JPH01151599A - ポリペプチド、その製造法及びボムベシン又はボムベシン状ペプチドで調停した疾患又はメデイカル状態を治療する際に使用する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ボムベシン又はボムベシン状ペプチドに対す
る拮抗特性（後にボムベシン拮抗特性と述べる）を有し
、例えば混血動物、例えば人体の悪性疾患を治療するの
に重要なポリペプチドに関する。本発明は、新規ポリペ
プチド化合物及びその製造法、前記ポリペプチド化合物
を含有するｉ薬組成物及び温血動物、例えば人体でボム
ベシン拮抗効果を得るのに使用するために前記化合物を
含有する薬剤を製造する方法を包含する。

従来の技術 ボムベシンは、最初蛙Ｂｏｍｂｉｎａ　ｂｏｍｂｉｎａ
の皮膚から単離し九テト２デカペゾチドアミドである（
　Ａｎａｓｔａｓｉ　、　Ｅｒｓｐａｍｅｒ及びＢｕａ
ｃｉ　。

Ｂｘｐｅｒｉｓｎｔｉａ　＊　１９７１年、２７巻、１
６６頁）。

ボムベシンは、はつかねずみａｗｉａａ　Ｓ　Ｔ　”ｈ
の線維芽細胞の有力なミトゲンであ、！ｌ）　（Ｒｏｚ
・ｎｇｕｒｔ及び８１ｎｎｅｔｔ　−Ｓｍ１ｔｈ　、　
Ｐｒｏａ、　Ｎａｔｌ　Ａａａｄ。

劣シ米国、１９８３年、８０巻、２９３６頁）、モルモ
ットのすいぞう腺房からアミラーゼの分泌を刺激する（
Ｊａｎｓｓｎ　、　Ｊｏｎａｓ　、　Ｆｏｌｋａｒｇ及
びＧａｒｄｎｓｒ　、　Ｎａｔｕｒｅ　、　１９８４年
、３０９巻、６１頁）ことは公知である。更にボムベシ
ン状ペプチドは、人体の小細胞の肺がん（８ＣＬＣ）細
胞で生じ、分泌しく　Ｍｏｏａ７　、　Ｐａｒｔ　、　
Ｇａｇｄａｒ。

Ｃａｒｎｅｙ及びＭｉｎｎａ　、　８ａｉ・ｎｃ！、１
９８１年、２１４巻、１２４９頁）、外因性付加ボムベ
シン状ペプチドは、試駆管内で人体の５ｃＬｃ細胞の生
長を刺激することができ（ｃａｒｎ＠ｙ　３Ｃｕｔｔｉ
ｔａ　、　ＭＯＯ（１７及びＭｉｎｎａ　、　Ｃａｎｃ
ｅｒＨｅａｅａｒｃｈ　、　１９８７年、４７巻、８２
１頁）、ボムベシンのＣ−末端帯域に特性のモノクロー
ナル抗体は、生体及び試験管内で人体のＢＣＬＣ細１泡
の成長を抑制することができる（　Ｃｕｔｔｉｔａ　。

Ｃａｒｎｓｙ　、　Ｍｕｌｓｈｉｎｅ　、　ＭＯＯ（１
７、Ｆａｄｏｒｋｏ　。

Ｆｉｓｃｈ１８ｒ及びＭｉｎｎａ　、　Ｎａｔｕｒｅ　
、　１９３５年、３１６巻、８２３頁）ことは公知であ
る。

がストリン放出ペプチド（（）ＲＰ　）は、豚のそう器
から単離した２７アミノ酸ペプチドアミドであり（Ｍａ
Ｄｏｎａｌｄ　、　Ｊｏｒｎｖａｌｌ　、　Ｎｉ１ｍ５
ｏｎ　。

Ｖａｇｎｅ　、　Ｇｈａｔｅｌ　、　ｌｏｏｍ及びＭｕ
ｔｔ　、　Ｂｉｏａｈａｍ。

ＢｉＱｐｈｙｓ、　Ｒａｇ、　Ｃｏｍｍｕｎ−＊　１９
７９年、９０巻、２２７頁）、その際Ｃ−末端のアミノ
酸連鎖は殆んどボムベシンの連鎖と同一である。ニュー
ロメデイｙ　（ＮａｕｒｏｍＭｉｎ　Ｃ）　（又はＣ）
ＲＰ　（１８−２７））はデカペゾチドアばドであり、
、七の構造は犬の小腸がら単離し九ＧＲＰのＣ−末端帯
域の最後の１０個のアミノ酸と同一である（　Ｒｅａｖ
ｅ　、　Ｗａｌｓｈ　、　Ｃｈ＠ｗ　、　Ｃ１ａｒｋ　
、　Ｈａｗｋｓ及び８ｈｉｖａｌｙ　、　Ｌ　Ｂｉａｓ
、　ＣｈｅａＡ　、　１９３３年、２５８巻、５５８２
頁）。両（）ＲＰ及びＮａｕｒｏｍｅａｉｎ　Ｃは、ボ
ムベシン状性質を有する（　Ｚａａｈａｒｙ及びｕｏｇ
ｓｎｇｕｒｔ　、　Ｐｒｏａ、　Ｎａｔｘ。

凪＆、　８ａｉ、米国、１９８５年、８２巻、７６１６
頁）。

ボムペク／及びＮｓｓｕｒｏｍｅｄｉｎ　Ｃの構造は、
次の通シである： ら Ｃ：５　　　　　　０ 口 それぞれのボムベシン拮抗体はウンデカペゾチド、化合
物Ｐの構造によって公知であり、、それぞれのそのＬ−
アミノ酸ｔＤ−アミノ酸に代えることによって変性され
ている（　Ｊｅｒｓｅｎ。

Ｊｏｎ＠ｓ　、　Ｆｏｌｋａｒａ及びＧａｒＴｌｎ１８
！”　、　Ｎ５１ｔｕｒａ　。

１９８４年、３０９巻、６１頁：　Ｚａａｈａｒｙ及び
Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ　、　Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａ
ａａａ、　８ａｉ、米国、１９８５年、８２巻、７６１
６頁及びＨｅ１ｎｚ　−Ｆ：ｒｉａｎ　、　Ｆｏｌｋａ
ｒｓ　、　Ｇａｔ＋ｉｍａｒ及び、７＠ｎ５ａｎ　。

Ｇａａｔｒ０ｅｎｔｅｒ０１０ｇ７　ｔ　１９８６年、
９０巻、１４５５頁）。

ボムベシンの構造から誘導された少数のボムベシン拮抗
体も記載されている：即ち、（Ｄ−Ｇｌｐ”　＋　Ｄ−
Ａｌａｌｌ、　Ａｌａ１４）ボムベシン（７−１４）は
、ねずみのボムベシンで惹起し九低温症の部分的拮抗体
であることが述べられ（Ｍａｒｋｌ　、　Ｂｒｏｗｎ及
びＲｌｖｉｅｒ　、　！！１１（Ｖｌ−。

１９８１年、２巻、付録２．１６９頁）、ＣＤ−Ｐｈｅ
ｌｌｌ　）ボムベシン、（Ｄ−Ｐｈａ”　、Ｌｅｕ”　
）ボムベシン及び〔Ｔ７”　ｅ　Ｄ−Ｐｈａ１２　）ボ
ムベシンは、モルモットのすいぞう腺房からのアミラー
ゼのボムベシン刺激による分泌を抑制した（　Ｈａｉｎ
ｇ　−ｇｒｉａｎ　ｅ　Ｃｏｙ　ｅ　Ｔａｍｕｒａ　ｔ
　Ｊｏｉ＠ｓ　ｅＣ）ａｒｄｎｅｒ及びＪａｎｓｅｎ　
、　Ａｍｅｒ、　Ｊ、　ＰｈｙｓｉＯｌ、　。

１９８７年、２５２巻、Ｇ４３９）。

更に、（Ｌｅｕ１３−Ｖｌ（ＣＨ２−ＮＨ）−ＬｅｕＸ
４　）ボムベシン及び（Ａｌ＆’−１，／（Ｃ）！、−
Ｎ）り−ＶａｌｌＯ、Ｌ＠ｕ１４　）ボムベシンは、ボ
ムベシン拮抗体であることが記載されている（　Ｃｏｙ
　、　Ｈａｉｎｇ　−Ｅｒ１ａｎ　ｅＪｉａｎｇ　ａｎ
ｄ　Ｊｅｎａａｎ　、　Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ　Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ　。

１９８７年、１９巻、１０５頁； Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａ”ｉ　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　
ｏｎ　Ｂｏｍｂａｓｉｎ　−１１に＠Ｐ＠ｐｔｉ４ｅｓ
　、　ｔ：ｘ−マ、１９８７年、１０月；ｃｏｙその他
Ｊ−ＢｉＯ’１．　Ｃｈｌｉｌｍ−ｅ　１９８８年、２
６３巻、５０５６頁）。

発明が解決しようとする課題 ところで、一定のＮｅｕｒｏｍｅｄｉｎ　Ｃ誘導体は有
力なボムベシン拮抗体であることが判明し、これが本発
明の基礎である。

課題を解決するための手段 本発明によって、式！＝ Ｒ１〜、Ａ１−Ａ”−Ａ３−Ａ４−Ａ”−Ａ’−ＡＴ−
Ａ”−Ａ’−Ｑ　　　　Ｉ〔式中Ｒ１は水素又は場合に
よりフェニル置換分會有する（１〜６Ｃ）アルキルを表
わし、約記フェニルｔｉｔ換分は場合によりハロゲノ、
（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒド
ロキシ、シアノ及びニトロから選んだ置換分を有するか
、又はＲ１は場合によりカルボキク、（１〜４Ｃ）アル
コキシカルボニル、アミノ、（１〜４Ｃ）アルキルアイ
ノ、ジ〔（１〜４Ｃ）アルキルコアミノ、フェニル、フ
ェノキシ、ナフチル、イミダゾリル、ナフチルオキシ、
ぎリジル、インドリル及びチエニルから選んだ愼換分１
個又は数個を有する（２〜６Ｃ）アルカノイルを表わし
、前記アリール、フェノキシ、ナフチルオキシ又はヘテ
ロアリール基の任意の１個又は数個は場合によりノ１０
ｒノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ
、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選んだ置換分１個
又は数個？有するか、又はＲ１は（４〜６Ｃ）ククロア
ルコギクカルボニルを表わすか、又はＲ１は場合により
フエニヌｆＩｌ換分１個又は２個を有する（１〜４Ｃ）
アルコキシカルボニルを表わし、前記フェニル憤換分の
１個又は２個は場合によりハロゲノ、ニトロ又は（１〜
４Ｃ）アルコキシ慣換分を有し、Ａ１はＡ２への直接結
合を表わすか、又はＧｌｙ　。

Ａｒｇ　、　Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｌｙａ（Ｚ
）　、　Ｐｈｅ　、Ｄ−Ｐｈｓｓ　。

Ａｓｐ　、　Ｌ−Ｎａｌ　、　Ｄ−Ｎａｌ　、　Ｄ−ｐ
ｏＦ　、　Ｄ−ｐｂＦ　。

Ｄ−ｐｆＦ　、　Ｄ−（１０Ｆ　、　Ｐｒｏ　、　Ｄ−
Ｄａｈ　、βＡｈａ又はＧａｐ　ｆ表わし　Ａ２はＡ３
への直接結合を表わすか、又はａｌｙ　、　Ｐｒｏ又は
Ａｓｎｆ表わし、Ａ３はＡ４への直接結合を表わすか、
又はＬｙｓ　。

Ｌｙａ（ｚ）　ｔ　Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐａＦ　ｆ表わ
し　Ａ４はＨｉｓ　、　Ｄ−Ｈｉｓ　、　ＭｅＨｉｓ　
、　ＥｔＨｉｓ　、　ＰｒＨｉｓ　。

Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）　　、Ｈｉｓ（π−Ｍ・）　　、　
ｒｌ−Ｇｌｎ　、　Ｄ−Ｇｌｔｔ（ＯＭす。

Ｄ−Ｇｌｐ　、　Ｌｓｕ　、　Ｄ−Ｌｅｕ　、　ＭｅＬ
ｅｕ　、　Ｌｙｓ　、Ｐａｌ　。

Ｄ−Ｐａｌ　、　Ｐｈｉ　、　Ｄ−Ｐｈｓ　、　Ｐｒｏ
　、　Ａｒｇ　、　Ｇｌｕ　。

狙ａ（ＣＯＰｈ）　、　Ｔｒｐ又は’ｒｈｒ　を表わし
、Ａ６はＴｒｐ−、ＭａＴｒｐ　、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔ
ｒｐ（ＦｏＤ、Ｖａｌ　。

ＤＬ−Ｆｉｇ　　、Ｌ−Ｎａｌ　　、ｐｃＦ　　、Ｌ＠
ｕ　　、Ｌｙ＠　、Ｐａｌ　　、　　　　Ｃｈａ　、　
Ｌｙｓ（Ｚ（２Ｃｊ　））又はＲ７１（ＣＯＣＨ３）　
ｆ表わし　Ａ６はＡｌａ　、　ＭｅＡｌａ　、　Ａｉｂ
　、　Ｇｌｙ　、　Ｐｒｏ　。

Ｌｅｕ　　、Ｐｈｉ　　、Ｄ−Ｐｈａ　　、Ｓｅｒ　　
、Ｎａｌ　　、Ｌ−Ｎａｌ　。

Ｔｈｒ　、　Ａ！”ｇ又はＧｌｕ　ｆ表わし　Ａ？はＶ
ａｌ。

Ｍ＠Ｖａｌ　ｅ　Ａｉｂ　、　Ｌｅｕ　、　　Ｉｌａ　
　、　Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）　　。

Ｔｈｒ　、　Ｐｈａ　、　Ｄ−Ｐｈａ　、　Ｒ７１１（
Ｚ（２Ｃｊ　））　、　Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｉｇ　を表
わし、ＡｌｌはＧａｙ　、　Ｓｅｒ　、　Ａ”Ｌａ　。

Ｄ−Ａｌａ　ｇ　Ｄ−８ｏｒ　、　Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ２
Ｐｈ）　、　　Ｄ−ｐｃＦ　＃Ｄ−Ａ１ａ（ＮＨ２）　
　、　ｎ−Ａｌａ（Ｎａｚ（ｃｌ））　　、　Ａｉｂ　
。

Ｄ−Ｐｒｏ　　、　　Ｄ−Ｌｙｓ　　、　Ａｓｐ　、　
　Ｄ−Ａｒｇ　、　　Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ（２Ｃｊ））。

Ｖａｌ、　ＡＯ’Ｏ、、ＡＯ６！又はＡａ’ａ　を表わ
し　Ａ９はＨｉｓ　、　Ｍ＠Ｈ１ａ　、　ＨＬａ（ｒ−
Ｍｅ）　、　Ｈｉｓ（ｇ−Ｍｅ）　。

Ｄ−ｐｃＦｌ　、Ａｉｂ　　、Ｖａｌ　、Ｌｅｕ　　、
ＭｅＬ＠ｕ　　、Ａｈａ　　。

１１ａ　　、Ａｂｘ　　、Ａｐｅ　　、Ｍｅｔ　　、Ｐ
ｒｏ　　、Ｐｈｅ　　。

Ｄ−ＰＭ　　、　　Ｇｌｎ　、　　Ｌ７ａ　　、　　Ｌ
ｙｓ（Ｚ）　　、　　Ｐａｌ　　、　　Ｓｅｒ　　ｓＳ
＠ｒ（ＣＨ２Ｐｈ）　　ｔ　Ｔｈｒ　＠　Ｔｈｒ（ＣＨ
２Ｐｈ）　　、　　Ｇｌｕ　。

Ａａｐ　、　Ａｓｐ（ＯＢｕｔ）　、　Ｔｒｐ又はＬ−
Ｎａｌｌｋ表わし、Ｑは式：Ａ１０・Ｒ２の１を表わし
、基中Ａ１０はＬ＠ｕ　　、Ｄ−Ｌｓｕ　　、ＭｅＬｅ
ｕ　　、Ｉｃｅ　　、ＭｅＩｌｅ　　、Ａｈｘ　　。

ＭａＡｈｚ　　、Ａｉｂ　　、Ｐｒｏ　　、Ｖａｎ　　
、ＭｓＶａｌ　　、Ｐｈｓ　　。

Ａｐｓ　、　ＭａＡｐｓ　、　Ｍａｔ　、　Ｓｅｒ　、
　Ｇｌｎ　、　Ｇｌｕ又はＴｒｐ　ｆ表わし、Ｒ２はヒ
ドロ午り又はアミノを表わすか、又はＲ３は（１〜３Ｃ
）アルキルアミノ、炭素原子４個までのジアルキルアミ
ノか、又はそれぞれ場合によりヒドロキシ、（１〜３Ｃ
）アルコキシ、アミノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、
炭素原子８個までのジアルキルアミノか、又は酸素又は
窒素原子に対してアルファ位以外のフエニル−（１〜３
Ｃ）アルキルアミノ憶換分又はフルオル−（１〜６Ｃ）
アルキル又はフェニル夛換分を有する（１〜３Ｃ）アル
コキシを表わすか、又はＲ２は（３〜６Ｃ）シクロアル
キルアミノ、炭素原子８個までのＮ−アルキルーＮ−７
クロアルΦルアミノ又は炭素原子１２ｉまでのジシクロ
アルキルアミノを表わすか、又は１１１は１〜ピロリゾ
ニル、ビペリゾノ、モルホリノ、１〜ピペラジニル又は
４−メチルビペラジン−１〜イルを表わすか、又はＱは
（１，〜６Ｃ’）アル：２午シ、（１〜１０Ｃ）アルキ
ルアミノ又はそれぞれ場合によυヒドロキシ、アはノ、
（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ
、炭素原子８個までのシアル午ルアばノ、酸素又は窒素
原子に対してアルファ位以外のフエニル−（１〜！ＩＣ
）アルキルアミノ愼換分又はフェニル置換分を有する炭
素原子１０個までのジアルキルアミノを表わすか、又は
Ｑはフエニル−（１〜３ｃ）アルキルアミノを表わすか
、又はＱは（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ、炭素原
子８個までのＮ−アルキルーＮ−シクロアルキルアミノ
又は炭素原子１２個までのジシクロアルキルアミノを表
わすか、又はＱは１〜アゼチジニル、１〜ピロリジニル
、ビペリゾノ、（ルホリノ、１〜ピペラジニル又は１〜
ホモぜペリジニルを表わし、これらは場合により窒素原
子を含む任意の位に（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル及
びフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルから選んだ置換分を
有し、Ｒｓ又はＱではフェニル基は場合によりハロｒノ
、（１〜４Ｃ’）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、
ヒドロキシ及びクアノから選んだ償換分を有し、Ｒ１が
アセチルであり、、−Ａ’−Ａ６−Ａ’−Ａ’−Ａ”−
Ａ’−Ｑが−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の場合には、、−　Ａ　ｌ−
Ａ　３−はＨｉｓに対して直接結合ではないものとする
〕のポリペプチド又はその製薬上認容性塩が得られる。

本明日書中“アルキル”という用語は、直鎖状又は分枝
状のアルキル基を表わすが、個々のアルキル基、例えば
“プロピル“に対する関係は直鎖の特定のものだけであ
る。

曲記式■及び本明細書中で、アミノ酸基はその標醜の省
略によって表わされる（　Ｐｕｒ＠ａｎｌＡｐｐ１１ｅ
ｄ　Ｃｈａｍｉｓｔｒ７　ｍ　１９７４年、４０巻、’
３１７−３５１頁：　Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｅ　１９８４年、
１３８巻、９〜３７頁）。

二重をさけるために、アミノ酸の記号は記号の前に現れ
るＤ又はＤＬで示されない場合にはＬ−配置を表わす： Ｇｌｐはピログルタミン酸、即ち５−オキソぎクリジン
−２−カルボン［ｋ表わし、 ｔＴａｌは３−（２−ナフチル）アラニン、即ち２−ア
ミノ−３−（２−す７チル）−プロパン酸を表わし、 ｐａＦ　ハ４−クロルフェニルアラニン、即チ２−７ミ
ノー３−（４−クロルフェニル）−プロパン酸を表わし
、 ｐｂＦ　ハ４−　ｉロムフェニルアラニンをＦｆｔ）Ｌ
、ｐｆＦ　ハ４−クロルフェニルアラニンを表ｔ）Ｌ、
ａａＦ　Ｂ　３　＊　４−ジクロルフェニルアラニンを
表わし、 Ｄｅｈは（２，３−ジエチルグアニジノ）ホモアルイニ
ン、即ち２−アミノ−６−（２，３−ジエチルグアニジ
ノ）ヘキサンａ’を表わし、ｐＨｌは３−（３−ピリジ
ル）アラニン即ち、２−アミノ−３−（３−ピリジル）
プロパン酸を表わし、 Ｆｌｇは２−（９−フルオレニル）グリシン、即ち２−
アミノ−２−（９−フルオレニル）酢酸を表わし、 Ｃｈａ　ハ３−シクロヘキクルアラニン、即チ２−アミ
ノー３−７クロヘキクルプロパン＃Ｒを表わし、 Ｌ７８（Ｚ（２（Ｊ　））はＲ６−（２−クロルペンジ
ルオヤシカルボニル）リシン、即ち２−アミノ−６−（
２−クロルベンゾルオキ７カルボニルアミノ）ヘキサン
酸全表わし、 ：、、７ｇ（ＣＯＣＨ３）はＲ６−アセチルリクン、即
ち２−アミノ−６−アセトアミドヘキサン酸を表わし、 Ａｉｂは２−アミノイソ酪酸、即ち２−アミノ−２−メ
チルプロパン酸を表わし、 Ｓｅｒ　ハサルコクン、即ちＮ−メチルクリクンを表わ
し、 Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）は０３−ベンジルスレオニル、即
ち２−アばノー３−ペンジルオ中シデタン酸を表わし、 ５ｅｒ（ｃＨＩｌｐｈ）は０３−ペンシルセリ／、即ち
２−アミノ−３−ペンジルオ争シプロパン酸全表わし、 Ａｌａ（ＮＨ２）は３−アミノアラ＝ｙ、即ち２゜３−
ジアミノプロパン＠を表わし、 Ａｌａ（ＮＨ２（Ｃｊ　））は６−（４−クロルベンゾ
ルオキ７カルボニルアミノ）アラニン、即ち２−７ミ／
−３−（４−クロルベンゾルオキ７カルボニルアミノ）
プロパン酸を表わし、 ＡＯ３０は１〜アミノ−１〜シクロプロパンカルボンｒ
Ｒを表わし、 Ａａｂｃは１〜アミノ−１〜フクロペンクンカルボン酸
を表わし、 Ａｏ’ａ　ハ１〜アミノー１〜７クロヘキサンカルボン
酸を表わし、 Ａｈｘは（２Ｂ）−２−アミノへキサン酸、即ち、ノル
ロイクンを表わし、 Ａｐｅは（２Ｂ）−２−アミノペンタン酸、即ちノルバ
リンを表わす。

