JPH01503461A - レトロウイルスの感染性の改変剤として及び抗感染性物質としての、レトロウイルス性疾患の処置のためのブチルヒドロキシアニソール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 成る化合物に関する。化合物（Ｉ）と示される本発明の化合物は、特に、３−ｔ −ブチル−４−ヒドロキシアニソール（ＩＩ）、２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキ シアニソール（ＩＩＩ）及びこれら２種の化合物の各種割合の混合物（■）（こ の混合物はＢＨＡという用語で称されることがある）のようなｔ−ブチルヒドロ キシアニソールを含む。

本発明の主題は、特に、レトロウィルスに起因する疾患の処置、例えばエイズ（ ＡＩＤＳ）の処置のための化合物（１）の使用にある。この場合、この処置は、 予防的処置又は治療的処置であることができる。

本発明の化合物及びそれらのアルカリ金属塩のような塩は、以前から既知の化合 物である。化合物（ｎ）及び（ｍ）並びにそれらの混合物、特にＢＨＡとして知 られている化合物（ＴＶ）は非常に有利な駿化防止特性を有し、一方でヒト及び 動物に対してほとんど毒性を持たない。特にこれらの研究は、アカゲザルにおい て５００ｍｇ／ｋｇ／日までで１か月間、マカクザルにおいて４００ｍｇ／ｋｇ ／日までで３か月間、豚において４００ｍｇ／ｋｇ／日までで４か月間及びピー グル犬において２２０ｍｇ／ｋｇ／日までで６か月間にわたる経口投与の有害作 用がないことを示している。この理由のために、これら、例えばＢＨＡは食用油 脂及びヒトが消費する他の多くの食料品の保存のための食品添加剤として広く用 いられている。また、これらは薬剤化合物の製造における保存剤としても用いら れる。しかしながら、これらの化合物はヒト又は動物についての治療の目的のた めの活性成分としては決して用いられていないと認められる。

さらに、エイズウィルス（Ｈ，１，Ｖ、又はＨ，Ｔ、Ｌ、Ｖ、　ＩＩＩ又はり、 Ａ、Ｖ、　）が属するレトロウィルスは外被ウィルスであることが知られている 。ここで、一般的知識に従えば、エイズウィルスは下記の二段階機構の結果とし て病原となると見なされよう； ・第１の段階において、レトロウィルスの表面膜がＴ４リンパ球のような細胞の 膜受容体に付着する。

・第２の段階においてレトロウィルスがこの細胞内に入り込み、逆トランスクリ ブターゼの結果としてそのＲＮＡがＤＮＡに転写され、これが感染した細胞のゲ ノム中に組込まれ、これが結果としてウィルスの増殖をもたらし得る。

これまで、エイズに関する治療の研究は主として上記の機構の第２段階に関する ものであり、特に逆トランスクリブターゼ又は核酸の複製、転写及びトランスレ ーションに関与する他の酵素の抑止剤が用いられていた。

他方、エイズレトロウィルスの作用の推定機構の第１段階についてはこれまで詳 細な研究が為されていないと思われる。特に、エイズ予防及び（又は）治療処置 の進展に向けての研究において、本出顯人はこの機構の第１段階に、即ち細胞受 容体へのウィルス表面膜の付着、その機構、その生化学的基質及びその改変手段 に着眼した。この表面膜の重要性は、対応する転写単位（即ち遺伝子又は「オー ブン・リーディング・フレームＪ＝ｏｒｆ）のサイズによって裏付けられる。実 際、Ｈ，１，Ｖ、は少なくとも６のｏｒｆ　：逆トランスクリブターゼのための 最も大きい（即ちｒｐｏｌ　Ｊ　）コード、並びに先駆体糖タンパク質（ｇ　Ｐ ｒ　１６０）　（これは異例の寸法のエクスターナル糖タンパク質（ｇｐ　１２ ０）とトランスメンブレン糖タンパク質（ｇｐ　４１）とに分解する）のための 次に大きい（即ちｒｅｎｖＪ）コードを宵する。

この場合に、前記の化合物（１）がエイズウィルスの感染力を消失、低減又は改 変させる作用を有する優れた驚くべき特性を示すということが示され、これが本 発明の主たる主題を形成する。この作用は恐らくこのレトロウィルスの表面膜の 変化によるものであり、従って、この仮定の上で、この作用は上記の機構の第１ 段階に参画することができる。

