JPH0247999B2 - - Google Patents

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請求の範囲 １ 下記一般式に対応することを特徴とする混合
白金（）カルボキシラト錯体： 〔式中、Ｒはテトラヒドロフルフリル或いはシク
ロ−C_oR″_2o-1であり、R″はＨ、アルキル、ヒド
ロキシルであり、ｎ＝３〜６であり、R′は−CH₂
−、−CH₂−CH₂−、−CH（OH）−、−CH（OH）−
CH₂−、−CH（OH）−CH（OH）−である〕。 ２ 一般的において、Ｒがシクロ−C₅H₉であり、
R′が−CH（OH）−CH₂−である、請求の範囲第
１項記載の混合白金（）カルボキシラト錯体。 ３ 一般式において、Ｒが であり、R′が−CH（OH）−CH₂−である、請求
の範囲第１項記載の混合白金（）カルボキシラ
ト錯体。 ４ 一般式において、Ｒがシクロ−C₅H₉てあり、
R′が−CH₂−である、請求の範囲第１項記載の混
合白金（）カルボキシラト錯体。 ５ (1) 式Ｋ〔PtCl₃NH₃〕のカリウムトリクロ
ロアンミンプラチネート（）をヨウ化カリウ
ムと１：４〜６のモル比で水性媒体中において
反応させ、 (2) 得られた反応混合物をテトラヒドロフルフリ
ルアミン或いは式：シクロ−C_oR″_2o-1−NH₂
（式中ｎ＝３〜６であり、R″はＨ、アルキル、
ヒドロキシルである）で処理して、白金錯体シ
ス−〔PtI₂NH₃A〕およびシス−〔PtIC1NH₃A〕
（式中、Ａは該アミンである）の混合物を得、 (3) 得られた錯体の混合物を式：Ag₂（OOC−
R′−COO）〔式中、R′はCH₂、−CH₂−CH₂−、
−CH（OH）−、−CH（OH）−CH₂−、−CH
（OH）−CH（OH）−である〕のジカルボン酸の
銀塩と水性媒体中において反応させることを特
徴とする下記一般式に対応する混合白金（）
カルボキシラト錯体の製造方法： 〔式中、Ｒはテトラヒドロフルフリル或いはシク
ロ−C_oR″_2o-1であり、R″はＨ、アルキル、ヒド
ロキシルであり、ｎ＝３〜６であり、R′は−CH₂
−、−CH₂−CH₂−、−CH（OH）−、−CH（OH）−
CH₂−、−CH（OH）−CH（OH）−である〕。 ６ カリウムトリクロロアンミンプラチネート
（）とヨウ化カリウムの反応が室温において行
われる、請求の範囲第５項記載の方法。 ７ 工程(3)における該白金錯体の混合物と銀塩の
反応が20〜45℃の範囲の温度で行われる、請求の
範囲第５項記載の方法。 ８ 工程(3)における該白金錯体混合物と銀塩の反
応が化学量論化に等しい或いは近似のモル比で行
われる、請求の範囲第５項〜第７項に記載の方
法。 発明の分野 本発明は白金錯体化合物類に関し、より詳細に
は混合カルボキシラト白金（）錯体類およびそ
の製造法に関する。 混合カルボキシラト白金錯体類は抗腫瘍活性を
示す生物学的に活性な化合物である。 発明の背景 或る白金錯体化合物、即ちシス−ジクロロジア
ミン白金（）（DDP）は公知である〔ネイチヤ
ー（Nature）；vol.222、1969、マクミラン（ジ
ヤーナル）社ロンドン（Macmillan（Journals）
LTD、London）、B.ローゼンバーグ（B.Ros−
enberg）、L.ヴアンキヤンプ（L.Van Camp）、J.
E.トロスコ（J.E.Trosko）、V.H.マンスール（V.
H.mansour）：「白金化合物、新しい抗腫瘍剤群
（Platinum Compounds；Ａ New、Class of
Antitumor Agents）」385頁〕。 この白金化合物は次式を有し： 高い抗腫瘍活性を現わす。 それは各種の腫瘍に対して著しく広い作用スペ
クトルを有し、迅速に生育するおよび緩慢に発達
する新生物に対する活性並びに早期形成（小型）
新生物のみならず良く形成され更に遥かに進み散
在した新生物に対しても活性を有する。それはま
た典型的な特異性の不存在によつて特徴付けられ
る。 にも拘らず、全ての抗腫瘍化合物と同様に新生物
に及ぼす効果に加えて、DDPは生物体に毒性効
果を示し、この化合物の投与量を制限し、この化
合物の肝臓に及ぼす毒性効果のためにしばしば治
療の中断を余儀なくさせる。この白金錯体の
LD₅₀（50％の試験動物が死亡する投与量）はマウ
スおよびラツトに対して同一−約13mg／Kgである
〔ベストニクAMNSSSR（Vestnik AMN
SSSR）、No.２，1979、メデイシナ、モスコー
（Medicina，Moscow）；M.A.プレスノフ（M.A.
Presnov）、A.L.コノバローヴア、（A.L.
Konovalova）、V.P.コラルチユツク（V.P.
Koral´chuk、「悪性腫瘍の化学治療における白金
の錯体化合物（Complex Compounds of
Platinum in Chemotherapy of Malignant
Tumors）」72頁〕。 更に、DDPの水中の不十分な溶解度（25℃に
おいて0.25質量％）はこの製剤のクリニツクにお
ける使用を複雑にし、高濃度の製剤を含む溶液を
用いた腫瘍の局所的治療を行うことを不可能にす
る。 また、シクロプロピルアミンで始まりシクロオ
クチルアミンで終る二分子の一級脂環式アミンを
有し、また、抗腫瘍特性を示し、次式に対応する
白金（）ジクロロ錯体が公知である： 式中ｎは１〜６である〔ケミカル−バイオロジ
カルインターラクシヨン（Chem.−Biol.