前記基の適当なものは、下記のものである。

Ｒ１又はＱＯｆ！を換分が（１〜６Ｃ）アルキルの場合
の適当なものは、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロぎル、ブチル、イソエチル、ペンチル又はヘヤク
ルである。

Ｒ１が（２〜６Ｃ）アルカノイルの場合の適当なものは
、例えばアセチル、プロぜオニル、ブチリル、イソブチ
リル、バレリル、イソバレリル、ピパロイル又はヘキサ
ノイルである。

Ｒ１が（１〜４Ｃ）アルコ午ジカルボニルの場合又はＲ
１に存在していてもよい（１〜４Ｃ）アルコキシカルボ
ニル置換分の適当なものは、例えばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル、プロポキクカルボニル、イソプ
ロポキシカルボニル又はｔ・ｒをエトキシカルボニルで
ある。

Ｒ１の（１〜４Ｃ）アルキルアミノ又はシー〔（１〜４
Ｃ）アルキルコアミノの適当なものは、例えばメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ
、プロピルアミノ、ジプロピルアミノ、イソゾロビルア
ミノ又はブチルアミノである。

Ｒ１のフェニル、フェノキり、ナフチル、ナフチルオキ
シ、イミダゾリル、ぎリシル、インドリル又はチエニル
に存在していてもよい置換分の適当なものは、次のもの
である。例えばノ１０デノ：フルオル、クロル、ブロム
及びヨード；（１〜４Ｃ）フル牟ル：メチル、エチル、
プロピル、イソゾロビル及びエチル；（１〜４Ｃ）アル
コキシ：エトキシ、エト中７、プロポキシ、イソプロポ
キン及びブトキク。

Ｒ１が（２〜６Ｃ）アルカノイルの場合にＲ１に存在し
ていてもよいか又はＲ１のアリール、フェノキシ、ナフ
チルオ中７又はヘテロアリール置換分に存在していても
よい漬換分の数の適当なものは、例えば１個、２個又は
３個である。

Ｒ１が（４〜６Ｃ）シクロアルコキシカルボニルの場合
の適当なものは、例えばシクロブトキクカルボニル、フ
クロペンチルオキシカルボニル又はシクロへ中シルオ中
りカルボニルである。

Ｒ”　カ（１〜３Ｃ）アルキルアミノ又は炭素原子４個
までのシアルキルアミノの適当なものは、例えばメチル
アミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、Ｎ−エチル−
Ｎ−メチルアミノ、ゾロリルアミノ、イソプロピルアミ
ノ又はジエチルアミノである。

Ｒ２が（１〜３Ｃ）アルコ午りの場合の逼轟なもの　Ｒ
２の置換分又はＱの債換分は、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ又はイソプロポキシである。

Ｒ８の宜換分又はＱが（１〜６Ｃ）アルキルアミノ、炭
素原子８１１１１でのジアルキルアミノ、フルオル−（
１〜３Ｃ）アル午ル又ハフェニルー（１〜３Ｃ）アルキ
ルアミノの場合の置換の適当なものは、例えばメチルア
ばノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルア
ミノ、ブチルアミノ、イソエチルアミノ、８・Ｃ−ブチ
ルアミノ、ｔａｒをエチルアミノ、ペンチルアミノ、イ
ノペンチルアミノ、ヘキクルアミノ、イソへキシルアミ
ノ、３−メチルペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、に−エチル−Ｎ−エチ
ルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ゾロぎルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルアミ
ノ、Ｎ−イソペンチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−へ中フ
ルーＮ−メチルアミノ、フルオルメチル、リシルオルメ
チル、トリフルオルメチル、２．２．２−トｉ）フルオ
ルエチル、３゜３．３−）リフルオルデロビル、ベンジ
ルアミノ、フェネチルアミノ又は３−フェニルゾロリル
アミノである。

Ｑが（１〜６Ｃ）アルコキシの場合の適当なものは、例
えばエト中７、エト中り、プロポキシ、イソプロポキシ
、エト中り、イソブトキク、１１８０−ブトキク、ｔａ
ｒをブトキク、ペンチルアミノ又はイソペンチルオキシ
である。

Ｑが（１〜１０Ｃ）アルキルアミノ又は炭素原子１０個
までのシアルキルアミノの場合の適当なものは、例えば
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、インゾ
ロぎルアミノ、ブチルアミノ、インエチルアミノ、−・
Ｃ−ブチルアミノ、ｔａｒをブチルアミノ、ペンチルア
ミノ、イソペンチルアミノ、へ午シルアミノ、イソへキ
シルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、１〜エチルプ
ロピルアミノ、１〜エチルペンチルアミノ、１，３−ジ
メチルブチルアミノ、１〜エチル−３−メチルブチルア
ミノ、１．４−ジメチルペンチルアミノ、１〜エチル−
４−メチルペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ゾプロビルアｔノ、Ｎ−エチル−Ｎ−エチルア
ミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアばノ、Ｎ−ブチル−
Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−賢−ペンチルアミノ、
Ｎ−イソベンチルーＮ−メチルアミノ又はＮ−ベキクル
ーＮ−メチルアミノである。

（１１（１〜６、Ｃ）アルキルアミノ又は炭素原子８個
までのシアルキルアミノの場合の適当なものは、例えば
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソゾ
ロぎルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、８・
０−ブチルアミノ、ｔａｒをブチルアミノ、ペンチルア
ミノ、イソペンチルアミノ、へ午クルアミノ、イソへ中
フルアミノ、６−メチルペンチルアミノ、１〜エチルゾ
ロビルアミノ、１．３−ジメチルブチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアは
ノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−賢−
ペンチルアミノ又は■−イソペンチルーＮ−メチルアミ
ノである。

Ｑがフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノの場合の適
当なものは、例えばペンシルアミノ、フェネチルアミノ
又は３−フェニルゾロビルである。

Ｑのフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノの適当なも
のは、例えばベンジル、フェネチル又は３−フェニルゾ
ロビルである。

Ｒ虐のフェニル又はフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルア
ミノ置換分、Ｑのフエニル−（１〜３Ｃ）−アルキルア
ミノ、フェニル又ハフェニルー（１〜６Ｃ）アルΦル置
換分又はＱが７二二ルー（１〜６Ｃ）アルキルアミノの
場合のフェニル基に存在していてもよい臂換分の適当な
ものは、次のものである。例えばへロデノ：フルオル、
クロル、テロム及ヒヨー）”：　（１〜４Ｃ）アルキル
：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル
：（１〜４Ｃ）アル−キシ：メト中７、エトキク、プロ
ポキク、インゾロポ午り及びブト午り。

Ｒ２又はＱが（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ、炭素
原子８個までのＮ−フルキル−Ｎ−シクロアルキルアミ
ノ又は炭素原子１２個までのゾロクロアルキルアミノの
場合の適当なものは、例えばシクロプロぜルアミノ、シ
クロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、ククロヘキ
クルアミノ、Ｎ−７クロペンチルーＮ−メチルアミノ、
Ｎ−シクロベキクルーＮ−メチルアミノ、ジシクロペン
チルアミノ又はシンクロヘキシルアミノである。

本発明の適当な製薬上認容性塩は、塩基性である本発明
のポリペプチド化合物（側光ばＡｒｇ。

Ｄ−Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｌｙｓ　、　Ｄ−Ｄ
ｅｈ　、　Ｈｉｓ　、Ｄ−Ｈｌｇ　。

ＭａＨｉｓ　　、ＥｔＨｉｓ　　、ＰｒＨｉｓ　　、Ｄ
−Ａｌａ（１ｆＨ２）。

ＨｉＢ（τ−ＭＯ）又はａｔＳ（π−Ｍ・）群を存する
もの又はＮ−末端がアシル化されていない）の）に対し
ては酸付加塩であり、酸性である本発明のポリペプチド
化合物（例えばカルボキシ置換分を有するか又はＲ２が
ヒドロキシのもの）に対しては塩基付加塩である。

本発明の適当な製薬上認容性原付加塩は、無機酸、例え
ば塩酸、臭化水素識、硫醪、又は燐酸でか、又は有機酸
、例えば酢は、クエン酸、マレイン識、７マル酸、コハ
ク酸、酒石酸又はトリプルオル酢酸で形成することがで
きる。′本発明の適当な＃！某某誌認容性塩基付加塩、
例えばアルカリ金４（例えばナトリウム又はカリウム）
、アルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマグネクク
ム）及びアンモニウムの塩、及び有機塩基との塩、例え
ばメチルアミノ、ジエチルアミノ及びトリメチルアミノ
との塩でちる。

本発明の特別の化合物群は、Ｒ１は水素、メチル、エチ
ル、プロピル、イソデｃ１キル、ペンシル、アセチル、
プロピオニル、デチリル、イソデチリル、イソバレリル
、ベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、３−
フェニルデミピオニル、４−ククルフェニルアセチル、
３−りａルフェニルアセチル、４−ブロムフェニルアセ
チル、４−フルオルフェニルアセチル。

ナフチルアセチル、イミダゾリルアセチル、ピリゾルア
セチル、チエニルアセチル、インドリルアセチル、フェ
ノキシアセチル、ナフチルオキシアセチル、３−カルざ
キシプロピオニル。

３−メトキシカルボニルゾロピオニル、グリシル、３−
アミノゾロピオニル、　　ｔａｒをプトキすか又はＧｌ
ｙ、　Ａｒｇ＋　Ｄ−Ａｒｇｅ　Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ
）、　Ｐｈｅ。

Ｄ−ｐｈｅ、　ＡｓＡ　Ｄ−ｐｃＦ、　Ｄ−Ｄｅｈ＋　
Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ、　Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わ
し　Ａ２はＡ３に対する直接結合を表わすか、又はＧＩ
Ｙｅ　Ｐｒｏ又はＡｓｎ　′ＩＰ：表わし　Ａ３はＡ４
に対する直接結合を表わすか、又はＬｙｓ、　Ｌｙｓ（
Ｚ）、　Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦ　を表わし、Ａ’　
ｖ＠　Ｈｉｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ、　ＭｅＨｉｓ、　ｇｔＨ
ｉｓ、　ＰｒＨｉｓ。

Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｄ−Ｇ
ｉｎ、　Ｌｙｓ、　Ｐａｌ、　Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ、
　Ｐｒｏ、　Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、　Ｄ−Ｇｌｐ又は
Ｔｒｐを表わし、Ａ５はＴｒＡ　ＭｅＴｒＡ　Ｔｒｐ（
Ｍｅ）、Ｔｒｐ（ＦｏＤ。

Ｌ−Ｎａｌ、　ｐｃＦ、　Ｌｙｓ又はＰａｌ　を表わし
　Ａ６はＡｌａ＋　ＭｅＡｌａｓ　Ａｌｂｔ　Ｇｌ’Ｙ
Ｉ　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｖａｌ又はＴｈｒ　をｉ−表
わし、Ａ１はＶａｌ、　ＭｅＶａｌ、　Ａｉｂ、　Ｌｅ
ｕ。

１１ｅ又はＴｈｒ　ｆ表わし、Ａ８はＧｌｙ、　！３ａ
ｒ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−Ｓｅｒ、　Ｄ−Ｂｏｒ（ＣＨ
２Ｐｈ）、　Ｄ−ｐｃＰ、　Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏ　ｆ
表わし、Ａ９はＨｉｓ　、　ＭｅＨｉｓ　、　Ｈｉｓ（
ｒ−Ｍｅ）。

Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、　Ｖａｌ、　Ｌｅｕ、　Ｐｒｏ、
　Ｐｈｅ、　（）ｉｎ、　Ｌｙｓ。

ＬｙＳ（Ｚ）又はＰａｌ　を表わし、Ｑは式：　−Ａ１
０．Ｒ２の基を表わし、基中Ａ１０はＬｅｕ、　Ｄ−Ｌ
ｅｕ、　ＭｅＬｅｕ。

１１ｅ、　Ａｈｘ、　Ａｉｂ、　Ｖａｌ、　Ｐｈｅ、　
Ａｐｅ又はＭｅｔ會表勿表　Ｒ２はヒドロキシ又はアミ
ノを表わすが、又はＲ２は（１〜３Ｃ）アルキルアはノ
、炭素原子４個までのジアルキルアミノ又にそれぞれ場
合によりアばノ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ又は酸素
又は窒素原子に対してアルファ位以外にフエニル−（１
〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分又はフルオル−（１〜３
Ｃ）アルキル又はフェニル置換分を有する（１〜３Ｃ）
アルコキシを表わすか、又はＲ２はく３〜６Ｃ）シクａ
アルキル７２ノを表わすか、又１ｄＲ”Ｆｉｌ−ピロリ
ジニル、ビペリゾノ、モルホリノ又は１〜ぎペラゾニル
全表わすか、又はＱはメトキシ、インプロポキシ、イソ
ブトキシ、イソペンチルオキシ、メチルアくノ、インブ
チルアばノ、イソベンチルアずノ、１〜エチルプａピル
アξノ又は場合によりアミノ、メチルアξノ、イソプロ
ピルアミノ、インブチルアイノ、イソペンチルアミノ、
ベンジルアイノ又は酸素又は窒素原子に対してアルファ
位以外にフェネチルアミノ置換分又はフェニル置換分を
有する１、３−ジメチルブチルアミノを表わすか、又は
Ｑはベンジルアイノ又はフェネチルアミノを表わすか、
又ｕＱＵ（３〜６Ｃ）ジクロアルキルアイ／ｌ−表わす
か、又はＱは１〜ピロリゾニル、ぎペリジノ、モルホリ
ノ又は１〜ピペラジニルを表わし、これらは各々場合に
より任意の嗜素原子を含む任意の位に（１〜６Ｃ）アル
キル、フェニル及びフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルか
ら選んだ置換分を有し、Ｑではフェニル基は場合により
りミル、メチル、メトキシ及びヒドロキシから選んだ置
換分を有していてもよ＜、Ｒ１がアセチルであり、−Ａ
４−Ａ５−Ａ’−ＡチーＡｌ１１〜Ａ９−　ｑが−Ｈ１
ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｒ１８−Ｌｅｕ
−ＮＨ２の場合には、＋Ａｌ−Ａ２−Ａ３−はＨｉｓに
対して直接結合ではない式Ｉのポリペプチド化合物及び
その製薬上認容性ｊである。

本発明の好ましい化合物群は　Ｒ１は水素。

メチル、エチル、ゾロぎル、イソゾロビル、アセチル、
プローオニル、イソデチリル、イソバレリル、ベンジル
オキシカルボニル、フェニルアセチル、３−フェニルデ
ミピオニル、４−りａルフェニルアセチル、ナフト−２
−イルアセチル、４−２！Ｊゾルアセチル、イントル°
−３−イルアセチル、ナツト−２−イルオΦシアセチル
ウ３−カルざΦシプロピオニル又はｔｓｒｔ　−ｆトキ
シカルざニルを表わし　、Ａ１はＡ２に対して直接結合
を表わすか又はＧｌｙ、　Ａｒｇ、　Ｄ−Ａｒｇ、　Ｌ
ｙｓ。

Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　ＡｓＡ　Ｄ
−ｐｃＦ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ、　
Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏ　を表わし、Ａ２はＡ３に対して
直接結合を表わすか、又はＧｌｙ、　Ｐｒ。

又はＡｓｎを表わしＡ３はＡ４に対して直接結合を表わ
すか、又はＬｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｄ−Ｎａｌ又は
Ｄ−ｐｃＦを表わし、Ａ４は阻ｓ、　ＤＨ１８＊阻８（
τ−Ｍｅ）＊　Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、　Ｄ−Ｇｉｎ、　
Ｌｅｕ、　Ｌｙｓ、　Ｐａｌ、　Ｄ−Ｐａｌ、　Ｐｈｅ
。

Ｐｒｏ、　Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）又はＤ−０４ｐ　を表
わし、Ａ５はＴｒｐ又はＭｅＴｒｐ　を表わし　Ａｌｌ
はＡｌａ、　ＭｅＡａ又はＡｉｂ　を表わし　Ａ’Ｆは
Ｖａｌ１表わし、Ａ８はＧｌｙ＠　Ｓｅｒ、　Ｄ−Ａｌ
ａ、　Ｄ−８ｅｔ、　Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）＠　Ｄ
−ｐｃＦ、　Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏ　を表わし、Ａ９は
Ｈｉｓ　、　ＭｅＨｉｓ。

Ｈｉｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、　Ｌｅｕ
、　Ｐｒｏ、　Ｇｉｎ、　Ｐｈｅ。

ＬＹＳ、　Ｌｙｇ（Ｚ）又ｆｆ、　Ｐａｌ　を表わし、
Ｑは式：　、Ａ１０゜Ｒ２の基全表わし、基中Ａ１０は
Ｌｅｕ、　Ｍｅｌｅｕ　。

Ｐｈｅ又はＶａｌ　を表わし　Ｒ２はメトキシ、アミノ
又はメチルアミノを゛表わし、これらは場合により）リ
フルオルメチル又はフェニル置換分を有するか、又はＲ
２はエトキシ又はメチルアミノを表わし、これらは各々
場合によりアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、イン
ブチルアきノ、イソペンチルアミノ、ベンジルアミノ又
は酸素又は窒素原子に対してアルファ位以外に７工ネテ
ルアζノ置換分又はトリフルオルメチル又はフェニル置
換分を有するか、又はＲａはシクロペンチルアミノ又は
１〜ビクリゾニルを表わすか、又はＱはエトキシ、イン
プロポキシ、イソブトキシ、インペンチルオキシ、メチ
ルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１
〜エチルプロピルアミノ又は場合にょシアきノ、メチル
アミノ、イソプロピルアミノ、インブチルアはノ、イソ
ペンチルアミノ、ベンツルアミノ又は酸素又は窒素原子
に対してアルファ位以外に７工ネチルアζノ置換分又は
フェニル置換分を有する１、３−？）メチルブチルアイ
ノを表わすか、又はＱはベンゾルアはノ又はフェネチル
ア（）を表わすか、又はＱはシクロペンチルアミノ、シ
クロヘキシルアミノ、ピペリジノ、４−フェニルピペリ
ジノ、モルホリノ又は４２／ペンシルピペラッン−１〜
イルを表わし、Ｒ１がアセチルであり、−Ａ’−Ａ’−
Ａ’−Ａ７−Ａ９−Ｑが−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＩの場合には　＋
Ａｌ−Ａ２−Ａ３−はＨｉｓに対して直接結合ではない
式■のポリペブチＦ化合物及びその製造上認容性塩。

更に本発明の特別の化合物群は、Ｒ１は水素。

メチル、エチル、プロピル、イソプロぎルウペンシル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル。

ベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル。

３−フエニルプロピオニル、４−りαルフェニルアセチ
ル、３−クロルフェニルアセチル、４−ブロムフェニル
アセチル、４−フルオルフェニルアセチル、ナフチルア
セチル、イξダゾリルアセチル、ビリツルアセチル、チ
エニルアセチル−インドイルアセチル、フェノキシアセ
チル、ナフチルオキシアセチル、３−カルざキシプクピ
オニル、３−メトキシカルボニルプロピオニル、クリシ
ル、３−アミノｆｅｚピオニル。

ｔｅ　ｒ　をブトキシカルざニル又はシクロペンチルオ
キシカルボニルを表わし　ＡｌはＡ２に対して直接結合
を表わすか、又はＧｌｙ、　Ａｒｇ、　Ｄ−Ａｒｇ。

Ｌ７ａ＠　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅｅ　
Ａ８ｐｍ　Ｄ−ｐｃＦｓ　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ、
βＡｌａ、　Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わし、Ａ１はＡ
３に対して直接結合を表わすか、又は０１７ｅ　Ｐｒｏ
又はＡｓｎ　ｆ表わし、Ａ３はＡ４に対して直接結合を
表わすか、又はＬｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｄ−Ｎａｌ
又はＤ−ｐｃＦ’　ｆ表わし、Ａ４はＤ−Ｇｌｍ、　Ｌ
ｙａ＊Ｐａｌ、　Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）又はＤ−Ｇｌｐ
　１＆：表わし、Ａ６はＴｒＡ　ＭｅＴｒＡ　Ｔｒｐ（
Ｍｅ）、　Ｔｒｐ（ＦｏＤ、　Ｌ−Ｎａｌ、　ｐｃＦ。

