JPH02500841A - グルタチオン誘導体の薬物治療的用途 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 グルタチオン誘導体の薬物治療的用途 ヒトを含めてすべての高度に組織化された多細胞生体系は、その細胞及び組織の エネルギー需要を生体内酸化還元の原理によりまかなっている。

炭水化物、アミノ酸、脂肪酸及びヌクレオチドは、種々の物質代謝態様における 脱水素（脱水素＝酸化）により、その分子内に蓄積された化学的エネルギーの一 部を放出し、次いでクエン酸回路における共通最終分解に附される。

単糖類、脂肪酸及びアミノ酸のための共通最終段階を構成する、健康な細胞乃至 組織の物質代謝サイクルにおいて、このサイクルで生成するＣ−６化合物（クエ ン酸）は２段階の脱カルボキシル反応によりサイクル−巡の間にＣ−４化合物（ オキサル醋酸）に分解され、炭素鎖は２個の炭素原子に縮少される。

さらにクエン酸回路においては、８個のＨ原子は生体酸化連鎖を経てエネルギー 受領下に酸化され、４個の水分子となる。

脱水素の際に種々の分解態様で生成する水は、水担持補酵素ＮＡＤ及びＦＡＤに より、細胞の発電所として作用する細胞小器官、ミトコンドリアの内膜に搬送さ れる。この水は生体酸化連鎖の構造的結合酸素、チトクロムと共に、電子伝達連 鎖の最終段において水素がレドックス反応で酸素と反応して水となるときに、す べての物質代謝と同様に機能し得る電子伝達連鎖を形成する。このレドックス反 応における定常電圧ＥはｐＨ値７において＋０．８１０ボルトであり、電子伝達 連鎖において吸引される。

酸素は物質代謝過程における最終の水受容体乃至電子受容体であり、その存在に より細胞物質代謝における電子移動を真直に維持する。

ミトコンドリアにおける生体酸化連鎖は、一種の生化学的酸水素反応で進行し、 これにより呼吸基質が脱水素される。水乃至電子の段階的反応により、中間担体 の段階を経て、水素及び酸素から水を形成する際に放出された高反応エンタルピ ーは徐々に釈放され、かなりの部分は、エネルギーを費消する細胞反応のため、 アデノシンホスファート（ＡＴＰ）として科学的エネルギー形態で蓄積される。

ミトコンドリアを有する、健康な細胞は、このようにしてそのエネルギー需要を まかなう。物質代謝負荷に応じて、ミトコンドリア個数は１細胞当たり１０２乃 至６Ｘ１０３の範囲で変化し、その酸素需要もこれに応じて相違する。

酸素は、酸化生体系の生存において、すべての細胞のミトコンドリアに刻々十分 な量で供給されねばならない。そのためには気管において十分な酸素分圧を有す る、吸気からの絶え間のない円滑な酸素流、肺胞の肺−血液界面における酸素移 行、赤血球膜を介する拡散、ヘモグロビン形成及びヘモグロビンから組繊毛細血 管内への酸素釈放、間細胞間隙への酸素拡散、細胞膜及びミトコンドリア膜を経 て上記生体酸化連鎖に至る流れが必要である。

すべての細胞におけるこの絶え間のない円滑に進行する酸化は、生体を健康状態 に維持するための重要な前提である。電気乃至電子素子及びその回路と概括的に 対比して、健康な細胞の作用特性が説明され得る。

これには理想的作用点が存在するが、これは作用特性かられずかにずれても差し 支えない。しかしながら、この作用点がその理想的な点から著しく離れている場 合には、これは細胞の物質代謝にかなりの障害がある徴候である。この種の障害 は例えば酸化ストレスとも称される超酸化現象により惹起される。この酸化スト レスは、活性酸素段階（酸素ラジカル）の供給過剰により、かつ／もしくは常態 ではこのラジカルエネルギーを除去可能とする、スカベンジャー分子と称される 分子が減少することにより生起せしめられる。細胞がこの障害を除去し得ないと 、バイオ分子の破壊及び細胞膜の脂質過酸化のような細胞構造の破壊、種々の細 胞機能障害、細胞の癌性変化、逐には細胞の死滅に至るわ 生体系においてはその分子段階から、また細胞構造において、外因性毒物から、 また細胞物質代謝において絶えず生成する破壊性酸素ラジカルに対して保護する ようになされており、このラジカルを確実、迅速に阻止捕捉し得るスカベンジャ ーとしての保護分子及び保護酵素を形成する。

しかるに障害を受けた細胞が活性酸素を阻止捕捉し得ないと、その結果として、 各遺伝子の癌、血液細胞の急性病変、肝病変、脂肪肝、脂肪硬変、肝硬変、ナチ ュラルキラー細胞の領域における免疫機能障害、Ｔヘルパー細胞におけるリンパ 合成複合障害、心筋病変、炎症性、アレルギー性或は退行性遺伝子神経病変、血 液細胞病変、眼球障害、上皮−内皮及び粘膜組織の増殖障害、分化障害など種々 の病変をもたらす。

