JP7799599B2 - 医薬的に活性な化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法 - Google Patents

医薬的に活性な化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法

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Description

本発明は、医薬的に活性な化合物としてのカンナビノイド誘導体の群、及びその調製方法に関する。
本発明のカンナビノイド誘導体は、カンナビジオール(CBD)の類似体である。CBDは、各種疾患及び障害を治療するのに使用されてきた非向精神性のカンナビノイドである。そのような治療は有望であるが、より有効な治療の必要性が当技術分野には依然としてあり、これが本発明のカンナビノイド誘導体によりもたらされる。
カンナビノイドは、大麻植物の構成成分、又はカンナビノイド受容体CB1若しくはCB2の内因性アゴニスト(エンドカンナビノイド)に、構造的に又は薬理学的に関連する天然及び合成の化合物である。天然にこれらの化合物が生成される唯一の方法は、大麻植物によってである。カンナビス属は、アサ(Cannabis sativa)、インドアサ(Cannabis indica)、及びカンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)(時にアサの一部とみなされる)種を含む、アサ(Cannabaceae)科の顕花植物の属である。
大麻植物は、化合物の非常に複雑な混合物を含む。少なくとも568種の特有の分子が特定されている。これらの化合物には、カンナビノイド、テルペノイド、糖、脂肪酸、フラボノイド、その他の炭化水素、窒素化合物、及びアミノ酸がある。
カンナビノイドは、アドレナリン受容体、カンナビノイド受容体(CB1及びCB2)、GPR55、GPR3、又はGPR5を含むがこれらに限定されない様々な受容体を介して、その生理的効果を発揮する。大麻植物に存在する主なカンナビノイドは、カンナビノイド酸Δ9-テトラヒドロカンナビノール酸(Δ9-THCA)及びカンナビジオール酸(CBDA)、及び少量の各々の中性(脱炭酸)カンナビノイドである。それに加えて、大麻はより低いレベルのその他の主要でないカンナビノイドを含有しうる。
現在、4種のカンナビノイドベースの医薬的な承認された製品が市場に存在する。これらは、AIDSにおける食欲喪失の治療及びがん化学療法により引き起こされる重度の悪心及び嘔吐の治療について承認された、合成テトラヒドロカンナビノール(THC)であるドロナビノール(Marinol(登録商標));従来の制吐薬に対し非応答性の、細胞傷害性化学療法により引き起こされる悪心及び嘔吐の治療について承認された、合成カンナビノイドかつTHCの類似体である、ナビロン(Cesamet(登録商標));神経障害性疼痛、痙性、過活動膀胱、及び多発性硬化症のその他の症状の治療について承認された、2種の大麻植物抽出物の混合物であるナビキシモルス(Sativex(登録商標));並びに、2歳より上の子供及び大人におけるDravet症候群及びLennox-Gastaut症候群の治療について米国で承認された、非常に精製された植物性CBD(Epidiolex(登録商標))である。
上記から分かるように、カンナビノイドは、大麻植物から天然に得られるか、又は化学合成により半合成的に若しくは合成的に生成されうる一組の化合物である。
100種超の様々なカンナビノイドが特定されている。これらのカンナビノイドは、以下のように様々な群に分けられる:植物性カンナビノイド;エンドカンナビノイド及び合成カンナビノイド(新たなカンナビノイド、すなわち植物性カンナビノイド又はエンドカンナビノイドの合成的に生成された型であってよい)。Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、1章、3～15頁は、これまでに既知のカンナビノイドについて詳述している。
カンナビジオール(CBD)は、大麻植物(アサ)等のカンナビス属の種の主要なカンナビノイド構成成分である。THC等のその他のカンナビノイドとは異なり、カンナビジオールはCB1若しくはCB2受容体に結合しないか、又はその受容体への結合が薬理効果を誘導することに関してはごくわずかである。ゆえに、カンナビジオールは、CB1又はCB2受容体により媒介される中枢又は末梢神経系効果を引き起こさない。CBDは向精神(大麻類似性)活性をほとんど又は全く有さず、その分子構造及び特性はその他のカンナビノイドと相当に異なる。
