６（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１３１．９（ｄｄ，Ｊ ２２．５、９．０Ｈｚ）、１２３．５、１２１．５、１２０．２、１１６．２、１０９．２（ｄｄ，Ｊ ４３．０、８．５Ｈｚ）、７６．０、７２．６、６３．０、６０．８、３０．９、３０．９、１６．１；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０、－１２４．２；ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドヘミ（（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシスクシネート）（ＶＩＩ－１１）の形成
Figure 0007682155000108
（Ｌ）－酒石酸（７５０．５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）溶液を、３５℃でＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（５．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２－ＭｅＯＨ（６０ｍＬ－５ｍＬ）溶液に滴下して加え、さらなるＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を、１５分後に加えた。混合物を３５℃でさらに２０時間撹拌し、次に室温に冷却した。固体を、ろ過によって収集し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下でさらに乾燥させた。表題化合物を白色の固体として得た：３．４８ｇ（６０．７％の収率）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１２．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．４３－８．１４（ｍ，２Ｈ）、８．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８、８．８、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、２．９、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｔｔ，部分的に重複、Ｊ＝１１．７、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｔｔ，Ｈ２Ｏと部分的に重複、Ｊ＝１０．７、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８－２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．８８－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ －７２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．１、６．８、３．８Ｈｚ）、－１２４．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝２８．１、１０．３、３．２Ｈｚ）；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ ５００．２．
同じ化合物の第２の生成物（１．５８ｇ、合計収率：８８％）が、減圧下での溶媒の除去の後、ろ液から得られ、一晩３５℃で、ＣＨ２Ｃｌ２－ＭｅＯＨ（２５ｍＬ－２ｍＬ）中で再度懸濁させた。
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（ＶＩＩ－１）の調製－方法１
Figure 0007682155000109
Ｉ．Ｃ２．ＨＣｌからの２－ブロモ－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドＣ－３の調製
Figure 0007682155000110
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のジイソプロピルエチルアミン（８．５ｍＬ、４８．９５ｍｍｏｌ、３．５当量）を、０℃でアミノピラゾールＣ－２．ＨＣｌ（５．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びブロモチアゾールカルボン酸（３．２０ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に加えた。ＨＡＴＵ（５．８５ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。反応物を、０℃で１０分間、及び次に室温で４時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機物を、ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ－ヘキサン（１：１、５０ｍＬ）中で懸濁させ、得られた固体を、ろ過によって単離した。固体を、１時間にわたってＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中で懸濁させて、残留しているカップリング剤を除去してから、ろ過によって単離し、減圧下で乾燥させて、Ｃ－３（５．３ｇ、７４％）をオフホワイトの固体として得た；ＩＲ νｍａｘ（フィルム）３２９０、３１２１、２９４２、２８６５、１６７１、１６１５、１５５２、１４８５、１４３１、１３７７、１２３７、１１５４、１１０４、１０５６、１０１１、８１９、７８７、７３１ｃｍ－１；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ ０．５Ｈｚ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．０９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．６３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．２８（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９１、１．８４（２Ｈ、２ｄｄ ＡＢシステム、Ｊ １３．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １５７．６（ｄ，Ｊ ２３８．０Ｈｚ）、１５６．９、１５３．３（ｄｄ，Ｊ ２６０．０、８．５Ｈｚ）、１５０．０、１３８．６（ｔ，Ｊ １４．０Ｈｚ）、１３６．１、１３３．１（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、１２９．８（ｄｄ，Ｊ ２３．０、８．５Ｈｚ）、１２６．７、１２１．７、１１９．２、１０７．８（ｄｄ，Ｊ ３９．５、５．５Ｈｚ）、７６．４、６３．６、６１．５、３１．１、３０．９、１５．７；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．３、－１２４．９；ｍ／ｚ：５３６、５３４［Ｍ＋Ｎａ］＋、５１４、５１２［Ｍ＋Ｈ］＋．最初の研和からのろ液を、カラムクロマトグラフィー（２０→８０％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、さらなるＣ－３（０．８ｇ、９％）をピンク色の発泡体として得た。
ＩＩ．Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（ＶＩＩ－１）の調製
Figure 0007682155000111
ジオキサン（４００ｍＬ）を、ブロモチアゾールＣ－３（２５．０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピラゾール－４－ボロン酸（８．２ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物に加えた後、炭酸ナトリウムの水溶液（７３．３ｍＬの２Ｍ溶液、１４６．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を、５分間にわたってアルゴンをバブリングすることによって脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を加え、反応物をさらに脱気してから、６時間にわたって１０５℃に加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶離しながら、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して高温でろ過した。ろ液を、約１５０ｍＬになるまで濃縮し、そのとき、沈殿物が形成された。沈殿物を、ろ過によって単離した。ろ液を濃縮して、残りの有機物を除去し、ろ過して、さらなる沈殿物を除去し、水－塩水（１：２、３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を組み合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。組み合わされた沈殿物及び抽出物をシリカに充填した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０→１０％のＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（１６．５ｇ、６８％）を白色の固体として得た；ＩＲ νｍａｘ（フィルム）３２２９、２９３８、２８６１、１６６３、１６１５、１５８９、１５４９、１４８２、１４２５、１３７７、１２３７、１１０４、１０５５、９７２、９３０、９０３、８７５、８２０、７８６、７１５、６６４ｃｍ－１；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．２４（２Ｈ、ｓ、ＮＨピラゾールＨ－３、Ｈ－５）、８．０７（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．４１（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２８（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．２６（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９２、１．８６（２Ｈ、２ｄｄ ＡＢシステム、Ｊ １３．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５０、１．４４（２Ｈ、２ｄｄ ＡＢシステム、Ｊ １３．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １６０．６、１５８．６、１５８．３、１５６．３、１５４．８、１５２．２、１５０．２、１３８．９、１３３．０（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１２９．９（ｄｄ，Ｊ ２３．５、９．０Ｈｚ）、１２２．０、１２１．６、１１９．４、１１７．２、１０７．５（ｄｄ，Ｊ ４０．５、５．０Ｈｚ）、７６．４、６３．７、６１．５、３１．１、３０．９、１５．７；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７（ｄｄｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，Ｊ ２７．５、９．５、３．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、５００．１６８７、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ７Ｏ２Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５００．１６７５）．
Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（ＶＩＩ－１）の調製－方法２
Figure 0007682155000112
Ｉ．２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボン酸の形成
Figure 0007682155000113
２－ブロモチアゾール－４－カルボン酸（２．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（３．３６ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３ｇ、０．２ｍｍｏｌ、０．０２当量）及び炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４－ジオキサン－Ｈ２Ｏ（３２ｍＬ－８ｍＬ）溶液を脱気し、窒素ガスで３回バックフィルした。濁った溶液を６０℃で２時間（ＬＣ－ＭＳによる、出発材料：生成物≒１：１）、次に、１００℃でさらに３時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳによって監視した際に反応が完了するまで行った。減圧下での有機溶媒の除去の後、粗混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、十分に混合した。水溶液を、ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通過させ、水で洗浄した。撹拌しながら、ろ液を、ｐＨ＝１～２になるまで６ＭのＨＣｌ水溶液（約１１ｍＬ）で酸性化した。沈殿物を、ろ過によって収集し、水で洗浄し、減圧下でさらに乾燥させて、表題化合物（１．７９ｇ ９２％の収率）を淡褐色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １３．１１（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ、ＯＨ）、８．２８（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－４）、８．１７（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５）；ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＩ．Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（ＶＩＩ－１）の調製
Figure 0007682155000114
ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中のＣ２．ＨＣｌアミノピラゾール塩酸塩（１．００ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボン酸（０．６５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（１．２２ｍＬ、６．９９ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。溶液が得られ、それに、ＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。溶液を、０℃で１５分間及び室温で１時間撹拌してから、反応物を水（７５ｍＬ）に加えた。固体が形成され、これは崩壊してガムになった。ろ過によって固体を単離しながら、液体をデカントした。ガム及び固体を、ＥｔＯＡｃ－ＭｅＯＨ（４：１、１００ｍＬ）に溶解させ、組み合わせて、減圧下で濃縮した。得られた固体を１０％のＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）から研和して、表題化合物ＶＩＩ－１をオフホワイトの固体（０．７６ｇ、５５％）として得た。ろ液を濃縮し、シリカに充填した。カラムクロマトグラフィー（０→１０％のＭｅＯＨ－ＣＨ２Ｃｌ２）により、淡黄色の固体を得て、それを、ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）と共に撹拌した。液体をデカントし、残渣を１０％のＥｔＯＨ－ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で研和して、さらなる生成物をオフホワイトの固体（０．２２６ｇ、１６％）として得た。全収率０．９９ｇ、７１％であり；データは上記のものと一致していた。
アルキルホスフェート化合物の例示的な合成
Figure 0007682155000115
Ｉ．ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスフェート（ＶＩＩ－３）の調製
Figure 0007682155000116
炭酸カリウム（０．４１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中のＶＩＩ－１（１．００ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌してから、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のクロロメチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（１．０４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。さらなるクロロメチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（０．５２ｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（０．２１ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加え、反応物をさらに２４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）を、４５分間にわたって滴下して加えた。粘性の固体が得られ、それを、液体をデカントすることによって単離した。液体を水（４０ｍＬ）に加え、撹拌して、さらなる固体を得て、それを、ろ過によって単離した。固体を減圧下で乾燥させ、さらに精製せずに使用した（１．７６ｇ、定量的－理論的収率１．４４ｇ）；ＩＲ νｍａｘ（フィルム）３３０８、２９７９、２９７８、２８６４、１６６８、１６１５、１５９２、１５４９、１４８２、１３７４、１２６６、１２３４、１１０４、９９８、９６５、８２２、７８７、７１４、６６６ｃｍ－１；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５）、８．３４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５のｓ １Ｈ）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．９３（２Ｈ、ｄ、Ｊ １２．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＯＰ）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １２．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．２９（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １２．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２２（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １１．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４５（１８Ｈ、ｓ、２×ＯＣ（ＣＨ３）３）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １６０．０、１５８．２、１５７．５（ｄ，Ｊ ２３６．５Ｈｚ）、１５３．５（ｄｄ，Ｊ ２６０．０、５．０Ｈｚ）、１５０．２、１３９．５（ｄ，Ｊ ６．０Ｈｚ）、１３８．９（ｔ，Ｊ １５．０Ｈｚ）、１３３．０（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１３０．０（ｄ，Ｊ ４．５Ｈｚ）、１２９．８（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１２２．０、１２１．８、１１９．４、１１８．６、１０７．６（ｄｄ，Ｊ ４０．５、５．０Ｈｚ）、８３．９、８３．８、７７．２、７６．４、６３．６、６１．５、３１．１、３０．９、２９．８、２９．７、１５．７；３１Ｐ ｎｍｒ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１１．１；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．４（ｄｔ，Ｊ ２７．０、５．５Ｈｚ）、－１２４．５（ｄｄ，Ｊ ２７．５、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：７４４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
ＩＩ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（ＶＩＩ－２）の調製
Figure 0007682155000117
ジクロロメタン（８．０ｍＬ）中のＶＩＩ－３（１．５８ｇの粗質量、１．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９９ｍＬ、１２．８０ｍｍｏｌ、７．１当量）を加えた。反応物を室温で２０時間撹拌し、その間に、沈殿物が形成された。２０時間後、沈殿物を、ろ過によって単離した。固体をＣＨ２Ｃｌ２（２×８ｍＬ）で洗浄して、白色の固体を得た。固体を、５時間にわたってジオキサン－水（１０：１、１１ｍＬ）と共に撹拌し、ジオキサン－水（１０：１、１１ｍＬ）で洗浄しながらろ過して、ＶＩＩ－２（０．６０ｇ、２工程で５５％）を白色の固体として得た。ろ液を濃縮し、１８時間にわたってジオキサン－水（１０：１、１１ｍＬ）中で撹拌してから、ろ過によって単離した。固体をジオキサン－水（１０：１、２×５．５ｍＬ）で洗浄して、さらなる生成物（０．１２ｇ、合計０．７２ｇ、６６％）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５の１Ｈ）、８．１９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５の１Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ １２．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＯＰ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １２．０、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．２９（４Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １１．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １６０．６、１５７．６、１５７．６（ｄ，Ｊ ２３４．５Ｈｚ）、１５４．３（ｄｄ，Ｊ ２５９．５、４．０Ｈｚ）、１４９．４、１３７．７（ｄ，Ｊ ７．０Ｈｚ）、１３８．２、１３２．６（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１３１．９（ｄｄ，Ｊ ２２．０、９．０Ｈｚ）、１３１．４、１２４．１、１２１．４、１２０．２、１１７．７、１０９．２（ｄ，３８．０Ｈｚ）、７６．０、７５．２、６３．０、６０．８、３０．９（２Ｃ）、１６．１；３１Ｐ ｎｍｒ（１６２ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －２．７；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．８、－１２４．２（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５、３．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６１０．１４５１、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ６ＰＳ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０．１４４４）．
他のホスフェート化合物を、同様の方法によって作製した。
潜在的なＩＲＡＫプロドラッグとしてのカルバメート及び尿素の例示的な合成
Ｉ．２－モルホリノエチル（４－ニトロフェニル）カーボネートの形成
Figure 0007682155000118
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェノール（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、－７８℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた後、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン（０．３０ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、反応物を、１６時間にわたって－７８℃と室温との間で撹拌した。反応物をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物をオレンジ色の油として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ ９．５Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４ＮＯ２の２Ｈ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４ＮＯ２の２Ｈ）、４．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）、３．７２、３．７１（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、２．７２（２Ｈ、ｔ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２Ｎの２Ｈ）、２．５４、２．５３（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）。
ＩＩ．３－モルホリノプロピル（４－ニトロフェニル）カーボネートの形成
Figure 0007682155000119
