JPH02142738A - 徐放性医薬製剤およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、医薬とポリ−α−アミノ酸との配向針状複
合体からなる徐放性医薬製剤およびその製造方法に関す
る。

〔従来の技術〕

薬効成分が生体内で徐々に放出される徐放性医薬製剤は
種々の医療分野において要望されている。

例えば、悪性腫瘍の化学療法として、抗悪性腫瘍剤の血
管内投与が一般的な方法であるが、抗悪性腫瘍剤は細胞
毒を作用機序とするため、副作用が常に重大な問題とな
る。一般に、医薬の血管内直接投与は一時的にかつ急激
な血中医薬濃度の上昇を伴うため、副作用を引き起こす
ことが多い。しかも、投与された医薬は代謝作用を受け
るため、血中医薬濃度は速やかに低下するため、目的部
位の組織内医薬濃度を長期間有効濃度に維持することが
困難である。

そこで、血中医薬濃度を適度に制御し、患部組織内へ必
要量の医薬を送り込む徐放性製剤が考案された。徐放性
抗悪性腫瘍剤は、患部組織周辺に埋入することにより、
目的部位の組織内医薬濃度を長期間有効レベルに維持す
ることが可能である。発がん部位によっては、悪性腫瘍
組織を完全に外科的に切除することが困難な場合があり
、そのような場合には外科的処置後、徐放性抗悪性腫瘍
剤を残留させ、悪性腫瘍組織を壊滅させることができる
。また、外科的処置後の再発を完全に抑制するためにも
、徐放性抗悪性腫瘍剤の使用はより効果的な悪性腫瘍の
治療法となるものと考えられる。

医薬の徐放性を付与する方法としては、医薬を高分子材
料に包接する方法が考えられるが、この場合の高分子材
料は適切な医薬の貯蔵性、移行性、透過性等に加えて組
織との親和性を有し、しかも医薬が放出された後は生体
内で分解吸収されることが望ましい。さらには、医薬を
包接して、望む形状に成形出来る加工性に優れているこ
とが要求される。

米国特許第４．３５１．３３７号には、医薬が分赦せる
ポリ−α−アミノ酸またはα−アミノ酸共重合体マトリ
ックスとからなる針状ないしロンド状、または中空細管
状その他の形状の複合体で構成された徐放性医薬製剤、
およびポリ−α−アミノ酸またはα−アミノ酸共重合体
の中空細管中に医薬が分赦せるα−アミノ酸共重合体マ
トリックスが封入された徐放性医薬製剤が記載されてい
る。これらの医薬製剤は医薬とポリ−α−アミノ酸また
はα−アミノ酸共重合体とを含む溶液から注型し−Ｃ製
造される。しかしながら、これらの医薬製剤は、必ずし
も徐放性が十分でなく、また、徐放性が正確に制御でき
る形態に賦形するには製造工程が煩雑になるなどの難点
がある。また、この米国特許によれば、α−アミノ酸の
共重合体は、単重合体と比較して、一般に汎用溶媒に可
溶であり且つ柔軟性その他の物性に優るとされている。

しかしながら、溶解性を増大するた約側鎮に極性基が存
在すると一般に組織に対し刺激性であり、また、側鎖に
化学修飾基が存在すると分解生成物が毒性を示すものが
多い。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明の目的は、医薬成分の徐放性に優れ、正確に制御
された徐放性を有する剤型を有し、高い強度および適度
の可撓性を有して取り扱いが容易であり、しかも、容易
に製作することができる徐放性医薬製剤を提供するにあ
る。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、医薬とこれを包接せるポリ−α−アミノ酸と
からなる配向せる針状複合体の外表面にポリ−α−アミ
ノ酸の被覆膜が形成されてなることを特徴とする徐放性
医薬製剤の製造方法を提供する。

本発明は、また、（イ）医薬とポリ−α−アミノ酸を含
有する溶液または懸濁液を細長い容器に入れ、（ロ）該
溶液または懸濁液を冷却しゲル化せしめて紐状ゲルを得
、（ハ）紐状ゲルを容器から取り出し、延伸するととも
に脱溶剤を行って、配向せる針状複合体を得、（ニ）該
配向針状複合体をポリ−α−アミノ酸の溶液に浸漬し、
取り出し乾燥し、必要に応じて、ポリ−α−アミノ酸溶
液への浸漬・乾燥を繰り返して、配向針状複合体の外表
面に被覆膜を形成することを特徴とする、徐放性医薬製
剤の製造方法を提供する。