Interaction）vol.5、1972、エルセビア、オラン
ダ（Elsevier，Netherlands）：T.A.コノール
（T.A.Connors）、M.ジヨーンズ（M.Jones）、W.
C.J.ロス（W.C.J.Ross）、P.D.ブラドツク（P.D.
Braddock）、A.R.コツカール（A.R.Khokhar）、
M.L.トーブ（M.L.Tobe）、「抗腫瘍活性を有する
新しい白金錯体類（New Plati−num
complexes with antitumor activity）」421〜
422頁参照〕。ケミカル−バイオロジカルインター
ラクシヨン（Chem.−Biol.Interaction）vol.11、
1975、エルセビア、オランダ（Elsevier，
Netherlands）：P.D.ブラドツク（P.D.
Braddock）、T.A.コノール（T.A.Connors）、M.
ジヨーンズ（M.Jones）、A.R.コツカール（A.R.
Khokhar）、D.H.メルサツク（D.H.Melzack）、
M.L.トーブ（M.L.Tobe）、「抗腫瘍活性を有する
白金錯体類の構造および活性の相関関係
（Structure and activity relationships of
platinum complexes with antitumor
activity）」153頁〕。 マウスADJ／PC6Aの再接合されたプラズマ細
胞腫に対してこれらの錯体は高い抗腫瘍活性を示
し、それらの作用の最も高い選択性はシクロペン
チル−およびシクロヘキシルアミンを有する錯体
に対して観察される（治療指数（TI／LD₅₀対腫
瘍の生育を90％抑制する抑制投与量（ID）の比、
HI＝LD₅₀／ID₉₀がそれぞれ200および267を越え
る）。これらの極めて高い治療指数値はシス−
〔PtCl₂（シクロ−C₅H₉NH₂）₂〕の臨床試験を行わ
せた〔キヤンサー・トリートメント・リポート
（Cancer Treatment Reports），vol.63、No.９〜
10参照、９月−10月1979年、（国立癌研究所、ベ
テスダ（National Cancer Institute，
Bethesda））；J.M.ヒル（J.M.Hill）、E.ローブ
（E.Loeb）、A.パルデユ（A.Pardue）、A.カーン
（A.Khan）、J.J.キング（J.J.King）、C.アレマン
（C.Aleman）、N.O.ヒル（N.O.Hill）、「臨床的興
味のある白金類縁体（Platinum Ana−logs of
clinical Interest）」、1510頁、1512頁参照〕。 しかしながら、この化合物は水に実質的に不溶
であるのでゴマ油中の微細懸濁液の形態或いはポ
リビニルピロリドンにより安定化された水性コロ
イドの形で投与されるべきである。これらの形態
におけるこの化合物の投与はそれが注射の箇所に
実質的に残ることを示し、油性懸濁液の投与時の
局所的刺戟以外には何等の治療上の応答或いは副
作用も見られなかつたのでそれ以上の試験は中止
された。 また、式シス−〔PtCl₂NH₃（シクロー
C₅H₉NH₂）〕を有するアンモニアおよびシクロペ
ンチルアミンを含む混合クロライド白金（）錯
体も公知である。（英国特許2060615A号明細書参
照、Cl、C07F15／00、A61K31／555、1981年公
開）。 この化合物のマウスADJ／PC6Aの再接合プラ
スマ細胞腫についての試験は、この化合物が
DDPよりも僅かにより毒性が大きいことを示し
た（LD₅₀はそれぞれ11.0および13.0mg／Kg）が、
それは腫瘍の生育の90％の抑制率をDDPよりも
３倍少ない投与量でまたシスー〔PtCl₂（シクロー
C₅H₉NH₂）₂〕よりも約５倍少ない投与量で抑制
する（ID₉₀はそれぞれ0.5、1.6および2.4mg／Kgに
等しい）。 しかしながら、論文において〔キヤンサー・ト
リートメント・リポート（Cancer Treatment
Reports）vol.63、No.９−10、９月−10月1979年、
国立癌研究所ベテスダ（National Cancer
Institute、Bethesda）：T.A.コノール（T.A.
Connors）、M.J.クリヤー（M.J.Cleare）、K.R.ハ
ラツプ（K.R.Harrap）、「抗腫瘍白金配位錯体の
構造−活性相関関係（Structure−Activity
Relationships of the Antitumor Platinum
Coordination Complexes）」1501頁参照〕にお
いては同一配位子を有する親化合物に対比してこ
の混合錯体が不存在であるとの結論がなされてい
る。 0.9％NaCl（約１mg／ml）中の溶解度に関して
は、この混合白金錯体はDDPと異らない〔J.E.シ
ユリツヒ（J.E.Schurig）、W.T.ブラドナー（W.
T.Bradner）、J.B.ハフターレン（J.B.