最近、関連した作用が２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール即ちＢＨ Ｔについて一般的にも（ろまれている、しかしながら、これは作業仮説に関する のみである。さらに、ＢＨＡ及びＢＨＴについて、より特定的には後者の化合物 について以前に実施された研究は、レトロウィルスの範晴に属さないウィルスに 関連し、真っ先に潜在的使用を示唆している。従って、鶏のニューカッスル病の 予防処置及びヘルペスの治療処置へのＢＨＴの適用が試験されているがしかし全 （期待に反すると認められている（「サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）　Ｊ　、第 １８７巻（１９７５年）、第６４頁、スナイプス（５ｎｉｐｅｓ）　、パーソン （Ｐｅｒｓｏｎ）　、ケイス（Ｋｅｉｔｈ）、カップ（Ｃｕｐｐ）　；　ｒアン チミクロバイアル・エイジャンツ・アンド・ケモセラビー（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ ｂｉａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）Ｊ、第１０巻（ １９７６年）、第９６頁、ワンプ（Ｗａｎｄａ）　、カップ、スナイプスら；「 サイエンス」、第１９７巻（１９７７年）、第１２９１〜１２９２頁、Ｌブラフ （Ｂｒｕｇｈ）　；　ｒ　Ｃ１１ｎ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、Ｊ　、第３８巻（１９８５年）、第５６ 〜５９頁、　Ｄ、　Ｆ、フリーマン（Ｆｒｅｅｍａｎ）、Ｇ、ウェナーストロー ム（Ｗｅｎｅｒｓｔｒｏｍ）、Ｓ、　Ｌ、スブランス（５ｐｒｕａｎｃｅ）を参 照されたい）。

従って、本発明の主題は、抗ウィルス及び（又は）抗感染若しくは殺菌剤として の化合物（Ｉ）の使用である。

本発明の化合物（１）、特に化合物（ＩＩ）の抗ウィルス活性が、　Ｈ，１，Ｖ 、ウィルスを連続的に産生ずる細胞の培養上層物から生じるこのウィルスについ て示された。

これは後記の実験の部に例示する。

大発明に従う式（Ｉ）の化合物は、それらの抗ウィルス及び（又は）抗感染特性 並びにそれらのヒトに対する認められた安全性のために、例えばレトロウィルス 性疾患、特にエイズの予防処置又は治療処置における医薬品としての用途を見出 す。この種の治療用途のための、活性成分としての化合物（ＩＦ）のような化合 物（１）又は化合物（Ｉ）の混合物と製薬上不活性な賦形剤とを含有する製薬組 成物は、慣用の方法に従って製造され、この組成物もまた本発明の主題である。

最良の予防処置を提供するのに適した慣用の製薬的形愈の中では、クリーム、軟 膏、ゲル剤、ローション、粉末、エマルション及びエアロゾルを挙げることがで きる。エアロゾルの中では、生殖器エアロゾル、口腔エアロゾル及び塗布装置を 有する履用ゲル剤が特に推奨される。これら組成物中に用いられる賦形剤は、活 性成分を可能な接種部位に保持させることのできる粘性賦形剤が好ましいであろ う。

このような賦形剤の中では、 （Ａ）植物を起源とする０１〜Ｃｒｔの飽和脂肪酸のトリグリセリドを含むタイ プの天然オイル（Ｃａ”イオンを持つもの又は持たないもの） （Ｂ）０．１０〜０．２０％のセルロースエステルを含有しＣａ”イオンを含有 する又はしない９０〜９７％強度のエタノール を挙げることができる。

これら組成物中の化合物（Ｉ）の薬量は、用いられる形態に依存し得る。この薬 量は特に活性成分０．０１％〜１％の範囲、好ましくは約０．０２％であろう、 活性成分の１日の最大薬量は治療すべき患者に応じて変化するが、約３０ｍｇで ありλこれは例えば口腔エアロゾルについて約３０回の噴霧に相当し得る。

また、本発明の範囲において、化合物（ＩＩ）及び（ＴＶ）のような化合物（Ｉ ）がＨＩＶ　１ウイルスの感染力を完全に不活性にする能力のために、そして毒 物学及び薬物動態学的研究によって支持されているこれら分子の安全性及び取扱 いやすさの観点から、本発明の化合物（１）、特に化合物（ＩＩ）はＨＩＶ　ｌ ウィルス及び関連ウィルスに起因する感染の治療処置においてもしかるべき役割 を果たすであろう、この治療上の使用は、単純な血清反応陽性、ＡＲＣ（エイズ 関連症候群）と称される症候群又はエイズ疾患に適用することができる。この種 の治療処置において、化合物（ｎ）は特に経口又は非経口で、特に遅い静脈内経 路で投与することができる。

薬量は投与経路、治療すべき症状及び対象とする患者に応じて変化し得る０例え ば、この薬量は経口で５０〜１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲、非経口で１〜１０ｍ ｇ／ｋｇ／日の範囲で変化するであろう。