カンナビジオール投与は、そのような治療に応答しうる各種疾患及び障害のための、代替の治療を提供しようとする研究の主題となってきた。
CBDの代謝物である、7-ヒドロキシ-カンナビジオール、(7-OH CBD)の合成的生成が、WO 01/95899に開示されている。この化合物は炎症のモデルにおいて試験され、有効であることが判明した。この出願は次に、この化合物が炎症のモデルにおいて呈する機構に基づく鎮痛薬、抗不安薬、抗痙攣薬、神経保護薬、抗精神病薬及び抗炎症薬として、この化合物が有用でありうることを示唆している。
本発明は、生物学的に活性であり、よって疾患の治療に有用である新たなカンナビノイド化合物に関する。そのような新たな化合物は、経口、経皮、頬側、経鼻、経肺、経直腸又は点眼を含むがこれらに限定されない、多様な経路により投与されてよい。そのような化合物は、てんかん、痛み、炎症及びがん等の医学的状態の治療又は予防に使用されてよい。
WO 01/95899
Handbook of Cannabis、Roger Pertwee、1章、3～15頁 The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986
本発明の第1の態様に従って、一般式Iの化合物
[式中、XはCH2;O;NBoc;NFMoc;NZ;NTs;NAc;NC(0)iPr;NBz又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。]
又はその塩が提供される。
本発明の第2の態様に従って、一般式IIの化合物
[式中、XはCH2;O;NBoc;NFMoc;NZ;NTs;NAc;NC(0)iPr;NBz又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。]
又はその塩が提供される。
本発明の第3の態様に従って、一般式I又は式IIの化合物を含む医薬組成物が提供される。
好ましくは、医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口液剤、吸入用の散剤、スプリンクル剤、経口液剤及び懸濁剤から選択される。
好ましくは、医薬組成物は、担体、油、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、香味料、抗酸化剤、希釈剤及び別の医薬的に有効な化合物から選択される、1種又は複数の添加剤を含む。
本発明の第4の態様に従って、医薬としての使用のための、一般式I又は式IIの化合物が提供される。
本発明の第5の態様に従って、てんかんの治療における使用のための、一般式I又は式IIの化合物が提供される。
本発明の第6の態様に従って、一般式I又は式IIの化合物を含む医薬製剤を投与する工程を含む方法が提供される。
本発明の第7の態様に従って、Friedel-Crafts1,4-付加により構造1a～jのレゾルシノール単位を反応させて、構造2a～2j又は3a～3jの化合物を生成する工程、それに続いて、中間体を経て一般式I又は式IIの化合物を生成する後続の工程を含む、一般式I又は式IIの化合物の生成のための方法が提供される。
本発明の第8の態様に従って、一般式I又は式IIの化合物の生成の過程で形成される中間体が提供される。
定義
「カンナビノイド」は、エンドカンナビノイド、植物性カンナビノイド、及びエンドカンナビノイドでも植物性カンナビノイドでもない、以下では「シントカンナビノイド(syntho-cannabinoid)」のカンナビノイドを含む化合物の群である。
「エンドカンナビノイド」は、CB1及びCB2受容体の高親和性リガンドである内因性カンナビノイドである。
「植物性カンナビノイド」は、天然に生じ、大麻植物において見られるカンナビノイドである。植物性カンナビノイドは、単離又は合成的に再現された、植物性原薬を含む抽出物中に存在しうる。
「シントカンナビノイド」は、内因的にも大麻植物においても見られない化合物である。例は、WIN 55212及びリモナバンを含む。
「単離された植物性カンナビノイド」は、大麻植物から抽出され、副次的なかつ主要でないカンナビノイド及び非カンナビノイド画分等の全ての更なる成分が除去される程度に精製されたカンナビノイドである。
「合成カンナビノイド」は、化学合成により生成されるカンナビノイドである。この語は、単離された植物性カンナビノイドを、例えば、その医薬的に許容可能な塩を形成することにより改変することを含む。
「相当に純度の高い」カンナビノイドは、純度95%(w/w)超で存在するカンナビノイドとして定義される。より好ましくは96%(w/w)超～97%(w/w)～98%(w/w)～99%(w/w)以上である。