Huftalen）、G.J.ドイル（G.J.Doyle）、J.A.ギリ
ス（J.A.Gylys）、「白金類縁体の毒性副作用
（Toxic side effects of Platinumanalogs）」：
A.W.プレスチヤコ（A.W.Prestyako）、S.T.クル
ツク（S.T.Crooke）（編者）、「シス白金．現状お
よび新たな発展（Cisplatin、Current Status
and New Developments）」、1980年、アカデミ
ツクプレス、ニユーヨーク（Academic Press
New York）所収、228頁、230頁参照〕。 この白金の混合錯体の合成には錯体Ｋ〔PtCl₃
（NH₃）〕とシクロペンチルアミンとの相互作用
に基づくその様な化合物の公知の合成法が使用さ
れている。その精製生成物の収率は4.8％である。
〔上記英国特許参照〕。 発明の開示 本発明は抗腫瘍活性を有し、水に可溶である新
規混合白金（）カルボキシラト錯体の提供並び
にその製法の提供を目的とするものである。 この目的は本発明に従つて次式を有する新規混
合白金（）カルボキシラト錯体の提供により達
成された： 〔式中Ｒはテトラヒドロフルフリル、或いはシク
ロ−C_oR″_2o-1であり、R″はＨ、アルキル、ヒド
ロキシルであり、ｎ＝３〜６であり、R′は−CH₂
−、−CH₂−CH₂−、−CH（OH）−、−CH（OH）−
CH₂−、−CH（OH）−CH（OH）−である〕。 本発明によるこれらの化合物はマウスの多くの
腫瘍の移植株（graft strain）および白血病に対
して相当な抗腫瘍活性を有し、それは腫瘍成長の
抑制および白血病の動物の寿命の相当な延長に反
映されている。本発明によるこれらの化合物はそ
れらの水中での高い溶解度、より高い抗腫瘍活性
およびシス−ジクロロアンミン白金と対比しての
より低い毒性に利点を有する。 本発明による混合カルボキシラト白金（）錯
体の製造方法は次の工程よりなることを特徴とす
る： (1) 式Ｋ〔PtCl₃NH₃〕のカリウムトリクロロア
ンミンブラチネート（）とヨウ化カリウムを
水性媒体中において１：４〜６のモル比で反応
させる工程； (2) 得られた反応混合物をテトラヒドロフルフリ
ルアミン或いは式：シクロ−C_oR″_2o-1−NH₂
（ｎ＝３〜６、R″はＨ、アルキル、ヒドロキシ
ル）のようなアミンで処理してシス−
〔PtIClNH₃A〕およびシス−〔PtI₂NH₃A〕（Ａ
は上記アミンである）の白金錯体の混合物を得
る工程； (3) 得られた白金錯体の混合物を式：Ag₂（OOC
−R′−COO）（R′は−CH₂−、−CH₂−CH₂−、
−CH（OH）−、−CH（OH）−CH₂−、−CH
（OH）−CH（OH）−）で表わされるジカルボン
酸の銀塩と水性媒体中で反応させる工程。 工程（１、２）における成分の反応は室温で行
うことが出来るのに対し、工程(3)における成分の
反応は45℃の温度まで穏やかに加熱して行うのが
好ましい。 工程(3)における成分の反応は等モル比或いは化
学量論比の近辺において行うのが好ましい。これ
によりより高い純度の製品を調製することができ
る。 本発明による方法は簡単であり、高割合のエネ
ルギー消費を必要としないので商業的規模におい
て容易に実施することが出来る。 上記式から本発明による化合物においては中性
配位子として、窒素原子を介して白金に連結され
二つのシス、位を占めるアンモニアおよびテトラ
ヒドロフルフリルアミン或いはシクロプロピルア
ミン（ｎ＝３）で始まりシクロヘキシルアミン
（ｎ＝６）で終る脂環式アミンが用いられること
がわかる。本発明の化合物における酸二座配位子
としてはマロン酸のアニオン^-OOC−CH₂−
COO^-、或いはコハク酸のアニオン^-OOC−CH₂
−CH₂−COO^-、或いはそれらのヒドロキシ誘導
体のアニオン即ちヒドロキシマロン（タルトロ
ン）酸^-OOC−CH（OH）−COO^-酸、リンゴ酸
^-OOC−CH₂−CH（OH）−COO^-或いは酒石酸
^-OOC−CH（OH）−CH（OH）−COO^-のアニオン
が存在し得る。リンゴ酸の部分を有する化合物は
二つの異つたアミンに関してヒドロキシ基の位置
において異る二つの幾何異性体の形態で存在し得
る（構造(a)および(b)）： （式中Ｒは上記一般式と同一の意味を有する）。 殆んど等量のこれらの異性体が合成において形
成される。キラル中心を含む酸（リンゴ酸、酒石
酸）のアニオンとの錯体の合成にはこれらの酸の
光学的に活性な天然に存在する形態（Ｓ（−）−リ
ンゴ酸およびＲ、Ｒ（＋）−酒石酸）およびラセミ
酸の両者、並びに酒石酸のメソー形態を使用する
ことができる。 全ての錯体における中性配位子の相互いシス−
位における配置はそれらの合成操作の結果であ
り、６−或いは７−員環を形成するジカルボン酸
の部分の二座配位により正当化される。この大き
さのキレート環は錯体においてシス−位のみを終
止することができる。これらの化合物におけるジ
カルボン酸の部分の二座配位はそれらのIR−ス
ペクトルにおいて脱ブロトン配位基−COO^-の振
動に対応するバンド（1600cm^-1の領域）の存在に
より証明される。 本発明による化合物は水、NaClの生理学的溶
液、グルコースの水溶液に極めて良く溶ける（錯
体の溶解度はml当り200mgを越える）白色或いは
炭白色の微結晶粉末よりなる。この水中の高い溶
解度は水で容易に置換される酸基或いは溶液中に
おいてイオン化される側鎖断片を含有しない非−
電解質白金（）の錯体としては異常であり、こ
れが本発明による化合物の貴重な特性を表わして
いる。これらの化合物は＋５〜０℃の範囲内にお
ける暗所（冷蔵庫内）の貯蔵において安定であ
る。 本発明による化合物を例示すると次の通りであ
る：マロナトアンミン（シクロプロピルアミン）
白金（）、マロナトアンミン（シクロブチルア
ミン）白金（）、（ヒドロキシマロナト）アンミ
ン（シクロブチルアミン）白金（）、マロナト
アンミン（シクロベンチルアミン）白金（）、
（ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロペンチ
ルアミン）白金（）、Ｓ（−）マラトアンミン
（シクロペンチルアミン）白金（）、RS−マラ
