JPH03118370A - 新規な置換１ｈ―インタゾール―３―カルボキシアミド - Google Patents

新規な置換１ｈ―インタゾール―３―カルボキシアミド

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JPH03118370A
JPH03118370A JP2195065A JP19506590A JPH03118370A JP H03118370 A JPH03118370 A JP H03118370A JP 2195065 A JP2195065 A JP 2195065A JP 19506590 A JP19506590 A JP 19506590A JP H03118370 A JPH03118370 A JP H03118370A
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デルク　ハミング
Wijngaarden Ineke Van
イネケ　ファン　ウェインガールデン
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Duphar International Research BV
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （技術分野） 本発明はアミド窒素原子がイミダゾリルメチル基で置換
されている新規なＩＨ−インダゾール−３カルボキシア
ミドに関するものである。
（背景技術） あるインダソールカルボン酸誘導体がセロトニンで誘発
された症候群の治療に使用できる５−ヒドロキシトリプ
タミン（５ＨＴ）拮抗薬であることはなかんずく欧州特
許出願箱８６３０２９６４．１号（公開番号０．２００
．４４４　）から既知である。
（発明の開示） 本発明においては、驚くべきことには、次式１：〔上式
において Ｒ１は直鎖又は枝分れ鎖の自〜Ｃ，アルキル基、ハロゲ
ン原子又はシアノ基を示し ｎは０〜ｌの数を示し； Ｒ２は水素原子、０１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６ア
ルケニル基、Ｃ３〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シク
ロアルキル基、０３〜Ｃ６シクロアルキルーＣＩ”　Ｃ
４アルキル基、フェニル基、フェニル−Ｃ，−Ｃ３アル
キル基、Ｃ００Ｒｓ基、Ｃ０Ｒ８基、Ｃ０ＮＲ１１Ｒ７
基又はＳＯ□Ｒ６基を示し、Ｒ１１およびＲ７はそれぞ
れ独立に水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、０３〜Ｃ６
シクロアルキル基、フェニル基又はフェニル−０１〜Ｃ
４アルキル基を示し、なお、ベンゼン環はメチル基又は
ハロゲン原子で置換されていることがあり、Ｒ２がＣ０
０Ｒｓ基又は５Ｏ２Ｒｓ基を示す場合にはＲ６は水素原
子を示さないＲ３は水素原子、直鎖又は枝分れ鎖のＣ，
−Ｃ６アルキル基又はベンゼン環に置換基を有すること
のあるフェニル−Ｃ１〜Ｃ３アルキル基を示し；Ａは次
式２又は３： ０ （式中のＲ８，Ｒ，およびＲＩＧのいずれか１個は水素
原子、Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル基、Ｃ３〜Ｃ４アルケニル基又はＣ３〜Ｃ４アルキニ
ル基を示し、Ｒ８，Ｒ，およびＲＩＧの他の２個はそれ
ぞれ独立に水素原子又はＣ，−Ｃ，アルキル基を示す）
で表わされる基を示す〕で表わされる新規な置換ＩＨイ
ンダゾールー３−カルボキシアミドおよびその医薬とし
て許容できる酸との付加塩が、「ニューロンの」　５−
ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）レセプタの極めて
強力で選択的な拮抗薬であることを見い出した。
本発明の好適例は式ｌで表わされ、式中のＲ３がＣ，−
Ｃ，アルキル基を示す化合物である。
また、本発明の好適例は式ｌで表わされ、式中のＲ８＋
　ＲｅおよびＲ３゜が水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル
基を示す化合物である。
式】で表わされる本発明化合物と医薬として許容できる
付加塩を形成することができる適当な酸は、例えば、塩