ジイソプロピルエチルアミン（０．６５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、－７８℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中のクロロギ酸４－ニトロフェニル（０．５００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加えた。３－（ヒドロキシプロピル）モルホリン（０．３４ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を滴下して加え、反応物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応物を凍結させ、０℃に温めた。０℃で５時間撹拌した後、反応物を、１６時間にわたって室温に温めた。反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（３×４０ｍＬ）で洗浄した。有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の油として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（２Ｈ、ｄ、Ｊ ９．５Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４ＮＯ２の２Ｈ）、７．３６（２Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４ＮＯ２の２Ｈ）、４．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．７０ ３．６９（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、２．４９－２．４３（６Ｈ、ｍ、モルホリンの４Ｈ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎ）、１．９３（五重線、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）。
ＩＩＩ．２－モルホリノエチル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＶＩＩ－１０）の形成
Figure 0007682155000120
０℃でジクロロメタン（１．０ｍＬ）中のニトロフェニルカーボネート（０．０５０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．５当量）に、Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．０５６ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジメチルアミノピリジン（０．００１ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応物を、０℃で３０分間及び室温で１時間撹拌した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とに分けた。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（２０→８０％のアセトン－ヘキサン、０．１％のトリエチルアミン）により、表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣＯＯＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．７０、３．６８（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ ２Ｎ）、２．５８、２．５７（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、２．２８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，２７．０、１１．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＩＶ．３－モルホリノプロピル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＶＩＩ－１５）の形成
Figure 0007682155000121
０℃でジクロロメタン（２．０ｍＬ）中のニトロフェニルカーボネート（０．０６８ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物に、トリエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びジメチルアミノピリジン（０．００２ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応物を、０℃で１時間及び次に室温で３時間撹拌して、ほぼ透明な溶液を得た。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とに分けた。水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（４０→１００％のアセトン－ヘキサン、０．１％のトリエチルアミン）により、表題化合物（０．０７７ｇ、５７％）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５），８．３４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５），７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．６１（２Ｈ、６．５Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎの２Ｈ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．６６、３．６５（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．５２（２Ｈ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎの２Ｈ）、２．４４（４Ｈ、ｍ、モルホリンの４Ｈ）、２．３０－２．２４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２４－２．１７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０５（２Ｈ、五重線、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）、１．９３－１．８３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５１－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７（ｄｄｄ，Ｊ ２８．５、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，Ｊ ２８．０、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６７１．２５６０、Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７１．２５７０）．
当業者は、上記の方法がまた、出発ヒドロキシ化合物の代わりにアミンを使用することによって、対応する尿素化合物、例えば、ＶＩＩ－１３及びＶＩＩ－１４を作製するのに使用され得ることを理解するであろう。尿素化合物ＶＩＩ－１３を合成するための例示的なスキームが、以下に示される。
Figure 0007682155000122
アミノ酸エステルの例示的な合成
（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート塩酸塩（ＶＩＩ－１６）の合成
Figure 0007682155000123
Ｉ．クロロメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネートの調製
Figure 0007682155000124
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のＮ－Ｂｏｃ－バリン（５．００ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（７．７４ｇ、９２．２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．７８ｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．１当量）、続いて水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌して、溶解させてから、０℃に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のクロロ硫酸クロロメチル（３．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液を、２０分間にわたって滴下して加えた。反応物を、０℃で１時間及び次に室温で１８時間撹拌した。反応物を分け、水性相をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機相を、水（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．１０ｇ、定量的）を無色油として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、１Ｈ ｏｆ ＯＣＨ２Ｃｌ）、５．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、１Ｈ ｏｆ ＯＣＨ２Ｃｌ）、４．９７（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＮＨ）、４．２７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ９．０、４．５Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ）、２．２２－２．１７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、１．４４（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、０．９９（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、１ｘ ＣＨ３ ｏｆ ＣＨ（ＣＨ ３）２）、０．９２（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、１×ＣＨ３ ｏｆ ＣＨ（ＣＨ ３）２）．
ＩＩ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリネートの調製
Figure 0007682155000125
ＶＩＩ－１（５．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ－Ｂｏｃ－バリンクロロメチルエステル（２．９３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を加えた。炭酸セシウム（３．９２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分けた。有機物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わされた有機物を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で逆抽出した。組み合わされた有機物を、水（２００ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。ＭＰＬＣ（５０→１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により、表題化合物（６．５１ｇ、８９％）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．６３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２１、６．０２（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １０．５Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、ＮＨＢｏｃ）、４．２８－４．２１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４、ＣＯＣＨＮＨ）、３．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３０－２．２４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２３－２．１６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．１３－２．０４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、１．９２－１．８２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４９－１．４０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４０（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）、１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８６（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）、０．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７１．９、１５９．７、１５８．２、１５ｘ（ｄ，Ｊ ２３６．５Ｈｚ）、１５５．６、１５３．ｘ（ｄｄ，Ｊ ２６０．５、４．５Ｈｚ）、１５０．２、１３９．８（ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）、１３８．９（ｔ，Ｊ １４．５Ｈｚ）、１３３．０（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、１３０．５（ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）、１２９．９（ｄｄ，Ｊ ２２．５、９．０Ｈｚ）、１２２．０、１２１．８、１１９．４、１１８．６、１０７．６（ｄｄ，Ｊ ４０．５、５．５Ｈｚ）、８０．１、７７．２、７６．４、７２．６、６３．６、６１．５、５８．４、３１．１、３１．０、３０．９、２８．３、１８．８、１７．４、１５．７；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６、－１２４．４；ｍ／ｚ：７５１［Ｍ＋Ｈ］＋、６７３［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋、６２９［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２］＋．
ＩＩＩ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート塩酸塩、ＶＩＩ－１６の調製
Figure 0007682155000126
酢酸エチル（２５ｍＬ）中のＢｏｃ－保護されたバリンメチレンエステル（１．７３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液／懸濁液に、ジオキサン中の塩化水素５．９４ｍＬの４Ｍ溶液、２３．７６ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。ジオキサン中のさらなる塩化水素３．０ｍＬの４Ｍ溶液、１１．８８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応物をさらに８時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍｌ）から濃縮し、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１．５０ｇ、定量的）を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．６６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ８．５、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２ｘ、６．２ｘ（２ｄ、ＡＢシステム、ＪＨｚ、ＮＣＨ２ＯＣＯ）、４．３２（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．０Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ２）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３０（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．００（５Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．８８－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３８－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の３Ｈ）、０．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の３Ｈ）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０（ｄ，Ｊ ２８．５Ｈｚ）、－１２４．１（ｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２９．２４７７、Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．２４６５）．
当業者は、この方法が、一般に、本明細書に開示される、任意のアミノ酸、特に、天然アミノ酸に適用可能であることを理解するであろう。
１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェート（ＶＩＩ－１８）の合成
Figure 0007682155000127
Ｉ．クロロ硫酸クロロエチルの調製
Figure 0007682155000128
クロロスルホン酸（４．９０ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ、１．４６当量）を、２０分間にわたって０℃でクロロギ酸クロロエチル（５．４４ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）に滴下して加えた。反応物を、０℃で２時間及び次に室温で１０分間撹拌した（その間、溶液温度は、５℃に上昇した）。ジクロロメタン（５０ｍＬ）を、氷（２ｇ）によって注意深く加え、混合物を、混合を確実にするように迅速に撹拌した。いくらかのバブリングが観察され、黄色の溶液が、暗緑色になった。混合物をＮａＨＣＯ３（２×４０ｍＬ）で洗浄して、有機物が酸性でないようにした。有機物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、透明な溶液を得て、それを減圧下で濃縮して、表題化合物（４．７２ｇ、５２％）を黒褐色の油として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．４６（１Ｈ、ｑ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣｌＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１．９７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＣＨＣＨ ３）．
ＩＩ．１－クロロエチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェートの合成
Figure 0007682155000129
カリウムジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（５．４４ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ジクロロメタン－水（２００ｍＬ、１：１）に溶解させ、０℃に冷却した。炭酸水素ナトリウム（７．３７ｇ、８７．７４ｍｍｏｌ、４．０当量）及びリン酸水素テトラブチルアンモニウム（０．７４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、反応物を０℃で１０分間撹拌した。次に、クロロ硫酸クロロエチル（２０ｍＬのジクロロメタン中の溶液として４．７２ｇ、２６．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、０℃で３０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を、室温で１８時間迅速に撹拌し、分けた。有機物を、水（３×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、表題化合物（２．３５ｇ、３９％）を薄茶色の油として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．１９（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ ８．５、５．５Ｈｚ、ＣｌＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、１．７９（３Ｈ、ｄｄ、Ｊ ５．５、１．０Ｈｚ、ＣＨＣＨ ３）、１．４９（９Ｈ、ｓ、１×ＯＣ（ＣＨ３）３）、１．４８（９Ｈ、ｓ、１×ＯＣ（ＣＨ３）３）；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１３．０．
ＩＩＩ．ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル）ホスフェートの調製
Figure 0007682155000130
脱気したジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のＶＩＩ－１（２．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ヨウ化カリウム（０．０７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．１当量）及び水酸化カリウム（０．９０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ、４．０当量）を小さいフレークとして加えた。クロロエチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（５ｍＬのジメチルホルムアミド中の溶液として１．６４ｇ、６．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を、１０分間にわたって滴下して加えた。得られた混合物を、１４時間にわたって５０℃に加熱してから、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。反応物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１５０ｍＬ）とに分けた。有機物を、塩水（１００ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、５０→１００％のＥｔＯＡｃ－ヘキサン）により、表題化合物を白色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０５（１Ｈ、ｓ ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ８．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３９（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ ７．５、６．５Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３２－２．２６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ），２．２６－１．９０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９４（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ ３）Ｏ）、１．９３－１．８４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５２－１．４２（１１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ、１×Ｃ（ＣＨ３）３）、１．３７（９Ｈ、ｓ、１×Ｃ（ＣＨ３）３）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．３、－１２４．５；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －１１．９；ｍ／ｚ：７５８［Ｍ＋Ｎａ］＋
ＩＶ．１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（ｔｒａｎｓ－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェートの調製
Figure 0007682155000131
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（０．２０２ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、リン酸（８５％、９ｍＬ）を加えた。反応物を室温で３分間撹拌してから、水（６０ｍＬ）に加えた。有機物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で約７ｍＬになるまで濃縮した。沈殿物が形成され、それをろ過によって単離して、表題化合物（０．０８２ｇ、４８％）をピンク色の固体として得た；１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１３（１Ｈ、ｓ ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２８－６．２１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、４．３１（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３０（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １０．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１０－２．０３（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８８－１．７８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ ３）Ｏ）、１．３８－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．８、－１２４．２；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －３．３；ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２４．１６１０、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ６ＰＳ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２４．１６００）．
テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）水（０．８ｍＬ、蒸留された、脱イオン化された、１８ＭΩ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（０．１００ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、酢酸ナトリウム（０．００８ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．７５当量）を加えた。反応物を密閉し、７０℃が５．５時間撹拌してから、冷却し、アセトン（２０ｍＬ）を加えた。沈殿物が形成され、それをろ過によって単離して、表題化合物（０．０５５ｇ、６５％）を白色の固体として得た；データは、上記のものと一致する。
（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルイソプロピルカーボネート（ＶＩＩ－４５）の合成
Figure 0007682155000132
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びクロロメチルイソプロピルカーボネート（２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた反応混合物を、一晩、周囲温度で撹拌させ、次に、水（５０ｍＬ）で希釈して、ろ過及び乾燥により、（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルイソプロピルカーボネートを白色の固体として得た、重量４９ｍｇ（８０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １１．７３（ｓ，１Ｈ）、８．５５－８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．２６－８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７、８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４－７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．３６－４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｑｄ、Ｊ＝７．０、１．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２－３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．３１－２．１８（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｑ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値６１５．２１；実測値６１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート塩酸塩（ＶＩＩ－５７）の合成
Figure 0007682155000133
Ｉ．メチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート（３）の合成
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル４－アミノブタノエート塩化水素塩１（３０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン２（４３３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５６８ｍｇ、０．７６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を０℃に冷却し、ＨＡＴＵ（８３５ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度に温め、１７時間撹拌した。次に、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水（３×３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーによって精製して、メチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート３（５９１ｍｇ、９４％）を薄い色の粘性の油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値３１６．２０；実測値２６１．１［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ＩＩ．（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸（４）の合成
ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の混合物中のメチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート３（５８３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ、４Ｎ、４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒混合物の大部分を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）を得られた残渣に加えた。次に、水性層をエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、１Ｎ）でｐＨ４になるまで酸性化し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸４（４８０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値３０２．１８；実測値２４７．２［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋。
ＩＩＩ．クロロメチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート（６）の合成
ジクロロメタン（７ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合物中の（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタン酸４（３７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４１２ｍｇ、４．９０ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、続いてクロロ硫酸クロロメチル５（２３３ｍｇ、１４３μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水性層をジクロロメタン（３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、それを、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチルの勾配を用いたクロマトグラフィーによってさらに精製して、クロロメチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート６（３６９ｍｇ、８６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値３５０．１６；実測値２５１．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ＩＶ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート（８）の合成
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロメチル（Ｓ）－４－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート６（４５ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３３．２ｍｇ、４５μＬ、０．１２８ｍｍｏｌ）、続いてＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド７（６４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌し、次に、水（２０ｍＬ）を加え、水溶液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。次に、組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で緩衝された水中４０～１００％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート８（２６ｍｇ、２５％）を白色の発泡体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値８１３．３４；実測値８１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｖ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート塩酸塩（ＶＩＩ－５７）の合成
酢酸エチル中の（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）ブタノエート８（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＨＣｌ（０．３１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。得られた溶液を、１９時間にわたって周囲温度で撹拌した。濁った溶液が得られ、それをろ過し、得られた固体を、酢酸エチル及びヘキサンで洗浄し、高真空下で乾燥させて、（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）ブタノエート塩化水素（２１．４ｍｇ、８９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１－８．４８（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｔｄ，Ｊ＝９．２、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、３．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７、８．４、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄｔ，Ｊ＝６．９、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ，４Ｈ）、２．１１（ｄｑ、Ｊ＝１３．４、６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．０５－１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８６（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．９、５．４Ｈｚ、６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値７１３．２９；実測値７１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート塩酸塩（ＶＩＩ－６１）の合成
Figure 0007682155000134
Ｉ．クロロメチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート（１１）の合成
ジクロロメタン（５．２ｍＬ）及び水（５．２ｍＬ）の混合物中の，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オン酸（２５０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）１０の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１８．７ｍｇ、０．０５５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、クロロ硫酸クロロメチル５（１０５ｍｇ、６４μＬ、０．６３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。次に、水（１０ｍＬ）を加え、得られた水溶液をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、クロロメチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート１１の粗生成物（３０３ｍｇ、１００％）を９１％の純度で得た。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値５０１．２３；実測値４０２．１［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ＩＩ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート（１２）の合成
無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のクロロメチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート１１（５１．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド７（５１．５ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水炭酸セシウム（３７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に、水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で緩衝された水中３０～１００％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート１２（５７．４ｍｇ、５８％）を無色の粘性の油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：計算値９６４．４２；実測値８６５．３［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］＋。
ＩＩＩ．（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート塩酸塩（ＶＩＩ－６１）の合成
酢酸エチル（５ｍＬ）中の（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２，２－ジメチル－４－オキソ－３，８，１１，１４，１７，２０，２３－ヘプタオキサ－５－アザヘキサコサン－２６－オエート１２（５７．４ｍｇ、０．０５９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２．４ｍＬ、エチルエーテル中１Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌した。全ての溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で緩衝された水中０～７０％のアセトニトリル）によって精製した。所望の画分を組み合わせて、ＨＣｌ溶液（６５μＬ、１Ｎ）を加え、凍結乾燥させて、（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル１－アミノ－３，６，９，１２，１５，１８－ヘキサオキサヘンイコサン－２１－オエート塩酸塩（１９ｍｇ、３５％）を粘性の淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ １１．７１（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，２Ｈ）、８．２８－８．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９０（ｔｄ，Ｊ＝９．２、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１－７．００（ｍ，１Ｈ）、６．１７（ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８、８．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２－３．４８（ｍ，２４Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ，１Ｈ）、２．３０－２．１７（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．７、１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．５６－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値８６４．３７；実測値８６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（ＶＩＩ－６２）の合成
Figure 0007682155000135
Ｉ．Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド（１４）の合成
無水エタノール（３ｍＬ）中のＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド７（５０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド水溶液（１６２ｍｇ、０．１５ｍＬ、３７重量％、２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５０℃で１８時間加熱し、得られた濁った反応混合物をろ過し、無水エタノール及びヘキサンで洗浄した。得られた白色の固体を、高真空下に置いて、Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１４（３８５ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４７（ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、５．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．３３（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ、４Ｈ）、１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値５２９．１７；実測値５３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＩ．イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（ＶＩＩ－６２）の合成
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＮ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド１４（５７．３ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２８ｍｇ、３８μＬ、０．２１７ｍｍｏｌ）を加えた後、イソプロピル（クロロ（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート１５（３６．４ｍｇ、３０μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で２日間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸で緩衝された水中５０～１００％のアセトニトリル）によって精製し、所望の画分を組み合わせて、凍結乾燥させて、イソプロピル（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（フェノキシ）ホスホリル）－Ｌ－アラニネート（１６ｍｇ、１９％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７、８．８、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１－７．０１（ｍ，４Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｐｄ、Ｊ＝６．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８－４．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９９－３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．１４（ｍ，４Ｈ）、１．９８（ｑ，Ｊ＝１２．１、１１．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８、７．２、１．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６－１．０９（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値７９８．２５；実測値７９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）（ヒドロキシ）ホスホリル）オキシ）メチルイソプロピルカーボネート（ＶＩＩ－６０）の合成
Figure 0007682155000136
ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（１．００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、クロロメチルイソプロピルカーボネート（２．１７ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１０当量）及びジイソプロピルエチルアミン（２．７１ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。溶液を室温で２日間撹拌した。反応混合物を、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ－１８、０．１％のギ酸を含む水／アセトニトリル）によって精製して、表題化合物（３０９ｍｇ、２６％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．６（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ）、６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ）、５．９７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．６５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３－４．８７（ｍ，１Ｈ）、４．２７－４．２１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｑ，Ｊ＝７．２、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．３２－２．２２（ｍ，４Ｈ）、１．９３－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２４（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｅ：計算値７２５．１８；実測値７２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
以下の例示的な化合物を、上記の方法を用いて調製した。これらのさらなる化合物についての特性評価データが以下に示される。
ＶＩＩ－６：２－（１－（アセチル－Ｌ－ロイシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000137
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．３６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１４（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．９１（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、ＮＨＣＯＣＨ３）、５．８８（１Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨＮＨＣＯ）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０８（３Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ３）、１．８９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８６－１．７６（２Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ ２ＣＨ（ＣＨ３）２の２Ｈ）、１．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ ２ＣＨ（ＣＨ３）２の１Ｈ）、１．３３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、１．０７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２の１×ＣＨ３）、０．９７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２の１×ＣＨ３）；ｍ／ｚ：６７７［Ｍ＋Ｎａ］＋、６５５［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６５５．２６２３、Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５５．２６２１）。
ＶＩＩ－７：１－メチルシクロプロピル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007682155000138
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５又はピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５又はピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５又はピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５又はピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２８（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３０（２Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．７６（３Ｈ、ｓ、ＣＨ３）、１．４７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２４（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒＨ－２、Ｈ－３の２Ｈ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８６（２Ｈ、ｍ、ｃＰｒＨ－２、Ｈ－３の２Ｈ）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６、－１２４．３；ｍ／ｚ：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、５９８．２０３５、Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９８．２０４３）．