Ｌｙｓ又はＰａｌ　ｆ表わし、Ａ６はＡｌａ、　ＭｅＡ
ｌａ、　Ａｉｂ。

Ｇｌｙ、　Ｌｅｕ、　Ｓｅｒ、　Ｖａｌ又はＴｈｒ　ｆ
表わし、Ａ？Ｈｖａｌ、　Ｍｅｄａｌ、　Ａｉｂ、　Ｌ
ｅｕ、　Ｉｌｅ又はＴｈｒ　を表わし、ＡはＧｌｙ、　
Ｓｅｒ、　Ａｌａ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−８ｅｔ、　Ａ
ｉｂ、　Ｄ−Ｐｒｏ又はＰｈｅ　ｆ表わし、Ａ９はＨｉ
ｓ、　ＭｅＨｉｓ、阻Ｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（ｒ−
Ｍｅ）、　（）ｉｎ又はＬ７１！　を表わし、Ｑは式：
　−ＡＩ　Ｏ、Ｒ２の基を表わし、基中Ａ％ＯはＬｅｕ
、　Ｄ−Ｌｅｕ、　ＭｅＬｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ａｈｘ、
　Ａｉｂ、　Ｖａｌ、　ＡｐｅＰＭｅ　ｔ　ｆ表わし　
Ｒ２はヒドロキシ又はアきノを表わすか、又はＲ２は（
１〜３０）アルキルアミノ、炭素原子４個までのジアル
キルアミノ又は場合によりアミノ、（１〜６Ｃ）アルキ
ルアミノ又は酸素又は窒素原子のアルファ位以外にフェ
ニル（１〜３Ｃ）アル中ルアイノ置換分又バフルオル−
（１〜３Ｃ）アルキル又はフェニル置換分を有するフエ
ニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分を有する（１
〜３Ｃ）アルコキシを表わすか又はＲ２は（３〜６Ｃ）
ジクロアルキルアイノを表わすか、又はＲ２は１〜ビＣ
Ｉ　ＩＪジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１〜ビペ
ラゾニルを表わすか、又はＱはメトキシ、イソプロポキ
シ、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、エチルアミノ
、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１〜エチル
プロピルアイノ又は場合によりアしへメチルアきノ、イ
ソデミピルアミノ、イソブチルアミノ、イソベンチルア
きノ、ペンシルア（）又は酸素又は窒素原子に対してア
ルファ位以外に７工ネチルア電ノ置換分又はフェニル置
換分を有する１、３−ツメチルブチルア２ノを表わすか
、又はＱはベンジルアミノ又はフェネチルアミノを表わ
すか、又はＱは（３〜６Ｃ）ジクロアルキルアイノを表
わすか、又はＱは１〜ピａ　＋）シェル、ピペリジノ、
モルホリノ又は１〜ビペラソニルを表わし、これらは各
々場合により任意の窒素原子を含む任意の位に（１〜６
Ｃ）アルキル、フェニル及びフエニル−（１〜３Ｃ）ア
ルキルから選んだ置換分を有し、Ｑではフェニル基は場
合によりクロル、メチル、メトキシ及びヒドロキシから
選んだ置換分を存して＾てもよ＜、Ｒ１がアセチルであ
り、、−Ａ’−Ａ５−Ａ’−ＡツーＡ”−Ａ’−Ｑが−
Ｈｉ　５−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｌ　５
−Ｌｅｕ−ＮＨ２の場合には、−Ａ１〜ＡＬ、Ａ３−は
Ｈｉｓに対して直接結合ではない式Ｉのポリペプチド化
合物及びその製薬上認容性塩である。

更に本発明の好ましい化合物群は　Ｒ１は水素、メチル
、エチル、プロピル、イソデａビル−アセチル、プロピ
オニル、ペンシルオキシカルビニル、フェニルアセチル
、３−７エニルゾはピオニル、４−ククルフェニルアセ
チル、ナフト−２−イルアセチル、インドル−３−イル
アセチル、ナフト−２−イルオ中ジアセチル、３−カル
ボキシデクピオニル又はｔａｒをブトキシカルボニルを
表わし　ＡｍはＡｌｌに対する直接結合であるか、又は
ｉｓ　ＧＩＬ　Ａｒｇ、　Ｄ−Ａｒｇ、　Ｌｙｓ。

Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　ＡｓＡ　Ｄ
−ｐｃｔ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ、　
Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏ　を表わし、Ａ２はＡ３に対する
直接結合であるか、又は／／　Ｇ１３’ｌ　ｐｒ。

又はＡｓｎを表わし　Ａ３はＡ４に対する直接結合であ
るか又はｉｓ　Ｌｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｄ−Ｎａｌ
又はＤ−ｐｃＦ　ｆ表わし　Ａ４はＨｉｓ、　Ｄ−Ｇｉ
ｎ、　Ｌｙｓ、　Ｐａｌ。

Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）又はＤ−Ｇｌｐ　？表わし、ＡＩ
ＳはＴｒｐ又はＭｅＴｒｐ　ｋ表わし、Ａ６はＡｌａ、
　ＭｅＡｌａ又はＡｉｂ金表全表　Ａ？はＶａｌ　を表
わし　ＡｌｌはＧｌｙ、　Ｓｅｒ。

Ｄ−Ａｌａ、　Ａｉｂ又はｐ−Ｐｒｏ　ｆ表わし、Ａ９
はＨｉｓ。

Ｍｉｎｉｓ、　Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（π−Ｍ
ｅ）、　Ｇｉｎ又’！”！Ｌ’ｌｆ３’１表わし、Ｑは
式：−Ａ１Ｇ・Ｒ２の基を表わし、基中Ａ１０はＬｅｕ
又はＮａｌ　ｆ：表わし、Ｒ２はメトキシ、アミノ又は
メチルアミノを表わし、これらは各々場合によりトリフ
ルオルメチル又はフェニル虚換分１に存するか、又はＲ
２はエトキシ又はエチルアミノ全表わし、これらは場合
によりアミノ、メチルアはノ、エチルアミノ、イソブチ
ルアミノ、イソペンチルアミノ、ベンジルアミノ又は酸
素又は窒素原子に対してアルファ位以外にフ二坏チルア
ミノ置換分又はトリフルオルメチル又はフェニル置換分
を有するか、又はＲ２はシクロペンチルアミノ又は１〜
ビａリジニル全表わし、Ｑはメトキシ、イソプロポキシ
、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、
イソブチルアミノ、インベンチルアミノ、１〜エチルプ
ロピルアはノ又は場合によりアミノ、メチルアはノ、イ
ソデミピルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルア
ミノ、ベンジルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してア
ルファ位以外にフエネチルアきノ置換分又はフェニル置
換分を有する１、３−ジメチルブチルアミノを表わすか
、又はＱはペンシルアミノ又はフエネチルアξノを表わ
すか、又はＱはシクロベンチルアミノ、シクロヘキシル
アミノ、ピペリジノ、４−フェニルピペリジノ、モルホ
リノ又は４−ベンゾルビペラジン−１〜イルを表わし、
Ｒ１がアセチルであり、−Ａ’−Ａ’−Ａ’−Ａ７−Ａ
８−Ａ９−Ｑが−Ｈ１８−Ｔｒｐ−Ａｌａ−ＶａＬ−Ｇ
ｌｙ−Ｈｉｓ１〜Ｌ１３ｕ−ＮＨ２の場合には、＋Ａ　
１〜Ａ２−Ａ５−はＨｉｓに対して直接結合ではない式
■のポリペプチド化合物及びその調薬上認容性塩。

本発明の殊に好ましい化合物群は　Ｒ１は水素、イソプ
ロピル、アセチル、プロぎオニル、ベンジルオキ・ジカ
ルボニル、３−フエニルプロピオニル、４−りａルフェ
ニルアセチル、ナフ）−２−イルアセチル、インドル−
３−イルアセチル、ナツト−２−イルオキシアセチル、
３−カルボキシプロピオニル又はｔｅｒをブトキシカル
ボニルを表わし、Ａ１はＡ２に対する直接結合か、又は
ｉｓ　Ｇｌｙ、　Ａｒｇ、　Ｄ−Ａｒｇ、　Ｌｙａ、　
Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　ＡＩ！ｌｐ
ｓ　Ｄ−ｐｃＦ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ。

βＡｌａ、　Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏ　’ｆｒ：表わし、
Ａ２はＡ３に対する直接結合か、又は７／　Ｇｌｙ、　
Ｐｒｏ又はＡｓｎを表わし　ＡｌｌはＡ４に対する直接
結合か、又はｉｓ　Ｌａｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｄ−
Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦ　ｆ表わし、Ａ４はＨｉｓ、　Ｄ
−Ｇｉｎ又はＤ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）　を表わし、Ａδは
Ｔｒｐ　ｆ表わし、Ａ６はＡｌａ　？表わし、Ａフは足
を表わし、八８はＧｌｙ、　Ｓｅｒ又はＤ−Ａｌａ　ｆ
表わし、Ａ９はＨｉｓ　を表わし、Ｑは式：　−Ａ１０
Ｓ　、Ａ１０・Ｒ２の基を表わし、基中Ａ１０はＬｅｕ
を表わし　Ｒ２はメトキシ、アミノ、メチルアミノ、エ
チルアミノ又はソメチルアξノを表わすか又はＱはメト
キシ又はイソベンチルアミノを表わし　Ｒ１がアセチル
であり、−Ａ’−Ａ’−Ａ’−Ａ’−Ａ”−Ａ’−Ｑが
−Ｈ１Ｂ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ　１〜Ｇｌｙ−Ｈｌ　
ａ−Ｌｅｕ−ＮＨ２の場合には、−Ａｌ−Ａ”−Ａ３−
はＨｉｓに対して直接結合ではない式１０ポリペプチド
化合物及びその製薬上認容性塩である。

更に本発明の好ましい化合物群は　Ｒ１は水素、アセチ
ル、７’ｏピオニル、ブチリル、ベンジルオキシカルが
ニル、３−フェニルゾロピオニル、ナフチルアセチル、
ｔｅｒをデトキシカルポニル又はシクロペンチルオキシ
カルボニルを表わし、、Ａ１はＧｌｙ、　Ａｒｇ、　Ｌ
ｙａ（Ｚ）、　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−ｐｃＦ、
　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ、　Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏ
　ｆ表わし　Ａ２はＡ３に対する直接結合か、又はＧｌ
ｙ。

Ｐｒｏ又はＡｓｎ　１に表わし　Ａ３はＡ４に対する直
接か、又はＬｙｓ、　Ｌｙｓ（ｚ）ｓ　Ｄ−Ｎａｌ又は
Ｄ−ｐｃＦｆ表わし　Ａ４はＨｉｓ、　Ｄ−Ｈｉｓ又は
Ｄ−Ｇｉｎ　’ｅ表わし、Ａ５はＴｒｐ　ｆｔ表わし、
Ａ６はＡｌａ　ｆ表わし、Ａ７はＶａｌ−Ｉｋ表わし、
Ａ８はＧｌｙ又はＤ−Ａｌａ　ｆ表わし、ＡＱはＨｉｓ
　を表わし、Ｑは式：　−Ａ１０・Ｒ’２の基を表わし
、基中Ａ１０はＬｅｕを表わし、Ｒ２はヒドロキシ、ア
ミノ、（１〜３Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子４個まで
のソアルキルアミノ又は（１〜３Ｃ）アルコキシを表わ
すか、又はＱは（１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜６Ｃ）
アルキルアイノ又は炭素原子８個までのジアルキルアミ
ノヲ表わす式■のポリペプチド化合物及びその製薬上認
容性塩である。

本発明の殊に好ましい他の化合物群は−Ｒ１は水素、ア
セチル、ベンジルオキシカルボニル又又はｔａｒをブト
キシカルボニルを表わシ、Ａ１はＧｌｙ＊　Ａｒｇｔ　
ｌｙ８（Ｚ）、　Ｄ−ｐｃＦ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｄ−Ｎ
ａｌ又はＰｒｏを表わし　Ａ２はＡ３への直接結合か、
又はＧｌｙ、　Ｐｒｏ又ｉｊ：　Ａｓｎ　を表わし、Ａ
３はＡ４への直接結合か、又はＬｙｓ、　Ｌｙｓ（７＋
）、　Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦ”５１；表わし、Ａ４
はＨｉｓ又はＤ−Ｇｉｎ　を表わし、Ａ６はＴｒｐ　を
表わし、Ａ６はＡｌａ　を表わし、ＡフはＶａＬ１表わ
し、Ａ３１ｄ（）ｌｙ又はＤ−Ａｌａ　ｆ表わし、Ａ９
はＨｉｓを表わし、Ｑは式：　−Ａ１０・Ｒ２の基であ
り、、基中ＡｌＯはＬｅｕであり　Ｒ２はメトキシ、ア
ミノ又はメチルアミノであるか、又はＱはイソペンチル
アミノである式Ｉのポリペプチド化合物及びその製薬上
認容性酸付加塩である。

本発明の更に好ましい化合物群は　Ｒ１は水素　イソプ
ロピル、アセチル、プロピオニル。

インデチリル、インバレリル、ベンジルオキシカルボニ
ル、フェニルアセチルｅ　３”’フェニルゾロピオニル
、４−クロルフェニルアセチル。

ナフト−２−イルアセチル、４−ピリジルアセチル、イ
ンドル−３−イルアセチル、ナフトー２−イルオキシア
セチル、３−カルボキシプロピオニル又はｔａｒをブト
キシカルボニルを表ｂｔ、、ＡｌａＡ”へ１７）ｉｌ！
接結合か又はＧｌｙ＠　ＡｒｇｓＤ−Ａｒｇ＊　Ｌｙｓ
、　Ｌｙｓ（Ｚ）ｙ　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、　Ａｓｐ
＠　Ｄ”１）ＣＦＩＤ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌ
ａ、　Ｄ−Ｎａｌ、　Ｐｒｏ又はＧｌｐを表わし、Ａ２
はＡ３への直接結合か又はＧｌｙ、　Ｐｒ。

又はＡｓｎを表わし　Ａ３はＡ４への直接結合か又はＬ
ｙｓ、　Ｌｙｓ（Ｚ）、　Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦ　
を表わし、Ａ４はＨｉｓ、　Ｄ−Ｈｉｓｓ　Ｈｉｓ（ｒ
−Ｍｅ）、　Ｈｌｇ（π−Ｍｅ）、　Ｄ−Ｇ：Ｌ！１．
　Ｌｅｕ、　ＭｅＬｅｕ＋　Ｐａｌ、　Ｄ−Ｐａｌ、　
Ｐｈｅ、　Ｐｒｏ又はＤ−Ｇｌｕ（０Ｍ６）　を表わし
、Ａ５はＴｒｐ　を表わしＡ６はＡｌａ又はＳｅｒ　’
ｆｒ：表わし、ＡフはＶａＬ又はＩｌｅを表わし、Ａ８
はＧｌｙ、　Ｓｅｒ、　Ｄ−Ａｌａ、　Ｄ−Ｂｏｒ、　
Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、　Ｄ−ｐｃＦ、　Ａｉｂ又
はＤ−Ｐｒｏ　ｆ表わし、Ａ９は阻ｓ、　Ｖａｌ、　Ｌ
ｅｕ、　Ｐｒｏ、　Ｇｌ！ｌ、　Ｐｈｅ、　Ｌｙｓ（Ｚ
）。

Ｐａｌ、　５ｅｒｅ　Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）ｔ　Ｔｈｒ
、　Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）、Ｔｒｐ又はＬ−Ｎａｌ　ｔ
’表わし、Ｑは式：　、Ａｌｏ、Ｈａの基を表わし、基
中Ａ１０はＬｅｕ、　Ｍｅｌｅｕ、　Ｉｌｅ、　Ｖａｌ
又はＰｈｅであり、ＲＩｉはそれぞれフェニル置換分を
有するメトキシ、メ・チルアミノ又はツメチルア（）で
あるか、又はＲ２はそれぞれ場合により酸素又は窒紫原
子に対してアルファ位以外にヒトミキシ置換分又はフェ
ニル置換分を有するエトキシ、イソプロポキシ又はメチ
ルアきノであるか、又はＱはイソペンチルアミノ又はピ
ペリジノを表わす式■のポリペプチド化合物及びその製
薬上認容性酸付加塩である。

更に本発明の好ましい化合物群は、Ｒ１は水素、アセチ
ル、プロピオニル、イソブチリル。

インバレリル、ペンシルオキシカルボエル、３−フェニ
ルデｃ２Ｖｐオニル、４−クロルフェニルアセチル、ナ
フト−２−イルアセチル、インドル−３−イルアセチル
、ナツト−２−イルオキシアセチル、３−カルボキシプ
ロピオニル又はｔａｒをデトキシカルポニルを表わし　
ＡｌはＡ２への直接結合か又はＧｌｙ、　Ａｒｇ、　Ｄ
−Ａｒｇ、　Ｌｙｓ（Ｚ）＠　Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｐｈｅ、
　Ｄ−ｐｏｔ、　Ｄ−Ｄｅｈ、　Ｌ−Ｎａｌ＊βＡｌａ
ｓＤ−Ｎａｌ又はＰｒｏ　を表わし、Ａ１１はＡ３への
直接結合か、又はＰｒｏ又はＡａｆＬを表わし、Ａ３は
Ａ４への直接結合か又はＬｙｓ、　ｌｙ８（Ｚ）、　Ｄ
−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦ　ｔ’表わし、Ａ４は阻ａ、　
Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、　Ｄ−Ｇ
ｉｎ又はＭｅＬｅｕ　を表わし、ＡＩＳはＴｒｐ　ｆ表
わし、Ａ６はＡｌａ又はＳｅｒを表わし、Ａ？ＨＶａｉ
又はＩＩｓ　１＆：表わし　ＡｌｌはＧｌｙ、　Ｓｅｒ
、　Ｄ−Ａｌａ又はＤ−Ｐｒｏ　を表わし、Ａ’　ｆｆ
、　Ｈｉｓ、　Ｖａｌ、　Ｌｏｕｔ　Ｐｈｅ。

ＬｙＢ（Ｚ）、　Ｐａ１ｅ　Ｓｅｒ（ＣＨ２Ｐｈ）ｅ　
Ｔｈｒ（ＣＨ２Ｐｈ）＊　’Ｉ’ｒｐ又はＬ−Ｎａｌを
表わし、Ｑは式：　−Ａ１０−１２の基金表わし、基中
ＡｌＯはＬｅｕ、　Ｍｅｌｅｕ又はＩｌｅであ夛、’ｐ
ｂ”はメトキシ、メチルアきノ、エチルアミノ、ジメチ
ルアミノ又は２−ヒドロキシエチルアミノであるか、又
はＱはピペリソノを表わす式Ｉのポリペプチド化合物及
びその製薬上認容性塩である。

更に本発明の好ましい化合物群は　Ｒ１はアセチル、プ
ロピオニル、インデチリル、イソバレリル、ベンジルオ
キシカルボニル、３−フエニルプロピオニル、４−クロ
ルフェニルアセチル、インドル−３−イルアセチル、３
−カルざキシプロピオニル又はｔａｒをブトキシカルボ
ニルを表わし　、Ａ１はＡ２への直接結合か又にＡｒｇ
、　Ｐｈｅ、　ＡｓＡ　Ｄ−Ｄｅｈ又はβＡｌａ　ｆ表
わし　Ａ２はＡ５への直接結合か又はｐｒｏ　を表わし
、Ａ３はＡ４への直接結合か又はＬｙｓ（Ｚ）　ｋ表わ
し、Ａ’ｆｌＨ１ａ、　Ｉはｓ（ｒ−Ｍｅ）、　Ｈｉｓ
（π−Ｍｅ）、　Ｄ−Ｇｉｎ又はＰｒ。

を表わし　Ａ５はＴｒｐ會表勿表　Ａ６はＡｌａ又はＳ
ｅｒ　を表わし、ＡフはＶａｌを表わし、Ａ８はＧｌｙ
゜Ｓａｒ又はＤ−Ａｌａ　を表わし　Ａ９はＨｉｓ、　
Ｇｉｎ　ｏｒＬｙｓ（Ｚ）　を表わし、Ｑｄ式：　−Ａ
ｌｅ！Ｒ”　Ｏ基を表わし、式中Ａ１０はＬｅｕ、　Ｍ
ｅｌｅｕ、　Ｉｌｅ又はＶａｌであｇ、Ａ２はメトキシ
又はメチルアミノである式■のポリペプチド化合物及び
そのＭＷ上認容性塩である。

更に本発明の好ましい化合物群は　Ｒ１はアセチル、プ
ロピオニル、イソブチリル又はベンジルオキシカルボニ
ルを表わし　’、Ａ１はＡ２への直接結合であり、Ａ２
はＡ３への直接結合であり、、Ａ３はＡ４への直接結合
であり、　Ａ４はＨｉｓを表わし、ＡＩ！′はＴｒｐ　
ｆ表わし、Ａ６はＡｌａ　を表わし、Ｒ７はＶａｌ　ｆ
表わし、Ａ８はＤ−Ａｌａ　’Ｉｔ表わしＡ９＠（Ｈ１
ｓ又ａ　Ｌｙｓ（Ｚ）　ｋ　’Ａわし、Ｑ　ｔｒｉ　−
Ａ１０・Ｒ”　（７）基を表わし、基中Ａ１０はＬｅｕ
又はＭｅｌｅｕであり、Ｒ２（，１メトΦシ又はメチル
アミノである式Ｉのポリペプチド化合物及びその製薬上
認容性塩である。

本発明の特定の好ましい化合物は、例えば式Ｉの次のポ
リペプチド及びそのＲ薬上認容性酸付加塩である： （１）　　Ｚ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｈｉｓ
−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−ＧＬｙ−Ｈｌ、ｓ−Ｌｅｕ
−ＯＭｅ　。

（２）　　Ｚ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ（Ｚ）４１ｇ−
’ｒｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−
ＯＭｅ　。