どのような病変を招来するかは本質的にどの細胞及び細胞組織が最も著しく攻撃 されたかによる。

従って生体系において必須不可欠の酸化も超酸化に至ってはならない。

科学的見地からすると酸化は １、電子の供与 ２　水素の供与 ３６　酸素の受容 を意味し、還元は、 １、電子の受容 ２　水素の受容 ３、酸素の供与 を意味する。

すべての還元は、熱力学的に吸熱的過程と考えられ、またすべての酸化は発熱的 過程と考えられる。このことは酸化工程が「貧エネルギー的」であり、還元工程 が「冨エネルギー的」であることを意味する。還元工程は常に「エネルギー」す なわち電子を供与する電子の受容により還元される。

ヒト及び噴孔動物の血液及び大部分の細胞中におけるすべての還元力の基礎をな すものは、以下のような構造をなす、アミノ酸グルタミン酸、システィン及びグ リシンの王者から成る還元された形態のＣＧ−Ｓ）ｌ）のトリペプチドグルタチ オンである。

グルタチオン（ガンマ−グルタミル−システイニル生物学的酸化にもとづく生体 系の機能は、この重要な分子、Ｇ−５ＥＩの還元的保護の持続によってのみ果た さ脱水素乃至酸化により、２分子の還元グルタチオンＣＧ−ＳＨ）は、ジスルフ ィドを形成して、１分子の酸化レドックス系　２　Ｇ−ＳＲ／Ｇ−Ｓ−Ｓ”Ｇ多 くの研究の結果、固有の機能を申し分なく果たす細胞は、還元グルタチオン（Ｇ −５Ｒ）対酸化グルタチオン（Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ）の量割合約４００対１を有する ことが確認され得た。すなわち、完全生活細胞は還元グルタチオン含宵量の形態 において高い還元性ポテンシャルを宵する。４００対１のＧ−ＳＲ対Ｇ−Ｓ−Ｓ −Ｇ量割合は理想的機能及び確実な構造維持の指標として評価され得る。

多くの、或はすべての細胞物質代謝酵素機能を維持するため、その触媒的、アロ ステリック中心の酸化変質を阻止するため、また最適の対応を行うため、還元グ ルクチオンの還元性ポテンシャル、すなわちその最適の高い細胞内置割合は極め て重要である。

これまでの伝統的医療は、生体系の酸化現象、つまり酸化的側面を支持するか、 或は異種生体として分解し、酸化の代謝物質形成するのに必要な医薬により、物 質代謝の「酸化ボテンッ」において、チトクロム−ｐ−４５０系及び医薬分解を 捕捉する。

これに対して本発明は、従来の医療に代えて、物質代謝において傷害された細胞 におけるレドックスポテンシャルを強化し、或はこれに独占させようとすること にある。

この課題はグルタチオン誘導体として、のグルタチオンのチオール誘導体を使用 することにより解決される。

生理学的に適量ならしめられた還元グルタチオンの細胞内置割合の重要な分子生 物学的意義により、以下の生理学的、生化学的及び生命的細胞機能は細胞内のグ ルタチオン状態（Ｇ−ＳＨ＞混合ジスルフィド〉Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ）のみにより明 らかになされ得る。

０　レドックスポテンシャル ０　全酵素反応の最適の作用可能性（酵素分子の活性中心ならびにアロステリッ ク中心） ０　すべでの生体Ｍ（細胞膜及び細胞器官膜）の完全状態の保護 ０　これはまた構造結合酵素の機能適正化のため、膜−担体メカニズムのため、 すべての細胞受容体の機能及びアロステリック特定化のためなどに極めて重要で ある。

０多くの酵素、ことに解毒に関与する酵素のコファクター及び還元ポテンシャル ０　細胞増殖及び細胞分化プロセスの複雑な空時パターンの規制及び規制正常化 のため ０　生体系内のラジカル反応及びラジカル連鎖反応の阻止、緩和及び終結のため 従って還元グルタチオンの生理学的細胞内置割合は、すべての基本的細胞機能に とって第１の前提条件である。

多くの病変、種々の病因及び現象的に異なる種々の病理生化学的病原体による大 部分の病変の医療及び予防のために、細胞内のＧ−ＳＨの濃度乃至量割合を正常 化することは、原因治療的意義を有する。

種々の病原体により障害された細胞物質代謝の正常化のための確実な基本的治療 は、以下の如き生理学的に使用可能で有効なグルタチオン誘導体により初めて可 能となる。

２）ガンマグルタミル−システイニル−グリシンのメチル−（チオ）−エーテル 、 ３）カンマグルタミル−システイニル−グリシンのエチル−（チオ）−エーテル 、 ４）ガンマグルタミル−システイニル−グリシンのモノ−アセチル−（チオ）− エステル、 ５ンガンマグルタミル−システイニル−クリシンのモノ燐酸−（チオ）−エステ ル １０）乃至２７）に示される徴候のため細胞、動物及びヒトに対してなされたす べての研究は、１）乃至５）のグルタチオン誘導体及び６）乃至９）の組合わせ で実証され得た。