酸、硫酸、リン酸、硝酸、および有機酸、例えば、クエ
ン酸、フマル酸、７１ツイン酸、酒石酸、酢酸、安息香
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などで
ある。
式ｌで表わされる化合物のラセミ化合物ならひに（幾何
）異性体および個々の鏡像体は本発明の範囲内にある。
５−ＨＴ又は２−メチル−５−ＨＴによって誘発された
応答に対する式ｌで表わされる化合物の拮抗薬としての
活性はラットについてベツォルトヤーリッシュ（Ｂｅｚ
ｏｌｄ−Ｊａｒｉｓｈ）反射試験により測定した。　「
ニューロンの」　５〜Ｉ（Ｔレセプタに対する親和力は
神経芽腫細胞からの（３Ｈ）ＧＲ３８０３２Ｆの置き換
えによって測定した。
このタイプの５−ＨＴ−レセプタに対する拮抗薬として
の作用に基ついて、前記レセプタの興奮過度に起因する
症状を治療するために、ａ）胃腸系外因性因子、例えば
、ガン治療の結果である吐気および嘔吐又は内因性因子
、例えば、胃のもたれ（ｓｔａｔｉｓ）および偏頭痛（
ｍｉｇｒａｉｎｅ）、潰瘍、消化不良、痙慴、刺激反応
性腸症候群などにおいて、あるいはｂ）中種神経系（幻
覚、妄想、繰病、うつ病、不安、疼痛、吐気、不眠症の
改善などにおいて、あるいはＣ）心臓血管系、例えば、
脈管の痙縮、不整脈などにおいて、あるいはｄ）呼吸器
系（鼻の障害、気管の障害および肺の障害を含む）にお
いて、あるいはｅ）薬の乱用に起因する禁断症状を軽減
又は防止するために、本発明化合物を使用することがで
きる。
本発明化合物およびその塩は、投与に適した形態、例え
ば丸薬、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉剤、注射液な
どに、このために使用するのに好都合な技術によってす
ることができ、この際に適当な補助物質、例えば、固体
又は液体の担体材料を使用する。
本発明化合物の投与量は治療しようとする疾病のひどさ
および性質によって左右され、また投与３ 方法によって左右される。普通、投与量は０．０５〜２
０ｍｇ７日、好ましくは０．１〜Ｉ０ｍｇ７日の有効物
質である。
本発明化合物は類似化合物について既知である方法、例
えば、下記のａ　−ｃの方法で製造することができる： ａ）次式４： （式中のＲ，、Ｒ２およびｎは式１記載のものと同一の
もの、Ｘは求核性試薬によって置換できる原子団、例え
ば、ハロゲン原子を示す）で表わされる化合物を、次式
５： ％式％（５） （式中のＲ３は式ｌ記載のものと同一のもの、Ａ１■ は式Ｊ記載の基Ａと同一のもの又は保護基を除去した後
に式１記載の基Ａを生成する基を示す）で表わされる化
合物と反応させる。
この反応は適当な溶媒、例えば、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、塩化メチレンなどのなかで、塩基、
例えば、トリエチルアミン、ピリジンなどの存在下に、
０〜１００℃の温度において行うのが好ましい。
次式６ （式中のＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８，Ｒｈｏおよびｎは式
Ｉ記載のものと同一のものを示す）で表わされる本発明
化合物は、式４で表わされ化合物を次式７又は８・ Ｃ（Ｃ６Ｈ５）３ （式中のＲ３，ＲｇおよびＲｈｏは上述のものと同一の
ものを示す）で表わされる化合物と反応させ、次いで生
成した反応生成物から、例えば、酸性条件下に、あるい
は炭素上のパラジウムおよびギ酸アンモニウムによって
、好ましは（適当な溶媒中で、トリチル基を脱離させる
ことにより、特に良好な収率で得ることができる。
ｂ）次式９： （式中のＲ１１Ｒ３＋　ｎおよびＡは式ｌ記載のものと
同一のもの（たたし、基ＡにおけるＲ８は水素原子を示
さない）、Ｍはアルカリ金属原子を示す〕で表わされる
化合物を、次式： （式中のＲ２は式ｌ記載のものと同一のもの、Ｘは求核
性試薬によって置換できる原子団、例えば、沃素原子を
示す）で表わされる化合物と反応させる。この反応は溶
媒、例えば、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドな
どのなかで、０〜１５０’Ｃの温度で行うのが好ましい
。
ｅ）次式■０又はｌＩ。
７ （式中のＲ１１Ｒ２１Ｒ３＋　Ｒｓ＋　Ｒｈｏおよびｎ