ｆ３）　　Ｚ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｄ−Ｇ
ｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−
Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

（４）　　Ｂｏｃ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ（Ｚ）
−Ｈｉｓ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−
Ｈｌｇ−Ｌｅｕ−ＯＭｓ　。

ｆ５）　　Ａｃ−Ｄ−Ｄｅｈ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ４１ｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

（６１Ａｃ−Ｄ−ＮａＬ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−ＧＬｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

更に本発明の特定の好まし匹化合物は、例えば式■の次
のポリペブチげ及びそのｊｌＧ上認容認容性酸付加塩る
： （１）　　Ａｃ−Ｐｈｅ−Ｈｌｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−＃
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈ１ａ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｓｕ−ＮＨＭｅ　。

（５１Ａｃ−Ｈｉｓ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ−ｖａｌ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｆｒ１ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ。

（６）　　プロピオ＝　／ｌ／　−Ｈｉｓ−’Ｉ’ｒｐ
−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭ
ｅ　。

１７１　　Ａｃ−Ｄ−Ｇｌｎ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

＋８７３−フェニルｆａビオ＝　Ａ／　−Ｈｉｓ−Ｔｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｍｅ。

＋９１　　Ｂｏｃ−βＡｌａ−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　０ 更に本発明の特定の好ましい化合物は、例えば式１の次
のポリペプチド及びその製薬上認容性酸付加塩である： （１）　　ｆ　ａ　Ｖ！　オ＝　ルー　Ｈｉｓ−’ｒｒ
ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ
−ＯＭｅ　。

（２）　　イソバレリル−Ｈｌｇ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖ
ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｉ（１ａ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

（３）　　イソブチリル−Ｔ（ｉｓ−Ｔｒｐ７Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｌ　ｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

（４）　　プロピオニ／ｌ／　−Ｈｉｓ−’ｒｒｐ−Ａ
ｌａ４ａｌ−Ｓｅｒ−Ｈ１ｓ−Ｌｅｕ−０Ｍ６゜ （５）　　ビバロイ／Ｌ／　−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ｏＭｅ　。

（６）　　Ａｃ−Ｌｅｕ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ
−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

本発明の他の特定の好ましい化合物は、例えば式！の次
のポリペプチド及びその製薬上認容性戯付加塩である： （１）　Ａｃ４１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ　。

（２）　　Ａｃ−ＨＬｓ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ４ａＬ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅ　。

１３）　　　Ａｃ−Ｐｒｏ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−
Ｄ−Ａｌａ−日１ｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

（引　プｏｇオニｋ　−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａ
ｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

（５）　デクビオ＝　ルー　Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ。

（６）　　デクビオ＝　＃　−Ｈｉｓ−（−Ｍｅ）−Ｔ
ｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ”
ＯＭｅ。

（７）　　デｏ　ｔ　、ｔ　二Ａ／　−Ｈｉｓ−’ｒｒ
ｐ−８ｏｒ−ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｏ
Ｍｅ＊ （８）プロピオニ＃　−Ｈｉｓ−’Ｉ’ｒｐ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−ｇｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ｏＭｅ。

１９）テｅｌビニ＃　＝　ｋ　−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌ
ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−ＮＨＭ
ｅ。

αα　ゾｃ１キオｊ、　ルー　Ｈｉｓ−Ｔｒ’ｐ−ＡＩ
ａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−ｔ（ｉａ−ｔｌｅ−ＯＭｅ。

αυ　プロピオニＡ／−）１１ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−’
／ａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈ１ａ−Ｖａｌ−ＯＭｅ。

Ｒ２インデチリルーＨユｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−
Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

α漕　イソブチリ／Ｉ／　−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨＭｅ。

α弔　ピハａ　４　＃　−Ｉ（１ａ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

ＱＳ　　Ｚ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａ
ｌａ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＯＭｅ。

（１５Ｚ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌ
ａ−Ｈｉｓ−ＭｅＬｅｕ−０Ｍ６゜本発明のポリペプチ
ドは、同族化合物を合成するのに使用するペプチド化学
の任意の公知方法で製造することができる。即ち、例え
ば本発明のポリペプチドは、５ｔｅｖｒａｒｔ及びＹｏ
ｕｎｇ　：”５ｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　ｆ３ｙｎｔｈｅａｉｓ’　（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉ
ｃａｌ、　Ｃｏｍｐａｎｙ出版、イリノイズ、１９８４
年）、”Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ
　８ｙｎｔｈｅｓｉｓ”（８ｐｒｉｎｇｅｔ出版、ベル
リン、１９８４年）及び”Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉａ”　（Ｓｐｒｉ−ｎ
ｇｅｒ出版、ベルリン、１９８４年）に記載の方法と同
じ方法で得られる。

本発明のポリペプチドの好ましい製造法は、例えば次の
ものである： （ａ）　　保ｊポリペプチドから１個又は数個の常用の
ペプチド保護基を除去して、式■の本発明のポリペプチ
ドを得る・ （ｂ）１方はカルがン酸基又にその反応性誘導体を有し
、他方はアミノ基を有する２ｓのボリアきドをカップリ
ングさせてアミド結合を、式■の連鎖を有する保４又は
非保護のポリペブチｒが得られるようにして形成し、次
いで必要により保護基を前記（ａ）の方法を用いて除去
する。

（ｃ）　　Ｒ１が前記のような非置換又は置換の（２〜
６Ｃ）アルカノイル、（４〜６ｃ）シクロアルコキシカ
ルボニル又は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニルである
本発明のポリペプチドｆ：製造するためには　Ｒ１が水
素である式Ｉの連鎖を町する保護又は非保護のポリペプ
チドを、適当なアシル化剤と必要により適当な塩基の存
在で反応させ、次いで必要により保護基を、前記（ａ）
の方法を用いて除去する。

（ｄ）　　Ｒ”がそれぞれ場合により前記のようにして
［％されている（１〜３Ｃ）アルコキシであるか又はＱ
は（１〜６Ｃ）アルコキシである本発明のポリペプチド
をｇ造するためには　Ｒ２又はＱはヒドロキシ又はその
反応性誘導体である式■の連鎖を有する保護又は非保護
ポリペプチドを、適当なアルコールでエステル化し、次
いで必要により保護基を、前記（ａ）の方法を用いて除
去する。

（ｅ）　　Ｒ”がそれぞれ場合により前記のようにして
置換されているアミノ、（１〜３ｃ）アルキルアミノ又
は炭素原子４個までのジアルキルアミンであるか、又は
Ｑは（１〜Ｉ　ＯＣ）アルキルアミノ、炭素原子１０個
までのジアルキルアミノ又ハフエエルー（１〜３Ｃ）ア
ルキルアミノであるか、又はＲ２又はＱは（３〜６Ｃ）
ジクロアルキルアきノ、炭素原子８個までのＮ−アルキ
ルーＮ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１２個まで
のジシクロアルキルアミンであるか、又はＲ２は１〜ピ
ロリソニル、ピペリジノ、モルホリノ、１〜ビペラゾニ
ル又は４−メチルビペララン−１〜イルか、又はＱは１
〜アゾリニル、１〜アゼチジニル、１〜ピロリジニル、
ピペリジノ、モルホリノ、１〜ぎペラジニル又は１〜ホ
モピペリジニルである本発明のポリペプチドを製造する
ためには、Ｒａ又はＱはヒドロキシ又はその反応性誘導
体又は（１〜６Ｃ）アルコキシである式■の連鎖を有す
る保内履又は非保護ポリペプチドを、アンモニア、適当
なアルキルアはン、ジアルキルアミン又はフェニルアル
キルアεン、適当なシクロアルキルアミノ、Ｎ−アルキ
ル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又はジシクロアルキルア
ミンか又は適当な複素環式化合物と反応させ、欠いで必
要により保の基ｔ１前記＋ａ）の方法金量いて除去する
。

（ｆ）　　Ｒ”がヒドロキシである本発明のポリペブチ
ｙｔ製造するためには　Ｒ２が（１〜３Ｃ）アルコキシ
である式■の連鎖を有する保護又は非保護のポリペプチ
ドを加水分解し、次いで必要により保護基金、前記（ａ
）の方法を用いて除去する。

（ｇ）　　Ｒ１が場合によりフェニル萱換分を有する（
１〜６Ｃ）アルキルである本発明のポリペプチドを製造
するためには、Ｒ１が水素であるか、又にＲ１は水素で
あり、Ｒ２（Ｑが−Ａｌｏ、１ｇの場合）又はＱがヒト
ミキシメチル化又はメチルベンズヒドリルアζン架橋樹
脂である式■の連鎖を有する保鋒又は非保護のポリペプ
チドを、それぞれ場合によりフェニル置換分を存する適
当な（１〜６Ｃ）アルタｋｌ−”又Ｈ（３〜６Ｃ）ケト
ンと適当な還元剤の存在で反応させ、次いで必要により
ボリペデチ）Ｆを固体担持剤から放出させ、次いで必要
により保護基を、前記（ａ）の方法を用いて除去する。

方法（ａｌでは、原料中に保１ａを必侵とする基、例え
ば生成物で遊離ヒトミキシ基又は塩基性アｉ）基（第−
又は第ニアζ）基）として存在する一定又はすべての基
と同じように多くの保護基が存在する。保護基は、前記
ペプチド化学の標準のテキストブックに記載のものから
選んでもよい。保護基を除去る種々の方法は、これらの
本に記載されている。

方法（ａ）では、塩基性アはノ基の適当な保護基（Ｎ−
末端又はアｉ）酸の側鎖）は、例えばアリールメトキシ
カルボニル基、例、ｔばＺ−１Ｚ（ＮＯ，）−１Ｚ（Ｂ
Ｄ−１Ｚ（Ｃｔ）−又ｄ　Ｚ（ＯＭ＋ｅ）−基であり、
これは触媒、例えばカーがンに担持したパラジウムによ
って水素添加して除去するか、又は無機酸、例えば無水
の弗化水素又は臭化水素で処理して除去することができ
る。

方法（１１）では、塩基性アミノ基の特に適当力保ｄ基
は、例えばアルコキシカルボニル基、例えばＢｏｃ基で
あり、これは有機酸、例えばトリフルオル酢酸で除去す
るか、又は無機酸、例えば無水の塩化水嵩又は臭化水素
で除去することができる。又は例えば９−フルオレニル
メトキシカルボニル基は有機塩基、例えばピペリジンで
除去することができる。

ヒスチジンの側鎖の塩基性アミノ基の特に適当な保護基
は、例えばアリールスルホニル基、例えばトシル基であ
り、これはヒトｃ１Φシアミン、例えばＮ−ヒドロキシ
トリアゾール、殊に１〜ヒドロキシベンゾトリアゾール
で処理して除去することができる。

方法（ａ）では、ヒトミキシ基の適当な保護基は、例え
ばアリールメチル基、例えばベンジル基でぁり、これは
無機酸、例えば無水弗化水素で処理して除去するか、又
は触媒、例えばカーボンに担持したパラジウムによって
水素添加して除去する。又は例えばエステル基、例えば
アセチル又はベンゾイル基は、塩基、例えば水酸化ナト
リウムで加水分解して除去する。

方法（ａＪでカルボキシ基の適当な保護基は、例、ｔば
エステル基、例え゛ばアリールメチル基、例えばペンシ
ル基であ夛、これは無機酸、例えば無水弗化水素で処理
して除去するか、又は触媒、例えばカーボンに担持した
パラジウムによる水素添加で除去する。又は例えばｔａ
ｒをブチル基は、有機酸、例えばトリフルオル酢酸で処
理して除去する。

方法（ａ）でＣ−末端でのカルボキシ基の特に適当な保
護は、例えばエステル、例えばＣ−末端／／／ｌによっ
て形成したエステルの形成によって得られるか、又は例
えばアミド、例えばＣ−末端のアミノ酸と樹脂、例えば
メチルベンズヒドリルアはンスチレンージビニルベンゼ
ン架結合 橋樹脂とのＪ’ｌｌＺ／／によって形成したア２反応、
例えば前記ペプチド化学で標準のテキストデックに記載
の反応を使用してもよい。

方法（１））では、ペプチド単位は保Ｊ又は非保護結合 ベンゾトリアゾールを含む７１ツノ／／である。

方法（１））で、カルボン酸基を有するペプチげ単位の
適任な反応性誘導体は、例えばへ〇ｒン化アシル、例え
ば酸の反応で形成した塩化アシル及び無機酸塩化物、例
えば塩化チオニル、無水混合物、例えば酸とハａ蟻酸塩
、例えば塩化蟻酸イソブチルとの反応で形成した無水物
、又はアゾ化アシル、例えば酸の反応で形成したアシ化
物及びアク化ゾフェ＝ルホスホリルのよ５なアジ化物で
ある。

方法（ｂ）で、カルボン酸基を有するペプチド単位の特
に適当な反応性誘導体は、例えば酸とカルボジイミドと
の反応生成物、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド又はＮ　、　ｒ−ジイソプロピルカルボジイ
ミドであるか、又は酸、Ｎ−ヒドロキシトリアゾール、
例えば１〜ヒドロキシベンゾトリアゾール及びカル肘シ
イはドの反応生成物、例えばＮ、、Ｎ’−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド又はＮ、ゾーゾインデロビル力ルポ
ゾイζドである。

方法（ｂ）で好ましい方法は、例えば固相合成の使用で
ある。この合成では本発明のポリペプチドのＣ−末端７
２ノ酸になるアミノ酸を、アルファアミノ基及び必要に
より側鎖で保損し、固体担体、例えば樹脂、例えばそれ
ぞれエステル又はアばド結合を介するヒドロキシメチル
化又はメチルベンズヒドリルアきンスチレンークビ二ル
ベンゼン架橋樹脂に結合し、次いでアルファアミノ基の
保護基を除去する。Ｃ−末端アミノ酸に所属するアミノ
酸は、アルファーアミノ基及び必要により側鎖で保護さ
れ、固体担体に存在するＣ−末端アミノ酸に結合する。

アルファアミノ基の段階的脱保護工程及び次のアぽノ酸
への結合を〈プ返して、固体担体して結合する保護又は
非保傾のポリペプチドが得られる。

保護又は非保護のポリペプチドはヒドロキシメチル化樹
脂固体担体から、例えば加水分解、例えば有機酸、例え
ばトリフルオル酢酸又は無機酸、例えば無水の弗化水素
又は臭化水素での加水分解によって放出されるか、又は
ポリペプチドは、例えばアルコリシス、例えばメタツリ
シスによって塩基、例えば有機塩基、例えばジインデロ
ビルエチルアｉンの存在で放出され、次いで必要により
保護基は前記方法（ａ）を用いて除去する。

メチルベンズヒドリルアミン樹脂を使用する場合には、
保護又は非保護ポリペプチドは固体担体から、例えば無
機酸、例えば弗化水素での処理によって放出され、次い
で必要により保護基は前記方法（ａ）　を用いて除去す
る。

方法（ｂ）では更に好ましい方法は、例えば本発明のポ
リペプチドを形成するアずノ酸の連鎖内の結合になるア
ミノ酸を、アルファアミノ基及び必要により側鎖で保護
し、固体担体に結合し、次いでアルファア（）基の保護
基を除去する固相合成の使用である。固体担体に結合し
たアはノ酸に結合するアミノ酸は、アルファアミノ基及
び必要により側鎖で保護し、固体担体に結合して存在す
るアミノ酸に結合する。アルファアミノ基の段階的脱保
護工程及び次のアミノ酸への結合ヲ＜シ返して、固体担
体に結合する保護又は非保護のポリペプチドが得られる
。

保護又は非保護のポリペプチドは固体担体から、例えば
前記方法の１つを用いて放出され、次いで他のペプチド
単位は前記方法（ｂ）に記載のような液相結合反応を用
いて結合することができ、次いで必要により保護基は前
記方法（５Ｌ）　を用いて除去する。

方法（Ｃ）では適当なアシル化剤は、例えば無水アルカ
ン酸、例えば無水（２〜６Ｃ）アルカン酸又はモノー炭
酸アルキル、例えば炭酸（４〜６Ｃ）シクロアルキル又
は炭酸（１〜４Ｃ）アルキルから誘導された無水物又は
混合無水物、例えば（２〜６Ｃ）アルカン酸、炭酸（４
〜６Ｃ）シクロアルキル又は炭酸（１〜４Ｃ）アルキル
とハｃ１ｍ酸塩、例えば塩化蟻酸イソブチルとの反応に
よって形成した無水物である。

方法（ｃ）で特に適当なアシル化剤は、例えば適当な塩
基、例えば有機塩基、例えばピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン又はトリエチルアミン又は無機塩基、例え
ば炭酸カリウム又は酢酸ナトリウムの存在でのハロゲン
化アシル、例えば塩化−又は臭化（２〜６Ｇ）アルカノ
イル、塩化−又は臭化（４〜６Ｃ）シクロアルコキシカ
ルボニル又は塩化−又は臭化（１〜４Ｃ）アルコキシカ
ルボニルである。

方法（ｄ）及び（ｅ）でＲ２又はＱがヒドロキシである
弐Ｉの酸の適当な反応性誘導体は、例えば相応するハＣ
ｘｒン化アシル、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化
チオニルとの反応によって形成した塩化アシル、相応す
る混合無水物、例えば酸とハロ蟻酸塩、例えば塩化蟻酸
イソブチルとの反応によって形成した無水物又は相応す
るエステル、例えば方法（ｂ）　を行なうのに好ましい
方法として前述のような記載の段階的工程の終りで形成
したエステルである。

方法（ｄ）で適当なエステル化条件は、例えば２及びＱ
がヒトミキシの式Ｉの酸を、それぞれ（１〜３Ｃ）アル
コール又は（１〜６Ｃ）アルコールと適当な結合剤、例
えばカルボシイミド、例えばＮ、ゾージシクａへキシル
カルボシイきド又はＮ、Ｎ’−ジイソデロビルカルボジ
イｉド及び有機アミン、例えばピリジン、例えば４−ジ
メチルアミノビリジンの存在で反応させることである。

方法（（りで特に適当な条件は、例えば酸とヒドロキシ
メチル化樹脂との結合によって形成したエステルを含み
　ｐ（２及びＱがヒトミキシである式ｒの酸の反応性誘
導体を、適当なアルコール、例えば（１〜６Ｃ）アルコ
ールと適当な塩基、例えば有機塩基、例えばシイソデロ
ビルエチルア（ンの存在で反応させることである。

方法（８）で特に適当な条件は、例えばＲ２が（１〜３
Ｃ）アルコキシであるか又はＱが（１〜６Ｃ）アルコキ
シである式Ｉのエステルを、アンモニア、適当なアルキ
ルアきン、ジアルキルアミン又ハフェニルアルキルアは
ン、適当なシクロアルキルアミン、Ｎ−アルキル−Ｎ−
ジクロアルキルアはン又はジシクロアルキルアミン又は
適当な複素環式化合物と希釈剤又は溶剤、例えばエタノ
ール又はテトラヒｆａフランの存在で反応させることで
ある。

方法（力でＲ２が（１〜３Ｃ）アルコキシである式■の
エステルは、例えば塩基、例えば水酸化ナトリウムで希
釈剤又は溶剤、例えばメタノールの存在で加水分解する
ことができる。

方法（−で適当な条件は、例えばＲ１が水素であるか、
又はＲ１が水素であ夛Ｒ２（Ｑが−Ａ１０・Ｒ２の場合
）又はＱがヒドロキシメチル化又はメチルベンズヒドリ
ルアミン架ａｍ脂である式■の連鎖を有するポリペプチ
ドを、それぞれ場合によりフェニル置換外を有する適当
な（１〜６Ｃ）アルデヒド又は（３〜６Ｃ）ケトン、例
えばホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオン
アルデヒド、エチルアル≠ヒｒ１アセトン、ベンズアル
デヒド又はアセトフェノンと適当な還元剤、例えば水素
化物還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウム又はジ
がランの存在で希釈剤又は溶剤、例えばジエチルエーテ
ル又はテトラヒトミフランの存在で反応させることであ
る。

方法（ｇ）で特に適当な還元剤は、例えば水素化物還元
剤、例えばアルカリ金属硼水素化物又はシアノ硼素水素
化物、例えば硼水素化ナトＩＪウムである・ 式■のポリペプチドの１４薬上認容性塩が必要な場合に
は、十分な塩基性の前式のポリペプチドを、適当な酸と
反応させ及び十分な酸性の前式のポリペプチドを、適当
な塩基と反応させて得られる。

前述のように本発明のポリペプチド化合物は、ボムベシ
ン拮抗性を有する。この作用は、例えば下記の方法の１
つ又は幾つかを用いて立証することができる。

（ａ）　　ねずみ５ｗ１ｓｓ　３　’Ｉ’　３の線維茅
細胞のボムベシン受容体から放射目印上つけたがストリ
ン（（ｌ１１１６　）ＧＲＰ　）　ｋ放出するペゾチド
を置換する試験化合物の能力を評価する試験管内の結合
検定。試験は、Ｌ　Ｚａｃｈａｒｙ及びＬ　Ｒｏｚｅｎ
ｇｕｒｔ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇａ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎ
ａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ８ｃｉｅｎｃｅ
ａ　、米国、１９８５年、８２巻、７６１６頁に記載さ
れている試験と、細胞を室温で１時間培養する点を除い
て同じである。