（ＩＩ）のような本発明の化合物は単独で若しくは混合物として又は、エイズ治 療処置用に示されている、化合物（Ｉ）と同じ感染現象に対しては作用しないよ うな他の医薬品との組合せとしてさえ使用することができる。

可能な組合せの中では１例えばアジドチミジン、ジデオキシシチジン、ＨＰＡ− ２３及びＡＬ−７２１との組合せを挙げることができる。

従って、本発明の主題はまた、エイズのようなレトロウィルス性疾患の予防又は 治療処置に意図される医薬品の製造並びにエイズウィルス及び関連ウィルスに対 する抗ウィルス及び（又は）抗感染活性を有する医薬品の製造への化合物（Ｉ） の使用でもある。

化合物（Ｉ）について示された。エイズの原因となるウィルスの感染力に対して 作用する性質は、さらに、本発明の化合物、特に化合物（ｎ）及び（ＩＶ）を慣 用のワクチン製造方法に従った抗エイズワクチンの製造に用いることを可能にす る。この用途（これもまた本発明の主題である）において、化合物（Ｉ）はエイ ズレトロウィルスの感染力を改変し一方でその物理的及び抗原的特性を破壊しな い薬剤として作用する。この作用の結果として、これらは、低減した感染力及び 持続する抗原性を有し従ってワクチン源になり得るレトロウィルスを製造するこ とを可能にする。

同様に、化合物（Ｉ）の特性、特にそれらの抗感染及び（又は）殺菌特性を考慮 して、本発明の主題はまた、抗感染及び（又は）殺菌性製品としてのこれら化合 物並びにこれら製品を含有する組成物でもある。これら組成物は、エイズウィル スのようなレトロウィルスをそれらの感染力を消失又は低減させることによって 局所的に撲滅することを意図される。ヒトに用いることを意図されるこのような 組成物は、それらの形態及び目的を考えると、製薬組成物とは見なされないであ ろうし、又は見なされないかもしれない、可能な使用形態の中では、特にチュー インガム、醤用軟膏、石鹸、乳液、シャワーゲル剤及び口腔洗浄剤を挙げること ができる。これらの配合物は慣用の方法に従って製造される。

上記のこれら抗感染及び（又は）殺菌性製品並びにそれらを含有する組成物は、 エイズウィルスで汚染される恐れのある物品又は建物に適用される用途にもまた 好適である。

この種の用途について可能な組成物の中では、エアロゾル、ワックス及び被覆を 挙げることができる。

以下の実施例は、本発明を限定することな（例示するものである。

９５％強度のエタノール中に０．５Ｍの濃度の３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ アニソールの原液を調製し、それの、ウシの胎児の血清（１０％）、インターロ イキン−ＩＩ（１０％）及び抗ヒトインターフェロン血清を添加しであるＲＰＭ Ｉ　１６４０培地との適合性を試験した。

１０−％〜１０４Ｍの濃度の化合物（ＩＩ）がＴリンパ球に対して直接及び洗浄 後に毒性がないということが証明される。

１０−’〜１０−１Ｍの化合物（ＩＩ）の濃度で３７℃において５．１０．３ｏ 又は６０分間インキュベートしたＨ、１．Ｖ、ウィルス（１０″Ｃｐ　ｍ　／　 ｍ　Ａより大きい逆トランスクリブターゼ活性力価の、Ｈ，１，Ｖ、ウィルスを 連続的に産生ずる細胞の上層物から得られるもの）を、次いで、正常提供者のＴ リンパ球と接触させた（ＰＨＡ−Ｐで３日間刺激し、次いでＩ　Ｌ−ｎ及び抗ヒ トインターフェロン血清を添加しである培地中で培養した）。これら製剤の感染 力を、培地の上層物中における感染したＴ細胞のウィルス産生を各細胞経過毎（ ３又は４日毎）に１か月間追跡することによって測定した。

未処理対照例又は１０−１若しくは１０−’Ｍ濃度の化合物（ｎ）で処理した対 照例においてはＨ，１，Ｖ、ウィルスの感染力が維持される。化合物（ＩＩ）を １０−”Ｍの最終濃度において用いた場合にはこの感染力が消失する。

しかして、エイズウィルスの感染力を完全に不活性にするためには、この濃度に おいて、光から遮断し且つ３７℃の温度において、化合物（ＩＩ）とＨＩＶ　１ との３０分間の最低インキュベーションで充分である。