トアンミン（シクロペンチルアミン）白金（）、
Ｒ、Ｒ（＋）−タルトラトアンミン（シクロペンチ
ルアミン）白金（）、ラセム−タルトラトアン
ミン（シクロペンチルアミン）白金（）、メソ
ータルトラトアンミン（シクロペンチルアミン）
白金（）、スクシナトアンミン（シクロペンチ
ルアンミン）白金（）、マロナトアンミン（シ
クロヘキシルアミン）白金（）、（ヒドロキシマ
ロナト）アンミン（シクロヘキシルアミン）白金
（）、Ｓ（−）−マラトアンミン（シクロヘキシル
アミン）白金（）、スクシナトアンミン（シク
ロヘキシルアミン）白金（）、Ｓ（−）−マラト
アンミン（２−メチルシクロヘキシルアミン）白
金（）、Ｓ（−）−マラトアンミン（３−メチル
シクロヘキシルアミン）白金（）、Ｓ（−）−マ
ラトアンミン（４−メチルシクロヘキシルアミ
ン）白金（）、Ｓ（−）−マラトアンミン（４−
ヒドロキシシクロヘキシルアミン）白金（）、
マロナトアンミン（テトラヒドロフルフリルアミ
ン）白金（）、Ｓ（−）−マラトアンミン（テト
ラヒドロフルフリルアミン）白金（）。 本発明の方法による化合物の合成は次の反応式
によつて表わすことができる。 〔式中Ｒはテトラヒドロフルフリル或いはシクロ
−CnR″_2o-1であり、R″はＨ、アルキル、ヒドロ
キシであり、ｎ＝３〜６であり、R″は−CH₂、−
CH₂−CH₂−、−CH（OH）−、−CH（OH）−CH₂
−、−CH（OH）−CH（OH）−である〕。 合成の第一段階においては、カリウムトリクロ
ロアンミンプラチネート（）ｋ〔PtCl₃NH₃〕
がヨウ化カリウムと水性媒体中において１：（４
〜６）のモル比で反応させられる。 次いで得られた反応混合物を上記において特定
したアミンで処理して75〜90％の収率でジヨード
−およびヨードクロロ錯体シス−〔PtI₂NH₃（Ｒ−
NH₂）〕およびシス−〔PtClINH₃（RNH₂）〕の黄
褐色混合物を得る。工程（）における上記値を
越えるか或いは未満のＫ〔PtCl₃NH₃〕：KIのモル
比においては工程(2)において得られるジヨード−
およびヨード−クロロ錯体の中間混合物が副生物
により著しく汚染される。得られた錯体の混合物
を上記銀塩と反応させる。反応完結時にAgClと
AgIゑ混合物を別し、液を真空蒸発により濃
縮し、目的化合物をアルコール、アセトン或いは
その他の任意の適当な有機溶媒により沈澱させ
る。本発明による方法は、十分な純度および良好
な収率（出発Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算して
70％まで）を有する目的化合物を製造することを
可能にする。 本発明による方法において使用される全ての反
応物質は容易に入手可能な公知の物質である。 発明を実施するための最良の形態 本発明による化合物のうち最高の抗腫瘍活性は
Ｓ（−）−マラトアンミン（シクロペンチルアミ
ン）白金（）〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）
CH₂COO）NH₃−（シクロ−C₅H₉NH₂）〕・
0.5H₂Oにより示される。 この化合物はＫ〔PtCl₃NH₃〕をKIと水性媒体
中において１：4.5のモル比で反応させて調製さ
れる。 次いで得られた反応混合物をシクロペンチルア
ミンで処理して白金の錯体混合物：シス−
〔PtI₂NH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕およびシス−
〔PtIClNH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕を得る。次
に、この様にして得られた白金錯体の混合物を水
性媒体中において銀Ｓ（−）−マレートと１：１の
モル比で反応させる。回収ハロゲン化銀の分離お
よび液の真空濃縮後、最終生成物をアセトンで
沈澱させて単離する。 最適投与において使用された場合に、Ｓ（−）−
マラトアンミン（シクロペンチルアミン）白金
（）はブラスマ細胞腫MOPC−406を有する動
物の100％まで、およびヘパトーム22aを有する
動物の66％までの治瘉を保障する。それはまた白
血病Ｌ−1210およびヘモシトブラストシスLaを
有する動物の寿命の最も有意義な延長を与える
（各々195および113％）。 本発明をより良く理解するために、以下にこれ
らの化合物の調製、それらの性質および用途を例
示する幾つかの具体例を示す。 例 １ マロナトアンミン（シクロプロピルアミン）白
金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂COO）NH₃（シクロ−
C₃H₅NH₂）〕 60mlの水中9.00gのＫ〔PtCl₃NH₃〕（25.2mmol）
の溶液に20.9gのKIを添加する（126mmol；モル
比１：５）。この溶液を暗所に30分間保持し、撹
拌下に３mlの水中の1.72gのシクロプロピルアミ
ン（30.1mmol；25％過剰）を添加する。生成し
た黄色沈澱物を別し、稀塩酸で洗浄し、次いで
水で洗浄する。化合物を暗所においてP₂O₅上真
空デシケーター内で乾燥する。その結果、錯体シ
ス−〔PtIClNH₃（シクロ−C₃H₅NH₂）〕およびシ
ス−〔PtI₂NH₃（シクロ−C₃H₅NH₂）〕の混合物が
9.56gの収量で得られる。白金の含量は41.3％で
あり、白金に対する収率は80％である。 約100mlの水中の4.50gの得られた白金錯体混合
物（9.53mmol）の懸濁液に3.03gのマロン酸銀
（9.53mmol）を添加する。混合物をハロゲン化銀
の完全な凝固が起こるまで暗所において室温で44
時間撹拌する。AgClおよびAgIによりなる沈澱
物を別し、液を活性炭と混合し、活性炭を除
去後、液を小容積になるまで真空蒸発させた。
化合物を水溶液からエタノールで沈澱させて単離
する。化合物を回収するためにアセトンおよびア
ルコールまたはアセトンと過酸化物から精製され
たエーテルとの混合物を使用することもできる。
回収された白色物質をエタノールで洗浄し、60℃
の温度においてP₂O₅上で真空デシケータ内で乾
燥する。生成物収量は2.56gである（使用された
ジハロ錯体混合物に対して計算された理論値の76