（ｂ）　　（３Ｈ）−チミジンの吸収によって測定した
ねずみ５ｗ１ｓｓ　３　Ｔ　５線維芽細胞のＮｅｕｒｏ
ｍｅｄｉｎＣ刺激ミドｒネシスを抑制する試験化合物の
能力を評価する試験管内の検定。試験は、Ｎ　ａ　Ｃ０
ｒｐｓ＊　＠Ｌ、　Ｒａｅｓ及びに、　Ｂｒｏｗｎ　：
　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａ１１９８５年
、２３１巻、７８１頁及びｒ　、　Ｚａｃｈａｒ７及び
Ｅ、　Ｒｏｚｅｎｇｕｒｔ　：　Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ
ａ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏ−ｎａｌ　Ａｃａｄｅｍ
ｙ　ｏｆ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　、米国、１９８５年、８
２巻、７６１６Ｋに記載されている試験と、ＧＲＰ　（
１８〜２７　）　（０，２ｎＭ又は０．４　ｎＭ　）　
＠使用して成長を刺激し、試験化合物を、牛の血清アル
デきン０．１　％及びツメチルスルホキシド０．４％ｔ
ｈ含有する検定媒体に溶解する点を除いて同じである。

（Ｃ）　　酵素アミラーゼのねずみのすいそう管中への
分泌液のボムベシンで惹起した刺激の拮抗作用を、経口
的、皮下又は静脈によって投与した試験化合物で測定す
ることを包含する生体内試験。ボムベシン及び試験化合
物は付ずいして投与することができるか又は試験化合物
は、ボムベシンを投与する前に任意の間隔、例えば３０
分、６Ｃ分、９０分、１２０分、１５０分又は１８０分
で予め投与することができる。アイラーゼは、澱粉／ア
ンラーゼ混合物を３０℃で１５分間培養する際に、Ｐ、
　Ｂｅｒｎｆｉｅｌｄ　：　”Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　
ｇｎｚｙｍｏｌｏｇｙ　”　　７巻、１７頁（Ｃｏｌｏ
ｗｉｃｋ及びＫａｐＬａｎ　ｍ、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐ
ｒｅｓｓ出版１ニューヨーク、１９５５年）に記載のよ
うな分光光度計による検定を用いて、澱粉のマルトース
への変換を分析して測定した。ざムベシン（５ばクログ
ラム／ｋＰ、静脈内）によって、アミラーゼの大量であ
るが、副最大値の増加が３０分間内に生じる。

式Ｉのポリペプチド化合物の薬理学的性質は構造の変化
で変動するが、一般に式■のポリペプチド化合物は、前
記試験の１つ又はいくつかで次の濃度又は用ｉ　Ｔａ）
〜（Ｃ）で、ボムベシン拮抗性を宵する： 試験（ａ）　　例えば０−１〜１０００　ｎＭでＩＣ５
０試＄（ｂｌ　　例えば０．１　ｎＭ　〜５　（りｃＩ
ＭでＩＣ８゜試験（Ｃ）　　例えば２０ミクログラム／
ｋｇ〜１０１Ｒ９／ｋｇ（！派内）又は２０ミクログ９
Ａ／ｋｆ　〜２０ｒｎ９／ｋｇ（皮下内）でＩＣδ０ このよりにして、ポリペプチドＡｃ−Ｈ１ｓ−Ｔｒｐ−
Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｄ−Ａｌａ−Ｈｌ　ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ
Ｍ４Ｂは、試験（ａ）で１９．５ｎＭのＩＣ！ＩＱ　ｓ
試験（ｂ）で２１３　ｎＭのＩＣ，。及び試験（Ｃ）で
ボムベシン以前１５０分に投与する場合に＜　２１ｎ９
／ｋｌ？　（皮下内）のＩＣ５ｏを有する。

ポリペプチドＡｃ−Ｈｌ　ｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ
−Ｄ−Ａｌａ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｌｅｕ−ＯＭｅは、試験
（ｂ）で０．１　ｎＭのＩＣ３゜及び試験（ｃ）でがム
ベシン以前１５０分に投薬する場合に０．１１１１９／
ｋｇ（皮下内）のＩＣ５゜？有する。

一般に殊に好ましい式Ｉのポリペプチド化合物は、試験
（ａ）で０．１〜１　［１０ｎＭ　（Ｄ　ｒｃｓｏ、試
験（ｂ）で０．１〜１００　ｎＭのｒｃ５ｏ及び試験（
Ｃ）で２０ミクログラム／に９〜１１ｎ９７ｋｇ（静脈
内）のＩＣ’、。

を有する。

明らかな毒性又は他の好ましくない結果は、試験（Ｃ）
で式Ｉのポリペプチド化合物を、その最小抑制用量の数
倍数で投与する場合に存在しない・ 本発明の他の特徴によって、式！のポリペプチド又はそ
の製婆上認容性塩を、製薬上認容性希釈剤又は担持剤と
一緒に含有する製薬組成物が得られる。

組成物は経口的使用に適当な形、例えば錠剤、カプセル
、水溶液又は油溶液、懸濁液又はエマルジョン、鼻の使
用には例えば嗅薬、鼻のスプレー又はドロラプス、膣又
は直腸の使用には、例えば生薬、吸入投与には、例えば
微細な粉末又は液状エーロゾル、舌下又は口腔の使用に
は、例えば錠剤又はカプセル又は非経口的使用（静脈内
、皮下、筋肉内、脈管内又は注入）には、例えば滅菌水
溶液又は油溶液又は懸濁液であってもよい。

一般に前記組成物は、常用の賦形剤を用いて常法で製造
することができる。しかしながら経口的投与の組成物の
場合にな、組成物に、胃の酵素の作用からポリペプチド
活性成分全保穫するための被覆物を有するのが好ましい
。

本発明の組成物は、更に本発明のポリペプチドの外に、
例えば核分裂毒、例えばパンプラスチン、アルキル化剤
、例えばシスープラチン、カルポプラチン及びシクロホ
スファミド、抗代謝物、例えば５−フルオルウラシル、
シトシンアラビノシド及びヒドロキシ尿素、介在抗生物
質、例えばアドリアマイシン及びプレオマイシン、酵素
、例えばアスパラヤナーゼ、トポイソメラーゼ抑制剤、
例えばエトポジ「及び生物学的応答調整剤、例えばイン
ターフェロンを含有していてもよい。

本発明の好まし論組成物は、例えば単位用量形で経口投
与に適当なもの、例えばそれぞれ単位用量でポリペプチ
ド２．５〜５００ｍＬＡ好ましくは１０〜１ａｏｒｎｙ
を含有する鋺剤又はカプセルか又は非経口投与に適当で
溶液１Ｍ当りポリペプチド０．５〜１００■、好ましく
は１〜１０１７１は’１＆：含有するものである。

非経口組成物は、好ましくは必伎によりｐＨ５〜９に緩
衝し九等張塩水又は等張デキストロースである。選択的
に、非経口組成物は緩慢に放出される１のであってもよ
く、この場合には単位用量当りのポリペプチドの量は、
−役に常用の注射調合物で使用する場合に必要な飛より
も大きい。好ましい緩慢な放出調合物は、例えば連続的
放出調合物、例えばヨーロッパ特許第５８４８１号ａＡ
細書に記載のタイプの調合物である。好ましい緩慢な放
出の非経口調合物は、単位用量当りボリペデチ１〜”１
０〜１００１Ｗｔｔ有する。

本発明の組成物は、通常毎日の経口用量が０．１ｒｖ／
ゆ〜５０ダ／ゆであり、、毎日の非経口用量が２（１１
クログラム／ゆ〜１０Ｗｆ／ｋｌＦｔ’するように投与
する。

更に本発明の特徴によって、温血動物、例えば人体で治
療が必要な場合にボムベシン拮抗効果金得る方法が得ら
れる。この方法は臀効愉の式Ｉのポリペプチド又はその
製薬上認容性塩を前記動物に投与することである。更に
本発明によって、ボムベシン又はボムベシン状ペプチド
で調停した疾患又はメディカル状態の治療で使用する新
規薬物ｆ：Ｍ造する場合に、式Ｉのか＼るポリペプチド
又はそのＭ薬上認容性塩の使用法が得られる。

本発明のポリペプチドは、例えば悪性疾患、例えば肺の
悪性疾、叡、例えば人体の小細胞の肺がん、又は例えば
下垂体腺、副じん皮質腺又は皮膚の悪性疾患の治療に使
用してもよい。更に本発明のポリペプチドは、ボムベシ
ン又はボムベシン状ペプチドの過生成、例えば消化管の
がス）　＋７ンの過生成に結合し之容態を治療する場合
に使用してもよい。動物のがストリンの生成に、成長ホ
ルモン及びプロラクチンの放出の抑制に結合している。

それ枚重発明のポリペプチドは、人体又は動物でか＼る
治療が必要な場合に成長ホルモンの有効性を促進するた
めに使用することもできる。本発明のポリペプチドは、
更に青酸分泌の調整の正常な生理学的コントａ−ルの失
敗に関連しに容態の治療に使用することもできる。

実施例 本発明を実施例について説明する。

（１）　　本発明のすべてのポリペプチド化合物の構造
を、質屋分光学によって確かめ之。高速原子の衝撃（Ｆ
ＡＢ　）の質量スペクトルデータが、ＶＧ　Ａｎａｌｙ
ｔｉｃａｌ　Ｍｅ９分光計及びキセノンがスを用いて得
られた。陽イオンのデータを集めた。

（１）　　本発明のすべてのポリペプチド化合物の構造
を、酸性加水分解及び得られたアミノ酸の分析によって
確かめ次。氷解物は各々のポリペプチド又は保護ポリペ
プチドを、密閉排気管中でフェノールＩＷ／Ｖ％ｉ含有
する６Ｎ−塩酸で１１０℃で１３〜４８時間加熱して得
られ念。

各々の氷解物のアミノ酸の組成’１、ＬＫＢ型腐４１５
１のアミノ酸分析器で測定し、各々の場合結果は予期し
た組成と一致した。

（ＩＩ＋）　　一般に組成ポリペプチド化合物はポリペ
プチドを、アセトニトリル、水及びＴｒＡの３０ニア０
：０．１（Ｖ／Ｖ）の混合物にとかしたポリペプチド溶
液を、シリカデルの調製リバース相のカラム（２０ｍｘ
　２５ｃｍ）で、溶出剤として毎分１２〜８０１Ｍの流
動割合でアセトニトリル、水及びＴＦＡの３０　：　７
０　：　０．１〜７０：３０：０．１（Ｖ／Ｖ）の混合
物の溶剤グラジエントラ用いてクロマトグラフィーを行
なって精選した・溶出液金２３０〜２８０Ｂでの紫外線
吸光度によって連続的に監視し、紫外線吸光度のピーク
に相応する部分の溶出液を採取し、真空中で回転蒸発に
よって蒸発させ、残ｆＩ！ｔを凍結乾燥した。

Ｑｖ）　　次の略語を使用する： ＤＭＦ　　−Ｎ　、　Ｎ−ツメチルホルムアミド’Ｉ’
ＦＡ　　　−トリフルオル酢酸 ＤＣＣＩ　　−Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボシイ
ミ　ド ＤＩＣＩ　　−Ｎ、Ｎ’−シイツブａビルカルボシイき
ド （Ｂｏｃ）２０−シーｔｅｒをエチルソカーボネートＢ
ｏＣ−ｔｅｒをブトキシカルボニル Ｔｏｓ　　　鴫トシル（ｐ−トリルスルホニル）２　　
　−ベンジルオキシカルボニル Ａｃ　　　−アセチル Ｂｔ　　　識１〜ペンシトリアゾリールＦ’ｍｏｃ　　
−フル牙しンー９−イルメトキシカルボニル ＯＢｕ’　　−ｔｅｒをブトキシ Ｄｔ　　　−３，４−ジヒドａ−４−オキソペンブー１
．２．３−）リアジン−３− イル 例　　１ アプライド　バイオシステムズ　４３０Ａペプチド　シ
ンセサイザ−（Ａｐｐｌｉｅｄ阻ｏｓｙａｔｓｍｓ　　
４３　Ｑ　Ａ　　ｐｅｐｃｉｌｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉａ
ｓＤを用いるＺ　−Ａｒｇ　−Ｐ２”Ｏ−Ｌ７ａ（Ｚ）
　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｈａ　−Ｖａｌ　−Ｄ　−
Ａｈａ　−Ｈｌｇ　−Ｌｅｕ　−ＯＭｅの固相合成 ヒドロキシメチル化ポリスチレン−ジビニルベンゼン樹
脂を使用した。ＢＯＯ−Ｌｅｕ　−Ｑ　−〔樹脂）　（
０，６Ｆ、　　０．５　ｍモル）を反応容器中に入れ、
次の順序を、Ｂｏａ　−Ｈｉｓ（ＴＯｓ）　を連結式せ
る友めに用いｆ：、：　− （分） １（！Ｈ，Ｃ１，２で洗浄（３回） ２　　　ＴＦＡとＣＨ１ＩＣ’、！、との２：１　　　
　１．３（Ｖ／Ｖ　）混合物 ３　　　ＴＦＡとＣＨ２Ｃｌ、との１　：１　　　　１
８＜１７”Ｉ）混合物 ４　　　Ｃ）！、（ＩＪ、、　？洗浄（３回）５　ジイ
ソプロピルエテルアミン　　　１とＤＭＦとの１：９（
Ｖ／”！’）混 合物（２回） ６ＤＭＦ′で洗浄（５回） ７　　　ＤＭＦ中のＢｏｏ　−Ｈｉｓ　（ＴＯｓ　）　
　　　２６無水物（１ｍモル） ８　　　ｃＨ２ｃｉ２で洗浄（５回） 工程１〜８のサイクルｔ１工糧７で、Ｂｏｃ−）はｓ　
（Ｔｏｓ　）無水物の代わりに次の各々の試薬を順次に
１サイクル肖り一回雫導入する（反応時間はカッコ内に
示す）ことｔ除き、繰り返した：Ｂｏａ　−Ｄ　−Ａｌ
ａ　＃水物（１６分）　、Ｂｏｏ　−Ｖａ１無水物（２
６分〕、Ｂｏａ　−Ａｌａ　無水物（１６分）、Ｂｏｏ
　−Ｔｒｐ無水物（２６分）、Ｂｏｏ　−Ｈｉｓ（Ｔｏ
り無水物（２６分）　、ｓｏａ　−ｒ、ｙｓ　（Ｚ）　
無水ａｍ（２６分）、Ｂｏａ　−ｐｒｏ無水物（２６分
）およびＺ　−Ａｒｇ　−ＯＢｔ　　）　シｖ−ト塩（
２ｍ−１ニル、２時間；次いで、このサイクルの工程６
および７勿書び２ｍモルの試薬を用いて、繰り返して完
全な連結髪確笑にする）。

Ｚ　−Ａｒｇ　−□Ｂｔの連結の間に、１〜ヒドロキシ
ベン・戸トリアゾールは遊離し、さらにこれはＨｉｓ　
（Ｔｏｓ　）アミノ酸側鎖上のトシル保護基會切断する
。

こうして得られたＺ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ　−ＬＹ８　（
Ｚ）−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｎ　−Ｄ　
−Ａｉｍ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−０−（樹脂〕に、メ
タノール（２０ＷＬｔ）、ＤＭＦ　（２０ｒｒｔ　）お
よびジイソプロぎルエチルアミン（３ｍ）を加え、この
混合物で室温で６日間撹拌し次。この混合物上ろ過し、
樹脂をＤＭＦＣ４×２Ｑｍｌ）およびメタノール（４Ｘ
２ＯＮ）で洗浄し友。ろ液と洗浄液を一緒にし、真空中
、回転蒸発により蒸発嘔ゼると油状物を生じ、この油状
物を凍結乾燥させ友。このようにして得られ几粗生成物
ｔ、クロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥場せた
。こうして白色粉末として、Ｚ　−Ａｒｇ−Ｐｒｏ　−
Ｌ７１　（Ｚ　）　−Ｈ８　−Ｔｒｐ−Ａｌａ　　−Ｖ
ａｎ　　−Ｄ　　−Ａｈａ　　−Ｈｉｓ　　−Ｌｅｕ　
　−ｏＭｅ（０，１５，ｇ）が得られ友；質重分析：ｍ
／ｓｓ１４９７（Ｐ＋１　）。

出発物質として使用式れるＢｏｏ　−Ｌｌｉｌｕ　−Ｑ
　−〔樹脂〕はペニンスーラ・ラボラトリーズ　：−ロ
ープ社（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅ
ｓ　ＢｕｒｏｐｅＩ、ｔａ、　）から得られ比。

アクチペーター谷器（ａａｔｌｖａｔｏｒ　ｖｅｓｓａ
ｌ）中での、Ｑ）！ｇｃｊ中の適当なりｏａ保護アミノ
酸（２ｍ％ル）の溶液とＤＣＣＩ　（１ｍ　モル）との
室温での反応によりＢｏａ保護アミアミ無水物會製造し
友。混合物ｔろ過し、濃縮容器に移し、溶剤を蒸発させ
、ＤＭＦｙｒ：添加し、ＢＯＣ保護アミノ酸無水物の溶
液勿、前記の工程７の反応容器に移しｔｏ Ｂｏａ保護アミノ酸は、市場でアプライド　バイオシス
テ台ズ社（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙａｔｅｍｓ　Ｌ
ｔｄ）から得られ友。そのジシクロヘキシルアミン塩と
してのＢｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｔｏｅ　）は、市場で７プ
ライド　バイオシステムズ社から得られ、その遊離塩基
は、ＣＨ２Ｃ’Ｊ、中のこの塩の饅液ｔビオラド（５１
ｏｒａｄ　）　Ａ　Ｇ　５０−　Ｘ　８イオン交換カラ
ムを通過嘔せることによって得られる。Ｂｏａ　−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）　　は市場でバッフエム　Ａ４（Ｂａａｈｅｍ
　　ＡＧ　）社から得られた。

使用出発物質Ｚ　−Ａｒｇ−ＯＢｔ　トシレート塩は、
次のようにして得られ九二 Ｚ　−Ａｒｇ　（’ｌ　ｍモル）とｐ−）リルスルホン
酸（２ｍモル）の水溶液を凍結乾燥させ九。このように
して得られたＺ　−Ａｒｇ　）シレート塩、ＤＣＣＩ（
２ｍモル）、１〜ヒドロ中２４フ１戸トリアψ−ル（２
ｍ七ルンおよびＤＭＦ　（１２ｍｌ　）から成る混合物
′Ｉ！−室温でアクテベーター容器中で４０分間撹拌す
る。このように得られ九Ｚ−Ａｒｇ　−ＯＢｔ　）シレ
ート塩溶液ケ、前記の工種７の反応容器に移し次。

例　　２ エステル結合により樹脂に結合した適当なＣ−末端保護
アミノ酸および適当な保護アミノ酸無水物１７ｔは指示
されている場合は適当な保護アミノ酸１〜ヒドロキシベ
ン・戸トリアゾールエステルを用いて、例１に記載の方
法ｋＰＡり返した。適切な場所で、なおｍ１Ｉｊに結合
しているポリペプチドｋ　Ｚ　−Ａｒｇ　−ＯＢｔ、　
　Ｂｏｔ　−Ｄ　−Ｄｅｈ−ＯＢｔ　Ｓ　Ｂｏｏ　　−
Ｄ　−Ｇｌｎ　−ＯＢｔ　％　Ｂｏｏ　　−Ａｌ１ｎ　
　−ＯＢｔ　’！　７’ＣはＦｍ０Ｏ−Ａ１１ｌＰ　（
０Ｂｕｔ）　−０Ｂｔ　カらその場で生じるかｌｆｃは
付加的工程として例１に記載の工種１〜８に加えられる
１〜ヒドロキシベンｆトリアゾールでの処理により、Ｈ
ｉｓ（Ｔｏｅ）の側鎖中のトシル保護基を除去する。

こうして、次光に記載のポリペプチドが得られ、その構
造は、質量分光分析えよって、かつ酸性加水分解の後の
それらのアミノ酸含有量の分析によって確認した。

ａ、　　相応する対称無水物の代りにＺ　−Ａｒｇ　−
０Ｂｔ　トシレート塩（２ｍモル×２）音使用し念。

ｂ、　　相応する対称無水物の代りにＺ　−Ａｒｇ−Ｏ
Ｂｔ　トシレート塩およびＢｏａ　−Ｄ　−Ｇｌｎ　−
０Ｂｔ（それぞれ２ｍモル×２）を使用した。

Ｃ０例１記載のポリペプチド生成物（２０η）、パラジ
ウム−木炭触媒（５％、１０即）および水（５祷）から
成る混合物ｔ１水累雰囲気下室温で４時間撹拌した。混
合物でろ過し、触媒を水で洗浄した（３Ｘ５ｍＡ）。集
めたろ液と洗浄液上凍結乾燥させるとポリペプチド生成
物（１１＃）、すなわち第１表記載の化合物基を生じた
。

と、　　相応する対称無水物の代りにＢｏｏ　−Ｄ　−
Ｄｅｈ　−ＯＢｔ　）シレート塩（２＋１ｎモルＸ２）
を使用し友。

ｅ、　　樹脂に結合したＣ−床端アミノ酸、およびＮ−
末端アミノ酸の連結の後を除いて、各々のアミノ酸の連
結後のＢｏｏ−保護ポリペプチド樹脂ｒ１室温で２時間
、無水酢酸（２，５酎）、Ｎ−メチルモルホリフ　（０
，０６Ｊｎｌ）　、ＤＣＣＩ（０，２６，９）およびＤ
ＭＦ　（５ｍＪ　）から成る混合物で処理して、副反応
ｒ引き起こし得る遊離アミノ基が存在しないことを確実
にした。

ｆ、　　相応する対称無水物の代りにＢｏａ　−Ａｇｎ
−ＯＢｔ　（２ｍモルＸ２）’！ｆ−使用Ｌり６　Ｂｏ
ａ　−Ｌｅｕ　−０−（樹脂〕出発物質を、前記の脚注
ｅの記載と同様に無水酢酸で処理した。