１）乃至５）にあらためて記載された還元グルタチオン（Ｇ−Ｓｌｌ）誘導体の 、従ってまた本発明の、ヒト及び動物の病変に対する薬物治療的用途における本 質的利点は以下の通りである。

Ａ）これら誘導体１）乃至５）の良好な生体膜透過性。これにより始めて確実な 生理学的機序を伴う、グルタミンによる有効な細胞内的治療が可能となる。

Ｂ）生物学的区画を通って所望の作用個所に至る道程における、薬物効果に極め て重要なグルタチオン治療基の保護。

Ｃ）内厚性グルタチオンーバイオ合成に関与する酵素（ガンマグルタミルシステ ィン合成酵素、消極的なフィードバックの意味におけるグルタチオンによる制御 酵素、グルタチオン合成酵素）に非抑制的。

これにより、競合的かつ／もしくはアロステリック抑制の態様で、細胞障害の程 度によりなお可能性のある内厚性グルタチオンバイオ合成が抑制乃至阻止される ことなく、細胞内空間のためのグルタチオン（Ｇ−ＳＲ）置換の可能性がもたら される。

Ｄ）上記１）乃至５）のグルタチオン誘導体の薬物治療的用途は、健康細胞にお ける内厚的グルタチオンバイオ合成に対する僅少の抑制をもたらす。

治療に使用可能のグルタチオン治療は、有効かつ適当な細胞内濃度をもたらすよ うに種々の用法（経口的、経鼻的、経頬的、経舌下的、我人的、経膣的、経直腸 的、経皮的、経皮下的、筋肉内、経静脈的、注入的、経動脈的）で投与可能であ り、完全なＳＲ基の分子が細胞内に作用することができ、良好な膜滲透性を示さ ねばならない。

このようにグルタチオン（Ｇ−５Ｈ）の比較的広い治療的投与の可能性のための 要件は、上記１）乃至５）に記載されかつ検討された誘導体により充足可能であ る。

細胞物質代謝の基本的メカニズムを正常化するようにＧ−５Ｒを適当な細胞内濃 度で作用させるため、上述の１）乃至５）の誘導体を単独で、かつ／もしくは６ ）乃至９）あ混合物として、或は製剤の形態で使用する。

粒子線放射による放射線障害を含めて）、感染毒性の細胞、組織及び器官障害； 組織上及び内の病理学的沈着、湿潤；萎縮、肥大、退化、異形酸、つまり良性腫 瘍及び転移を伴う或は伴わない悪性腫瘍の場合。

生体分子、正常栄養及び渋滞栄養組織の変質の場合 各遺伝子の免疫傷害の場合。

囲における癌予防及び補助的癌治療のため。

上記の各治療目的のため請求項１）乃至２７）で規制される医薬としての使用可 能性が明らかになされる。

さらに還元グルタチオンの不足により増大し、分子構造及び細胞構造を傷害し、 病的変質或は細胞死滅をもたらすべき酸素ラジカルが有効に阻止され得る。

実験室において初めて行われたヒト及び哺乳動物に対してグルタチオン及び／或 はそのチオール誘導体を医薬として使用した実験は、以下の実施例に示される症 状乃至疾患に対処し得る、思考的に、また実際的に全く新しい治療法を確立した 。

治療剤としての還元グルタチオン及び／或ははそのチオール誘導体を使用して細 胞及び組織におけるレドックスポテンシャルの生理学的調整により「超酸化」を 阻止することは、悪性腫瘍の予防及び治療を含む種々の疾患の治療に対する全く 新規な方法である。

グルタチオン還元酵素、電子移動機能を果たすフラビン蛋白質は、ヒトのすべて の細胞における（　Ｇ−Ｓ）り対（Ｇ−５−５−Ｇ）の量割合を約４００対１に 調整する。この価は細胞の活力乃至生理学的機能性を反映するものである。

３種類のアミノ酸、すなわちグルタミン酸、システィン及びグリシンからのグル タチオンのバイオ合成は２種類の酵素、すなわちガンマグルクミル−システィン 合成酵素、及びグルタチオン合成酵素の関与下において、細胞内ＤＮＡと無関係 に２モルのアデノシン−トリホスファ−）　（ＡＴＰ）を費消しつつ行われる。

（細胞内グルタチオンバイオ合゛戒のフローシート）グルタミン酸のガンマカル ボキシル基との比較的異例のペプチド結合は、ペプチダーゼによるグルタチオン 分子の無制御破壊を阻止する。

還元グルタチオンは白色の結晶性物質であって、１９２−１９５°Ｃにおいて分 解しながら溶解する。３０７．３３の分子量を宵する。還元グルタチオンは水及 び生理的食塩水に易溶性であり、エタノールに可溶性である。