％；Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算して60％）。 実測値、％：Pt52.3、N7.5、C18.5 、H3.6。 C₆H₁₂N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt52.4、N7.5、C19.35、H3.25。 例 ２ マロナトアンミン（シクロブチルアミン）白金
（）の調製 〔Pt（OOCCH₂COO）NH₃（シクロ−
C₄H₇NH₂）〕 25mlの水中の3.52gのＫ〔PtCl₃NH₃〕
（9.84mmol）の溶液に8.98gのKI（54.1mmol、モ
ル比は１：5.5）を添加する。溶液を暗所におい
て25分間保持し、３mlの水中の0.77gのシクロブ
チルアミン（10.8mmol；10％過剰）を撹拌下に
添加する。生成した褐黄色沈澱物を別し、稀塩
酸で洗浄し、次いで水で洗浄する。この化合物を
暗所においてP₂O₅上真空デシケータ中において
乾燥し：錯体シス−〔PtIClNH₃（シクロ−
C₄H₉NH₂）〕およびシス−〔PtI₂NH₃（シクロ−
C₄H₉NH₂）〕の混合物を得る。収量はハロ錯体の
混合物3.73gであり、白金の含量は40.8％であり、
白金に基づいた収率は79％である。 80ml中の得られた錯体混合物3.64g（7.62mmol）
の懸濁液に2.42gのマロン酸銀（7.62mmol）を添
加する。混合物を室温において暗所においてハロ
ゲン化銀の完全な凝固が起こるまで５時間撹拌す
る。AgClおよびAgIよりなる沈澱物を別し、
液を活性炭と混合し、活性炭を別後真空蒸発
させて約10mlの容量にする。生成物をアセトンを
用いた沈澱により水溶液から分離し、別し、ア
セトンおよびエーテルで洗浄する。得られた白色
物質をP₂O₅上真空デシケータ中で乾燥する。収
量は2.23g（使用されたジハロ錯体について計算し
て76％；Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算して60
％）。 実測値、％：Pt50.8、N7.3、C21.5、H3.8。 C₇H₁₄N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt50.6、N7.3、C21.8、H3.7。 例 ３ （ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロブチ
ルアミン）白金（）〔Pt（OOCCH（OH）
COO）NH₃（シクロ−C₄H₇NH₂）〕の調製 この錯体は上記例２の化合物について説明した
のと同様にして調製する。ヒドロキシマロン酸銀
を白金ジハロ錯体の混合物との交換反応を行わせ
る。この化合物をアルコール或いはアセトンを用
いた沈澱により或いは冷却時に濃縮溶液から直接
に結晶化により単離する。収率は使用されたジハ
ロ錯体混合物に対して計算して75％であり、Ｋ
〔PtCl₃NH₃〕に対して計算して59％である。 実測値、％：Pt48.8、N6.8、C21.1 、H3.7。 C₇H₁₄N₂O₅Pt。 計算値、％：Pt48.6、N7.0、C20.95、H3.5。 例 ４ Ｓ（−）マラトアンミン（シクロペンチルアミ
ン）白金（）〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）
CH₂COO）NH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕・
0.5H₂Oの調製 約50mlの水中8.00gのＫ〔PtCl₃NH₃〕
（22.4mmol）の溶液に16.71gのKI（100.8mmol，
モル比は１：4.5）を添加する。この溶液を暗所
において20分間保持し、撹拌下に５mlの水中
2.29g（26.9mmol、20％過剰）のシクロペンチル
アミンを添加する。反応混合物を５分間撹拌す
る。得られた褐黄色沈澱物を別し、稀塩酸およ
び水で洗浄し、P₂O₅上真空デシケータ中で乾燥
し、シス−〔PtIClNH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕お
よびシス−〔PtI₂NH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕の混
合物を得る。これらの錯体の混合物の収量は
9.94gであり、白金含量は38.7％であり、白金に
ついて計算された収率は88％である。 約100mlの水中の4.50gの得られた白金のジハロ
錯体の混合物（8.93mmol）の懸濁液に3.11gのＳ
（−）−リンゴ酸銀（8.93mmol）を添加する。混
合物を暗所において室温で５時間撹拌してハロゲ
ン化銀の完全な凝固を確実に行う。 ハロゲン化銀の沈澱物を別後液を活性炭と
共に撹拌し、後者を別して液を真空蒸発して
約10mlの容量にする。この化合物をアセトンを添
加して沈澱させ、残渣を別し、アセトンおよび
過酸化物を含まない乾燥エーテルで洗浄し、その
後直ちに真空デシケーター中においてP₂O₅上で
乾燥させる。 この化合物は吸水性であり、結合水はP₂O₅上
の長時間乾燥後にも完全には除去されない。乾燥
化合物の収量は2.84g（ジハロ錯体混合物について
計算して72.7％、Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て64％）である。 実測値、％：Pt44.6、N6.5、C24.9、H4.5。 C₉H₁₉N₂O_5.5Pt。 計算値、％：Pt44.5、N6.4、C24.7、H4.4。 例 ５ RS−マラトアンミン（シクロペンチルアミン）
白金（）の調製 〔Pt（RS−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃（シ
クロ−C₅H₉NH₂）〕・0.5H₂O この化合物の合成は反応物質としてリンゴ酸ラ
セミ体の銀塩を使用した他は上記例４と同様にし
て行う。 以下の操作は例４と同様にして行う。生成物収
率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算して49％であ
