JPH01156955A - コリンジエチルジチオカルバメート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、ジエチルジチオカルレノくミン酸の新規誘導
体、すなわちコリン　ジエチ！レジチオカルノくメート
、その製法およびその治療的用途に関する。

〔発明の構成および効果〕

本発明に係る新規化合物、すなわち実験式Ｃ＋ｏＬＪｚ
Ｏ！ｇを有するこコリン　ジエチルジチオカルバメート
は、次式： を有し、かつ分子量２５２．４０を有する。

コリンのこの新規塩は微細な無色の又はわずかに帯黄色
の結晶形で存在し、融点９６〜９７℃を有し、水、アル
コールおよびグリコールに易溶であり、かつ有機溶剤に
余り溶解しない。

コリン　ジエチルジチオカルバメートの結晶は、きわめ
て吸湿性であり、従って冷たくかつ密封した容器内に保
存しなければならない。

生成物の元素分析の結果は、次の通りである：理論値　
　　　実験値　　　　平均値 炭素　４８．８５＄　　４８．１８−４８．４７　４８
．３３χ水素　９．６４χ　９．３７−９．５４　９．
４５χ窒素　１１．１２χ　１１．５９−１１．５１　
１１．５５χイオウ　　２５．５５χ　　２４．９４−
２４．７５　　２４．８５χ酸素　６．３５χ ＩＩ？　、　１１．Ｖ、Ｎ、Ｍ、Ｒ，およびマススヘク
トルは、本発明の新規化合物の特徴的結合を明確に示す
。

コリン　ジエチルジチオカルバメートは、ナトリウムジ
エチルジチオカルバメートトリヒドレートおよびコリン
クロリドから合成することにより調製できる。

反応は次の通りである。

反応は、次の手順で行うことができる。

適当な大きさの２個のエルレンマイヤーフラスコ又は２
個のビーカーに以下の化合物を別々に溶解する： 加熱プレート又は水浴を用いて、１００　Ｔｎｌ中の無
水エタノール中の５６　ｇ　（０，４０モル）のコリン
クロリドを加熱し、混合物の溶解を促進するために撹拌
する； １００−の無水エタノールに溶解した９０ｇ（０，４０
モル）のナトリウムジエチルジチオカルバメートトリヒ
ドレート。

二種の溶液が澄明な場合、激しく撹拌しかつ反応が非常
に発熱的であるため冷水浴を用いて外部冷却しつつコリ
ンのアルコール性溶液をナトリウム塩のアルコール性溶
液に徐々にかつ穏やかに注ぐ。

約１／３を添加すると、大皿の沈殿物が生じる。

非常に激しく撹拌しつつ添加を継続する。

ナトリウム塩のアルコール溶液へのコリンのアルコール
溶液の添加は、約１５分継続する。更に３σ分間撹拌し
つづける。次いで混合物を一夜冷却せしめる。反応混合
物を有する容器を封鎖しておく。翌日、塩化ナトリウム
をろ過して除去しフィルターを５０ｍ１の無水エタノー
ル５Ｑｍ／で２回洗浄する。

約２３ｇの塩化ナトリウムを回収する。

アルコール性母液（エタノールに溶解したコリンのジエ
チルジチオカルバメートを含有する）を、水溶上で水流
ポンプによる減圧下で濃縮し過剰のエタノールを除去す
る。

次いで極めて粘性の残留物を急速にビーカー又はガラス
製もしくは磁製の乳鉢に急速に注ぐ。

得られた生成物は、ブロック状で得られ、これは微細な
結晶又は無色もしくはわずかに帯黄色の微晶質粉末にせ
しめられる。

コリン　ジエチルジチオカルバメートの収率は約１００
ｇである。得られたコリン　ジエチルジチオカルバメー
トは、その吸収性のため密封容器に保存されねばならな
い。

本発明によれば、新規コリン塩の薬理特性は実証され、
更に包括的な研究がその毒性に関してなされてきた。

毒性の研究はスイス系白色マウスについて行われた。

急性毒性、慢性毒性、生殖能、催奇性、時間と長命に関
する受精能に対する影響、並びにこの動物におけるコリ
ン　ジエチルジチオカルバメートの免疫応答に関する作
用を研究することが可能であった。

全てのこれらの実験に対して、動物をランダム抽出し、
性別によって分けそして３０の群に分散し、妊娠した雌
は個々のケージに別けた。実験期間中何らかの欠乏症を
避けるため動物が任意に採食できる適当に完全食をこれ
らの動物に与えた。