図１は、前記実験で得られたデータである。 図２は、前記実験で得られたデータである。 図３は、前記実験で得られたデータである。 図４は、前記実験で得られたデータである。
以下では、本発明で主張される新たなカンナビノイド誘導体の生成について記載する。生成された化合物の構造及び絶対配置は、モリブデンX線源を使用するX線結晶解析により決定された。
（実施例１）
通常のCBD誘導体の製造方法
この実施例は、薬理活性を示す通常のCBDの新たな類似体を生成するのに使用された、新たな合成方法について記載する。以下の図式1は、一次中間体を生成するのに使用された初期反応について記載し、図式2は、複数の中間体を経て形成された通常のCBD誘導体の生成について記載する。
図式1:Friedel-Crafts1,4-付加反応
式中、R1=H又はOMeであり、X=CH2;O;NBoc;NFMoc;NZ;NTs;NAc;NC(0)iPr;NBz又はNHである。
構造1a～1j(以下に示される)におけるレゾルシノール単位は、図式1に示されるFriedel-Crafts1,4-付加反応を受けて、以下に記載される構造2a～2jの化合物を生じた。
各種触媒について試験した。シリル化Jorgensen-Hayashi型は収率が悪いが選択性が優れていた。MacMillan型触媒は収率がより良好だがエナンチオ選択性がより悪かった。
構造1a～j
構造2a～j
構造3a～j
次いで、構造2a～2j又は3a～3j(上に示される)の化合物を、以下の図式2に示されるように反応させて、2種の異なる通常のCBD誘導体11a～11j又は12a～12jを得た。
誘導体11c～j及び12c～jの脱保護により、化合物13及び14を更に生成した。
図式2:通常のCBD類似体の合成
中間体4a～4j又は5a～5jの合成:
中間体2a～2j又は3a～3jをN-ブロモスクシンイミド(NBS)により臭素化して、以下に示される臭化アリール系化合物4a～4j又は5a～5jを作製した。
構造4a～4j
構造5a～5j
中間体6a～6j又は7a～7jの合成
中間体4a～4j又は5a～5jを、ジクロロメタン存在下で三臭化ホウ素によりO-脱メチル化して、以下に図示される6a～6j又は7a～7jに記載される脱保護されたキラルレゾルシノール化合物を生じさせた。
構造6a～6j
構造7a～7j
中間体9a～9j(9fを除く)又は10a～10j(10fを除く)の合成
臭素化された中間体6a～6j又は7a～7jを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート存在下でメンタジエノール(図式2で構造8として示される)とカップリングさせることで、中間体9a～9j(実現可能でない9fを除く)又は10a～10j(実現可能でない10fを除く)を生成した。これらの構造は以下に図示される。
構造9a～j(ただし9fは実現可能でない)
構造10a～j(ただし10fは実現可能でない)
通常のCBD誘導体11a～11j(11fを除く)又は12a～12j(12fを除く)の合成
9a～9j(9fを除く)又は10a～10j(10fを除く)を酢酸及び臭化水素により脱臭素化して、以下に示される通常のCBD誘導体11a～11j(11fを除く)又は12a～12j(12fを除く)を生成した。
構造11a～j(ただし11fは実現可能でない)
構造12a～j(ただし12fは実現可能でない)
更に、化合物11c～11j(11fを除く)及び12c～12j(12fを除く)のN-保護部分を脱保護して、以下に示される2種のNH誘導体、化合物13及び14を得ることができる。
構造13及び14
（実施例２）
異常なCBD誘導体の製造方法
この実施例は、薬理活性を示す異常なCBDの新たな類似体を生成するのに使用された、新たな合成方法について記載する。実施例1で図示される図式1は、一次中間体2a～2j及び3a～3jを生成するのに使用された初期反応について記載し、図式3は、複数の中間体を経て形成された異常なCBD誘導体の生成について記載する。
図式3:異常なCBD類似体の合成
中間体15a～15j又は16a～16jの合成
中間体2a～2j又は3a～3jを、ジクロロメタン存在下で三臭化ホウ素によりO-脱メチル化して、以下の15a～15j又は16a～16jに記載される脱保護されたキラルレゾルシノール化合物を生じさせた。
構造15a～j
構造16a～j
異常なCBD誘導体17a～17j又は18a～18jの合成