は式１記載のものと同一のもの、Ｍはアルカリ金属原子
を示す）で表わされる化合物を、次式 （式中のＲ９は式１記載のものと同一のもの、Ｘは求核
性試薬によって置換できる原子団、例えはハロゲン原子
を示す）で表わされる化合物と反応させる。
８ （実施例） 次に本発明を実施例について説明する。
１．４　ｇ（７，９６ミリモル）の１−メチル−ＩＨ−
インダゾール−３−カルボン酸を５０−のクロロホルム
中に溶解した。これに１．７７ｎｌ（２４ミリモル）の
塩化チオニルを添加し、生成した混合物を１時間にわた
って沸騰させた。次いでこの混合物を真空蒸発した。残
留物にクロロホルムを添加し、生成した混合物を再び真
空蒸発した。残留物を４０−の塩化メチレン中に溶解し
、次いでトリエチルアミン１．２ｄ（８，７ミリモル）
および２（Ｗの塩化メチレン中のＮ−メチル−Ｎ−ＣＣ
４−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−５−イル）メチル〕−アミンとＮ−メチル−Ｎ−
（（５−メチル−１−トリフェニルメチル−ＩＨ−イミ
ダゾール−４−イル）メチル〕アミンとの混合物２．９
２　ｇ　（７，９６ミリモル）を添加した。生成した混
合物を室温で３０分間かきまぜた。次いで、この反応混
合物を水と一緒にして振盪した。この塩化メチレン溶液
を水洗し、乾燥し、真空蒸発した。この残留物について
、溶離液として塩化メチレン／エタノール（９５１５）
を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィーを行った
。Ｎメチル−Ｎ−［（４（又は５）−メチル−１−トリ
フェニルメチル−ＩＨ−イミダゾール−５（又は４）イ
ル）メチル〕−１−メチルーＩＨ−インダゾール−３カ
ルボキシアミドの異性体混合物２，１ｇを得た。
このようにして得た異性体混合物（２，１ｇ）を、酢酸
５０−と水５０−との混合物中に導入し、１時間沸騰さ
せた。次いで、この混合物を真空蒸発した。
この残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液および塩化メチ
レンと一緒にして振盪した。塩化メチレン層を分離し、
真空蒸発し、しかる後に残留物について、溶離液として
塩化メチレン／エタノール／アンモニア（９２／７．５
１０．５）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーを行った。良好な画分を蒸発した。残留物を酢酸エチ
ル中に溶解し、次いでアルコール性塩酸を添加した。固
体物質を吸引除去した後に、融点１９３〜１９４℃の所
望の塩酸塩１．０ｇを得た。
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３、基準：ＴＭＳ、添加剤ニ
トリエチルアミン）： １　１４０．５０ ２１３８．０８ ３１２４．１３ ４　１２２．４７ ５　１２２．２３ １４０．３１ １３７、９６ １２４、１０ １２２．２９ １２２．１２ ６１２７．２２ ７１０９．１４ ８　３６．７７ ９１６４．３５ １０　３６．０１ １２６．７７ １０９．１４ ３６．０１ １６３．５８ ３２、９４ １１　４５．３１ １２１３３．８７ １３　１３０．６４ １４　１２６．９０ １５　１０．８２ １１　４２．７０ １２１３３．３９ １３　１２９．２８ １４　１２５．３５ １５　１０．６２ １ ２種のアミド異性体の混合物；化学シフトは交換可能で
あった。若干のラインは幅が広かった。
同様にして次の化合物を得た： １、　　Ｎ−メチル−Ｎ−１＜４−メチル−Ｉｔ（−イ
ミダゾール５−イル）メチル）−１−アリル−ＩＨ−イ
ンダゾール−３−カルボキシアミド：融点１４２〜１４
３°Ｃ０１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３、基準：ＴＭＳ）
：１　１３９．８５ ２１３８．４３ ３　１２４．２８ ４　１２２．４１ ５１２２．１２ ６　１２６．７２ ７　１０９．３４ ８　５１．８４ ９１３２．１８ １０　１１７．９７ １１　１６３．５５ １２　３２．９０ １３　４２．９７　　Ｔ Ｉ４　１３３．５７　　Ｄ Ｉ５　１２９．００ １６　１２５．４０ １７　１０．６１　　Ｑ ２ １　１４０．１３　　Ｓ　　　７１０９．３４　　Ｄ　
　　１，３　４５．３９　　Ｔ２１３８．５６　　Ｓ　