ｇ、　　　Ｎ末端Ｂｏａ−保護基の除去の前および全Ｈ
１ｓ　（Ｔｏｓ　）基の側鎖中のトシル保護基の除去の
確保の前に、ポリペプチド樹脂１ｆｔ、ＤＭＦ　（２０
ｄ）中、１〜ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍモル
）で１時間処理した。

ｈ、　　本発明によるＮ−末端位にアシル基を有するポ
リペプチド上次のようにして製造しｆｃ二Ｎ−末端位に
Ｂｏａ基を有する相応するポリペプチド１１例１に記載
の工程１〜８の方法で用いて合成し友。七の後、そこに
記載のサイクルの工程１〜６を縁り返してＢｏａ基を除
去した。このようにして得られ次ポリペプチド樹脂、Ｄ
ＭＦ（５Ｍ）、Ｎ−メチル七ルホリ／（０，０１１Ｊ）
、無水酢酸（２，５Ｍ　）およびＤＣＣＩ　（０，２６
１１）から成る混合物を室温で２時間撹拌した。Ｎ−末
端アセチル化ポリペプチド−樹脂上単離し、引続きｐＭ
ｐ（２ｘ１０ｍｊ）およびメタノール（３Ｘ１０ｍｊ）
で洗浄し九。ポリペプチドから樹＠欠除き、例１記載方
法を用いて精製した。

１、　　例２の化合物／１６９　ｋ　、前記脚注Ｃ記載
の方法を用いて水素化した。

ｊ、　　前記脚注り記載のようにＮ−末端アミノ基のア
セチル化の後に、ポリペプチド−樹脂で、ＤＭＦ　（２
０ｍｔ　）中の１〜ヒドロキシベンゾトリア・戸−ル（
１ｍモル）で１時間処理して、全Ｈ１ｓ　（Ｔｏｓ　）
基の側鎖中のトシル保護基の除去を確実にした。

ｋ、　　出発物質として使用嘔れる３３０Ｇ　−）ｉｌ
Ｂ（Ｔｏｓ）−０−（樹脂〕は、ペニンスーラ　ラボラ
トリーズ　：−ロープ社（Ｐｅｎ１ｎｓｕｌａＪ、ａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｅｕｒｏｐｅ　ｌｔａ　　）より
入手した。

１、　　相応する対称無水物の代りにＢｏｏ　−Ｄ　−
Ｇｉｎ　−ＯＢｔ　（２ｍモル×２）を使用した。

ｍ、　　相応する対称無水物の代りにＢＯＣ−Ｄ　−Ａ
ｒｇ　−ＯＢｔ　トシレート塩（２ｍモル×２）を使用
し友。

ｎ、　　例１の工程１〜８に記載の方法の最終サイクル
で、無水アミノ酸の代わりに適当な無水カルボン＠を使
用することによりＮ−末端位罠より複雑なアシル基を有
する本発明のポリペプチドを製造し九〇適当な無水カル
ボ／酸は、市場で入手しうる（無水コハク酸および無水
プロピオン酸ンかまたは適当なカルボン酸（これらは丁
ぺて市場で入手しうる）から、ＢｏＣ保護アミノ酸から
ＳＯＣ保護アミアミ無水物ｔａ造するための例１に記載
の方法を用いて製造された。

０、　　適当なカルボン酸またはアミノ酸が結合される
べきＮ−末端アミノ酸上のＳａＣ保護基の除去の前に、
ポリペプチド樹脂ｆｔＡＭｒ　（２０１１！１）中の１
〜ヒドロキシベンゾトリアゾール（１ｍそル）で１時間
処理して、全Ｈ１ｓ　（’ｒｏｓ　）基の側鎖中のトシ
ル保護基の除去を確実にした。

Ａ　　相応する対称の無水物の代りにＦｍｏｃ　−Ａｓ
ｐ　（ＯＢｕ’　）　−０８ｔ　（２ｍモルｘ２）を使
用し九。このようにして得られ九ポリペプチド樹口旨を
、ぎベリジンとＤＭＦ’との１　：　５　（ｖ／ｖ　）
混合物で２０分間処理することによりこのｔＩｎｏ。

保護基を除い友。ポリペプチド樹脂ｔ　ＤＭＦ　（５回
）およびＣ）！、Ｃｊ２（３回）で洗浄した。前記脚注
りに記載の方法を用いて、をブチル保護基を切断し、Ｎ
−末端アセチル基を導入し次。

ｑ、　　　Ｚ−Ｄ−Ｇｌｐ無水物を、Ｎ−末端位に連結
させた。しかしながら、例１記載の方法を用いて、この
ように形成されたポリペプチドが樹脂から離れる際に、
Ｚ−Ｄ−ＧｌｐＮ−末端アミノ酸の開環が起こり、Ｚ　
−Ｄ　−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）　Ｎ−末端アミノ＃ｌ會形成
し次。

ｒ、　　例２の化合物／１６２１　中（Ｄ　Ｂｏａ保穫
基ヲ、室温で酢酸Ｃ５ｍＡ）中の塩酸２モルによる１時
間の処理により切断した。

Ｓ、　　出発物質として使用嘔れるＢｏｃ　−Ｄ　−Ｌ
ｅｕ　−０−［樹脂］は、ベニンスーラ　ラボラトリー
ズ　：−ロープ社から入手した。

ｔ、　　相応する対称無水物の代わりにＢｏｃ　−Ａｉ
ｂ　−ＯＤｔ　（２ｍモル×２）を使用し九〇Ｕ、　　
相応する対称無水物の代りにＢＯＣ−Ｄ　−を Ｐａｌ　−ＯＢｔ　（２ｍモル）使用し念。

Ｖ、　　前記脚注りおよびｊ記載の方法で得られた物質
は、Ｎ−末端位にＡｃ　−Ｌｙｓ　（Ｚ）−基を有する
。これを前記脚注Ｃ記載の方法を用いて水素化し九。

Ｗ、　　このポリペプチドは、前記脚注Ｃ記載の方法を
用いて前記の化合物中のベンジル保護基の水素添加分解
によって製造され次。

Ｘ、　　相応する対称無水物の代りにＢｏａ　−Ｐａ１
〜　ＯＢｔ　（２ｍモル）を使用し九〇ｙ、　　　Ｆｍ
ｏｃ　−Ｈｉｓ　（Ｆｍｏｃ　）　−０Ｂｔ　（’ｌ　
ｍモル）、Ｆｍｏｃ　−Ｂｏｒ　（Ｂｕ’　）　−０８
ｔ、　（２ｍモル）およびＦｍｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＢ
ｔ　（２ｍモル）ヲ、相応するＢＯＣ保穫アミノ酸無水
物の代わりに使用し次。

このようにして得られ九ポリペプチド樹脂をピペリジン
とＤＭＦとの１　：　５　（Ｙ／Ｖ　）混合物で２０分
間処理することによってＦｍｏｃ保護基を除去しｔ、こ
のポリペプチド樹脂ｆ　ＤＭＦ　（５回）およびＣＨ〆
ｊｇ　（３回）で洗浄し九。をブチル保護基を例１記載
のサイクルの工程１〜６を用いて切断し、前記脚注ｎに
記載の方法を用いてプロぎオニル基を導入した。

２、　　相応する対称無水物の代りにＢｏａ　−Ｌ　−
Ｎａｌ　−ＯＢｔ　（’ｌ　ｍモル）ヲ使用し九。

ａａ、　　Ｂｏａ−Ｌｅｕ−０−（樹脂〕からＢＯＣ保
護基を除去し、樹脂−結合ロイシン″ｆ：Ｆｍｏｃ　−
Ｇｌｕ　（ＯＢｕ’　）　−０８ｔと反応させた。前記
脚注ｐ記載の方法を用いてＦｍｏ　ｃ保護基を除去した
。

順次にＦｍｏｃ　−Ｄ　−Ａｌａ　−ＯＢｔ　、　Ｆｍ
ｏｃ　−Ｎａｌ　−０Ｂｔ　、　Ｆｍｏｃ　−Ａｌａ　
７０Ｂｔ　、　Ｆｍｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＢｔおよびＦ
ｍｏｃ　−Ｈｉｓ　（Ｆｍｏｃ　）　−０Ｂｔを連結さ
せ、をブチル保護基が前記脚注ｐ記載の方法を用いてＦ
ｍｏｃおよびをブチル保護基を切断され几。

無水酢酸との反応および前記脚注りの終りに記載の方法
に従ってＮ−末端にアセチル基を導入し九◎ ｂｂ、　　　Ｆｍｏｃ　−Ａｓｐ　（０Ｂｕｔ　）−０
ＢｔをＦｍｏｃ　−Ｇｌｕ　（ＯＢｕ’　）　−０Ｂｔ
の代わりに使用することを除き前記脚注ａａに記載の方
法を繰り返した。

特に記載のないかぎり、出発物質として使用され九すべ
てのＢＯＣ保護アミノ酸無水物は、出発物質の調造に関
連して例１の部分に記載のように１相応する市販のＢＯ
Ｃ保護アミノ酸の反応によって得られ次。

ＢｏＣ−Ｄ　−Ｄｅｈ　−ＯＢｔ　）シレート塩、ＢＯ
Ｃ−Ｄ　−Ｇｉｎ　−ＯＢｔ　、　　Ｂｏａ　−Ａｓｎ
　−ＯＢｔ　、　　Ｂｏｃ　−Ｄ−Ａｒｇ　−ＯＢｔ　
）シレート塩、Ｆｍｏｃ　−Ａｓｐ　（ＯＢｕ’）−Ｏ
Ｂｔ、　Ｆｍｏｃ　−Ｈｉｓ　（Ｆｍｏｑ　）　−０Ｂ
ｔ、　Ｆｍｏｃ−Ｓｅｒ　（Ｂｕｔ）　−０Ｂｔ　、　
　Ｆｍｏｃ　−Ｔｒｐ　−ＯＢｔ　。

Ｆｍｏｃ　−Ｇｌｕ　（０Ｂｕｔ）　−０Ｂｔ　ＳＦｍ
ｏｃ　−Ｄ　−Ａｌａ−ＯＢｔ　、　Ｆｍｏｃ　−Ｖａ
ｌ　−ＯＢｔ　、　Ｆｍｏｃ　”　Ａｌａ　−０Ｂｔ　
％Ｂｏｃ　−Ｐａｌ　−ＯＢｔおよびＢｏａ　−Ｌ　−
Ｎａｌ−　ＯＢｔは、各々、出発物質の製造に関連して
、Ｚ　−Ａｒｇ　）シレート塩からのＺ　−Ａｒｇ　−
ＯＢｔ　）シレート塩の製造を記載している例１の部分
に記載の方法を用いて、相応する保護されたアミノ酸か
ら製造され友。

出発物質の製造に関連して、３−ヒドロキシ−３，４−
ジヒドロベンゾ−１，２，３−）リアジンを１〜ヒドロ
キシベンゾトリアゾールのすることを記載している例１
の部分に記載の方潤法を用いて、Ｂｏａ　−Ａｉｂ　−
ＯＨからＢｏｃ　−Ａｉｂ−ＯＤｔを製造しｔｏ Ｂｏａ−Ｄ　−Ｄｅｈは、相応するアミノ酸を（Ｂｏａ
）２０で処理することによって得られた。

Ｂｏａ−Ｄ−Ｇｉｎ、　　Ｂｏａ−Ａｓｎ、　Ｂｏｃ−
Ｄ−ｐｃＦ、　Ｂｏｃ−５ａＡｌａ、　Ｚ−Ｄ−ＧｌＡ
　Ｂｏｃ−Ｄ−ＮａｌおよびＢｏａ−、Ａｉｂは、バッ
フエムＡＧ社から得られ、Ｄ−Ｄｅｈは、欧州特許第９
７０３１号明細書に記載の方法上用いて製造され九。

Ｂｏａ　−Ｐａｌは、インターナショナル　ジャーナル
　オプ　ペプチド　アンド　プロティン　リサーチ（工
ｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐ
ｅｐｔｉｄｅａｎｄ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅ５ｅａｒｃ
ｈ　）　１９８　ｊＬ　２４ｅ１９７に記載の方法を用
いて得られ九。Ｆｍｏｃ−Ａｓｐ　（ＯＢｕ　　）は、
ケンブリッジ　リサーチバイオケミカル社（Ｃａｍｂｒ
ｉｄｇｅ　ＲｅｓｅａｒｃｈＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ
　Ｌｔｄ、　）から得られ念。

出発物質として使用されるＢｏＣ−ＭｅＬｅｕ　−０−
〔樹脂〕は次のようにして得られた：ヒドロキシメチル
化ボリスチレンージＣニルペンゼ／樹脂（１０Ｊｉ’ｓ
４ｍモル）、Ｂｏｃ−ＭｅＬｅｕ　（１ｊ；ｉ、４　ｍ
モル）、ＤＣＣＩ　（０，８３ｇ、４ｍモル）、４−ジ
メチルアミノぎリジン（０，０５ｇ、０．４　ｍモル）
および塩化メチレン（１００１１１ｔ）から成る混合物
を室温で２時間撹拌し友。混合物をろ過し、かつ樹脂を
同様に処理した。Ｂｏｃ　−ＭｅＬｅｕ　−０−Ｃ樹脂
〕をろ過し、塩化メチレン（３Ｘ５０ｄ）、ＤＭＦ　（
５Ｘ　５０ＷＩｔ　）およびインプロパツール（ＳＸ５
０１ｄ）で洗浄し、乾燥させた。

副反応を最小にする九めに、Ｂｏｃ　−ＭｅＬｅｕ　−
０−（ｍ脂〕金、この樹脂、無水酢酸Ｃ１，１１ｎｔ。

０．０１２モル）、　トリ・エテルア°ミ゛ン（１，７
ＷＬｔ。

０．０１２モル）およびＤＭＦ　（５０ｍｌ　）から成
る混合物と室温で１時間撹拌することによってアセチル
化した。樹脂をろ過し、前記のように塩化メチレン、Ｄ
ＭＦおよびインプロパツールで洗浄し友。

出発物質として使用されるＢｏｃ　−Ｐｈｅ　−０−〔
樹脂〕、Ｂｏｃ　−１１ｅ　−０−［樹脂］およびＢｏ
ａ　−Ｐｒｏ　−０−［樹脂］は市場で得られた。

例　　６ パイオサーテ　（ＳＡＭ２’）　　ペプチド　シンセサ
イザ−（Ｂｉｏｓｅａｒｃｈ　　（ＳＡＭ　　２　）ｐ
ｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ　）　ｆ用いる
、Ａｃ−Ｄ−Ｎａｌ　−Ｐｒｏ　−Ｄ　−ｐｃＦ　−Ｈ
ｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−（）ｌｙ　−
Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−ＯＭｅの固相合成ヒドロキシメチ
ル化ボリステレンージビニルペンゼ／樹脂を使用した。

Ｂｏａ　−Ｌｅｕ　−０−〔樹脂］　（０，６９，０，
５ｍモル）を反応容器に入れ、Ｂｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｔ
ｏｓ　）　ｆ連結−ｊ”ルアｔめに次の操作順序を用い
た。

１０Ｈ，Ｃｊ、で洗浄（３回） ２ＴＦＡ、　ＣＨ２Ｃｌ２およびアニソ　　　　　１〜
ルの４５　：　５２．５　：　２．５（Ｖ／Ｖ　）混合
物の添加 ３ＴＦＡ、ＣＴ（黛Ｃｔ、およびアニソ　　　　２〇−
ルの４５　：　５２．５　：　２．５（Ｖ／Ｖ　）混合
物の添加 ４ＣＨＩｌｌＣｊ２で洗浄 ５　　ＤＭＦで洗浄（２回ン ６ＣＨ摺ＣＪ、ＩＩで洗浄 ７　ジイソグロぜルエテルアばン　　　０．７とＣＩ（
、Ｃ１、との１：９（ｖ／ｖ）混合物の添加（３回） ８ｃＨｓｃ’ｚ２で洗浄（４回） ９　　ＤＭＦで洗浄 １１０ＯＨ己２で洗浄 １１ＤＭＦ中のＢｏｃ　−Ｈｉｓ（Ｔｏｓ　）　　　　
１１０（３，３ｍ　モｋ　）およびＤＩＣ工 （３，３ｍそル）を添加 １２ＤＭＦで洗浄（２−回） １３　　ＣＨ２ｃ！、　？洗浄 １４　ジイソプロぎルエチルアミン　　　０．７とＣＨ
２Ｃ，１，、との１　：　９　Ｃｙ／ｙ　）混合物を添
加 １５ＤＭＦで洗浄 １６　無水酢酸を添加　　　　　　　　　３０１７ＤＭ
Ｆで洗浄（２回〕 工程１〜１７のサイクルを、工程１１において、Ｂｏｃ
　−Ｈｉｓ　（Ｔｏａ）の代わりに次の試薬のそれぞれ
ヲ、項番に１サイクル当り１回で導入することを除き操
り返し九：　Ｂｏｃ　−Ｇｌｙ　５Ｂｏａ−Ｖａｌ、Ｂ
ｏｃ　−Ａｌａ、　　Ｂｏａ　−ＴｒＡ　　Ｂｏａ　−
ＨＬｓ（Ｔａ２）、Ｂｏａ　−Ｄ　−ｐｃＦ、　Ｂｏａ
　−ＰｒｏおよびＢｏａ　−Ｄ　−Ｎａｌ。

こうして形成され、なお樹脂に結合しているポリペプチ
ドを、ＤＭＦ　（２（１４）中の１Ｍ１〜ヒドロキシベ
ンゾトリアケール溶液で１時間処理しｔ０樹脂をＤＭＦ
　（３回）およびＣＨ，（Ｊ２（３回）で洗浄した。こ
のようにしてＢｏａ　−Ｄ　−Ｎａｌ　−Ｐｒｏ　−Ｄ
　−ｐｃＦ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ
　−Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−０−Ｃ樹脂〕が得
られ次。

前記工程１〜１０を用いてＮ−末端でのＢＯＣ基の除去
の後に、例２のｖＪ１表脚注りに記載の方法を引続き行
なって、Ｎ−末端位にアセチル基金導入し友。

例１に記載の方法を用いて樹脂からポリペプチド倉切り
離し、クロマトグラフィーによって精製し九。このよう
にして白色粉末とじてＡｃ　　−Ｄ　−Ｎａｌ　　−Ｐ
ｒｏ　　−Ｄ　−ｐｃＦ　　−Ｈｉｓ　　−Ｔｒｐ−Ａ
ｌａ　−Ｎａｌ　−Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−Ｏ
Ｍｅ　（０−０５ｇ）が得られ念。

質量分析：ｍ／ｅ　　１３５０（Ｐ＋１）すべてのＢｏ
ｃ保護アミノ酸は市場で入手可能であり友。

例　　４ エステル結合によって樹脂に結合したＣ−末端保縛ア２
ノ酸および適当な保穫アミノ酸を用いて例３に記載の方
法を操り返し次。なお樹脂に結合しているこれらのポリ
ペプチド（これはＨｉｓ　（Ｔｏｓ　）保腸アミノ酸を
含有している）を１〜ヒドロキシベンゾトリアゾールで
処理し、次いで例３に記載のように無水酢酸で処理した
。

このようにして次光に記載のポリペプチドが得られ、七
の構造は、質量分光分析および酸性加水分解後のアミノ
酸含有量の分析によって確認された。

ａ、　　　Ｎ−末端位により複雑なアシル基を有する本
発明のポリペプチドは、例３の工程１〜１７に記載の方
法の最終サイクルにおけるアミノ酸の代わりに適当なカ
ルボン酸を使用することによって製造し次。適当なカル
ボン酸は、すべて市場で入手された。

ｂ、　　例２の脚注Ｃ記載の方法を用いる例４の化合物
、％１６中のベンジル保護基の水素添加分解によりこの
ポリペプチドを生じｔｏ Ｃｏ　　例２の第１表脚注りに記載の方法で無水酢酸の
代わりに無水プロぎオン酸を使用することによってＮ−
末端にプロぜオニル基を有する本発明のポリペプチドを
製造し友。

（１，Ｎ末端位にＮ−アルキル置換基含有する本発明の
ポリペプチドを次のようにして製造した：エステル結合
により樹脂に結合している適白なＣ−末端アミノ酸を使
用して例３に記載の工程のサイクルを繰り返し７’？−
ｅＮ−末端アミノ酸が結合しｔ後、例乙に記載の方法の
工程１〜１０を終結石せてＮ−末端ＢＯＣ−保護基を除
去し、次いで、ポリペプチド樹脂を１〜ヒドロキシベン
ゾトリアゾールで処理して、Ｈｉｓ　（Ｔｏｓ　）基の
側鎖中のトシル保護基を除去し念。次いでポリペプチド
樹脂を　ＤＭＦと酢酸との１００’：１（Ｖ／Ｖ　）の
混合物中に懸濁させた。アセトン（２，５当ｔ）および
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２，５当ｆ）を頭番に
加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ポリペプチド樹
脂金ろ過し九。

例３記載の方法を用いてＮ−アルキル化ポリペプチド金
樹脂から切り離し比。

ｅ、　　このポリペプチドは、例２の脚注Ｃの方法を用
いる前記化合物の水素添加分解によって得られた。

ｆ、　　このポリペプチドは、前記の化合物を無水酢酸
を用いて室温で３０分間アセチル化することによって得
られ几。

ｇ、　　　５ｏｃ−ｖａｌ−ｏ−Ｃ樹脂〕は市場で得ら
れ友。

ｈ、　　　Ｂｏａ−ＡｉｂとＤＩＣＩとの混合物の代り
にＢＯＣ−Ａｉｂ　−ＯＤｔ　（２Ｘ　３．３　ｍモル
）ヲ使用し、各々の反応時間は３０分であった。

ｉ、　　　Ｂｏｓ−Ｈｉｓ　（Ｔｏｅ　）の代わりにＢ
ｏｃ−ＨＬａ　（Ｚ）を使用した。

ｊ、　　このポリペプチドは、例４の化合物魔３３の製
造時における副産物として得られた◎に、　　例４の化
合物／１６２８の製造法を繰り返し、Ｂｏｃ−阻ａ　（
Ｔｏｓ　）の代わりにＢｏｃ　−Ｈｉｓ（Ｚ）を使用し
友。この際、Ｎ−末端位に２−基を有するポリペプチド
が副産物として得られ次。