ＶＩＩ－８：１－（イソブチリルオキシ）エチル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007682155000139
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５１（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３８（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．１５（１Ｈ、ｑ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＯＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、６．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２８（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．６３（１Ｈ、七重線、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＯＣＨ（ＣＨ３）２）、２．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．７４（３Ｈ、ｄ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＯＣＨ（ＣＨ ３）Ｏ）、１．４７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、（ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）、１．２１（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，２７．０、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６５８．２５５３、Ｃ３０Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５８．２２５４）．
ＶＩＩ－９：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000140
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１１（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．９２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、３．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．１９（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．５Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｃの１Ｈ）、４．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．５Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｃの１Ｈ）、４．２８（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３８（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３６（３Ｈ、ｓ、ＣＣＨ３）、２．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７３．５、－１２４．１（ｄｄｄ，２７．０、９．５、３．０Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６１２．１８３５、Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ７Ｏ５Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２．１８５７）．
ＶＩＩ－１０：２－モルホリノエチル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007682155000141
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３５（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣＯＯＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．７０、３．６８（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．８４（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＣＯＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、２．５８、２．５７（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、２．２８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，２７．０、１１．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－１２：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（モルホリン－４－カルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000142
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ ０．５Ｈｚ、）、８．１０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０ ３．８３、３．８２（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．０Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．９４（４Ｈ、ｂｒ ｓ、モルホリンの４Ｈ）、２．３３－２．２５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．５５－１．９０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９４－１．８４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５２－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．５、－１２４．４；ｍ／ｚ：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６１３．２１６３、Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３．２１５２）．
ＶＩＩ－１３：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（３－モルホリノプロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000143
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（１Ｈ、ｔ、Ｊ ５．０Ｈｚ、ＣＯＮＨＣＨ２）、８．７９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．３６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １２．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．８５、３．８４（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．６０－３．５６（２Ｈ、ｍ、ＣＯＮＨＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．５７－２．５４（２Ｈ、ｍ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎ）、２．５１（４Ｈ、ｂｒ ｓ、モルホリンの４Ｈ）、２．３０－２．２６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２３－２．１８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９３－１．８４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８４－１．７８（２Ｈ、ｍ、ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）、１．５１－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．５（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－１４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（３－（ジメチルアミノ）プロピル）カルバモイル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000144
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．４９（１Ｈ、ｓ ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３６（１Ｈ、ｔ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ピラゾールＣＯＮＨ）、８．２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ０．５Ｈｚ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．６３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５８－３．５２（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ ２ＣＨ３、ピラゾールＣＯＮＨＣＨ ２）、３．３６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．４４（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ ２Ｎ（ＣＨ３）２）、２．２６（６Ｈ、ｓ、Ｎ（ＣＨ３）２）、２．３０－２．１８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９３－１．８３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．７９（２Ｈ、五重線、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２）、１．５１－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６、－１２４．５；ｍ／ｚ：６２８［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２８．２６２８、Ｃ２９Ｈ３５Ｆ２Ｎ９Ｏ３Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２８．２６２４）．
ＶＩＩ－１５：３－モルホリノプロピル４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート
Figure 0007682155000145
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５），７．６４（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、４．６１（２Ｈ、６．５Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎの２Ｈ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．６６、３．６５（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．５２（２Ｈ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ２ＣＨ ２Ｎの２Ｈ）、２．４４（４Ｈ、ｍ、モルホリンの４Ｈ）、２．３０－２．２４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２４－２．１７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０５（２Ｈ、五重線、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ２Ｎ）、１．９３－１．８３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５１－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７（ｄｄｄ，Ｊ ２８．５、５．５、４．０Ｈｚ）、－１２４．３（ｄｄｄ，Ｊ ２８．０、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６７１［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６７１．２５６０、Ｃ３１Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７１．２５７０）．
ＶＩＩ－１６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート塩化水素塩
Figure 0007682155000146
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．６６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２５（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ８．５、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２ｘ 、６．２ｘ（２ｄ、ＡＢシステム、ＪＨｚ、ＮＣＨ２ＯＣＯ）、４．３２（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．０Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ２）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３０（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．００（５Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ、ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．８８－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３８－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、３Ｈ ｏｆ ＣＨ（ＣＨ ３）２）、０．８３（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、３Ｈ ｏｆ ＣＨ（ＣＨ ３）２）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １６８．８、１６０．２、１５７．６、１５７．５（ｄ，Ｊ ２３６．０Ｈｚ）、１５３．５（ｄｄ，Ｊ ２５９．０、４．５Ｈｚ）、１４９．４、１３９．５（ｄ，６．５Ｈｚ）、１３８．２（ｔ，Ｊ １４．５Ｈｚ）、１３２．６（ｄ，８．５Ｈｚ）、１３２．３、１３１．９（ｄｄ，２２．５、９．５Ｈｚ）、１２４．４、１２１．４、１２０．３、１１７．８、１０９．２（ｂｒ ｄ，Ｊ ３４．０Ｈｚ）、７６．０、７３．６、６３．０、６０．８、５７．４、３０．９（２Ｃ）、２９．８、１８．６、１７．７、１６．１；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０（ｄ，Ｊ ２８．５Ｈｚ）、－１２４．１（ｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２９．２４７７、Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．２４６５）．
ＶＩＩ－１７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－プロリネート塩化水素塩
Figure 0007682155000147
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４８（１Ｈ、ｓ、１×ＮＨ）、９．３２（１Ｈ、ｂｒ ｓ、１×ＮＨ）、８．６６（１Ｈ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．２２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０７（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ ２ＯＣＯＣＨＮ）、４，４２（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ ８．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．２３－３．１１（２Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨＮＨＣＨ ２）、２．２７－２．１９（１Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ（ＮＨ）ＣＨ ２の１Ｈ）、２．１０－２．０４（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９８－１．８０（５Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ、ＣＯＣＨ（ＮＨ）ＣＨ ２ＣＨ ２の３Ｈ）、１．３８－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０（ｄ，Ｊ ２７．５Ｈｚ）、－１２４．１（ｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－１８：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェート
Figure 0007682155000148
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４５（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．３０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．１３（１Ｈ、ｓ ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、８．０６（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２８－６．２１（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、４．３１（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３０（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １０．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１０－２．０３（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８８－１．７８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．７７（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ ３）Ｏ）、１．３８－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．０８（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．８、－１２４．２；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －３．３；ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２４．１６１０、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ６ＰＳ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２４．１６００）．
ＶＩＩ－１９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルグリシネート塩化水素塩
Figure 0007682155000149
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．２３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２５（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２Ｏ又はＣＯＣＨ ２ＮＨ２）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．８９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２Ｏ又はＣＯＣＨ ２ＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０４（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９１－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４１－１．２９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．９、－１２４．１；ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、５８７．１９９６、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８７．１９９５）．
ＶＩＩ－２０：ナトリウム１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルホスフェート
Figure 0007682155000150
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ８．０５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．８６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．５５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．５２（１Ｈ、ｓ ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．３７（１Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．５９（１Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．００（１Ｈ、ｔ、Ｊ ７．５Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ３）Ｏ）、３．９４（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４３（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１６－２．０８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０７－２．００（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．６９（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ ３）Ｏ）、１．６８－１．６０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３６－１．２５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ －７２．８、－１２４．８；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １．２；ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－２１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート塩化水素塩
Figure 0007682155000151
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．４３（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２６（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ８．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４、６．２４（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５、Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．８６（１Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ（ｔＢｕ）ＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３８－３．３０（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０５（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９１－１．８１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４０－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．９３（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ ３）３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．９、－１２４．１；ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６４３．２６０７、Ｃ３０Ｈ３６Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．２６２１）．