　　８　５１．９６　　Ｔ　　　１４１３３．８３　０
３１２４．２８　　Ｓ　　　９１３２．１８　　Ｄ　　
　１５１３０．９０４１２２．５２　　Ｄ＃　　１０１
］、８．６３　　Ｔ　　　Ｉ６１２７．６０５１２２．
３２　　Ｄ＃　　］Ｉｌ１６４．１５　　Ｓ　　　１７
　１０．９２　　Ｑ６１２７．２５　　Ｄ＃　　１２　
３６．６５　０２種のアミド異性体の混合物；化学シフ
トは交換可能であった。若干のラインは幅が広かった。
２．２−メチル−Ｎ−＋（４−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール５−イル）メチルｌ−１−アリル−７−フルオロＩ
Ｈ−インダゾールー３−カルボキシアミド３ＣＮＭＲ（
ＣＤＣ，ｆ２３、基準：ＴＭＳ）：１　■２９．４４　
　Ｓ ２　１３８．９４　８ ３　１２８．０ＯＳ ４　１１８．２４　０ ５　１２２．７２　０ ６１１１．５１　０ 結合定数 Ｊ（７，Ｆ１ａ）・２４７．８ Ｊ（５，Ｆ１ａ）・　５．８ １１２９．８２　３ ２１３９．３９　３ ３１２８．１９　３ ４１１８．５３　　Ｄ ５１２３．０２　０ ６１１２．１４　　Ｄ 結合定数 Ｊ（７，Ｆ１ａ）・２４７．８　　Ｊ（６，Ｆ１ａ）・
１７．４　　Ｊ（１，Ｆ１ａ）・１２．４Ｊ（５，Ｆ１
ａ）・　５．Ｉ　　Ｊ（４，Ｆ１ａ）・４．４　　Ｊ（
３，Ｆ１ａ）・２．９２種のアミド異性体の混合物；化
学シフトは交換可能であった。若干のラインは幅か広か
った。
４３、０４ ＋３３．６６ １３０．４７ １２３．９０ １１．０２ 本、００ Ｊ（１，Ｆ１ａ）・１３．Ｉ Ｊ（３，Ｆ１ａ）・３．６ １３　４５．０４　　Ｔ １４　１３３．９６　０ １５　１３２．６Ｏ５ １６１２６，２１Ｓ １７　１１．３４　　Ｑ 本、００ ７１４８．１２ ８　５４．１７ ９　１３２．７２ ｔｏ　　１１７．９６ １１　１６２．８６ １２　３２．９５ Ｊ（６，Ｆ１ａ）・１７．４ Ｊ（４，Ｆ１ａ）・４．４ ７１．４８．１７　　Ｓ ８　５４．２１　　Ｔ ９　１３２．７８　　Ｄ １０　１１８．７９　　Ｔ Ｉｌ、　　１６３．９８　　Ｓ １２　３６．９８　　Ｑ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次式１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔上式において Ｒ＿１は直鎖又は枝分れ鎖のＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基
    、ハロゲン原子又はシアノ基を示し； ｎは０〜１の数を示し； Ｒ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿３
    〜Ｃ＿６アルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６アルキニル基、
    Ｃ＿３〜Ｃ＿６シクロアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿６シク
    ロアルキル−Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フェニル基、
    フェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基、ＣＯＯＲ＿６基
    、ＣＯＲ＿６基、ＣＯＮＲ＿６Ｒ＿７基又はＳＯ＿２Ｒ
    ＿６基を示し、Ｒ＿６およびＲ＿７はそれぞれ独立に水
    素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿６シ
    クロアルキル基、フェニル基又はフエニル−Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４アルキル基を示し、またベンゼン環はメチル基又は
    ハロゲン原子で置換されていることがあり、Ｒ＿２がＣ
    ＯＯＲ＿６基又はＳＯ＿２Ｒ＿６基を示す場合にはＲ＿
    ６は水素原子を示さない； Ｒ＿３は水素原子、直鎖又は枝分かれ鎖のＣ＿１〜Ｃ＿
    ６アルキル基又はベンゼン環に置換基を有することのあ
    るフェニル−Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルキル基を示し； Ａは次式２又は３： ▲数式、化学式、表等があります▼（２）▲数式、化学