る。 実測値、％：Pt44.3、N6.2、C25.1、H4.7。 C₉H₁₉N₂O_5.5Pt。 計算値、％：Pt44.5、N6.4、C24.7、H4.4。 例 ６ マロナトアンミン（シクロペンチルアミン）白
金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂COO）NH₃（シクロ−
C₂H₉NH₂）〕 この錯体の調製は上記例４の化合物の合成と同
様にして行う。2.52gのマロン酸銀（7.93mmol）
を70mlの水中において4.00gのジハロ錯体の混合
物シス−〔PtI₂NH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕および
シス−〔PtIClNH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕
（7.93mmol）との交換反応を行わせる。この混合
物を45℃の温度に加熱して、暗所でハロゲン化銀
の完全な凝固が起こるまで４時間撹拌する。ハロ
ゲン化銀の分離後液を活性炭と混合し、活性炭
を別し、液を粘稠溶液の形成まで真空蒸発さ
せ、残存水を無水エタノールで三回真空蒸発して
除去し、化合物をアセトンを添加して沈澱させ
る。生成した白色沈澱物をアセトンおよび過酸化
物を含まない乾燥エーテルで洗浄する。この物質
は湿潤時に極めて吸水性であるので直ちに真空デ
シケーター中においてP₂O₅上で乾燥する。乾燥
物質の収量は2.49g（使用ジハロ錯体混合物につい
て計算して81％、Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算
して71％）である。 実測値、％：Pt49.0、N7.3、C23.9、H4.1。 C₃H₁₆N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt48.7、N7.0、C24.0、H4.0。 例 ７ （ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロペン
チルアミン）白金（）の調製 〔Pt（OOCCH（OH）COONH₃（シクロ−
C₅H₉NH₂）〕 この化合物の調製は上記例４に説明した化合物
の合成と同様にして行う。ヒドロキシマロン酸銀
を白銀ジハロ錯体の混合物と交換反応させる。ジ
ハロゲン化銀の分離および反応混合物の活性炭の
処理後化合物を濃縮水溶液からアセトンおよびエ
ーテルを用いて沈澱させて単離する。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て63％である。 実測値、％：Pt47.2、N6.6、C23.0、H3.6。 C₃H₁₆N₂O₅Pt。 計算値、％：Pt47.0、N6.8、C23.1、H3.9。 例 ８ Ｒ，Ｒ（＋）−タルトラトアンミン（シクロペン
チルアミン）白金（）の調製〔Pt（Ｒ，Ｒ
（＋）−OOCCH（OH）COO）NH₃（シクロ−
C₅H₉NH₂）〕．H₂O この化合物の調製は例４に記載した化合物の合
成と同様にして行う。白金ジハロ錯体の混合物と
Ｒ，Ｒ（＋）−酒石酸銀を交換反応させた。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て57％である。 実測値、％：Pt41.8、N6.0、C23.6、H4.5。 C₉H₂₀N₂O₇Pt。 計算値、％：Pt42.1、N6.1、C23.3、H4.4。 例 ９ ラセミ−タルトラトアンミン（シクロペンチル
アミン）白金（）の調製〔Pt（セラミ−
OOCCH（OH）CH（OH）COO）NH₃（シクロ
−C₅H₉NH₂）〕・H₂O この化合物の調製は上記例４に記載した化合物
の合成と同様にして行う。酒石酸のラセミ体の銀
塩を白銀ジハロ錯体の混合物と交換反応させる。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て52％である。 実測値、％：Pt41.7、N6.0、C23.7、H4.6。 C₉H₂₀N₂O₇Pt。 計算値、％：Pt42.1、N6.1、C23.3、H4.4。 例 10 メソ−タルトラトアンミン（シクロペンチルア
ミン）白金（）の調製〔Pt（メソ−OOCCH
（OH）CH（OH）COO）NH₃（シクロ−
C₅H₉NH₂）〕・H₂O この化合物の調製は例４に記載した化合物の合
成と同様にして行う。メソ−酒石酸の銀塩を白金
ジハロ錯体の混合物と交換反応させる。 生成物収量はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て61％である。 実測値、％：Pt41.9、N6.1、C23.5、H4.7。
C₉H₂₀N₂O₇Pt。 計算値、％：Pt42.1、N6.1、C23.3、H4.4。 例 11 スクシナトアンミン（シクロペンチルアミン）
白金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂CH₂COO）NH₃（シクロ−
C₅H₉NH₂）〕 この化合物の調製は上記例４に記載した化合物
の合成と同様にして行う。コハク酸銀を白金ジハ
ロ錯体の混合物と交換反応させる。 生成物収量はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て69％である。 実測値、％：Pt47.0、N6.6、C26.4、H4.5。 C₉H₁₈N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt47.2、N6.8、C26.2、H4.4。 例 12 マロナトアンミン（シクロヘキシルアミン）白
金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂COO）NH₃（シクロ−
C₆H₁₁NH₂）〕 20mlの水中3.00gのＫ〔PtCl₃NH₃〕（8.39mmol）
の溶液に5.57gのKI（33.6mmol、モル比１：４）
を添加する。この溶液を暗所において20分間保持
後、撹拌下に５ml水中の1.16g（11.7mmol）のシ
クロヘキシルアミンを添加する。反応混合物を５
分間撹拌する。生成した褐黄色沈澱物を別し、
稀塩酸および水で洗浄し、P₂O₅上真空デシケー
ター中において乾燥する。その結果、シス−