「伸展された」分子Ｇ−ＳＲは１５λの長さを有する。グルタチオン分子の若干 の官能性基の吸収特性における僅少の相違にかかわらず、２３０ｎｍに吸収極大 を有する安定した吸収特性が認められる。

ｐＫ値ハＳ）１テ９．６６、ＮＨ：＋＋テ８．６６、Ｃ００ＦＩ（＋１テ３．５ ３及びｃｏ。

Ｈ（２）で２．１２に在る。

ＳＨ基は、還元グルタチオン（Ｇ−５Ｈ）のＳＨ基も含めて、極めて活性のラジ カルスカベンジャーであって、その水素原子を炭素、酸素及び窒素ラジカルに供 与する。生体系の基本的レドックス系としてのＧ−Ｓｌ’ｌ／Ｇ−Ｓ−Ｓ−Ｇ系 機能と共に、活性Ｓｌ’ｌ基の極めて興味ある水素移動機能は、Ｇ−ＳＲの全般 的な生物学的機能のための特別に重要意義を何する。

１電子移動過程は以下のように示され得る。

Ａ、水素除去　チイルラジカル Ｒ５Ｈ＋　Ｒ−’　ＲＳ・＋Ｒ’１ｌ （Ｒ５・＋ＲＳ−Ｒ５５Ｒ） Ｂ、光イオン化 ＲＳ−ＲＳ＋ｅ−″ Ｃ０金属イオンへの１電子移動 ＲＳ”−＋　Ｍ”　ＲＳ　会　十　Ｎ十り、ジスフィルドの１電子還元 ２電子移動も可能であり、従って例えば２Ｇ−５ｔ（がＩＧ−Ｓ−Ｓ−Ｇに移行 する。

ヒトの種々の組織には、種々のグルタチオン生物学的半減期が存在する。赤血球 においては約１００時間、脳においては約７０時間、眼球水晶体においては約３ ０時間、肝臓においては約４時間のみである。

グルタチオンでは１電子及び２電子移動のほかに、混合ジスルフィドの形成及び チオール／ジスルフィド交換反応が行われ得る。

グルタチオンは多くの重要な酵素、例えばグルタチオン過酸化酵素、グルタチオ ン還元酵素の構成要素である。

セレンに依存するグルタチオン過酸化酵素はＨ２Ｏ２ならびに有機過酸化物（Ｒ ＯＯＨ）に分解する。第２のセレン依存グルタチオン過酸化酵素はもっばら有機 過酸化物に分解する。

グルタチオン還元酵素は前述した６−５Ｈ対Ｇ−５−５−Ｇの生理学酌量割合の ための細胞内調整をする。Ｇ−ＳＲの細胞内７８　度ハ１〜５０Ｘ　１０−’Ｍ 　テアリ、Ｇ　−Ｓ　−Ｓ　−Ｇ　／ａ度はわずかに６〜２００Ｘ　ＩＦ６Ｍで ある。

Ｇ−ＳＨの約３０％は混合ジスルフィド（Ｐｒｏｔ−Ｓ−５−Ｇ）　０）形態で 存在する。

ヒトの仲介物質代謝におけるグルタチオンの機能は以下の通りである。

１）　レドックスシステム ２）　酵素及び組織蛋白質によるチオール／ジスルフィド交換反応 ３）　アルキル化医薬と化学品の解毒 ４）　細胞膜を通してのアミノ酸移送 ５）　キレート形成及びキレ−、ト結合６）「遊離」ラジカルの保護、「遊離」 ラジカルのエネルギー吸収 力　反応パートナ−で規制される酵素反応グルタチオン過酸化酵素； グルタチオン還元酵素； グルタチオン−８−アリール移転 酵素、グルタチオン−８−アルキル移転酵素、グルタチオン−８−エポキシド移 転酵素、グルタチオン−５−ジヒドロアスコルバートー還元酵素などのような グルタチオン−５−移転酵素 上記諸機能を考慮して、還元グルタチオンによる治療の以下のような特徴が挙げ られる。

１）レドックスポテンシャルの正常化と、重要な生体分子及び細胞構造の超酸化 による障害前における保護ならびに脂質酸化前の保護の適正化とによるすべての 特定の細胞機能の改善 ２）細胞に最適なレドックスポテンシャルの調整及び部分的に混合ジスルフィド の形成による、多くの細胞酵素機能の適正化 ３）レドックスポテンシャル調整による細胞分裂の正常化、これによる腫瘍保護 的及び腫瘍治療的効果４）十分なグルタチオンが存在するときにのみ生起すべき 酵素反応の遂行（グルタチオンはグルタチオン過酸化酵素、グルタチオン−８− 移転酵素、グルタチオンージヒドロアスフルバート還元酵素のような多くの特定 の酸素の構成要素である） ５）グルタチオンの作用により可能であるすべての生理学的細胞機能の正常化 積極的な効果は単に還元グルタチオンのみによりもたらされるものではなく、還 元グルタチオン誘導体、ことに還元グルタチオンモノメチルエステル、還元グル タチオンモノエチルエステル、還元グルタチオンモノアセチルエステル及び還元 グルタチオンモノ燐酸エステルによってももたらされる。