ＶＩＩ－２３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－アミノ－２－メチルプロパノエート塩化水素塩
Figure 0007682155000152
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．５２（２Ｈ、ｂｒ ｓ、２×ＮＨ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、３．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １２．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１１－２．０４（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９１－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４３（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）２）、１．４１－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．９、－１２４．１；ｍ／ｚ：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６１５．２３４３、Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１５．２３０９）．
ＶＩＩ－２４：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 0007682155000153
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７１（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．４８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、７．６３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ８．５、３．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１１（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ２Ｏ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．６９（４Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯ）、２．３２－２．２．１８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９４－１．８３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５２－１．４２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １７５．８、１７１．６、１５９．８、１５８．２、１５７．５（ｄ，Ｊ ２３７．５Ｈｚ）、１５３．４（ｄｄ，Ｊ ２６０．５、４．５Ｈｚ）、１５０．１、１３９．７（ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）、１３８．７（ｔ，Ｊ １４．５Ｈｚ）、１３３．０（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、１３０．４（ｄ，Ｊ ５．０Ｈｚ）、１２９．９（ｄｄ，Ｊ ２２．５、９．０Ｈｚ）、１２２．０、１２１．８、１１９．４、１１８．６、１０７．６（ｄｄ，Ｊ ４０．５、５．５Ｈｚ）、７６．４、７２．４、６３．７、６１．５、３１．０、３０．９、２８．７、２８．５、１５．７；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．５ ｄｄ、Ｊ ２７．５、９．５Ｈｚ）、－１２４．４（ｄｄｄ，Ｊ ２８．５、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６３０．１９２７、Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０．１９４１）．
ＶＩＩ－２８：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル２－モルホリノアセテート
Figure 0007682155000154
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．１７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ８．５、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１３（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．７３、３．７２（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．２９（２Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ２Ｎ）、２．５７、２．５６（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、ＪＨｚ、モルホリンの４Ｈ）、２．３２－２．２６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２６－２．１８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９４－１．８４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５２－１．４２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、７．０、２．５Ｈｚ）、－１２４．４（（ｄｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５、２．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６５７［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６５７．２４３２、Ｃ３０Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５７．２４１４）．
ＶＩＩ－２９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネート
Figure 0007682155000155
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７２（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．１６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、３．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１４、６．１０（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １０．５Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．２６（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４０－３．３２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４、ＣＯＣＨＮＨ２）、２．３３－２．２５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２３－２．１７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０５－２．０１（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、１．９４－１．８３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５１－１．４１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．９１（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）、０．８２（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．７、－１２４．４；ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６２９．２４７４、Ｃ２９Ｈ３４Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２９．２４６５）．
ＶＩＩ－３０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネートベンゼンスルホン酸
Figure 0007682155000156
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．２７（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．２４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．６９－７．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ６ Ｈ ５ＳＯ３Ｈの２Ｈ）、７．３２－７．２４（４Ｈ、ｍ、Ｃ６ Ｈ ５ＳＯ３Ｈの３Ｈ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４、６．２５（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、４．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．５Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１４－２．０６（５Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９０－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４１－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８９（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２の１×ＣＨ３）、０．８６（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ３）２の１×ＣＨ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．６、－１２４．５；ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－３１：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルＬ－バリネートメタンスルホン酸塩
Figure 0007682155000157
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．３４（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．２４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３又はＨ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４、６．２５（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、４．０４（１Ｈ、ｔ、Ｊ ５．０Ｈｚ、ＣＯＣＨＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３８－３．３０（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３１（３Ｈ、ｓ、ＣＨ ３ＳＯ３Ｈ）、２．１６－２．０４（５Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ、ＣＨＣＨ（ＣＨ３）２）、１．９１－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４０－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．９０（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）、０．８６（３Ｈ、ｄ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＣＨ（ＣＨ ３）２の１×ＣＨ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０、－１２４．１；ｍ／ｚ：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－３５：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエート
Figure 0007682155000158
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７０（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．４８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．６３（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．８６（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１３、６．０８（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １０．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＯ）、４．２５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．２０（１Ｈ、ｓ、ＣＯＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＮＨ２）、２．３２－２．２４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２４－２．１６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９３－１．８２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５０－１．４０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．８９（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．６、－１２４．４；ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６４３．２５９５、Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ８Ｏ４Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４３．２６２１）．
ＶＩＩ－３６：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエートベンゼンスルホン酸
Figure 0007682155000159
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．７４（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２９（２Ｈ、ｍ、２×ＮＨ２）、８．２５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．５９－７．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈの２Ｈ）、７．３２－７．２３（４Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３Ｈの３Ｈ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４、６．２６（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ２ＣＯ）、４．３３（ｔｔ，Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．９１（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０５（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９２－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４１－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．９３（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １６８．５、１６０．２、１５７．５（ｄ，Ｊ ２３４．０Ｈｚ）、１５７．５、１５３．５（ｄ，Ｊ ２５８．０Ｈｚ）、１４９．４、１４８．９、１３９．６（ｄ，Ｊ ７．５Ｈｚ）、１３８．１（ｄ，Ｊ １４．５Ｈｚ）、１３２．６（ｄ，Ｊ ９．０Ｈｚ）、１３２．４（ｄ，Ｊ ３．０Ｈｚ）、１２８．７、１２８．０、１２５．９、１２４．４、１２１．４、１２０．３、１１７．９、７６．０、７３．７、６３．０、６０．８、３３．７、３０．９（２Ｃ）、２６．４、１６．１；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．９、－１２４．１；ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ＶＩＩ－３７：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル４－（モルホリノメチル）ベンゾエート
Figure 0007682155000160
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １１．７３（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．４２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０２（２Ｈ、ｄ、Ｊ ８．０Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４の２Ｈ）、７．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ ８．０Ｈｚ、Ｃ６Ｈ４の２Ｈ）、６．８５（１Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２ＣＯ）、４．２７（１Ｈ、ｔｄｄ、Ｊ １１．５、４．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．７０、３．６９（４Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ ４．５Ｈｚ、モルホリンの４Ｈ）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．５４（２Ｈ、ｓ、Ｃ６Ｈ４ＣＨ ２Ｎ）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．４２（４Ｈ、ｂｒ ｓ、モルホリンの４Ｈ）、２．３２－２．２６（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２６－２．１８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．９４－１．８４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５２－１．４２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．５、－１２４．４；ｍ／ｚ：７３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－３９：（１Ｒ，２Ｒ）－２－（（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）カルボニル）シクロヘキサン－１－カルボン酸
Figure 0007682155000161
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １２．２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＯＨ）、１１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３４（１Ｈ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１３、６．０５（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．０、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．７８－２．４０（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサン ジカルボン酸Ｈ－１又はＨ－２）、２．１２－２．０４（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９７－１．８２（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサン ジカルボン酸Ｈ－１又はＨ－２の１Ｈ）、１．９０－１．８１（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ、シクロヘキサン ジカルボン酸Ｈ－３、Ｈ－４、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．６５（２Ｈ、ｂｒ ｓ、シクロヘキサン ジカルボン酸Ｈ－３、Ｈ－４、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．３９－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２７－１．１７（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサン ジカルボン酸Ｈ－３、Ｈ－４、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．８、－１２４．２；ｍ／ｚ：６８４［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６８４．２４１６、Ｃ３２Ｈ３５Ｆ２Ｎ７Ｏ６Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８４．２４１０）．
ＶＩＩ－４０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノエートメタンスルホン酸塩
Figure 0007682155000162
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １２．４７（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ）、８．６８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３０（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．２５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．３４、６．２６（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １１．０Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｏ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４の１Ｈ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ（Ｃ（ＣＨ３）３）ＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３９－３．３１（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．３０（３Ｈ、ｓ、ＣＨ ３ＳＯ３Ｈ）、２．１２－２．０４（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９０－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４０－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、０．９３（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ３）３）；１３Ｃ ｎｍｒ（１００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １６８．５、１６０．２、１５７．６、１５７．５（ｄ，Ｊ ２３６．０Ｈｚ）、１５５．７（ｄｄ，Ｊ ２６０．０、４．５Ｈｚ）、１４９．４、１３９．５（ｄ，Ｊ ６．５Ｈｚ）、１３８．２（ｔ，Ｊ １４．０Ｈｚ）、１３２．６（ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、１３２．４、１２４．４、１２１．４、１２０．３、１１７．９、７６．０、７３．７、６５．４、６３．０、６０．８、３３．７、３０．９（２Ｃ）、２６．４、１６．１；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．９、－１２４．０；ｍ／ｚ：６４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－４２：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４Ｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000163