彼らは、水道水を飲み、試験すべき化合物すなわちコリ
ン　ジエチルジチオカルバメートが提供されてた又は提
供されなかった。

用いた完全食は、穀粒、植物タンパク、動物タンパク、
鉱物塩およびビタミンを含んでいた。

腹腔内投与又は皮下投与により投与される本発明の新規
化合物の急性毒性の測定の結果、急性毒性は極めて低い
。Ｉｇ／ｋｇ未満でも死ななかった。

ＬＤ５０は、１．４ｇ／ｋｔｒ〜１．７ｇ／ｋｇである
。

これらの結果を第１図に示す。

本発明による新規化合物の慢性毒性を推定するために、
新規化合物２０■／日の用量を１００日間３０匹のマウ
ス４群に飲料水で経口投与した。動物の健康に対し有害
な作用は観察されなかった。

スイス系白色マウスにおける生殖能および催奇性に関し
ての本発明による新規化合物の作用を調べた。実験は４
世代の動物にわたってｍ続し以下の内容が判明した。す
なわち、全体として、本発明による新規化合物を投与し
た群は、対照よりも１５％より多い子孫を有し、対照の
それよりも゛ト分未満の死産マウスの数であった。

結果を次表に示す。

同様に、動物の寿命に基づく雌の生殖力の測定により以
下の内容が判明した。すなわち、本発明による新規化合
物の投与は、下記の表に示すように雌マウスの生殖期間
を実質的に延長した：最後に、動物の成長および寿命に
関し、以下の内容が観察された。すなわち、本発明の新
規化合物は水の摂取が約２５％および食物の摂取が約５
％減少したにもかかわらず成長に関しマイナスの影響を
与えなかった。一方、本発明による新規化合物の投与は
相当に老令化を遅らした。この後の作用は、雄マウスに
おいては特に顕著であり、かつ、通常極めて高い攻撃性
に由来する攻撃されやすさの減少に至る特性および行動
の変形によるように思われる。

率 対照動物は水道水に近づくことができ、そして実験動物
の群は１％コリン　ジエチルジチオカルバメートが与え
られた水道水に近づくことができる。結果を第２図に示
す。

第２図中、（１）は対照雄マウス、（２）はコリン　ジ
エチルジチオカルバメートを摂取した雄マウス、（３）
は対照雌マウス（４）はコリンジエチルジチオカルバメ
ートを摂取した雌マウスに関する。尚、各プロットは３
０匹マウス１０群に対する平均である。

本発明による新規化合物の効果は、スイス白色マウスに
おいて免疫応答の有効性に関しても調べられた。

攻撃に対し上記動物の保護は、主な組織適合性コンプレ
ックスの抗原に関する免疫システムにより確保される。

免疫反応への効能は、受容能力因子（感受性、正確さ、
強度、期間を決定するメカニズムおよび関連した平衡）
に依存する。従って、攻撃の多重および種々の形式が、
攻撃を受けるホストにより意識して知覚されることなく
急速にコントロールされた状態で通常もたらされる。し
かし、不適当でかつ間違いの応答が頻繁である場合、そ
れらは炎症疾患の源となり、この疾患はコントロールが
困難でかつ通常年令と共によく顕著になる。これらの後
者の場合、衛生上の政策および治療が免疫システムの誤
りを正し、炎症をコントロールしかつ組織および損傷領
域の機能の再構成するために必要である。

以下の表は、コリン　ジエチルジチオカルバメートの免
疫受容能力の強化作用を示す。実際、この表は以下の内
容を示している。すなわち、同程度の免疫保護を得るた
め、１００ｍｃｇの特異的ワクチンが対照マウスの場合
には要求され更に２０ａ＋ｃｇのみが本発明による化合
物で処理されたマウスの場合には必要とされる。

以下余白 上記に関連した全ての実験により、本発明の新規化合物
の毒性は実際的には無いものと結論される。また以下の
内容も明白である。すなわち、スイス系白色マウスに対
するコリンの新規塩の投与は、生殖能、寿命、挙動に関
し極めて好ましい効果並びに免疫応答の有効性をもたら
す。

本発明の新規化合物の薬理学的研究は以下の内容を示し
ている。すなわち、この化合物は重金属および遷移金属
に対しキレート作用、免疫刺激作用、抗変性作用および
ニューロナール転移に関する効果、および、従って、変
性脳疾患例えば老人性痴呆症、アルツハイメル疾患およ
びアルツハイメル形の痴呆症において極めて価値ある治
療効果を示す。

これらの疾患において、以下の内容が知られている。す
なわち、中枢コリン性のノイロンが、神経伝達物質ニア
セチルコリンの合成レベルで、又はその生合成に対しコ
リンを要求する膜のレベルであろうと変質によってまず
第一に影ツされる。