２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール即ちＢＩ−ＩＴと共に実施した 比較研究は、Ｄ＋４において下記の結果を与える： 化合物（ＩＩ）　：　３５５ ＢＨＴ：　１１３．６２４ （数字は逆トランスクリブターゼ活性、即ちウィルス産生を示し、ｃｐｍ／ｍＩ ２で表わされる）これはまた、密接に関連した誘導体に抗エイズ活性がないとい うことも示す。

丑ｌ：生殖器エアロゾル 生殖器エアロゾルは、（Ａ）又は（Ｂ）タイプの賦形剤中の１０−”Ｍの化合物 （ＩＩ）の溶液から成る。

この粘性溶液は、汚染される恐れのある生殖領域を被覆することを可能にするこ とを予定される。１回の噴霧は５ｍ２（これは活性成分０．９　ｍ　ｇに等しい ）に相当し、従って、経口投与について許容される最大薬量を越えることなく、 １日につき３０回の１！霧を可能にする。

例」、：口腔エアロゾル 口腔エアロゾルは、（Ａ）又は（Ｂ）タイプの賦形剤中の１０−’Ｍの化合物（ ＩＩ）のメントールを加えた溶液から成る。

この粘性溶液は、汚染される恐れのある口腔内粘膜を被覆することを可能にする ことを予定される。１回の噴霧はまた５ｍＪに相当し、これは活性成分０．９　 ｍ　ｇに等しい。

丑Ａ：塗布装置を備えた履用ゲル剤 履用ゲル剤は化合物（ｎ）１０−’Ｍのゲルから成り、膣粘膜を被覆することを 可能にすることを予定される。

単位薬量は５ｍβであり、これは活性成分０．９　ｍ　ｇに等しい。

国際調査報告 ｌ″ｌ″″′１□−Ｐｃ丁／ＦＲ８８１００１７３

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．ヒト又は動物の治療処置方法における用途のためのブチルヒドロキシアニソ ール及びそれらの塩から成る化合物。
2. ２．３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールから成る請求の範囲第１項記載 の化合物。
3. ３．３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと２−ｔ−ブチル−４−ヒドロ キシアニソールとの混合物から成る請求の範囲第１項記載の化合物。
4. ４．レトロウイルス性疾患の予防又は治療処置方法における用途のための請求の 範囲第１、２又は３項記載の化合物。
5. ５．エイズの予防又は治療処置方法における用途のための請求の範囲第１、２又 は３項記載の化合物。
6. ６．抗ウイルス及び（又は）抗感染剤としての用途のための請求の範囲第１〜３ 項のいずれかに記載の化合物。
7. ７．作用がエイズウイルスに働く請求の範囲第６項記載の化合物。
8. ８．活性成分としての請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の少なくとも１種 の化合物と不活性製薬賦形剤とを含有する製薬組成物。
9. ９．エイズの予防又は治療に意図される医薬品の製造への請求の範囲第１、２又 は３項記載の化合物の使用。
10. １０．エイズウイルスに対する抗ウイルス及び（又は）抗感染活性を有する医薬 品の製造への請求の範囲第１、２又は３項記載の化合物の使用。
11. １１．請求の範囲第９又は１０項記載の医薬品の製造への３−ｔ−ブチル−４− ヒドロキシアニソールの使用。
12. １２．抗エイズワクチンの製造における用途のためのブチルヒドロキシアニソー ル及び（又は）それらの塩から成る化合物。
13. １３．単独又は２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと混合された３−ｔ −ブチル−４−ヒドロキシアニソールから成る請求の範囲第１２項記載の化合物 。
14. １４．エイズレトロウイルスの感染力を改変する薬剤としての用途のためのブチ ルヒドロキシアニソール及びそれらの塩から成る化合物。
15. １５．単独又は２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと混合された３−ｔ −ブチル−４−ヒドロキシアニソールから成る請求の範囲第１４項記載の化合物 。
16. １６．低減した感染力及び持続する抗原性を有するレトロウイルスの製造におけ る用途のための請求の範囲第１４又は１５項記載の化合物。
17. １７．エイズウイルスのようなレトロウイルスの感染力を撲滅することが意図さ れる、ブチルヒドロキシアニソール及びそれらの塩から成る抗感染及び（又は） 殺菌性製品。
18. １８．単独又は２−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシアニソールと混合された３−ｔ −ブチル−４−ヒドロキシアニソールから成る請求の範囲第１７項記載の製品。
19. １９．請求の範囲第１７又は１８項記載の少なくとも１種の製品を含有する、ヒ トヘの用途のための抗感染及び（又は）殺菌性組成物。
20. ２０．エイズウイルスで汚染される恐れのある物品又は建物への用途を意図され る、請求の範囲第１７又は１８項記載の少なくとも１種の製品を含有する組成物 。