〔PtClINH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕とシス−
〔PtI₂NH₃（シクロ−C₅H₉NH₂）〕の混合物が得ら
れる。混合物の収量は3.79gであり、この錯体混
合物中の白金の含量は39.7％であり、白金に対し
て計算された収率は92％である。 約70mlの水中の得られた白金ジハロ錯体3.50g
（7.13mmol）の懸濁液に2.26g（7.11mmol）のマ
ロン酸銀を添加する。混合物を40℃の温度に加熱
して暗所でハロゲン化銀の完全な凝固が起こるま
で７時間撹拌する。ハロゲン化銀の沈澱物を別
後液を活性炭と混合し、活性炭を別し、液
を粘稠溶液が形成されるまで真空蒸発させる。化
合物をアルコールおよびアセトンを添加して沈澱
させる。得られた白色沈澱物をアセトン、エーテ
ルで洗浄し、P₂O₅上真空デシケーター中で乾燥
する。 生成物収量は2.21g（ジハロ錯体混合物について
計算して75％、Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て69％）である。 実測値、％：Pt47.2、N6.6、C26.3、H4.4。 C₉H₁₈N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt47.2、N6.8、C26.2、H4.4。 例 13 （ヒドロキシマロナト）アンミン（シクロヘキ
シルアミン）白金（）の調製 〔Pt（OOCCH（OH）COO）NH₃（シクロ−
C₆H₁₁NH₂）〕 この化合物の調製およびその単離は前記例12と
同様にして行う。ヒドロキシマロン酸銀をジハロ
錯体混合物と交換反応させる。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て64％である。 実測値、％：Pt45.3、N6.5、C25.4、H4.2。 C₉H₁₈N₂O₅Pt。 計算値、％：Pt45.4、N6.5、C25.2、H4.2。 例 14 Ｓ（−）マラトアンミン（シクロヘキシルアミ
ン）白金（）の調製 〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（シクロ−C₆H₁₁NH₂）〕・H₂O この化合物の調製および単離は前記例12と同様
にして行う。Ｓ（−）リンゴ酸銀をジハロ錯体混
合物と交換反応させる。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て59％である。 実測値、％：Pt42.0、N6.1、C26.2、H5.0。 C₁₀H₂₂N₂O₆Pt。 計算値、％：Pt42.3、N6.1、C26.0、H4.8。 例 15 スクシナトアンミン（シクロヘキシルアミン）
白金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂CH₂COO）NH₃（シクロ−
C₆H₁₁NH₂）〕 この化合物の調製は前記例12に記載の化合物の
合成と同様にして行う。コハク酸銀をジハロ混合
物と交換反応させる。 生成物収率はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て69％であつた。 実測値、％：Pt45.5、N6.7、C28.0、H4.9。 C₁₀H₂₀N₂O₄Pt。 計算値、％：Pt45.7、N6.6、C28.1、H4.7。 例 16 Ｓ（−）−マラトアンミン（２−メチルシクロヘ
キシルアミン）白金（）の調製 〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（２−CH₃−シクロ−C₆H₁₀NH₂）〕・0.5H₂O 約25mlの水中4.00gのＫ〔PtCl₃NH₃〕
（11.7mmol）の溶液に8.36gのKI（50.4mmol、モ
ル比１：4.5）を添加する。この溶液を20分間暗
所に保持し、撹拌下５mlの水中の1.52gの２−メ
チルシクロヘキシルアミン（13.4mmol）を添加
する。反応混合物を５分間撹拌する。得られた褐
黄色沈澱物を別し、稀塩酸および水で洗浄し、
P₂O₅上真空デシケーター中で乾燥し、シス−
〔PtClINH₃（２−CH₃−シクロ−C₆H₁₀NH₂）〕お
よびシス−〔PtI₂NH₃（２−CH₃−シクロ−
C₆H₁₀NH₂）〕の混合物を得る。これらの錯体の
混合物の収量は5.28gであり、白金の含量は36.7
％であり、白金に対して計算した収率は89％であ
る。 得られた白金ジハロ錯体とＳ（−）−リンゴ酸銀
との交換反応および最終生成物の回収は上記例４
と同様にして行われる。 最終生成物の収量は3.34g（Ｋ〔PtCl₃NH₃〕に対
して計算して64％）であつた。 実測値、％：Pt41.9、N6.0、C28.5、H5.1。 C₁₁H₂₃N₂O_5.5Pt。 計算値、％：Pt41.8、N6.0、C28.3、H5.0。 例 17 Ｓ（−）−マラトアンミン（３−メチル−シクロ
ヘキシルアミン）白金（）の調製 〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（３−CH₃−シクロ−C₆H₁₀NH₂）〕0.5H₂O この化合物の合成は例16の化合物について説明
したのと同様にして行われる。白金ジハロ錯体の
混合物の調製用反応物質としては３−メチルシク
ロヘキシルアミンが使用される。 最終生成物はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て61％の収率で得られる。 実測値、％：Pt42.0、N6.1、C28.0、H5.2。 C₁₁H₂₃N₂O_5.5Pt。 計算値、％：Pt41.8、N6.0、C28.3、H5.0。 例 18 Ｓ（−）−マラトアンミン（４−メチルシクロヘ
キシルアミン）白金（）の調製 〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（４−CH₃−シクロ−C₆H₁₀NH₂）〕・0.5H₂O この化合物の合成は例16の化合物のそれと同様
の方法により行われる。白金ジハロ錯体の混合物
の調製用反応物質としては４−メチルシクロヘキ