中間体15a～15j又は16a～16jを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート存在下でメンタジエノール(図式3で構造8として示される)とカップリングさせることで、以下に図示される異常なCBD誘導体17a～17j又は18a～18jを生成した。
構造17a～17j
構造18a～18j
化合物19～22の合成
17c～17j又は18c～18jの脱保護により、以下に記載される化合物19～22を生成した。
構造19、20、21、22
結論:
新たなカンナビジオール類似体及びそれらの中間体を生成するための新たな合成経路の活用は有益である。
一般式I及びIIの化合物は以下に詳述される通りであり、構造11a～11j(11fを除く)、12a～12j(12fを除く)、17a～17j及び17a～17jの化合物と同等である。そのような化合物は、改善された又は新規の治療処置の選択肢をもたらしうる。
特定の化合物の脱保護により、更なる改善された又は新規の治療上の有益性をもたらす、更なる新たな分子が生じることが判明した。そのような化合物は、13、14、19、20、21及び22を含む。
式中、XはCH2;O;NBoc;NFMoc;NZ;NTs;NAc;NC(0)iPr;NBz又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。
式中、XはCH2;O;NBoc;NFMoc;NZ;NTs;NAc;NC(0)iPr;NBz又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。
（実施例３）
マウスにおける最大電気ショック発作閾値(MEST)試験を使用する、抗痙攣活性についてのカンナビノイド誘導体の評価
全般発作のマウスモデル、最大電気ショック発作閾値(MEST)試験において、式I及び式IIによる例示的なカンナビノイド誘導体の有効性を試験した。
最大電気ショック発作閾値(MEST)試験は、試験化合物の痙攣促進又は抗痙攣特性を評価するために、前臨床的に広く利用される(Loscherら、1991)。
MEST試験では、薬物の、後肢強直性伸筋痙攣を誘導するのに必要な発作閾値電流を変化させる能力が、ショック調整(shock titration)の「アップアンドダウン(up and down)」法(Kimballら、1957)に従って測定される。発作閾値の増大は抗痙攣効果を示す。全般強直間代発作に対する臨床的に証明された有効性を有する、ナトリウムチャネル遮断薬(例えばラモトリギン)を含む抗てんかん薬は、マウスでのこの試験において全てが抗痙攣特性を呈する。
反対に、ピクロトキシン等の既知の痙攣剤で観察されるように、発作閾値の減少は痙攣促進効果を示す。
試験化合物の、強直性後肢伸筋痙攣の存在を誘導するのに必要な、電流(mA)として表される刺激強度を変化させる能力が、MESTで判断される。処理群の50%の動物において強直性後肢伸展を生じさせる電流(CC50)から観察される、強直性後肢伸筋痙攣の存在(+)又は非存在(0)についての結果から、処理群の発作閾値を決定し、次いで、効果を溶媒対照群のCC50に対して比較した。
方法
研究の詳細:
未処置マウスを、食料及び水を自由に入手できる状態で、ホームケージ内の処置室に最大7日間順化させた。
全ての動物を研究開始時に秤量し、群全体での体重の平均分布に基づいて処理群にランダムに割り当てた。全ての動物に、溶媒、200mg/kg試験化合物、又は2.5mg/kgジアゼパムのいずれかを、腹腔内(i.p)注射により10mL/kgで投与した。
溶媒については投与後60分、試験化合物については投与後30～120分(化合物による)及びジアゼパムについては投与後30分時点で、単回の電気ショックによる強直性後肢伸筋痙攣の生成について動物を個別に判断した。
処理群の第1の動物に、予期又は推定されるCC50電流のショックを与えた。後続の動物については、先行の動物の痙攣結果によって電流を下降又は上昇させた。
各処理群から生じたデータを使用して、処理群についてのCC50±SEM値を算出した。
試験化合物:
溶媒:(90%生理食塩水中5%エタノール、5%ソルトール(solutol)溶液)を以下のように調製した:エタノール2mL、ソルトール2mLを、生理食塩水36mL中で60℃に温めた(1:1:18)。
陽性対照:ジアゼパム2.5mg/kgを使用した。
使用された試験化合物は12a、12b、18a及び18bであった。試験化合物を、1:1:18エタノール:ソルトール:生理食塩水の配合物中200mg/kg(i.p.)で投与した。
試料収集:
The Humane Killing of Animals under Schedule 1 to the Animals (Scientific Procedures) Act 1986のもと、頭蓋を打つことによる脳の破壊により、痙攣の生成直後に各動物を人道的に屠殺し、それに続いて断頭による循環の永久的な停止を確認した。最終の血液及び脳の収集を断頭後に実施した。
血液をリチウム-ヘパリンチューブに収集し、1500xgで10分間、4℃で遠心処理した。生じた血漿を取り出し(>100μL)、安定化のためのアスコルビン酸(100mg/mL)10μLを含有する0.5mL Eppendorfチューブの2つの分量に分けた。脳を取り出し、生理食塩水で洗浄して2等分した。各半分を別々の2mLスクリューキャップクライオバイアル内に配置し、秤量してドライアイス上で凍結させた。
統計解析
各処理群のデータを、使用された各電流レベルでの+及び0の数として記録し、次いでこの情報を使用して、CC50値(50%の動物が発作行動を示すのに必要な電流)±標準誤差を算出する。
試験化合物の効果も、溶媒対照群からのCC50のパーセンテージ変化として算出した。
Litchfield及びWilcoxon(1949)に従って、薬物処理動物と対照との間の有意差を判断した。
結果
図1～図4及びTables1～4(表1～4)は、この実験で生じたデータについて記載する。
溶媒群では、CC50値が21mAと算出された。
試験30分前にi.p.で投与されたジアゼパム(2.5mg/kg)処理群では、CC50値が35mAであった。この結果は、溶媒対照と比較して統計上有意(p<0.001)であった。
試験30～120分前にi.p.で投与された試験化合物処理群では、4種全ての化合物が、溶媒と比較して統計上有意なCC50値を生じた。
そのようなデータは、これらの化合物が治療上有益であることを示す。
結論
これらのデータは、式I及び式IIの化合物についての治療効果を示す。
これらの新たなカンナビノイド誘導体に治療上価値がありうるという、これまでに未知の証拠をもたらすことから、これらのデータは意義がある。
試験された化合物は、化合物12a、化合物12b、化合物18a及び化合物18bとして詳述される化合物であった。そのような化合物は、一般式I及び式IIのカンナビノイド誘導体の例である。
明らかに、全ての化合物がMEST試験において有効性を示したことから、そのような治療上の有効性は、本発明の一般式I及び式IIのカンナビノイド誘導体に起因する可能性がある。

Claims (10)

  1. 一般式Iの化合物
    [式中、XはCH2;O;又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。]
    又はその塩。
  2. 一般式IIの化合物
    [式中、XはCH2;O;又はNHのいずれかであり、YはH又はOHのいずれかである。]
    又はその塩。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物を含む医薬組成物。
  4. 錠剤、カプセル剤、顆粒剤、吸入用の散剤、スプリンクル剤、経口液剤及び懸濁剤から選択される、請求項3に記載の医薬組成物。
  5. 担体、油、崩壊剤、潤滑剤、安定剤、香味料、抗酸化剤、希釈剤及び別の医薬的に有効な化合物から選択される1種又は複数の添加剤を更に含む、請求項3又は請求項4に記載の医薬組成物。
  6. てんかんの治療における使用のための、請求項3から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. それを必要とする哺乳動物を治療するための、請求項3から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. Friedel-Crafts1,4-付加により構造1a～e又は1g～jのレゾルシノール単位を反応させて、構造2a～e又は2g～jあるいは3a～e又は3g～jの化合物を生成する工程、それに続いて、請求項1又は2に記載の一般式I又は一般式IIの化合物を生成する後続の工程を含む、一般式I又は一般式IIの化合物の生成のための方法。
  9. 2a～e、2g～j、3a～e、3g～j、4a～e、4g～j、5a～e、5g～j、6a～e、6g～j、7a～e、7g～j、9a～e、9g～j、10a～e、10g～j、15a～e、15g～j、16a～e又は16g～jの化合物。
  10. 11c～e、11g～j、12c～e、12g～j、17c～e、17g～j、18c～e又は18g～jの化合物。
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