    式、表等があります▼（３） （式中のＲ＿８、Ｒ＿９およびＲ＿１＿０のいずれか１
    個は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ
    ＿６シクロアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿４アルケニル基又
    はＣ＿３〜Ｃ＿４アルキニル基を示し、Ｒ＿８，Ｒ＿９
    およびＲ＿１＿０の他の２個はそれぞれ独立に水素原子
    又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基を示す）で表わされる基
    を示す〕で表わされる置換１Ｈ−インダゾール−３−カ
    ルボキシアミドおよびその医薬として許容できる酸との
    付加塩。 ２、有効物質として請求項１記載の化合物を少なくとも
    １種含有することを特徴とする５−ヒドロキシトリプタ
    ミン拮抗薬。 ３、請求項１記載の化合物を投薬に適した形態にするこ
    とを特徴とする請求項２記載の５−ヒドロキシトリプタ
    ミン拮抗薬の製造方法。 ４、次式４： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中のＲ＿１，Ｒ＿２およびｎは請求項１記載のもの
    と同一のもの、Ｘは求核性試薬によって置換できる原子
    団を示す）で表わされる化合物を、次式５： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中のＲ＿３は請求項１記載のものと同一のもの、Ａ
    ＿１は請求項１記載の基Ａと同一のもの又は保護基を除
    去した後に請求項１記載の基Ａを生成する基を示す）で
    表わされる化合物と反応させることを特徴とする請求項
    １記載の化合物の製造方法。 ５、次式９： ▲数式、化学式、表等があります▼（９） （式中のＲ＿１，Ｒ＿３，ｎおよびＡは請求項１記載の
    ものと同一のもの（ただし、基ＡにおけるＲ＿９は水素
    原子を示さない）、Ｍはアルカリ金属原子を示す〕で表
    わされる化合物を、次式：Ｒ＿２−Ｘ （式中のＲ＿２は請求項１記載のものと同一のもの、Ｘ
    は請求項４記載のものと同一のものを示す）で表わされ
    る化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載の
    化合物の製造方法。 ６、次式１０又は１１： ▲数式、化学式、表等があります▼（１０） ▲数式、化学式、表等があります▼（１１） （式中のＲ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿８，Ｒ＿１＿０
    およびｎは請求項１記載のものと同一のものを示す）で
    表わされる化合物を、次式： Ｒ＿８−Ｘ （式中のＲ＿８は請求項１記載のものと同一のもの、Ｘ
    は請求項４記載のものと同一のものを示す）で表わされ
    る化合物と反応させることを特徴とする請求項１記載の
    化合物の製造方法。 ７、次式６： ▲数式、化学式、表等があります▼（６） （式中のＲ＿１，Ｒ＿２，Ｒ＿３，Ｒ＿８，Ｒ＿１＿０
    およびｎは請求項１記載のものと同一のものを示す）で
    表わされる置換１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシア
    ミドを製造するに当り、 次式４： ▲数式、化学式、表等があります▼（４） （式中のＲ＿１、Ｒ＿２およびｎは上述のものと同一の
    もの、Ｘは請求項４記載のものと同一のものを示す）で
    表わされる化合物を、次式７又は８： ▲数式、化学式、表等があります▼（７） ▲数式、化学式、表等があります▼（８） （式中のＲ＿３、Ｒ＿８およびＲ＿１＿０は上述のもの
    と同一のものを示す）で表わされる化合物と反応させ、
    次いでトリチル基を脱離させることを特徴とする置換１
    Ｈ−インダゾール−３−カルボキシアミドの製造方法。
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