シルアミンが使用される。 最終生成物はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て65％の収率で得られる。 実測値、％：Pt42.1、N5.9、C27.9、H5.1。 C₁₁H₂₃N₂O_5.5Pt。 計算値、％：Pt41.8、N6.0、C28.3、H5.0。 例 19 Ｓ（−）−マラトアンミン（４−ヒドロキシシク
ロヘキシルアミン）白金（）の調製 〔Pt（Ｓ（−）−OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（４−OH−シクロ−C₆H₁₀NH₂）〕・H₂O この化合物の合成は前記例16で説明した化合物
の合成と同様にして行われる。白金ジハロ錯体の
混合物の調製用反応物質としては４−ヒドロキシ
シクロヘキシルアミンが使用される。 最終生成物はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て58％の収率で得られる。 実測値、％：Pt40.6、N5.8、C25.4、H4.7。 C₁₀H₂₂N₂O₇Pt。 計算値、％：Pt40.9、N5.9、C25.2、H4.6。 例 20 マロナトアンミン（テトラヒドロフルフリルア
ミン）白金（）の調製 〔Pt（OOCCH₂COO）NH₃（C₄H₇OCH₂NH₂）〕 25mlの水中4.00gのＫ〔PtCl₃NH₃〕（11.2mmol）
の溶液に8.36gのKI（50.4mmol、モル比１：4.5）
を添加する。この溶液を暗所において20分間保持
し、撹拌下に５ml水中1.36gのテトラヒドロフル
フリルアミン（13.4mmol）を添加する。反応混
合物を５分間撹拌する。得られた黄色残渣を別
し、稀塩酸および水で洗浄し、P₂O₅上真空デシ
ケーター中において乾燥してシスー〔PtClINH₃
（C₄H₇OCH₂NH₂）〕およびシス−〔PtI₂NH₃
（C₄H₇OCH₂NH₂）〕の混合物を得る。 これらの錯体混合物の収量は4.91gであり、白
金含量は40.7％であり、白金に対して計算された
収率は91.5％である。 約70mlの水中に懸濁させた4.60gのこれらの白
金錯体の混合物（9.60mmol）に3.05gのマロン酸
銀（9.60mmol）を添加する。反応混合物を40℃
に加熱して暗所において６時間撹拌する。沈澱し
たAgClとAgIの混合物を別する。液を活性
炭と混合し、活性炭を別後、液を真空蒸発さ
せ、最終生成物をエタノールおよびアセトンを添
加して沈澱させる。沈澱物質を乾燥エーテルで洗
浄し、P₂O₅上真空デシケーター中で乾燥させる。 生成物収量は3.16g即ちＫ〔PtCl₃NH₃〕に対し
て計算して68％である。 実測値、％：Pt46.6、N6.6、C23.4、H4.0。 C₈H₁₆N₂O₅Pt。 計算値、％：Pt47.0、N6.8、C23.1、H3.9。 例 21 Ｓ（−）−マラトアンミン（テトラヒドロフルフ
リルアミン）白金（）の調製〔Pt（Ｓ（−）−
OOCCH（OH）CH₂COO）NH₃
（C₄H₇OCH₂NH₂）〕．H₂O この化合物の合成は前記例20に説明した化合物
と同様にして行う。Ｓ（−）−リンゴ酸銀を白金ジ
ハロ錯体の混合物と交換反応させる。 最終生成物はＫ〔PtCl₃NH₃〕に対して計算し
て59％の収率で得られる。 実測値、％：Pt41.6、N5.9、C23.9、H4.1。 C₉H₁₀N₂O₇Pt。 計算値、％：Pt42.1、N6.0、C23.3、H4.4。 本発明による化合物の抗腫瘍活性をマウスの幾
つかの移植固体腫瘍株および白血病株について検
討した：プラズマ細胞腫MOPC−406、リンパ白
血症Ｌ−1210、ヘモシトプラストシスLa、ヘパ
トーム22a、哺乳動物腺癌Ca755。 白血症および腫瘍の腹水形態に対する抗腫瘍活
性の標準としては治療動物の寿命の増大（ILS、
％）即ち ILS％＝Ｔ−Ｃ／Ｃ×100 （式中、Ｔは治療動物の平均寿命、Ｃ−対照動物
の平均寿命） が用いられ、また固体腫瘍に対しては腫瘍成長抑
制率（TGI、％） TGI％＝Ｋ−Ｏ／Ｋ×100 （式中、Ｏは治療動物群における腫瘍の容積、Ｋ
は対照群における腫瘍の容積） を使用した。 実験はラインマウス（line mouse）およびそ
れらの第一世代の交雑種について行われた。比較
目的のためにシス−ジクロロジアンミン白金
（）（DDP）の抗腫瘍活性も検討された。これ
らの化合物は動物の腹腔内に５％グルコース溶液
として一度或いは対応する腫瘍の実験研究におい
て採用される時間限度内で５日間に亘つて毎日投
与された、DDPは同様にしてNaClの0.9％溶液と
して投与された。これらの比較実験において得ら
れた結果を下記表１に示す。

【表】

【表】 が行われなかつたことを示す。
表から判るように、本発明による全ての化合物
は強い抗腫瘍効果を示す。これは白血症Ｌ−
1210、MOPG−406、ヘパトーム22aを有するマ
ウスの寿命の相当な増大および固体腫瘍腺癌Ca
−755の成長の強い抑制に表われている。更に、
例４の化合物はヘモシトブラストシスLaを有す
る動部の寿命を相当に延長する。例１、４、６、
５、21の化合物は一定数の動物（100％まで）の
治癒をプラスマ細胞腫MOPC−406の場合に確実
にするのに対し、例４、６、５、21の化合物はヘ
パトーム22aを有する動物の一部を治瘉すること
が注目される。DDPを用いた実験においてはこ
れらの腫瘍を有する動物の何等の治瘉も観察され
ない。実験された全ての錯体の最大許容投与量は
DDPに対比して相当に高く、それらのより低い
モル毒性を示している。単一投与の最大許容投与
量は50〜150mg／Kgの範囲にあり（DDPに対して
は８mg／Kg）、５日の治療コースでは20〜40mg／
Kg（DDPに対しては３mg／Kg）の範囲である。 従つて、本発明による化合物は高腫瘍活性の特
徴を示し、それらの抗腫瘍効果の特異的な特徴を
有する。 本発明による化合物の重要な利点はそれらの水
中の高い溶解度および注射に使用される水溶液で
あるのに対し、公知の抗腫瘍活性を示す白金錯体
の大部分は水に僅かに可溶であるか或いは実質的
に不溶であることに注目すべきである。 発明の工業的用途 本発明による混合白金カルボキシラト錯体は薬
品企業においてそれらに基づいて悪性腫瘍および
白血症の治療のための薬品に用いられる薬学的組
成物の調製に有用である。