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＯＨ－２）、５．２３－５．２１（２Ｈ、ｍ、Ｈ－１、ＯＨ－３）、５．０９（１Ｈ、ｄ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＯＨ－４）、４．６１（１Ｈ、ｔ、Ｊ ５．５Ｈｚ、ＯＨ－６）、４．３３（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、ｃＨｅｘＨ－１又はＨ－４）、３．７９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、Ｈ－２）、３．７０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ １１．０、５．５Ｈｚ、１×Ｈ－６）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４５－３．３２（３Ｈ、ｍ、ｃＨｅｘＨ－１又はＨ－４、Ｈ－３、１×Ｈ－６）、３．２４－３．２１（１Ｈ、ｍ、Ｈ－４）、２．１２－２．０４（４Ｈ、ｍ、４Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．９１－１．８１（１Ｈ、ｍ、２Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．４０－１．３１（２Ｈ、ｍ、２Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．８、－１２４．２；ｍ／ｚ：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６６２．２２１９、Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．２２０３）．
ＶＩＩ－４３：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４Ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１－（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－６－（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド
Figure 0007682155000164
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４９（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０９（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．５、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ４．０Ｈｚ、Ｈ－１）、５．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ、１×ＯＨ）、４．９３（２Ｈ、ｂｒ ｍ、２×ＯＨ）、４．５４（１Ｈ、ｂｒ ｓ、１×ＯＨ）、４．３９（１Ｈ、ｔ、Ｊ ３．５Ｈｚ、Ｈ－２）、４．３３（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、ｃＨｅｘＨ－１又はＨ－４）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ ７．０、３．０Ｈｚ、Ｈ－３）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ １０．０Ｈｚ、１×Ｈ－６）、３．５８－３．５２（２Ｈ、ｍ、Ｈ－４、１×Ｈ－６）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４５－３．４２（１Ｈ、ｍ、Ｈ－５）、３．３５（１Ｈ、ｍ、ｃＨｅｘＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０４（４Ｈ、ｍ、４Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．９２－１．８１（２Ｈ、ｍ、２Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．４０－１．３１（２Ｈ、ｍ、２Ｈ ｏｆ ｃＨｅｘＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．７、－１２４．２；ｍ／ｚ：６６２［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６６２．２１９５、Ｃ２９Ｈ３３Ｆ２Ｎ７Ｏ７Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６２．２２０３）．
ＶＩＩ－４９：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル水素ホスフェートトリス塩
Figure 0007682155000165
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４６（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．５１（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．０６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ １０．０、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ８．５、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．１２（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ３）ＯＰ）、４．３２（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．４４（６Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ ２ＯＨ）３）、３．３５（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０５（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９１－１．８１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．６６（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、ＮＣＨ（ＣＨ ３）ＯＰ）、１．４０－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；３２Ｐ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ０．２；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７２．６、－１２４．４；ｍ／ｚ：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－５０：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルグリシネートベンゼンスルホン酸塩
Figure 0007682155000166
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ １１．４７（１Ｈ、ｓ、ＮＨ）、８．６７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．３７（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．２３（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ２）、８．０９（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ ９．５、６．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．５９－７．５６（２Ｈ、ｍ、Ｃ６ Ｈ ５ＳＯ３Ｈの２Ｈ）、７．３２－７．２５（４Ｈ、ｍ、Ｃ６ Ｈ ５ＳＯ３Ｈの３Ｈ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２６（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２ＣＯ）、４．３４（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．９２（２Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯＣＨ ２ＮＨ２）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３９－３．３３（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１２－２．０５（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．９１－１．８０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．４１－１．３０（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０、－１２４．１；ｍ／ｚ：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－５６：４－（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メトキシ）－４－オキソブタン酸トリス塩
Figure 0007682155000167
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．５２（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．４９（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．１６（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．１３（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－５、チアゾールＨ－５、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、７．１３－７．０７（１Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．２４（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ８．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．６９（２Ｈ、ｓ、ＮＣＨ２Ｏ）、７．３９（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １１．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５９（６Ｈ、ｓ、３×ＣＣＨ ２ＯＨ）、３．５５（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｂｒ ｔ、Ｊ １０．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．５４（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ）、２．３９（２Ｈ、ｔ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯの２Ｈ）、２．１２－２．０４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．１５－１．９８（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．５５－１．４４（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３２－１．２１（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ －７３．４、－１２４．７；ｍ／ｚ：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－６８：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドクエン酸共結晶
Figure 0007682155000168
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ ８．５３（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．２９（３Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．０８（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．２９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．１４（０．５Ｈ、ｂｒ ｓ、ＣＯＨ）、４．３３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、３．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３５（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．７４、２．６４（３Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １５．５Ｈｚ、３×０．５ ＣＣＨ ２ＣＯ２Ｈ）、２．０８（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の４Ｈ）、１．８５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３５（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１０（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ６－ＤＭＳＯ）δ －７３．０、－１２４．２；ｍ／ｚ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＶＩＩ－６９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェートビス（トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン）塩
Figure 0007682155000169
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ ７．８９（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．８０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．４５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．４４（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３又はＨ－５）、７．３３（１Ｈ、ｍ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ ６．５Ｈｚ、ＮＣＨ２ＯＰ）、３．９３（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １２．０、３．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５８（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．５７（１２Ｈ、ｓ、２×Ｈ２ＮＣ（ＣＨ ２ＯＨ）３）、３．４５（１Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．１４（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １０．５Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．０３（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １２．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６）、１．６３（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．３２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．１１（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）；３１Ｐ ｎｍｒ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ １．０５；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ －７２．８（ｄ，２６．０Ｈｚ）、－１２４．７（ｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：６１０［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、６１０．１４３２、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ６ＰＳ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１０．１４４４）．
ＶＩＩ－７０：ベンジル（（Ｓ）－１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチル－１－オキソペンタン－２－イル）カルバメート
Figure 0007682155000170
１Ｈ ｎｍｒ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．５０（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、８．３５（１Ｈ、ｓ、ピラゾールＨ－３、Ｈ－５の１Ｈ）、８．１４（１Ｈ、ｓ、チアゾールＨ－５又はピラゾールＨ－５）、７．６５（１Ｈ、ｔｄ、Ｊ ９．０、６．０Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、７．３５－７．３０（５Ｈ、ｍ、Ｃ６Ｈ５）、６．９０（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ ９．０、３．０、２．５Ｈｚ、ピリジンＨ－４又はＨ－５）、５．６６（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨＣＯ）、５．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ ９．０Ｈｚ、ＮＨ）、５．１４、５．１１（２Ｈ、２ｄ ＡＢシステム、Ｊ １２．５Ｈｚ、ＯＣＨ ２Ｃ６Ｈ５）、４．２７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １１．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、３．５６（２Ｈ、ｑ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ ２ＣＨ３）、３．３７（１Ｈ、ｔｔ、Ｊ １０．５、４．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－１又はＨ－４）、２．２９（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ １２．０Ｈｚ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、２．２２（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８９（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．８２（２Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、１．４７（２Ｈ、ｍ、シクロヘキサンＨ－２、Ｈ－３、Ｈ－５、Ｈ－６の２Ｈ）、１．２２（３Ｈ、ｔ、Ｊ ７．０Ｈｚ、ＯＣＨ２ＣＨ ３）、１．０７（２Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ ５．５Ｈｚ、１×ＣＨ（ＣＨ ３）２）、０．９６（３Ｈ、ｄ、Ｊ ６．０Ｈｚ、１×ＣＨ（ＣＨ ３）２）；１９Ｆ ｎｍｒ（３８０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ －７２．５（ｄ，Ｊ ２７．５Ｈｚ）、－１２４．４（ｄｄ，Ｊ ２７．０、９．５Ｈｚ）；ｍ／ｚ：７６９［Ｍ＋Ｎａ］＋、７４７［Ｍ＋Ｈ］＋（実測値［Ｍ＋Ｈ］＋、７４７．２８８５、Ｃ３７Ｈ４０Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓ 必要値［Ｍ＋Ｈ］＋ ７４７．２８８３）．
実施例４
樹状細胞（ＤＣ）を用いた化合物スクリーニングプロトコル
Ａ．材料
ヒトＰＢＭＣ細胞（ＰＰＡ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｇｒｏｕｐ、Ｃａｔ Ｎｏ．１５－０００２１）；ＲＰＭＩ培地１０％のＦＢＳ；ＧＭＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ Ｎｏ．３００－０３）及びＩＬ４（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ Ｃａｔ Ｎｏ．２００－０４）；白色透明底９６ウェルプレート（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．０７－２００－５８７、Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９０３）；ヒトＩＬ－２ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＤＹ２０２）；ヒトＩＬ－６ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＤＹ２０６）；Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ Ｎｏ．Ｇ７５７３）；ＤｙｎａｂｅａｄｓヒトＴ－活性化因子ＣＤ３／ＣＤ２８（Ｆｉｓｈｅｒ、Ｃａｔ Ｎｏ．１１１．６１Ｄ）；抗ヒトＣＤ３（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．５５５３３６）；ＣＤ２８、Ｃｌｏｎｅ ＣＤ２８．２（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ Ｉｎｃ．Ｃａｔ Ｎｏ．ＩＭ１３７６）；組換えヒトＩＬ－２タンパク質（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃａｔ Ｎｏ．２０２－ＩＬ－５００）。
Ｂ．樹状細胞の分化
供給業者から入手したヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）（４億個）を、１６ｍｌのＲＰＭＩ培地（１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ））を含む３つのＴ－１７５フラスコに移し、３７℃で２時間インキュベートした。２時間後、浮遊ＰＢＬを除去し、細胞を、１０ｍｌの培地ですすいだ。ＰＢＬ及び培地を、Ｔ細胞増殖のために取っておいた。顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）（１００ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）を含む１６ｍｌの新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）を加え、フラスコを、３７℃の培養器中に保持した。３日後、新鮮なＧＭＣＳＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）及びＩＬ４（２０ｎｇ／ｍｌ）を、フラスコに加え、インキュベーションを続けた。
Ｃ．Ｔ細胞の増殖
Ｔ－１７５フラスコを、約２時間にわたって１μｇ／ｍｌの抗ＣＤ３（１６μｌの１ｍｇ／ｍｌのストック）及び５μｇ／ｍｌの抗ＣＤ２８（４００μｌの２００μｇ／ｍｌのストック）を含む１６ｍｌのＰＢＳで被覆した。沈降させた後、２×１０８個のＰＢＬを、６０μｌのＩＬ２を含む６０ｍｌのＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）中で再懸濁させた。コーティング溶液を、フラスコから吸引し、細胞を、刺激フラスコに加えた。３日後、刺激フラスコを叩いて、フラスコの底に詰まった細胞を取り除いた。また、新たなＴ－１７５フラスコに、１×１０６個の細胞／ｍｌで６０μｌのＩＬ２を含む６０ｍｌの培地中で再度播種した。
Ｄ．ＣＲＳアッセイ
４日後、樹状細胞を、沈降し（１０００ｒｐｍ／１０分）、培地を吸引することによって収集した。新鮮なＲＰＭＩ培地（１０％のＦＢＳ）中で細胞を再懸濁させた後、細胞を、白色透明底９６ウェルプレート上で平板培養した（５０μｌ中２５Ｋ／ウェル）。２倍濃縮試験化合物を含むウェル当たり１００μｌのＲＰＭＩ培地を、上記の細胞培養培地に加え（最終濃度は、１倍になる）、プレートを、３７℃で１時間にわたってプレインキュベートした。
１時間の化合物のプレインキュベーションの後、ウェル当たり５０μｌのＴ細胞（１．７ｋ／ウェル）を、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（１．７ｋ／ウェル）と共に加え、プレートを、３７℃で一晩インキュベートした。
インキュベーションの後、ＩＬ６ ＥＬＩＳＡのために８０μｌの上清を、及びＩＬ２ ＥＬＩＳＡのために８０μｌの上清を、各ウェルから収集した。ＥＬＩＳＡを、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからの説明書に従って行った。細胞培養プレートの残っている４０μｌ／ウェルに、２５μｌのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を加え、混合物を、振とう器において１～２分間インキュベートした。化合物の細胞毒性を決定するために、プレートを、発光強度について読み取った。結果が、表１に示される。
Figure 0007682155000171
 *ＩＬ６は、T細胞によって活性化される樹状細胞によって主に産生され、ＩＬ２は、活性化されたT細胞によってのみ産生される。
**NDは、正確な阻害曲線が、化合物の不溶性、アッセイにおける人為的影響、及び/又は他の要因のために生成することができなかったことを示す。
開示される発明の原理を適用することができる多くの可能な実施形態を考慮すると、例示した実施形態は、本発明の単に好ましい実施例にすぎないと認識すべきであり、及び本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲により定義される。したがって、本発明者らは、これらの特許請求の範囲及び趣旨に包含される全てを本発明者らの発明として特許請求する。