１、　　例３に記載の方法で、例２の化合物魔３７を製
造する試みの間に、Ｂｏｃ　−１（１ｓ　（Ｔｏｓ　）
の代わりにＢｏａ　−Ｈｉｓ　（Ｚ）　ｆ使用した。こ
の際、Ｎ−末端位に２−基を有するポリペプチドが副産
物として得られ友。

ｍ、　　有利に％Ｂｏａ　−Ｍｅｄａｌ　−０−［樹脂
］１ｔはＢｏａ　−ＭｅＡｈｘ−〇　−［樹脂］は、例
２の末尾に記載のＢｏｃ　−ＭｅＬｅｕ　−０−［樹脂
］の製造に関する方法を用いて、樹脂にＢｏｃ　−Ｍｅ
ｖａｌ　またはＢｏＣ−ＭｅＡｈ：ｃ　ｌｒ、結合させ
ることによって得られ几。

例　　５ 例１に記載の本発明のポリペプチド（２０ｑ）とメタノ
ール中のメチルアミノ１　：　２　（ｗ／ｗ　）溶液（
２−〕との混合物を、室温で１６時間撹拌し友。混合物
を真空中での回転蒸発によって蒸発させ、残留油状物を
凍結乾燥させた。このようにして、白色粉末としてＺ　
−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−Ｌｙｓ　（Ｚ　）　−Ｈｉｓ　
−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｎａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ−Ｈｉ
ｓ　−Ｌｅｕ　−ＮＨＭｅ　（２０Ｑ　）が得られた。

質量分析：ｍ／ｅ　　１４９５−３ＣＰ＋１）例　　６ Ｃ末端位にメチルエステルを有する本発明の適当なポリ
ペプチドおよび適当なアミンを用いて例５に記載の方法
を繰り返しｔｏこのようにして次の表に記載のポリペプ
チドが得られ、その構造は質量分光分析によって確かめ
られ次。

＋　　メタノール中のアンそニア飽和溶液（５ｄ）を使
用しｔ 東　　メタノール（５ｄ）中イソペンチルアミン（、０
，２ＷＬｔ）の溶液を使用し友。混合物を６時間加熱還
流し、真空中、回転蒸発により蒸発させ、残分をクロマ
トグラフィーにより精製し九。

ａ、　　反応混合物を室温で１週間撹拌した。

ｂ、　　反応混合物を室温で２日間撹拌し几。

Ｃ９本発明の好適なポリペプチドメチルエステルを１相
応するポリペプチド樹脂（０，２５ｍ七ル）と交換しく
この樹脂はＤＭＦとメタノール（各々５ｒＩＬｔ）との
１　：　１　（ｖ／ｖ　）混合物に懸濁されｔ）、かつ
、連続的に適当なアミン（約０．５ｍそル）およびシア
ン化カリウム（０，０５ｇ）で処理した。混合物全室温
で１６時間撹拌し、かつ、ろ過し几。ろ液を真空中で回
転蒸発により蒸発させ、残留油状物を凍結乾燥させると
、本発明のポリペプチドを生じ友。

ｄ、　　前記の脚注Ｃのように、適当なポリペプチド樹
脂ｉ、ＤＭＦとメタノール（各々５ｒＩＬｔ）との１．
：　１　（ｖ／ｖ　）混合物中に懸濁させ、連続的に適
当なアミン（約０．５モル）およびシアン化カリウムで
処理した。

ｅ、　　反応を５０℃で１週間実施した。

ｆ、　　反応を５０°Ｃで１力月実施した。

ｇ、　　アミン添加せず、メタノールを適当なアルコー
ルで換え友。反応を５５℃で１週間実施し九。

例　　７ 例１記載の本発明によるポリペプチド（２０ダン、１Ｎ
水酸化ナトリウム水浴液（０，０３ｍＡ）、メタノール
（１１）および水（２Ｍ）から成る混合物を、室温で２
４時間撹拌した。反応混合物を、セファデックス（５ｅ
ｐｈａｄｅｘ　）　ＬＨ２０カラム上、溶離液としての
酢酸と水との１＝１（ｖ／ｖ）混合物を用いてクロマト
グラフィーにかけ比。生成物を含有する画分を集め、か
つ凍結乾燥場せた。こうして、白色粉末として、２−　
Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−Ｌｙｓ　（Ｚ　）　−Ｈｉｓ　−
Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉ
ｓ−Ｌｅｕ　−ＯＨ（２０Ｉｎ９ンが得られ次。

質量分析：ｍ／ｅ　　１４８２．７　　ＣＰ＋１）例４
の化合物魔９七ポリペプチド出発物質として使用するこ
とを除き、前記の方法を繰り返し’Ｉをｏ　こうしてＡ
ｃ　−Ｄ　−ｐｃＦ　−Ｔ（ｉｓ　−Ｔｒｐ　−ＭｅＡ
ｌａ　−Ｎａｌ　−Ｄ　−Ａｌａ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ
　−ＯＨが得られ九。

質量分析：ｍ／ｅ　　１０７０　　（Ｐ＋１）例　　８ アプライド　バイオシステムズ　４３０Ａペプチド　シ
ンセサイｒ−を用いるＡｃ　−Ｇｌｙ−Ａｓｎ　−Ｈｉ
ｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｎａｌ　−Ｇｌｙ　−Ｈｉ
ｓ−Ｌｅｕ　−ＮＨＩの固相合成 メチルベンズヒドリルアミン樹脂を使用し友。

Ｂｏｃ−Ｌｅｕ　−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ６Ｈ４−ｐｃＨ３）
　−Ｃ６Ｈ４−〔樹脂）　（Ｉ　Ｅ！、０．５ｍモル）
１〜反応容器中に入れ、例１記載の工程１〜８のサイク
ルを、工程７において次の試薬を順番に用いて繰り返し
几（反応時間はカッコ内に示すン：−Ｂｏｃ　−Ｈｉｓ
　（Ｔｏｓ　）無水＠（２６分）、ＢＯＣ−ＧＩＹ無水
物（１６分）、Ｂｏｃ　−ｖａｌ無水物（１ｍモル×２
．２６分）　、ＢＯＣ−Ａｌａ無水物（１６分）　、Ｂ
ｏａ　−Ｔｒｐ無水物（２６分）、ＢｏＣ−Ｈｉｓ　（
Ｔｏｅ　）無水物（２６分）、ＢＯＣ−Ａｓｎ　−ＯＢ
ｔ　（２ｍモル×２．２時間）およびＢＯＣ−Ｇｌｙ無
水物（１６分）。

Ｂｏａ　−Ａｓｎ　−ＯＢｔ結合の間に１〜ヒドロキシ
ベン１戸ドリア１４−ルは離れ、更にこれは、Ｈｉｓ　
（Ｔｏｅ　）アミノ酸側鎖上のトシル保４基を切断する
。トシル保護基の完全な除去を確実する次めに、例３記
載方法を用いて、ＢＯＣ−保護ポリペプチド樹脂を１〜
ヒドロキシベンｒトリアψ−ルで処理し次。

前記の例１に記載の方法の工程１〜６を１Ｎ−末端ＢＯ
Ｃ基を除去する几めに使用した。このようにして得られ
たポリペプチド−樹脂、ＤＭＦ（５１ｊ）、Ｎ−メチｈ
モにホリン（０，０６ｒｎｔ）、無水酢酸（２，５ｄン
およびＤＣＣＩ　（０，２６１１）から成る混合＠全室
温で２時間撹拌した。ポリペプチド−樹脂を単離し、Ｄ
ＭＦ　（２Ｘ　１０　ｄンおよびメタノール（３Ｘ１０
ｍｊ）で連続的に洗浄し、かつ乾燥させた。このように
してＡｃ　−Ｇｌｙ　−Ａｓｎ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　
−Ａｌａ　−’Ｖａｌ　−Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ
　−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ６）！４　・ｐｃＨ３）　−Ｃ６Ｈ
４−〔樹ｌ旨〕が得られた。

このポリペプチド−樹脂（１，３ｇ）、新しく蒸留式れ
九フッ化水素（１５ｆｆｉｊ）およびアニソール（１，
５ｄ）から成る混合物を、０℃で１時間撹拌し念。溶剤
を真空中で蒸発させ、残分をジエチルエーテル（２Ｘ１
５ｍｊ）で洗浄し、酢酸と水との１　：　１　（ｖ／ｖ
　）混合物で抽出した（４Ｘ１０ｆｆｌｊ）。この抽出
物ヲ集め、真空中で蒸発させ、凍結乾燥させると組成物
（０，３９Ｆ）を生じ、これを、セファデックスＧ２５
のカラム上で、酢酸と水の１　：　１　（ｖ／ｖ　）混
合物を用いて溶離させるクロマトグラフィーにより精製
し九〇生成物を含有する画分を集め、真空中で蒸発させ
、凍結乾燥させ九〇さらに生成＠全シリカゲルＲ調製用
度逆相カラム上のクロマトグラフィーによって精製し次
。このようにして、白色粉末として、Ａｃ　−Ｇｌｙ　
−Ａｓｎ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−Ａｌａ　−Ｎａｌ　−
Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−ＮＨ，（０，２１が得
られた。

質量分析：ｍ／ｅ　　１０３，１　　（Ｐ＋１）出発物
質として使用されるＢｏｃ　−Ｌｅｕ　−ＮＨ−ＣＨ（
Ｃ６Ｈ４・ｐＣＨ３）　−ＣａＨ４−（樹脂〕は、Ｂｏ
ｃ　−Ｌｅｕ　無水物とアプライド　バイオシステムズ
社（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ　Ｌｔｄ　
）から得られたメチルベンズヒドリルアミン樹脂との結
合によって得られ九〇この結合反応を繰り返し、次いで
、前記の方法を用いてこの樹脂をアセチル化し九。

例　　９ 適当なりｏＣ−保護アミノ酸無水物およびＢｏａ−Ｈｉ
ｓ　（ｘ　−ＣＨ２０ＣＨ２Ｐｈ　）　−０Ｂｔ　を用
いて例８に記載の方法を繰り返して、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎａ
ｌ−Ｈｉｓ　（π−ＣＨ２０ＣＨ２Ｐｈ　）　−Ｔｒｐ
　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　（π−Ｃ
Ｈ２０ＣＨ２Ｐｈ　）　−Ｌｅｕ　−ＮＨ−ＣＨ（Ｃ，
Ｈ，・ｐＣＨ３）　−ＣｓＨ，−Ｃ樹脂〕を生じさせｆ
を。

例８に記載のようにしてＮ−末端のアセチル基金導入し
次。ポリペプチドが樹脂から離れ、各々のＨｉｓ上のベ
ンジルオキシメチル保樽基は、例８に記載のようにフッ
化水素を用いて除去され次。こうして、Ａｃ　−Ｄ　−
Ｎａｌ　−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ　−Ａｌａ　−Ｖａｌ　−
Ｇｌｙ　−Ｈｉｓ　−Ｌｅｕ　−ＮＨ２が得られ次。