−エステル　Ｒ−０−ＣＯＣＨ３ 秀れた親和性及び高い有効性は、還元グルタチオンゲルマニウムのような半導体 元素と合併含有する組合わせ製剤によりもたらされる。ビタミンＡ１ビタミンＥ のようなビタミン類或はプロピ°タミンベータカロチンとの組合わせ製剤ならび にＬ−システィン、Ｌ−メチオニンのようなアミノ酸との組合わせ製剤も同様で ある。このような組合わせ製剤においては、還元グルタチオンそのものならびに その誘導体ならびに上述した物質を含有することができる。この種の製剤は、広 い範囲の症状を示す多くの疾患の処理に適する。

症状 各遺伝子の癌疾患、血液細胞の悪性疾患及びその前段階の処理。

その他の癌治療、化学的療法、放射線療法及び／或は自然療法治療を行う際の代 替法及び物質代謝制御。

悪性腫瘍疾患の範囲の転移予防及び転移措置。

肝臓病、ことに急性及び慢性肝炎、例えば科学的毒性、感染毒性肝炎、ビールス 性、リケッチア性、細菌性或は原生動物性肝炎、ならびに慢性的進行性肝炎、脂 肪肝、脂肪肝硬変及び肝硬変。

ナチュラルキラー細胞、単細胞、マクロファージ、顆粒細胞、Ｔ及びＢ　ＩＪン パ球細胞、血漿細胞の免疫防御機能障害ならびに補完ファクタ及び抗体合成の障 害。

ヘルパーＴ細胞、マクロファージその他の細胞内のリンフォキン合成の障害。

あらゆる態様の冠状部疾患、狭心症、心筋梗塞の予防ならびに他の即効性医薬と 併合して心臓病変の緊急治療処置。

後天性及び先天性骨格筋障害。

炎症性、アレルギー性或は退後性遺伝子の神経病変。

あらゆる態様の血液細胞病変、貧血、白血球減少症、リンパ球減少症及び血小板 減少症。

眼球障害、網膜及び水晶体障害の予防及び白内障予防。

例えば酸素療法、活性酸素（酸素ラジカル）を使用チる治療の場合のあらゆる態 様の超酸化乃至酸性性ストレス、ならびに過剰酸素治療、酸素多段階療法、オゾ ン療法及びＩ（ＯＴ療法の際の保護措置。

ヒトの組織においてラジカル連鎖反応により生体分子及び組織の障害に至るべき 中毒。

放射線処理、細胞静態処理の場合の随伴治療ならびに、悪心、吐気などの軽減乃 至抑止。

麻酔、ことに心臓病及び肝臓病の場合の前身麻酔後。

異種生体、ことに有毒希元素及び重金属による中毒。

上皮、皮下及び粘膜組織の増殖障害及び分化障害。

病態生理学的及びその他種々の性質の動脈硬化症の処置。

アレルギーの基本的及び補助的処置。

性交不能症及び受胎不能症ならびに各遺伝子の受胎障害及びボテンツ障害の処置 。さらに、あらゆる組織の早期老化、衰退における処置及び早期老化或は臓器衰 退に至るべき過程における予防措置。

適用態様 還元グルタチオン乃至そのチオール誘導体は治療のために以下の態様で適用され 得る。

１）　静脈内、皮下注射、 ２）　筋肉内、 ３）　内皮下及び皮下、 ４）　経口、 ５）　経鼻、経頬及び経舌下、 ６）　吸入、 力　経膣、 ８）経直腸。

の場合に適当であり、ことに大量を長時間にわたりほどこすべき場合には皮下注 射の方が好ましい。

注射液調整のための基剤としては、生理的食塩水（水中ＮａＣｌ０．９％）、リ ンゲル液或は単糖類溶液（グリコース５％、果糖５％）を単独で、或は混合物と して使用するのが適当である。還元グルタチオンの遊離ＳＨ基保護のため、液ｐ ）！値は６．８乃至７．４の範囲とする。

還元グルタチオンならびにその誘導体の保全のため遮光が必要であり、アンプル として暗色ガラスを使用すべきである。

静脈注射の場合還元状態グルタチオンが大量に・直接静脈管内に注入され得るが 、その部分的酸化形態で吸収させる適用法も考えられる。

しかしながら、長期間処置の場合には皮下注射、筋肉注射、動脈注射及びさらに は乾燥形態の経口投与も宵利である。経口投与は錠剤、顆粒剤、カプセル剤、粉 末剤、滴剤形態による。経口膓吸収の場合には酸化反応により、場合にもよるが 効果の減退は免れない。