Claims (12)

  1. サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）に罹患しているか、又はＣＲＳを発症する危険性のある対象における、ＣＲＳを治療及び／又は予防する方法に用いるための医薬組成物であって、式ＶＩＩで表される構造を有する化合物、又はその塩、溶媒和物若しくはＮ－オキシド
    Figure 0007682155000172
    （式中、
    Ｒはアルキルホスフェートであるか；または
    ＲはＨである）
    を含む、医薬組成物。
  2. 前記化合物が、以下：
    ＶＩ－１７６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
    ＶＩ－１７７：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｓ，４ｓ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド；
    ＶＩＩ－２：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート；
    ＶＩＩ－３：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル）ホスフェート；
    ＶＩＩ－４：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチルホスフェート二ナトリウム塩；
    ＶＩＩ－１１：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドヘミ酒石酸塩；
    ＶＩＩ－１８：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェート；
    ＶＩＩ－２０：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチルホスフェート二ナトリウム塩；
    ＶＩＩ－４９：１－（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エチル二水素ホスフェートトリス塩；
    ＶＩＩ－６３：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェートトリス塩；
    ＶＩＩ－６４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミド塩酸塩；
    ＶＩＩ－６５：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドベンゼンスルホネート；
    ＶＩＩ－６６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドタートレート；
    ＶＩＩ－６７：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドナトリウム塩；
    ＶＩＩ－６８：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドヘミシトレート；
    ＶＩＩ－６９：（４－（４－（（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル）チアゾール－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェートジトリス塩；
    ＶＩＩ－１０４：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドホスフェート；
    ＶＩＩ－１０５：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドゲンチセート；又は
    ＶＩＩ－１０６：Ｎ－（３－（３，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－１－（（１ｒ，４ｒ）－４－エトキシシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チアゾール－４－カルボキサミドスクシネート
    から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記化合物が、
    Figure 0007682155000173
    又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記医薬組成物の投与の前の兆候又は症状の重症度と比較して、ＣＲＳの兆候又は症状を改善する、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 前記兆候又は症状が、発熱である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 前記対象が、
    ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を以前に施された対象である；又は
    ＣＲＳが既知の副作用、起こり得る副作用、又は潜在的な副作用である第１の治療を施される予定であるか、又は現在施されている対象である、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 前記第１の治療が、細胞療法を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記細胞療法が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）発現療法、トランスジェニック受容体療法、又はこれらの組合せを含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 第２の治療薬と組み合わせて投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記第２の治療薬が、ステロイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、又はこれらの組合せである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記ステロイドが、アルクロメタゾン、アルゲストン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルペロロン、フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ハロプレドン、ハイドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバール、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、又はこれらの任意の組合せであり；
    前記抗炎症剤が、アミノサリチレート、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ジクロフェナク、エトドラク、ファモチジン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、イブプロフェン、インドメタシン、メクロフェナメート、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピロキシカム、サルサラート、スリンダク、トルメチン、又はこれらの組合せであり；又は
    前記免疫抑制剤が、メルカプトプリン、コルチコステロイド、アルキル化剤、カルシニューリン阻害剤、イノシン一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、又はこれらの組合せである、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記第２の治療薬が、デキサメタゾン又はプレドニゾン、又はこれらの組合せである、請求項１０に記載の医薬組成物。
JP2022507589A 2019-08-08 2020-08-07 サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法 Active JP7682155B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962884457P 2019-08-08 2019-08-08
US62/884,457 2019-08-08
PCT/US2020/045402 WO2021026451A1 (en) 2019-08-08 2020-08-07 Compounds and method for treating cytokine release syndrome