ポリ−α−アミノ酸は、ペプチド結合によって連なった
α−アミノ酸残基からなる重合体である。

その製法および性質は米国特許第２．６５７．９７２号
、同第３．３３１．８１４号および同第４．３５１．３
３７号に記載されている。本発明で用いるポリ−α−ア
ミノ酸の中では、次の理由からポＩＪ　−Ｌ−ロイシン
が最も好ましい。

（イ）生体内に埋入したとき周辺の生体組織に対して異
物反応を惹起せず、且つ、医薬が放出された後ポＩＪ　
−Ｌ−ロイシンは分解吸収され、毒性を示さない。

（ロ）医薬と高分子材料との複合体を作成する際、一般
に有機溶媒が用いられるが、多くの有機溶媒は薬理効果
を低減しがちである。ポリーＬロイシンはベンゼン溶液
の形態で用いることができ、ベンゼンは薬理効果を低減
しない。

（ハ）従来、針状徐放性医薬製剤を作成するには、医薬
と高分子材料とを含む溶液を注型して、溶媒を乾燥除去
する手法が採られたが、乾燥に伴う体積減少のため目的
とする所望針型に作成することが困難であった。本発明
の製造方法によれば、比較的容易に所望針型の製剤が得
られるが、高分子量ポリ−Ｌ−ロイシンはとりわけ本発
明の製造方法に適合する。

本発明の徐放性医薬製剤は、医薬とこれを包接せるポリ
−α−アミノ酸とからなる針状複合体から構成される。

この針状複合体は、医薬とポリα−アミノ酸とを含む溶
液または懸濁液をゲル化して紐状体とし、これを長手方
向に延伸しつつ乾燥して製作されるため、ポリ−α−ア
ミノ酸は針状複合体の長袖方向に配向している。従って
、針状複合体は脆弱ではなく高い強度と適度の柔軟性を
保有している。

針状複合体中の医薬とポリ−α−アミノ酸との比率は、
医薬の種類、治療法等に依存して、１：３〜３：１の範
囲で選択することができる。また、針状複合体の外表面
のポリ−α−アミノ酸被覆膜の厚さは１０〜１００ｐの
範囲で選択することができる。針状製剤の大きさは一般
に直径０．２〜５．０　ｍｍ、長さ１０〜１００ｍｍ程
度である。

本発明の徐放性医薬製剤は次の方法により作成される。

（イ）高分子量ポリ−α−アミノ酸、好ましくは分子量
的３００．０００〜約５００．０００のポリーＬ−ロイ
シンの溶液を作成する。所定量の医薬を、直接または溶
剤を用いて溶液もしくは懸濁液としてポリ−α−アミノ
酸の溶液に加え、一般には５０〜７０℃で混合し、医薬
とポリ−α−アミノ酸とを含む溶液または懸濁液を調製
する。この溶液または懸濁液をガラス管のような細長い
容器中に注入する。

（ロ）容器を冷却すると（一般に、１０〜２５℃に冷却
する）、溶液または懸濁液は容易に紐状ないしロッド状
のゲルとなる。

（ハ）紐状ないしロッド状ゲルを容器から取り出し、そ
の一端に荷重をかけて延伸しながら乾燥（脱溶媒）を行
って、ポリ−α−アミノ酸が配向せる針状の複合体を得
る。延伸比は約１．５〜２．０であり、針状複合体の直
径は０．２〜３．０　ｍｍ程度とすることができる。

（ニ）配向針状複合体をポリ−α−アミノ酸の溶液に浸
漬し、取り出し、乾燥することによって、配向針状複合
体の外表面にポリ−α−アミノ酸の被覆膜を形成する。

目的とする被覆膜の厚さに応じて、この、ポリ−α−ア
ミノ酸溶液への浸漬、乾燥操作を繰り返す。

ポリ−α−アミノ酸被覆膜は、上記のようにポリ−α−
アミノ酸溶液への浸漬、乾燥操作によって形成すること
ができるが、別法として、配向針状複合体をガラス管の
ような細長い容器中に挿入し、複合体を容器の中心軸上
に位置するよう保持しつつ、上記（イ）、（ロ）と同様
に、高温のポリα−アミノ酸溶液を容器中に注入し、冷
却してゲル化せしめ、得られた紐状ゲルを容器から取り
出して、一端に荷重をかけて延伸しながら乾燥すること
ができる。この方法においても、高温ポリα−アミノ酸
溶液注入、冷却ゲル化、延伸・乾燥の一連の操作を少な
くとも一回繰り返すことによって、より厚いポリ−α−
アミノ酸被覆膜とすることができる。この方法によれば
、被覆膜を構成するポリ−α−アミノ酸も配向されるの
で、強度その他の物性のよい針状製剤となる。