医薬的前提が充足されていれば、腫瘍内及び腹腔的適用も可能である。

同様にして還元グルタチオン乃至その誘導体の座薬も可能である。

また、火傷、凍傷或はえそのような軽微の外傷性の場合には軟膏、噴ｉ剤その他 の液剤で適用しても良好な治療効果をもたらし得る。

各投与態様における投与量及びガレニークは、各用法により相違する生体有効性 、生物学的適応性、治療確実性及び投与安全性に応じて決められる。

投与量 グレーマウス、ウィスターラット、うさぎのような小動物に対し毒性をもたらさ ないことが確認された治療的投与量は、ヒトの場合体重１　ｋｇ当たり緩徐静脈 注射１回量で２〜５　ｍｇの範囲であり、注射液５ｍｌは還元グルタチオン１５ ０　ｌＩｇを含有する。

静脈注射としては、２５０ｍ１担体中に体重１　ｋｇ当たり１日投与量２０ＩＩ ざまで、特別の場合にはさらに大量が投与される。体重１　ｋｇ当たり２０■投 与の場合、最短注入時間３０分を下回らないようにすべきである。

還元グルタチオン含有注射液及び注入液は、他の医薬を混入してはならない。注 入液は投与直前に調製されるべきであり、直ちに使用するように規制される。

１日投与量としては基本的に体重１　ｋｇ当たり２乃至２０−ｇが推奨されるが 、正確な投与量は疾患の範囲における個々の条件により定められる。シュニッツ ラー転移を伴゛う癌疾患の場合に限り、腫瘍全量が１００ｇを越える場合、体重 １　ｋｇに対する１日投与量を２０ｍｇ以上とすることができる。

治療継続期間は処理されるべき基本疾患により相違する。４週間以上の治療を行 う場合には、痕跡量血繋検鏡で調節される。定量分析のために、スクリーニング テストのパラメータとして血漿亜鉛含宵分の測定が推奨される。

治療方針パラメータとして、血漿電解質のカリウム及びマグネシウム含ｆｆｆｆ ｔか役立つ。

ガレニーク 還元グルタチオン及び／或はそのチオール誘導体の注射、注入溶液は、５μｓよ り小さい導電率を仔する、無菌、無バイロゲン水中における無重金属溶液でなけ ればならず、これは暗色ガラスアンプル中の貯蔵が推奨される。

注入液は常にアンプル製剤を担体注入溶液中に調合して直ちに使用される。

その他の一切の調合形態において助剤、充填剤については還元グルタチオンの遊 ｆｆ１ｓＨ基が好ましくない反応を生起することなく、有効物質がそれぞれの調 合形態において変質することなく調製、貯蔵及び使用され得るように留意しなけ ればならない。

試験結果 １．１）　’（レドックス挙動の改善及び正常化のだめのヒト赤血球試験管試験 ） 種々の疾患を宵する２０人の患者の静脈血を１０ｍ１ずつ採取し、その凝結性を ヘパリン添加により試験した。

最適赤血球機能のパラメータとして、３７℃の還元グルタチオン０　、５１１ｇ を以てする潜伏期間前後における３０分間の赤血球内含有量が測定された。

ｎ＝２０（平均値及び標準偏差値） 非負荷値：１．５０±０．４７ｍＵ 潜伏期間後値：１．９９±０．ｔ５＋ｎｔ１１．２）　（ヒト赤血球の細胞組織 における試験管試験） 前述した試験における条件下に２２人の患者の赤血球からの酵素グルコーゼーホ スファートーデヒドロゲナーゼ及びグルタチオン−レダクターゼを試験に附した 。

ｎ＝２２（平均値及び標準偏差値） 非負荷値： グリコ−モー６−ホスフアートーデヒドロゲナーゼ　１４８±２２ｍＵ／１０９ 　Ｅｒｙｓ　。

グルタチオン−レダクターゼ ９．５±０．８ｍＬＩ／１０”　Ｅｒｙｓ。

潜伏期間後値 グルフーゼ−６−ホスファートーデヒドロゲナーゼ　１７９±１６ｍＵ／１０９ 　Ｅｒｙｓ　。

グルタチオン−レダクターゼ １１．３±１．２ｍ１ｌ／１０”　Ｅｒｙｓ。

２．１）　（血液レドックス状態の改善及び／或は正常化のためのうさぎによる 動物試験）５羽のうさぎにつきゲインセント（Ｖｉｎｃｅｎｔ）の方法及び装置 により静脈血における３０の試験において以下のパラメータを測定した。

オーム抵抗：ｒ レドックスポテンシャルＥＨ乃至エレクトロンボテ数値は一定の酸素欠乏負荷に よる耳の静脈血について測定した。

ｎ、＝３０（平均値及び標準偏差値） ｒ＝１９９±１２０　ｈ　ｍ　／　ｃ　ｍ３　還元グルタチオンの投与なしの負 荷後数値 ｐｌ＝　７．３８±０．２１ ｒＨ２＝２４．９±２．３ 次いで被験動物に体重１　ｋｇ当たり１０　ｌｌ１ｇの還元グルタチオンを静脈 注射した。