質量分析：ｍ／ｅ　　１０５７　　（５＋１）造に関す
る例１の部分に記載の方法を用いて、市場で入手される
ＢＯＣ−Ｈｌｇ　（π−ＣＨ２０ＣＨ２Ｐｈ）から製造
され友。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： Ｒ＾１−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑ I 〔式中Ｒ＾１は
   水素又は場合によりフェニル置換分を有する（１〜６Ｃ
   ）アルキルを表わし、前記フェニル置換分は場合により
   ハロゲン、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコ
   キシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選んだ置換分
   を有するか、又はＲ＾１は場合によりカルボキシ、（１
   〜４Ｃ）アルコキシカルボニル、アミノ、（１〜４Ｃ）
   アルキルアミノ、ジ〔（１〜４Ｃ）アルキル〕アミノ、
   フェニル、フェノキシ、ナフチル、イミダゾリル、ナフ
   チルオキシ、ピリジル、インドリル及びチエニルから選
   んだ置換分１個又は数個を有する（２〜６Ｃ）アルカノ
   イルを表わし、前記アリール、フェノキシ、ナフチルオ
   キシ又はヘテロアリール基の任意の１個又は数個は場合
   によりハロゲノ、（１〜４Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）
   アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びニトロから選んだ
   置換分１個又は数個を有するか、又はＲ＾１は（４〜６
   Ｃ）シクロアルコキシカルボニルを表わすか、又はＲ＾
   １は場合によりフエニル置換分１個又は２個を有する（
   １〜４Ｃ）アルコキシカルボニルを表わし、前記フエニ
   ル置換分の１個又は２個は場合によりハロゲノ、ニトロ
   又は（１〜４Ｃ）アルコキシ置換分を有し、Ａ＾１はＡ
   ＾２への直接結合を表わすか、又はＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ
   −Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、ｎ−Ｐｈｅ
   、Ａｓｐ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｎａｌ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−
   ｐｂＦ、Ｄ−ｐｆＦ、Ｄ−ｄｃＦ、Ｐｒｏ、ｎ−Ｄｅｈ
   、βＡｌａ又はＧｌｐを表わし、Ａ＾２はＡ＾３への直
   接結合を表わすか、又はＧｌｙ、Ｐｒｏ又はＡｓｎを表
   わし、Ａ＾３はＡ＾４への直接結合を表わすか、又はＬ
   ｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦを表わ
   し、Ａ＾４はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨ
   ｉｓ、ＰｒＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−
   Ｍｅ）、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、Ｄ−Ｇｌ
   ｐ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ
   、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、
   Ｇｌｕ、Ｈｉｓ（ＣＯＰｈ）、Ｔｒｐ又はＴｈｒを表わ
   し、Ａ＾５はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔ
   ｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｖａｌ、ＤＬ−Ｆｌｇ、Ｌ−Ｎａｌ、
   ｐｃＦ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ、Ｃｈａ、Ｌｙｓ（Ｚ
   （２Ｃｌ））又はＬｙｓ（ＣＯＣＨ＿３）を表わし、Ａ
   ＾６はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、
   Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ、Ｌ−Ｎ
   ａｌ、Ｔｈｒ、Ａｒｇ又はＧｌｕを表わし、Ａ＾７はＶ
   ａｌ、ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｔｈｒ（
   ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｔｈｒ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｌｙｓ
   （Ｚ（２Ｃｌ））、Ｓｅｒ又はＤＬ−Ｆｌｇを表わし、
   Ａ＾８はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓ
   ｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−
   Ａｌａ（ＮＨ＿２）、Ｄ−Ａｌａ（ＮＨＺ（Ｃｌ））、
   Ａｉｂ、Ｄ−Ｐｒｏ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｄ−Ａｒｇ
   、Ｄ−Ｌｙｓ（Ｚ（２Ｃｌ））、Ｖａｌ、Ａｃ＾３ｃ、
   Ａｃ＾５ｃ又はＡｃ＾６ｃを表わし、Ａ＾９はＨｉｓ、
   ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）
   、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、
   Ａｌａ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｐｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｐ
   ｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐ
   ａｌ、Ｓｅｒ、Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｔｈｒ、Ｔｈ
   ｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ａｓｐ（ＯＢｕ
   ＾ｔ）、ＴｒＰ又はＬ−Ｎａｌを表わし、Ｑは式：Ａ＾
   １＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基中Ａ＾１＾０はＬｅｕ
   、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、ＭｅＩｌｅ、Ａｈ
   ｘ、ＭｅＡｈｘ、Ａｉｂ、Ｐｒｏ、Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ
   、Ｐｈｅ、Ａｐｅ、ＭｅＡｐｅ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｇｌ
   ｎ、Ｇｌｕ又はＴｒｐを表わし、Ｒ＾２はヒドロキシ又
   はアミノを表わすか、又はＲ＾２は（１〜３Ｃ）アルキ
   ルアミノ、炭素原子４個までのジアルキルアミノか、又
   はそれぞれ場合によりヒドロキシ、（１〜３Ｃ）アルコ
   キシ、アミノ、（１〜 ６Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子８個までのジアルキル
   アミノか、又は酸素又は窒素原子に対してアルファ位以
   外のフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分又は
   フルオル−（１〜３Ｃ）アルキル又はフエニル置換分を
   有する（１〜３Ｃ）アルコキシを表わすか、又はＲ＾２
   は（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ、炭素原子８個ま
   でのＮ−アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素
   原子１２個までのシクロアルキルアミノを表わすか、又
   はＲ＾２は１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ
   、１−ピペラジニル又は４−メチルピペラジン−１−イ
   ルを表わすか、又はＱは （１〜６Ｃ）アルコキシ、（１〜１０Ｃ）アルキルアミ
   ノ又はそれぞれ場合によりヒドロキシ、アミノ、（１〜
   ３Ｃ）アルコキシ、 （１〜６Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子８個までのジア
   ルキルアミノ、酸素又は窒素原子に対してアルファ位以
   外のフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分又は
   フェニル置換分を有する炭素原子１０個までのジアルキ
   ルアミノを表わすか、又はＱはフエニル− （１〜３Ｃ）アルキルアミノを表わすか、又はＱは（３
   〜６Ｃ）シクロアルキルアミノ、炭素原子８個までのＮ
   −アルキル−Ｎ−シクロアルキルアミノ又は炭素原子１
   ２個までのジシクロアルキルアミノを表わすか、又はＱ
   は１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、
   モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモピペリジニ
   ルを表わし、これらは場合により窒素原子を含む任意の
   位に（１〜６Ｃ）アルキル、フェニル及びフエニル− （１〜３Ｃ）アルキルから選んだ置換分を有レ、Ｒ＾２
   又はＱではフェニル基は場合によりハロゲノ、（１〜４
   Ｃ）アルキル、（１〜４Ｃ）アルコキシ、ヒドロキシ及
   びシアノから選んだ置換分を有し、Ｒ＾１がアセチルで
   あり、−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ
   ＾９−Ｑが−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ
   −Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２の場合には、−Ａ＾１−Ａ
   ＾２−Ａ＾３−はＨｉｓに対して直接結合ではないもの
   とする〕のポリペプチド又はその製薬上認容性塩。 ２、式 I ： Ｒ＾１−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑ I 〔式中Ｒ＾１は
   水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベン
   ジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
   ル、イソバレリル、ベンジルオキシカルボニル、フェニ
   ルアセチル、３−フエニルプロピオニル、４−クロルフ
   ェニルアセチル、３−クロルフェニルアセチル、４−ブ
   ロムフェニルアセチル、４−フルオルフェニルアセチル
   、ナフチルアセチル、イミダゾリルアセチル、ピリジル
   アセチル、チエニルアセチル、インドリルアセチル、フ
   ェノキシアセチル、ナフチルオキシアセチル、３−カル
   ボキシプロピオニル、３−メトキシカルボニルプロピオ
   ニル、グリシル、３−アミノプロピオニル、ｔｅｒｔ−
   ブトキシカルボニル又はシクロペンチルオキシカルボニ
   ルを表わし、Ａ＾１はＡ＾２に対する直接結合を表わす
   か又はＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（
   Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ａｓｐ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−
   Ｄｅｈ、Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏ
   を表わし、Ａ＾２はＡ＾３に対する直接結合を表わすか
   、又はＧｌｙ、Ｐｒｏ又はＡｓｎを表わし、Ａ＾３はＡ
   ＾４に対する直接結合を表わすか、又はＬｙｓ、Ｌｙｓ
   （Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦを表わし、Ａ＾４は
   Ｈｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、ＭｅＨｉｓ、ＥｔＨｉｓ、ＰｒＨ
   ｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｄ−
   Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ
   、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）、ｎ−Ｇｌｐ又はＴｒｐを表わ
   し、Ａ＾５はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔ
   ｒｐ（Ｆｏｒ）、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃＦ、Ｌｙｓ又はＰａ
   ｌを表わし、Ａ＾６はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇ
   ｌｙ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ又はＴｈｒに表わし、Ａ
   ＾７はＶａｌ、ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又
   はＴｈｒを表わし、Ａ＾８はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌ
   ａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐ
   ｃＦ、Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏを表わし、Ａ＾９はＨｉｓ
   、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ
   ）、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｐｈｓ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ
   、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌを表わし、Ｑは式：−Ａ＾１
   ＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基中Ｒ＾１＾０はＬｅｕ、
   Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、Ａｉｂ、Ｖ
   ａｌ、Ｐｈｅ、Ａｐｅ又はＭｅｔを表わし、Ｒ＾２はヒ
   ドロキシ又はアミノを表わすか、又はＲ＾２は（１〜３
   ｃ）アルキルアミノ、炭素原子４個までのジアルキルア
   ミノ又はそれぞれ場合によりアミノ、（１〜６Ｃ）アル
   キルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してアルファ位以
   外にフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分又は
   フルオル−（１〜３Ｃ）アルキル又はフェニル置換分を
   有する（１〜 ３Ｃ）アルコキシを表わすか、又はＲ＾２は（３〜６Ｃ
   ）シクロアルキルアミノを表わすか、又はＲ＾２は１−
   ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−ピペラ
   ジニルを表わすか、又はＱはメトキシ、イソプロポキシ
   、イソブトキシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、
   イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプ
   ロピルアミノ又は場合によりアミノ、メチルアミノ、イ
   ソプロピルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルア
   ミノ、ベンジルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してア
   ルファ位以外にフェネチルアミノ置換分又はフェニル置
   換分を有する１，３−ジメチルブチルアミノを表わすか
   、又はＱはベンジルアミノ又はフェネチルアミノを表わ
   すか、又はＱは（３〜６Ｃ）シクロアルキルアミノを表
   わすか、又はＱは１−ピロリジニル、ピペリジノ、モル
   ホリノ又は１−ピペラジニルを表わし、これらは各々場
   合により任意の窒素原子を含む任意の位に（１〜６Ｃ）
   アルキル、フェニル及びフエニル−（１〜３Ｃ）アルキ
   ルから選んだ置換分を有し、Ｑではフェニル基は場合に
   よりクロル、メチル、メトキシ及びヒドロキシから選ん
   だ置換分を有していてもよく、Ｒ＾１がアセチルであり
   、 −Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−
   Ｑが−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉ
   ｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２の場合には、−Ａ＾１−Ａ＾２−
   Ａ＾３−はＨｉｓに対して直接結合ではないものとする
   〕のポリペプチド又はその製薬上認容性塩。 ３、Ｒ＾１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
   ロピル、アセチル、プロピホニル、イソブチリル、イソ
   バレリル、ベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチ
   ル、３−フエニルプロピオニル、４−クロルフェニルア
   セチル、ナフト−２−イルアセチル、４−ピリジルアセ
   チル、インドル−３−イルアセチル、ナフト−２−イル
   オキシアセチル、３−カルボキシプロピオニル又はｔｅ
   ｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし、Ａ＾１はＡ＾２に
   対して直接結合を表わすか又はＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａ
   ｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ａ
   ｓｐ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ｄｅｈ、Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ
   、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わし、Ａ＾２はＡ＾３に対
   して直接結合を表わすか、又はＧｌｙ、Ｐｒｏ又はＡｓ
   ｎを表わし、Ａ＾３はＡ＾２に対して直接結合を表わす
   か、又はＬｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐ
   ｃＦを表わし、Ａ＾４はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｈｉｓ（
   τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｌｅｕ
   、Ｌｙｓ、Ｐａｌ、Ｄ−Ｐａｌ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｄ−
   Ｇｌｕ（ＯＭｅ）又はＤ−Ｇｌｐを表わし、Ａ＾５はＴ
   ｒｐ又はＭｅＴｒｐを表わし、Ａ＾６はＡｌａ、ＭｅＡ
   ｌａ又はＡｉｂを表わし、Ａ＾７はＶａｌを表わし、Ａ
   ＾８はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−
   Ｓｅｒ（ＣＨ＿２Ｐｈ）、Ｄ−ｐｃＦ、Ａｉｂ又はＤ−
   Ｐｒｏを表わし、Ａ＾９はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ
   （τ−Ｍｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、
   Ｇｌｎ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）又はＰａｌを表
   わし、Ｑは式：−Ａ＾１＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基
   中Ａ＾１＾０はＬｅｕ、ＭｅＩｅｕ、Ｐｈｅ又はＶａｌ
   を表わし、Ｒ＾２はメトキシ、アミノ又はメチルアミノ
   を表わし、これらは場合によりトリフルオルメチル又は
   フェニル置換分を有するか、又はＲ＾２はエトキシ又は
   エチルアミノを表わし、これらは各々場合によりアミノ
   、メチルアミノ、エチルアミノ、イソブチルアミノ、イ
   ソペンチルアミノ、ベンジルアミノ又は酸素又は窒素原
   子に対してアルファ位以外にフェネチルアミノ置換分又
   はトリフルオルメチル又はフエニル置換分を有するか、
   又はＲ＾２はシクロペンチルアミノ又は１−ピロリジニ
   ルを表わすか、又はＱはメトキシ、イソプロポキシ、イ
   ソブトキシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、イソ
   ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピ
   ルアミノ又は場合によりアミノ、メチルアミノ、イソプ
   ロピルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ
   、ベンジルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してアルフ
   ァ位以外にフェネチルアミノ置換分又はフェニル置換分
   を有する１，３−ジメチルブチルアミノを表わすか、又
   はＱはベンジルアミノ又はフェネチルアミノを表わすか
   、又はＱはシクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミ
   ノ、ピペリジノ、４−フエニルピペリジノ、モルホリノ
   又は４−ベンジルピペラジン−１−イルを表わし、Ｒ＾
   １がアセチルであり、−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−Ａ＾
   ７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑが−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−
   Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２の場合には
   、−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−はＨｉｓに対して直接結
   合ではない請求項２記載の式 I のポリペプチド又はそ
   の製薬上認容性塩。 ４、式 I ： Ｒ＾１−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑ I 〔式中Ｒ＾１は
   水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベン
   ジル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンジルオ
   キシカルボニル、フェニルアセチル、３−フエニルプロ
   ピオニル、４−クロルフェニルアセチル、３−クロルフ
   ェニルアセチル、４−ブロムフエニルアセチル、４−フ
   ルオルフエニルアセチル、ナフチルアセチル、イミダゾ
   リルアセチル、ピロリジルアセチル、チエニルアセチル
   、インドイルアセチル、フェノキシアセチル、ナフチル
   オキシアセチル、３−カルボキシプロピオニル、３−メ
   トキシカルボニルプロピオニル、グリシル、３−アミノ
   プロピオニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はシク
   ロペンチルオキシカルボニルを表わし、Ａ＾１はＡ＾２
   に対して直接結合を表わすか、又はＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ
   −Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ
   、Ａｓｐ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ｄｅｈ、Ｌ−Ｎａｌ、βＡ
   ｌａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わし、Ａ＾２はＡ＾３
   に対して直接結合を表わすか、又はＧｌｙ、Ｐｒｏ又は
   Ａｓｎを表わし、Ａ＾３はＡ＾４に対して直接結合を表
   わすか、又はＬｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ
   −ｐｃＦを表わし、Ａ＾４はＤ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｐａ
   ｌ、Ｄ−Ｇｌｕ（ＯＭｅ）又はＤ−Ｇｌｐを表わし、Ａ
   ＾５はＴｒｐ、ＭｅＴｒｐ、Ｔｒｐ（Ｍｅ）、Ｔｒｐ（
   Ｆｏｒ）、Ｌ−Ｎａｌ、ｐｃＦ、Ｌｙｓ又はＰａｌを表
   わし、Ａ＾６はＡｌａ、ＭｅＡｌａ、Ａｉｂ、Ｇｌｙ、
   Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｖａｌ又はＴｈｒを表わし、Ａ＾７は
   Ｖａｌ、ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ又はＴｈ
   ｒを表わし、Ａ＾８はＧｌｙ、Ｓａｒ、Ａｌａ、Ｄ−Ａ
   ｌａ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｄ−Ｐｒｏ又はＰｈｅを表
   わし、Ａ＾９はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍｅ
   ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）又はＬｙｓを表わし、Ｑは式：
   −Ａ＾１＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基中Ａ＾１＾０は
   Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｈｘ、又
   は Ａｉｂ、Ｖａｌ、Ａｐｅ又はＭｅｔを表わし、Ｒ＾２は
   ヒドロキシ又はアミノを表わすか、又はＲ＾２は（１〜
   ３Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子４個までのジアルキル
   アミノ又は場合によりアミノ、（１〜６Ｃ）アルキルア
   ミノ又は酸素又は窒素原子のアルファ位以外にフェニル
   （１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分又はフルオル−（１
   〜３Ｃ）アルキル又はフェニル置換分を有するフエニル
   −（１〜３Ｃ）アルキルアミノ置換分を有する（１〜３
   Ｃ）アルコキシを表わすか又はＲ＾２は（３〜６Ｃ）シ
   クロアルキルアミノを表わすか、又はＲ＾２は１−ピロ
   リジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は１−ピペラジニ
   ルを表わすか、又はＱはメトキシ、イソプロポキシ、イ
   ソブトキシ、イソペンチルオキシ、メチルアミノ、イソ
   ブチルアミノ、イソペンチルアミノ、１−エチルプロピ
   ルアミノ又は場合によりアミノ、メチルアミノ、イソプ
   ロピルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ
   、ベンジルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してアルフ
   ァ位以外にフェネチルアミノ置換分又はフェニル置換分
   を有する１，３−ジメチルブチルアミノを表わすか、又
   はＱはベンジルアミノ又はフェネチルアミノを表わすか
   、又はＱは（３〜 ６Ｃ）シクロアルキルアミノを表わすか、又はＱは１−
   ピロリジニル、ピリジノ、モル ホリノ又は１−ピペラジニルを表わし、これらは各々場
   合により任意の窒素原子を含む任意の位に（１〜６Ｃ）
   アルキル、フェニル及びフエニル−（１〜３Ｃ）アルキ
   ルから選んだ置換分を有し、Ｑではフェニル基は場合に
   よりクロル、メチル、メトキシ及びヒドロキシから選ん
   だ置換分を有していてもよく、 Ｒ＾１がアセチルであり、−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ＾６−
   Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−ＱがＨｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ
   −Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿２の場合に
   は、−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−はＨｉｓに対して直接
   結合ではないものとする〕のポリペプチド又はその製薬
   上認容性塩。 ５、Ｒ＾１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプ
   ロピル、アセチル、プロピオニル、ベンジルオキシカル
   ボニル、フェニルアセチル、３−フエニルプロピオニル
   、４−クロルフェニルアセチル、ナフト−２−イルアセ
   チル、インドル−３−イルアセチル、ナフト−２−イル
   オキシアセチル、３−カルボキシプロピオニル又はｔｅ
   ｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし、Ａ＾１はＡ＾２に
   対する直接結合であるか、又はＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ−Ａ
   ｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ａ
   ｓｐ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ｄｅｈ、Ｌ−Ｎａｌ、βＡｌａ
   、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わし、Ａ＾２はＡ＾３に対
   する直接結合であるか、又はｉｓＧｌｙ、Ｐｒｏ又はＡ
   ｓｎを表わし、Ａ＾３はＡ＾４に対する直接結合である
   か、又はｉｓＬｙｓ、 Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦを表わし、Ａ
   ＾４はＨｉｓ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ｐａｌ、Ｄ−Ｇｌ
   ｕ（ＯＭｅ）又はＤ−Ｇｌｐをわし、Ａ＾５はＴｒｐ又
   はＭｅＴｒｐを表わし、Ａ＾６はＡｌａ、ＭｅＡｌａ又
   はＡｉｂを表わし、Ａ＾７はＶａｌを表わし、Ａ＾８は
   Ｇｌｙ、Ｓａｒ、Ｄ−Ａｌａ、Ａｉｂ又はＤ−Ｐｒｏを
   表わし、Ａ＾９はＨｉｓ、ＭｅＨｉｓ、Ｈｉｓ（τ−Ｍ
   ｅ）、Ｈｉｓ（π−Ｍｅ）、Ｇｌｎ又はＬｙｓを表わし
   、Ｑは式：−Ａ＾１＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基中Ａ
   ＾１＾０はＬｅｕ又はＶａｌを表わしし、Ｒ＾２はメト
   キシ、アミノ又はメチルアミノを表わし、これらは各々
   場合によりトリフルオルメチル又はフェニル置換分を有
   するか、又はＲ＾２はエトキシ又はエチルアミノを表わ
   し、これらは場合によりアミノ、メチルアミノ、エチル
   アミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルアミノ、ベン
   ジルアミノ又は酸素又は窒素原子に対してアルファ位以
   外にフェネチルアミノ置換分又はトリフルオルメチル又
   はフエニル置換分を有するか、又はＲ＾２はシクロペン
   チルアミノ又は１−ピロリジニルを表わし、Ｑはメトキ
   シ、イソプロポキシ、イソブトキシ、イソペンチルオキ
   シ、メチルアミノ、イソブチルアミノ、イソペンチルア
   ミノ、１−エチルプロピルアミノ又は場合によりアミノ
   、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、イソブチルアミ
   ノ、イソペンチルアミノ、ベンジルアミノ又は酸素又は
   窒素原子に対してアルファ位以外にフェネチルアミノ置
   換分又はフェニル置換分を有する１，３−ジメチルブチ
   ルアミノを表わすか、又はＱはベンジルアミノ又はフェ
   ネチルアミノを表わすか、又はＱはシクロペンチルアミ
   ノ、シクロヘキシルアミノ、ピペリジノ、４−フェニル
   ピペリジノ、モルホリノ又は４−ベンジルピペラジン−
   １−イルを表わし、Ｒ＾１がアセチルであり、−Ａ＾４
   −Ａ＾５−Ａ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑが−Ｈ
   ｉｓ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅ
   ｕ−ＮＨ＿２の場合には、−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−
   はＨｉｓに対して直接結合ではない請求項４記載の式
   I のポリペプチド又はその製薬上認容性塩。 ６、Ｒ＾１は水素、イソプロピル、アセチル、プロピオ
   ニル、ベンジルオキシカルボニル、３−フエニルプロピ
   オニル、４−クロルフエニルアセチル、ナフト−２−イ
   ルアセチル、インドル−３−イルアセチル、ナフト−２
   −イルオキシアセチル、３−カルボキシプロピオニル又
   はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを表わし、Ａ＾１はＡ
   ＾２に対する直接結合か、又はｉｓＧｌｙ、Ａｒｇ、Ｄ
   −Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ
   、Ａａｐ、Ｄ−ｐｃＦ、Ｄ−Ｄｓｈ、Ｌ−Ｎａｌ、βＡ
   ｌａ、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表わし、Ａ＾２はＡ＾３
   に対する直接結合か、又はＧｌｙ、Ｐｒｏ又はＡｓｎを
   表わし、Ａ＾３はＡ＾４に対する直接結合か、又はｉｓ
   Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ−ｐｃＦを表
   わし、Ａ＾４はＨｉｓ、Ｄ−Ｇｌｎ又はＤ−Ｇｌｕ（Ｏ
   Ｍｅ）を表わし、Ａ＾５はＴｒｐを表わし、Ａ＾６はＡ
   ｌａを表わし、Ａ＾７はＶａｌを表わし、Ａ＾８はＧｌ
   ｙ、Ｓａｒ又はＤ−Ａｌａを表わし、Ａ＾９はＨｉｓを
   表わし、Ｑは式：−Ａ＾１＾０・Ｒ＾２の基を表わし、
   基中Ａ＾１＾０はＬｅｕを表わし、Ｒ＾２はメトキシ、
   アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミ
   ノを表わすか又はＱはメトキシ又はイソペンチルアミノ
   を表わし、Ｒ＾がアセチルであり、−Ａ＾４−Ａ＾５−
   Ａ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑが−Ｈｉｓ−Ｔｒ
   ｐ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−ＮＨ＿
   ２の場合には、−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−はＨｉｓに
   対して直接結合ではない請求項４記載の式 I のポリペ
   プチド又はその製薬上認容性塩。 ７、式 I ： Ｒ＾１−Ａ＾１−Ａ＾２−Ａ＾３−Ａ＾４−Ａ＾５−Ａ
   ＾６−Ａ＾７−Ａ＾８−Ａ＾９−Ｑ I 〔式中Ｒ＾１は
   水素、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ベンジルオ
   キシカルボニル、３−フエニルプロピオニル、ナフチル
   アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はシクロペ
   ンチルオキシカルボニルを表わし、Ａ＾１はＧｌｙ、Ａ
   ｒｇ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−ｐｃＦ
   、Ｄ−Ｄｅｈ、Ｌ−Ｎａｌ、Ｄ−Ｎａｌ又はＰｒｏを表
   わし、Ａ＾２はＡ＾３に対する直接結合か、又はＧｌｙ
   、Ｐｒｏ又はＡｓｎを表わし、Ａ＾３はＡ＾４に対する
   直接か、又はＬｙｓ、Ｌｙｓ（Ｚ）、Ｄ−Ｎａｌ又はＤ
   −ｐｃＦを表わし、Ａ＾４はＨｉｓ、Ｄ−Ｈｉｓ又はＤ
   −Ｇｌｎを表わし、Ａ＾５はＴｒｐを表わし、Ａ＾６は
   Ａｌａを表わし、Ａ＾７はＶａｌを表わし、Ａ＾８はＧ
   ｌｙ又はＤ−Ａｌａを表わし、Ａ＾９はＨｉｓを表わし
   、Ｑは式：−Ａ＾１＾０・Ｒ＾２の基を表わし、基中Ａ
   ＾１＾０はＬｅｕを表わし、Ｒ＾２はヒドロキシ、アミ
   ノ、（１〜３Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子４個までの
   ジアルキルアミノ又は（１〜 ３Ｃ）アルコキシを表わすか、又はＱは（１〜６Ｃ）ア
   ルコキシ、（１〜６Ｃ）アルキルアミノ又は炭素原子８
   個までのジアルキルアミノを表わす〕のポリペプチド又
   はその製薬上認容性塩。 ８、請求項１記載の式 I のポリペプチドを製造する方
   法において、保護ポリペプチドから１個又は数個の常用
   のペプチド保護基を除去して、式 I のポリペプチドを
   得ることを特徴とするポリペプチドの製造法。 ９　請求項１記載の式 I のポリペプチドを製造する方
   法において、１方はカルボン酸基又はその反応性誘導体
   を有し、他方はアミノ基を有する２種のポリアミドを結
   合する アミド結合を、式 I の連鎖を有する保護又 は非保護のポリペプチドが得られるようにして形成し、
   次いで必要により保護基を請求項１記載の方法を用いて
   除去することを特徴とする式 I のポリペプチドの製造
   法。 １０、Ｒ＾１は請求項１記載のような非置換又は置換の
   （２〜６Ｃ）アルカノイル、（４〜６Ｃ）シクロアルコ
   キシカルボニル又は（１〜４Ｃ）アルコキシカルボニル
   である式 I のポリペプチドを製造する方法において、
   Ｒ＾１が水素である式 I の連鎖を有する保護又は非保
   護のポリペプチドを、適当なアシル化剤と必要により過
   当な塩基の存在で反応させ、次いで必要により保護基を
   、請求項１記載の方法を用いて除去することを特徴とす
   る式 I のポリペプチドの製造法。 １１、Ｒ＾２はそれぞれ場合により請求項１記載のよう
   にして置換されている（１〜３Ｃ）アルコキシであるか
   、又はＱは（１〜６Ｃ）アルコキシである式 I のポリ
   ペプチドを製造する方法において、Ｒ＾２又はＱはヒド
   ロキシ又はその反応性誘導体である式 I の連鎖を有す
   る保護又は非保護ポリペプチドを、適当なアルコールで
   エステル化し、次いで必要により保護基を、請求項１記
   載の方法を用いて除去することを特徴とする式 I のポ
   リペプチドの製造法。 １２、Ｒ＾２はそれぞれ場合により請求項１記載のよう
   にして置換されているアミノ、（１〜３Ｃ）アルキルア
   ミノ又は炭素原子４個までのジアルキルアミノであるか
   、又はＱは（１〜 １０Ｃ）アルキルアミノ、炭素原子１０個までのジアル
   キルアミノ又はフエニル−（１〜３Ｃ）アルキルアミノ
   であるか、又はＲ＾２又はＱは（３〜６Ｃ）シクロアル
   キルアミノ、炭素原子８個までのＮ−アルキル−Ｎ−シ
   クロアルキルアミノ又は炭素原子１２個までのジシクロ
   アルキルアミノであるか、又はＲ＾２はそれぞれ場合に
   より請求項１記載のようにして置換されている１−ピロ
   リジニル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル
   又は４−メチルピペラジン−１−イルか、又はＱは１−
   アジリニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピ
   ペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル又は１−ホモ
   ピペリジニルである式 I のポリペプチドを製造する方
   法において、Ｒ＾２又はＱはヒドロキシ又はその反応性
   誘導体又は（１〜６Ｃ）アルコキシである式 I の連鎖
   を有する保護又は非保護ポリペプチドを、アンモニア、
   適当なアルキルアミン、ジアルキルアミン又はフェニル
   アルキルアミン、適当なシクロアルキルアミン、Ｎ−ア
   ルキル−Ｎ−シクロアルキルアミン又はジシクロアルキ
   ルアミンか又は適当な複素環式化合物と反応させ、次い
   で必要により保護基を、請求項１記載の方法を用いて除
   去することを特徴とする式 I のポリペプチドの製造法
   。 １３、Ｒ＾２がヒドロキシである請求項１記載の式 I
   のポリペプチドを製造する方法において、Ｒ＾２が（１
   〜３Ｃ）アルコキシである式 I の連鎖を有する保護又
   は非保護のポリペプチドを加水分解し、次いで必要によ
   り保護基を、請求項１記載の方法を用いて除去すること
   を特徴とする式 I のポリペプチドの製造法。 １４、Ｒ＾１が場合によりフェニル置換分を有する（１
   〜６Ｃ）アルキルである請求項１記載の式 I のポリペ
   プチドを製造する方法において、Ｒ＾１が水素であるか
   、又はＲ＾１は水素であり、Ｒ＾２（Ｑが−Ａ＾１＾０
   ・Ｒ＾２の場合）又はＱがヒドロキシメチル化又はメチ
   ルベンズヒドリルアミン架橋樹脂である式 I の連鎖を
   有する保護又は非保護のポリペプチドを、それぞれ場合
   によりフエニル置換分を有する適当な（１〜 ６Ｃ）アルデヒド又は（３〜６Ｃ）ケトンと適当な還元
   剤の存在で反応させ、次いで必要によりポリペプチドを
   固体担持剤から放出させ、次いで必要により保護基を、
   請求項１記載の方法を用いて除去することを特徴とする
   式 I のポリペプチドの製造法。 １５、ボムベシン又はボムベシン状ペプチドで調停した
   疾患又はメディカル状態を治療する際に使用する製薬組
   成物において、請求項１記載のポリペプチド又はその製
   薬上認容性塩を、製薬上認容性希釈剤又は担持剤と結合
   して含有する製薬組成物。