治療的見地から、アセチルコリンは直接投与できない。

と言うのは、アセチルコリンは膜を横切らず、そしてそ
の塩化物の形でのみのコリンの投与によって得られる結
果は、全く不適切である。

本発明による新規化合物は、基底コリン生ヌクレインの
破壊により又は水酸化アンモニウムノ＜り返し投与のい
ずれかによって引きおこされる神経変質の二種の動物モ
デルにおいて行った多くの実験主題である。両方の場合
に以下の内容が観察された。すなわち、変質の結果とし
て損なわれた動物の学習能力が、本発明のコリン　ジエ
チルジチオカルバメート経口投与により回復したことが
見出された。３週間後、用量相関効果が観察され、有効
量の測定によりＥＤｓ。は動物の体重１　ｋｇ当たり０
．１０ｇ−０，３０ｇにあることが判明した。

コリン　ジエチルジチオカルバメートの臨床的研究が、
ＭＭＳのＤＳＭ　ＩＩＩ基準、完全精神測学上のチエツ
クおよびスキャンナーＸ線にあって完全に明定された変
質脳疾患の患者に関する臨床実験を行うことにより実験
された。実験は、６週〜１２週間次の処置により病院セ
ンターで二重盲検法で行ったニ ー偽薬 一コリンクロリド 一コリン　ジエチルジチオカルバメート用いた有効物質
の用量は１２５■であり、１日に３凹径口投与する場合
、３７５■の日用量であった。

結果は、以下の内容を示している。すなわち、本発明の
化合物によって処置されるケースの７０％において挙動
の無秩序および患者のパターンにおける抑圧もしくは著
しい減少が観察され、これらの結果は精神測定学テスト
により客観的なものとみなされる。

偽薬又はコリンクロリドで処置された患者において、わ
ずか３０％のケースで改善が見られ、それらはわずかで
あるが極めて明確なものではな（そして本発明の新規化
合物で処置した患者について生じた改善よりも持続性が
より少ない。

本発明の別の主題は、有効成分としてコリンのジエチル
ジチオカルバメートを含有する医薬組成物である。これ
らの組成物は、経口又は直腸投与でき、あるいは又それ
らは患者の消化管の生理病理学状態に依存して注入でき
る。経口投与の場合に、本発明の医薬組成物は、カプセ
ル剤又は錠剤の形態で有効であり、これらの製剤中には
有効成分がコリン　ジエチルジチオカルバメートの高吸
湿性のために好都合にはシリカゲルを含む適当な賦形剤
と共に組み合わせられる。更に、胃の中で後者の尚早の
加水分解を避けるため、これらの製剤のガレヌスエンベ
ロプは経口投与用対し本質的に腸溶である（例えば、マ
イクロ被包）。

直径投与の場合、標準組成物の坐剤は本発明の化合物か
ら出発して製造できる。

注入の場合、コリン　ジエチルジチオカルバメートおよ
び投与時に添加するのに必要な生理学的溶液の別個の包
装に対する準備が必要である。

本発明の新規医薬組成物の用量は、有効成分２５０■〜
２．５ｇの日用量の範囲で変化するが、これは次のよう
に理解される。すなわち、経口投与に対しては、カプセ
ル剤又は錠剤は好ましくは１２５■の有効成分を含有し
、１日当たり２〜２０個のカプセル錠又は錠剤を投与で
き、更に直腸投与に対しては坐剤は３ｇの生薬中に２５
０■又は５００ｍｇの有効成分を含有する。

上記の医薬組成物は例示的であり、本発明の実施例を制
限するものでない。

【図面の簡単な説明】

第１図は、マウスの急性毒性に関する試験結果を示すグ
ラフであり、 第２図は雌雄スイス系マウスに対しプロットされた死亡
率のグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有するコリンジエチルジチオカルバメート。 ２、コリンクロリドとナトリウムジエチルジチオカルバ
   メートトリヒドレートとを反応させることを含んでなる
   、コリンジエチルジチオカルバメートの製造方法。 ３、コリンジエチルジチオカルバメートを含んでなる、
   変性脳疾患の治療に有用な医薬組成物。 ４、錠剤又はカプセル剤の形態にある、特許請求の範囲
   第３項記載の医薬組成物。 ５、坐剤の形態にある、特許請求の範囲第３項記載の医
   薬組成物。 ６、腸溶物質でコートされているカプセル剤又は錠剤を
   含んでなる、特許請求の範囲第４項記載の医薬組成物。 ７、シリカゲルを含有する賦形剤を含有するカプセル剤
   又は錠剤を含んでなる、特許請求の範囲第３項、５項又
   は６項のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ８、変性脳疾患の治療用医薬の製造に対するコリンジエ
   チルジチオカルバメートの使用。