還元グルタチオン投与量５乃至１０分の数値は以下の通りであった。

ｒ＝２０２±１４０　ｈ　ｍ　／　ｃ　ｍ３　還元グルタチオン及び負荷を施し た後の数値 ｐｌ（＝　７．１５±０．１６ ｒＨ２＝　２１．８±０．９５ 雰囲気温度２０°Ｃ１気圧７６７ｍｍＨｇ２．２）　（血液レドックス状態の改 善及び／平常化のためのヒトに対する自己試験） ヒトの静脈血につき、上述試験におけると同様のパラメータを一定の酸素欠乏負 荷下において測定した。

日を変えて５０の試験を行った。

ｎ＝５０（平均値及び偏差値） ｒ＝１９７±１４．５０ｈｍ／ｃｍ３　還元グルタチオンの投与なしの負荷後数 値 ｐＨ＝　７．４１±０．１８ ｒＨ２’＝２６．３±２．１ 次いで還元グルタチオン６００■を緩徐に静脈投与された。

還元グルタチオン投与後ｌＯ分して以下の数値が測定された。

ｒ−２０４±１２．３０ｈｍ／ｃｍ３　還元グルタチオン及び負荷を施した後の 数値 ｐＨ＝　７．２３±０．１１ ｒＥ２＝２３．１±１．４ 雰囲気温度２０°Ｃ１気圧７５８〜７７０ｍ’ｍＨｇ２．３）　（ヒト悪性“色 素細胞腫（メラノーム）移植による８匹の健康グレーマウスについての試験第１ 図に経時的に腫瘍の成長が図示される。

ヒト悪性メラノームの１０６個の細胞をそれぞれｎ＝８の健康なグレーマウスに 接種したところ、還元グルタチオンで処理しなかった動物（コントロールグレー プ）４匹が８〜１４日で死亡した。週３回それぞれ２５０ｍｇの還元グルタチオ ンで処理した動物（テストグループ）４匹の腫瘍成長は著しく緩慢となり、７週 まで延命した。

２．４）　（ヒト悪性色素細胞腫（メラノーム）接種による４０匹の健康グレー マウスについての試験）ヒト感性色素細胞腫接種によるグレーマウスヒト悪性色 素細胞腫の細胞１０６個をそれぞれ４０匹の健康グレーマウスに接種した。１０ 匹の非処理コントロール群動物は８〜１２日の間に死亡した。

３０匹の試験開始から週３回各３００　ｍｇの還元グルタチオンで処理した。そ のうち３匹は１５日で死亡し、他の５匹は２０日で死亡し、さらに他の７匹は３ ０日で死亡した。