Publications (4)

Publication Number Publication Date
JP2022543843A JP2022543843A (ja) 2022-10-14
JPWO2021026451A5 JPWO2021026451A5 (ja) 2023-08-15
JP2022543843A5 JP2022543843A5 (ja) 2023-08-15
JP7682155B2 true JP7682155B2 (ja) 2025-05-23

Family

ID=72145533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022507589A Active JP7682155B2 (ja) 2019-08-08 2020-08-07 サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20220249475A1 (ja)
EP (1) EP4009974A1 (ja)
JP (1) JP7682155B2 (ja)
CN (1) CN114698370A (ja)
BR (1) BR112022001418A2 (ja)
CA (1) CA3147443A1 (ja)
MX (1) MX2022001596A (ja)
WO (1) WO2021026451A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10357920B4 (de) 2003-12-11 2009-07-09 Daimler Ag Fahrzeug-Beleuchtungseinrichtung
WO2022187303A1 (en) * 2021-03-03 2022-09-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. A method for treating a disease or condition using a pyrazole compound or formulation thereof
US20240382470A1 (en) * 2021-09-08 2024-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Irak Inhibitor for Treating Cytokine Release-Related Conditions Associated With Infection by a Respiratory Virus

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018081294A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
WO2018089199A1 (en) 2016-10-26 2018-05-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Oxazole derivatives for use as irak inhibitors and method for their preparation
JP2018513177A (ja) 2015-04-22 2018-05-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラゾール化合物ならびにこの化合物を作製および使用するための方法

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4738851A (en) 1985-09-27 1988-04-19 University Of Iowa Research Foundation, Inc. Controlled release ophthalmic gel formulation
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US4882150A (en) 1988-06-03 1989-11-21 Kaufman Herbert E Drug delivery system
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
WO1990013327A1 (en) 1989-04-28 1990-11-15 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
US5521222A (en) 1989-09-28 1996-05-28 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic pharmaceutical vehicles
EP0431519B1 (en) 1989-12-04 1994-06-15 G.D. Searle & Co. System for transdermal albuterol administration
US5364833A (en) 1990-05-09 1994-11-15 Basf Aktiengesellschaft Cyclohexenone oxime ethers, their preparation and their use as herbicides
US5077033A (en) 1990-08-07 1991-12-31 Mediventures Inc. Ophthalmic drug delivery with thermo-irreversible gels of polxoxyalkylene polymer and ionic polysaccharide
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
IL104068A (en) 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Surfactant-free pharmaceutical aerosol formulation comprising 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propane as propellant
DE69228827T2 (de) 1991-12-18 1999-10-21 Minnesota Mining And Mfg. Co., Saint Paul Mehrschichtige sperrstrukturen
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH & CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
US5277195A (en) 1992-02-03 1994-01-11 Dura Pharmaceuticals, Inc. Portable spirometer
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
CA2147260C (en) 1992-10-19 1999-04-13 Mark Bernard Mecikalski Dry powder inhaler
US5558085A (en) 1993-01-29 1996-09-24 Aradigm Corporation Intrapulmonary delivery of peptide drugs
US6131567A (en) 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5743250A (en) 1993-01-29 1998-04-28 Aradigm Corporation Insulin delivery enhanced by coached breathing
DE69426415T2 (de) 1993-01-29 2001-07-26 Aradigm Corp., Hayward Intrapulmonares hormonabgabesystem
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US5661130A (en) 1993-06-24 1997-08-26 The Uab Research Foundation Absorption enhancers for drug administration
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
NZ281112A (en) 1994-03-07 1998-04-27 Inhale Therapeutic Syst Powdered insulin delivered as an aerosol
IL114193A (en) 1994-06-20 2000-02-29 Teva Pharma Ophthalmic pharmaceutical compositions based on sodium alginate
ES2094688B1 (es) 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5654007A (en) 1995-06-07 1997-08-05 Inhale Therapeutic Systems Methods and system for processing dispersible fine powders
US5700904A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Eli Lilly And Company Preparation of an acylated protein powder
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IT1283911B1 (it) 1996-02-05 1998-05-07 Farmigea Spa Soluzioni oftalmiche viscosizzate con polisaccaridi della gomma di tamarindo
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
US6261547B1 (en) 1998-04-07 2001-07-17 Alcon Manufacturing, Ltd. Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum
US6197934B1 (en) 1998-05-22 2001-03-06 Collagenesis, Inc. Compound delivery using rapidly dissolving collagen film
US6241969B1 (en) 1998-06-26 2001-06-05 Elan Corporation Plc Aqueous compositions containing corticosteroids for nasal and pulmonary delivery
US20020006901A1 (en) 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
AU2001226029A1 (en) 2000-01-10 2001-07-24 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation and method for pulmonary and oral delivery
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
ES2445208T3 (es) 2002-07-29 2014-02-28 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 2,4-pirimidindiamina para uso en métodos para tratar o prevenir enfermedades autoinmunitarias
BRPI0413018B8 (pt) 2003-07-30 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, e, uso de um composto
WO2006133426A2 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
PL2565193T3 (pl) 2009-01-23 2014-07-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Kompozycje i sposoby hamowania szlaku JAK
CN102470135A (zh) 2009-07-28 2012-05-23 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
WO2015157223A1 (en) * 2014-04-07 2015-10-15 University Of Maryland, Baltimore Methods of treating coronavirus infection
US20190336504A1 (en) * 2016-07-15 2019-11-07 Novartis Ag Treatment and prevention of cytokine release syndrome using a chimeric antigen receptor in combination with a kinase inhibitor
CN111699001A (zh) * 2017-12-07 2020-09-22 尤利乌斯·马克西米利安维尔茨堡大学 达沙替尼和其他酪氨酸激酶抑制剂对基因修饰的嵌合抗原受体t细胞的功能的控制和调节
IL311485B1 (en) * 2018-02-16 2026-01-01 Incyte Corp JAK1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
US20240382470A1 (en) * 2021-09-08 2024-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Irak Inhibitor for Treating Cytokine Release-Related Conditions Associated With Infection by a Respiratory Virus

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2018513177A (ja) 2015-04-22 2018-05-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ピラゾール化合物ならびにこの化合物を作製および使用するための方法
WO2018081294A1 (en) 2016-10-26 2018-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole amide compounds as irak inhibitors
WO2018089199A1 (en) 2016-10-26 2018-05-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Oxazole derivatives for use as irak inhibitors and method for their preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal for ImmunoTherapy of Cancer，2018年，Vol.6:56，p.1-14

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022543843A (ja) 2022-10-14
CN114698370A (zh) 2022-07-01
CA3147443A1 (en) 2021-02-11
US20220249475A1 (en) 2022-08-11
BR112022001418A2 (pt) 2022-06-07
WO2021026451A1 (en) 2021-02-11
MX2022001596A (es) 2022-03-11
EP4009974A1 (en) 2022-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11084831B1 (en) Benzopiperazine compositions as BET bromodomain inhibitors
KR101762967B1 (ko) Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
JP5586460B2 (ja) Ｐｋｃ阻害剤としての環状アミン置換ピリミジンジアミン
US20250019380A1 (en) Pi3k-alpha inhibitors and methods of use thereof
JP7682155B2 (ja) サイトカイン放出症候群を治療するための化合物及び方法
EP3309163A1 (en) Substituted dihydropyrrolopyrazole derivative
HK1163076B (en) Compositions and methods for inhibition of the jak pathway

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230804

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230804

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20231110

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240813

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20241111

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20250124

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20250414

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20250513

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7682155

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150