また、高温ポリ−α−アミノ酸溶液注入、冷却ゲル化、
延伸・乾燥の一連の操作を何回か繰り返す方法において
、変形態様として、配向針状複合体の全長ではなく、そ
の一端近傍を残してその他の部分のみに被覆膜を重ね、
さらに、次回においては、被覆膜の厚い部分の一部のみ
に被覆膜を重ねるという操作を繰り返すことができる。

この変形態様によれば、一端から他端へ向かって漸次段
階的に膜厚が変化するポリ−α−アミノ酸被覆膜が形成
される。また、他の変形態様として、一端から他端へ向
かって内径が変化する細長い容器中に配向針状複合体を
挿入し、ポリ−α−アミノ酸溶液注入、冷却ゲル化、延
伸・乾燥の一連の操作を行うことによって、一端から他
端へ向かって膜厚が連続的に変化するポリ−α−アミノ
酸被覆膜が形成される。これらの膜厚が変化している被
覆膜をもつ医薬製剤は、−層徐放性に優れている。

なお、上記（イ）、（ロ）、（ハ）、（ニ）の工程によ
り作成されるポリ−α−アミノ酸の被覆膜を有する針状
複合体は、必要に応じて、投与形態に適当な長さに切断
し、その両末端の切口部分にポリα−アミノ酸溶液を含
浸せしめ、これを乾燥する操作を少なくとも一回行うこ
とが望ましい。

〔発明の効果〕

本発明の徐放性医薬製剤は、その針状複合体を構成する
ポリ−α−アミノ酸が釘型の長手方向に配向しているた
め、強度に優れ、且つ適度の柔軟性をもつためその取り
扱いが容易である。また、医薬の徐放性に優れ、正確に
制御された徐放性を有する製剤とすることができる。

本発明の針状徐放性医薬製剤は、カテーテルを通して体
内の患部へ挿入することができ、例えば、癌の病巣部に
直接打ち込んだり、病巣部摘出手術後、再発防止の目的
で摘出部位周辺に留置することができる。また、免疫抑
制剤やホルモンを長期間有効濃度に維持する目的で針状
製剤を皮下組織に打ち込むこともできる。

〔実施例〕 以下、実施例について本発明を具体的に説明する。

実施例１ 徐放性医薬製剤の調製 平均分子間約５００．０００のポリーＬ−ロイシンのベ
ンゼン溶液（濃度１．０　ｇ　／　Ｊ）　１００ｍｅを
７０℃に加温した。プレドニゾロン・２１−サクシネー
トナトリウム塩３．Ｏｇをベンゼン１００ｍ１に懸濁さ
せ医薬懸濁液を得た。これを上記ポＩＪ　−Ｌ−ロイン
ン溶液に加えて７０℃で混合した。この混合溶液を内径
５ｎ＋ｍ、長さ２５ｃｍのガラス管中に吸引注入して、
１０℃に冷却した。得られた紐状ゲルをガラス管から取
り出して、垂直に吊り下げ、下端に１０ｇの荷重をかけ
て大気中で延伸しながら風乾して、配向せる針状複合体
Ａ（直径１．０ｍｍ）を得た。

配向針状複合体へを内径５ｍｍ、長さ２５ｃｍのガラス
管に挿入し、７０℃に加温したポリーＬ−ロイシンのベ
ンゼン溶液（濃度０．２ｇ／ｄ！＞をガラス管中に吸引
注入した。配向針状複合体Ａがガラス管内の中心軸上に
位置するように保持しつつ、１０℃に冷却してポリーＬ
−ロイシン溶液をゲル化せしめた。得られた紐状ゲルを
ガラス管から取り出して、垂直に吊り下げ、下端にＬｏ
ｇの荷重をかけて大気中で延伸しながら風乾して、配向
せる針状複合体Ｂｌ（直径１．０５２ｍｍ）を得た。