還元グルタチオンで処理した動物の５０％に当たる１５匹は接種後退行腫瘍細胞 をもって３０継続観察日数の延命を果たした。

国際調査報告 についての試験 Ｒ事・戊＠積（（”ｑり 試験番号ｍ、１）ｎ＝８の健康グレーマウスにヒト悪性色素細胞腫の１０６個の 細胞をそれぞれ接種。

非処理動物はこの移植腫瘍により８〜１４日日の間に死亡。２５０■の還元グル タチオンで週３回処理した一４匹は腫瘍成長が緩慢となり７週まで延命。

１−０１＾’　””　ＰＣＴ／ＤＥ　８８１００４２７−−−−−＾−−ｂ−Ｎ ｔｈＰＣＴ／ＤＥεｌ！、’００４２７国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）グルタチオン誘導体の薬物治療的用途であって、グルタチオン誘導体として ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−Ｒのグルタチオンチオール誘導体が使用 されることを特徴とする用途。 ２）請求範囲１）による薬物治療的用途であって、グルタチオンチオール誘導体 として ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−ＣＨ３のメチル−グルタチオニル−（チ オ）−エーテルが使用されることを特徴とする用途。 ３）請求範囲１）による薬物治療的用途であって、グルタチオンチオール誘導体 として ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３のエチル−グルタチオニ ル−（チオ）−エーテルが使用されることを特徴とする用途。 ４）請求範囲１）による薬物治療的用途であって、グルタチオンチオール誘導体 として ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３のモノ−アセチル−グ ルタチオニル−（チオ）−エステルが使用されることを特徴とする用途。 ５）請求範囲１）による薬物治療的用途であって、グルタチオンチオール誘導体 として ▲数式、化学式、表等があります▼Ｓ−Ｏ−ＰＯ２Ｈ２のモノ−ホスホル酸−グ ルタチオニル−（チオ）−エステルが使用されることを特徴とする用途。 ６）請求範囲１）乃至５）による物質（グルタチオンチオール誘導体）或はこれ ら誘導体の組合わせを含有し、ビタミンＡ（レチノール）及び／或はビタミンＥ （アルファートコフェノール）及び／或はプロビタミンβ−カロチン及び／或は Ｖｉｔ。Ｃ（アスコルビン酸）のようなビタミン少くとも１種類と組合わされた 組合わせ製剤の薬物治療的用途。 ７）請求範囲１）〜５）による物質（グルタチオンチオール誘導体）或はこれら 誘導体の組合わせを含有し、珪素、セレン或はゲルマニウムのような半導体元素 を無機的或は有機的結合において含有する化合物少くとも１種類と組合わされた 組合わせ製剤の薬物治療的用途。 ８）請求範囲１）〜５）による物質（グルタチオンチオール誘導体）或はこれら 誘導体の組合わせを含有し、Ｌ−システィン及び／或はＬメチオニンのようなア ミノ酸少くとも１種類と組合わされた組合わせ製剤の薬物治療的用途。 ９）請求範囲１）〜５）によるグルタチオンチオール誘導体及び／或はこれら誘 導体の互に低、中及び高ポテンツの組合わせの単一剤のヒト病変治療的用途。 １０）癌予防、各遺伝子の癌病変の処置、さらに血液細胞の悪性病変及びその前 段階の処置のための、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項に よる製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 １１）他の癌治療、化学的治療、放射線治療、「バイオロジカル、レスポンス、 モディファイア」による治療及び／或は自然療法的治療の場合の補助的治療とし ての、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製剤或は組 合わせの薬物治療的用途。 １２）悪性腫瘍疾患における転移の予防及び処置のための、請求範囲１）〜９） の少くともいずれか１項或は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 １３）肝臓疾患、ことに例えば化学的毒性、感染毒性肝炎、ビールス性、リケツ チア性、細菌性或は原生動物性肝炎、ならびに慢性的進行性肝炎、慢性的持続性 或は再発性肝炎、脂肪肝（ヘパトーゼ）、脂肪肝硬変及び肝硬変のような、急性 及び慢性肝臓病変の場合の、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多 数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 １４）ナチュラルキラ−細胞、単細胞、マクロファージ、顆粒細胞、Ｔ及びＢリ ンパ球細胞、血漿細胞の範囲におけるあらゆる免疫防御機能障害ならびに補完、 リンホキンファクタ−の障害及び括体合成障害の場合の、請求範囲１）〜９）の 少くともいずれか１項或は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 １５）他の治療と併行し得る、遺伝子心臓病変の処置のための、あらゆる態様の 冠状部疾患、狭心症、心筋こうそくの予防のための、ならびに他の即効性医薬と 併合して心臓病変の緊急治療をするために、請求範囲１）〜９）の少くともいず れか１項或は多数項による製剤或は組合せの薬物治療的用途。 １６）後天性及び先天性骨格筋障害の際の、請求範囲１）〜９）の少くともいず れか１項或は多数項により製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 １７）炎症性、アレルギー性、自動進行性或は一次的後退性遺伝子神経病変にお ける、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製剤或は組 合わせの薬物治療的用途。 １８）あらゆる態様の血液細胞病変、貧血、白血球減少症、リンパ球減少症及び 血小板減少症、ならびにあらゆる態様の眼球障害、ことに血液細胞再生に関する 障害の際の、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製剤 或は組合わせの薬物治療的用途。 １９）網膜障害及び水晶体障害の予防、網膜及び水晶体の毒性障害の阻止及び改 善ならびに白内障予防のための、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或 は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 ２０）例えば酸素療法、活性酸素（酸素ラジカル）を使用する治療の場合の、な らびにラジカル連鎖反応前の保護、脂質超酸化及び自動酸化の保護、阻止或は軽 減化、生体分子障害、細胞障害ならびに細胞器官障害に至るべきあらゆるラジカ ルメカニズム前の保護のための、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或 は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 ２１）麻酔障害、ことに心臓病及び肝臓病の場合の全身麻酔後の障害の予防及び 改善のための、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製 剤或は組合わせの薬物治療的用途。 ２２）異種生体、ことに有毒元素及び重金属による中毒の場合の、請求範囲１） 〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的 用途。 ２３）上皮組織、内皮組織、粘膜組織、結合組織及び支持組織の増殖障害及び分 化障害の場合の、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による 製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 ２４）各遺伝子動脈硬化症の処置及び脂質成長障害の改善のための、請求範囲１ ）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による製剤及び組合わせの薬物治療 的用途。 ２５）各遺伝子アレルギー及び自己攻撃の基本的処置及び補助的治療のための、 請求範囲１）〜９）の少くともいずれか１項或は多数項による薬物治療的用途。 ２６）あらゆる気管支及び肺機能障害の処置、気管支粘膜、肺胞状体、胞状マク ロファージ及び界面活性ファクタの保護のための、請求範囲１）〜９）の少くと もいずれか１項或は多数項による製剤或は組合わせの薬物治療的用途。 ２７）性交不能症及び受胎不能症の処置、受精障害、精子形成組織障害の処置、 及び遺伝子性交能力障害治療のための、請求範囲１）〜９）の少くともいずれか １項の或は多数項の製剤或は組合わせの薬物治療的用途。