配向針状複合体Ｂ１を長さ３ｃｍに切断し、その両末端
をポｖ−Ｌ−ロイシンのベンゼン溶液（濃度１、Ｏｇ／
ｄ）に浸漬し、取り出し風乾する操作を１回繰り返して
、徐放性医薬製剤Ｂ２（直径１．１０４ｍｍ）を得た。

さらに、製剤Ｂ１について、ポリーＬ−ロイシンのベン
ゼン溶液浸漬・風乾を１回繰り返して徐放性医薬製剤Ｂ
３（直径１．２ｍｍ）を得た。

実施例２ 生理食塩水中での医薬徐放試験 実施例１で調製した徐放性医薬製剤の３７℃生理食塩水
中での医薬放出挙動を調べた。

ポリーＬ−ロイシン被覆膜をもたない配向針状複合体Ａ
（比較例）およびポＩＪ　−Ｌ−ロイシン被覆膜を有す
る三種の配向針状複合体Ｂｌ（厚さ２６Ｊ！Ｉｎ）Ｂ２
（厚さ５２ＪＭｌ）およびＢ３（厚さ１００ｐ）の三種
を３００証の生理食塩水に入れ、３７℃において撹拌し
、経時的に生理食塩水中の医薬濃度を紫外線吸収スペク
トル測定により調べた。結果を第１図に示す。図中、Ａ
、Ｂ１．Ｂ２およびＢ３は、それぞれ、ポＩＪ−Ｌ−ロ
イシン被覆膜なし、ボＩＪ　−Ｌ−ロイシン被覆膜厚２
６陶、５２ｕｍおよび１１００ｕの試料を示す。

（１４〉 第１図に明らかなように、ポリーＬ−ロイシン被覆膜を
もたない配向針状複合体Ａはほぼ一日で医薬のほとんど
が溶出したが、ポリーＬ−ロイシン被覆膜を有する配向
針状複合体Ｂは１〜２週間に亘って医薬が徐々に溶出す
る。

実施例３ 生体内での医薬徐放試験 実施例１で調製した徐放性医薬製剤のマウス皮下での医
薬放出挙動を調べた。

ボＩＪＩ−ロイシン被覆膜を有する二種の配向針状複合
体Ｂｌ（厚さ２６Ｊ！ｍ）およびＢ２（厚さ５２廂）を
マウス背部皮下組織に埋太し、一定期間後、取り出して
残留医薬量を求めることにより生体内での医薬徐放性を
調べた。結果を第２図に示す。図中、Ｂ１およびＢ２は
それぞれボＩＪ−Ｌ−ロイシン被覆膜厚２６−および５
２肉の試料を示す。

第２図にみられるように、本発明の徐放性医薬製剤は３
〜５週間に亘って医薬が徐放される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の徐放性医薬製剤（Ｂｌ、　Ｂ２．８
３）の生理食塩水中での徐放性を示すグラフであり、第
２図は本発明の徐放性医薬製剤（Ｂｌ、Ｂ２）のマウス
皮下での徐放性を示すグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、医薬とこれを包接せるポリ−α−アミノ酸とからな
   る配向せる針状複合体の外表面にポリ−α−アミノ酸の
   被覆膜が形成されてなることを特徴とする徐放性医薬製
   剤。 ２、（イ）医薬とポリ−α−アミノ酸を含有する溶液ま
   たは懸濁液を細長い容器に入れ、 （ロ）該溶液または懸濁液を冷却し、ゲル化せしめて紐
   状ゲルを得、 （ハ）紐状ゲルを容器から取り出し、延伸するとともに
   脱溶剤を行って、配向せる針状複合体を得、 （ニ）該配向針状複合体をポリ−α−アミノ酸の溶液に
   浸漬し、取り出し乾燥し、必要に応じて、ポリ−α−ア
   ミノ酸溶液への浸漬、乾燥を繰り返して、配向針状複合
   体の外表面に被覆膜を形成する ことを特徴とする、医薬とポリ−α−アミノ酸とからな
   る配向針状複合体の外表面にポリ−α−アミノ酸の被覆
   膜が形成されてなる徐放性医薬製剤の製造方法。