JPH03173819A - 排尿障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は６−　（（３−（４−（２−メトキシフェニル
）　−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ）−１，
３−ジメチルウラシル（ウラピジルともいう）又はその
薬学的に許容しつる酸付加塩の有効量を含有する排尿障
害治療剤に関する。

〔従来の技術〕

排尿障害には排尿困難、頻尿、夜尿症、尿失禁、残尿感
、急性尿量などがある。これらは、前立腺肥大症、自律
神経失調、尿路の器質的障害、感染菌による腎炎・膀胱
炎など種々の理由により生じる。

上記排尿障害のうち、交感神経の緊張亢進及び前立腺の
肥大により引き起こされる排尿障害と尿路系におけるα
、受容体を介する平滑筋の収縮とが深く関連しているこ
とが明らかにされている（例えば山口ら、医薬ジャーナ
ルＶｏＱ、２４、Ｎα１２．１９ｇ＆／ｐ、２６６１）
。

またヒトの前立腺肥大症では、前立腺の肥大に伴って、
前立腺におけるα、受容体の感受性には変化が見られず
、その分布密度が著しく増加することから、α１受容体
の分布密度の増加が排尿抵抗を亢進させることが示唆さ
れている（構出ら二日本泌尿器学会誌、第７６巻、３２
５−３３７頁、１９８５年）。

また、α１受容体遮断剤としてすでに降圧剤に用いられ
ているプラゾシンを前立腺肥大症や交感神経系の緊張に
より引き起こされる排尿障害の治療剤として臨床評価を
行ない、その有効性も認められつつある（山口ら：医学
と薬学、第１９巻、４１１〜４２９頁、１９８８年）。

更にまた、緩除な抗高圧作用を有するプラゾシン類似化
合物（特公昭６１−４０２２９号）が排尿機構で重要な
役割を占める部位においてα、受容体遮断作用を有する
ことが見出され、降圧剤のみならず排尿障害治療剤とし
ても有用であることが提案されている（特開昭６４−２
６５１７号）。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、これらのα□受容体遮断剤は、排尿機構で重要
な役割を果す尿路系組織中のα１受容体ばかりでなく、
血管に分布するα１受容体をも遮断する、すなわち選択
性が劣るので、起立性低血圧などの副作用を引き起こす
ことが問題となっている。

そこでこのような起立性低血圧などの副作用を伴わない
排尿障害治療剤が求められるのであるが、このためには
血管に分布するα１受容体への選択性が低く、前立腺、
内尿動括約筋、膀胱三角部など下部尿路系に分布するα
１受容体への選択性が高いα、受容体遮断剤が見出され
たならば上記した副作用のない排尿障害治療剤が入手で
きるであろう、したがって、このような性質を有するα
１受容体遮断剤であって排尿障害治療剤として有用な医
薬の開発が求められている。

〔課題を解決するための手段〕

上記した課題を解決するために本発明者らが鋭意研究し
た結果１次の式〔１） で表される６−［［３−［４−（２−メトキシフェニル
）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ）−１，３
−ジメチルウラシルが尿路系組織中のα１受容体に選択
的に作用するものであることを見出し、この化合物が上
記した副作用を伴うことなく排尿障害治療剤として有用
であることを明らかにして本発明を完成させたものであ
る。

すなわち本発明は、上記の式（Ｉ）で表される６−［（
３−（４−（２−メトキシフェニル）−Ｉ−ピペラジニ
ル］プロピル〕−アミノ〕−１゜３−ジメチルウラシル
又はその薬学的に許容しうる酸付加塩の有効量を含有す
る排尿障害治療剤に関するものである。

上記した式ＣＩ）の６−　（（３−（４−（２−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ
）−１，３−ジメチルウラシル体は、クレム（Ｋ　ｒ　
Ｋｌｅｍｎ＋）らによって見出された既知化合物であっ
て、米国特許第３，９５７，７８６号明細書において高
血圧症治療剤としての有用性の開示と共に提案されたも
のである。しかしながら、この化合物が、尿路系組織中
のα、受容体に選択的に作用し、排尿障害治療剤として
の有用性を有することを見出したことは新知見である。

本発明者らは、上記した式ＣＩ）の６−　［Ｃ３−（４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕プロ
ピル〕−アミノ）−１，３−ジメチルウラシルについて
その血管に分布するα、受容体の遮断作用及び下部尿路
系に分布するα１受容体の遮断作用を試験し、両者を比
較することによってα１受容体遮断作用の組織選択性を
検討した。

その結果上記化合物が下部尿路系に分布するα１受容体
を選択的に遮断する作用を有することを見出したのであ
る。したがって上記化合物は排尿障害治療剤として用い
られているプラゾシンなどのα、受容体遮断剤とは異な
り起立性低血圧などの副作用を伴うことなしに目的の排
尿障害の治療剤として用いうるものである。

式（１）で表される化合物の酸付加塩としては、例えば
塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩などの鉱酸塩
、シュウ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩
などの有機酸塩が挙げられる。

本発明の排尿障害治療剤は、例えば錠剤、カプセル剤、
顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口投与、坐剤な
どによる非経口投与、注射剤による静脈注射や皮下注射
のような投与方法、或いは軟膏剤などによる経皮投与の
方法で投与することができる。

錠剤の場合は活性成分のほかに補助成分と一緒に圧縮ま
たは成型して作られる。この補助成分としては薬学的に
許容される賦形剤、例えば結合剤（例：トウモロコシで
ん粉）、充填剤（例：ラクトース、微結晶性セルロース
）、崩壊剤（例：でん粉グリコール酸ナトリウム）また
は滑沢剤（例ニステアリン酸マグネシウム）を用いるこ
とができる。また錠剤をコーティングしてもよい。

シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合１例え
ば懸濁化剤（例：メチルセルロース）。

乳化剤（例：レシチン）、保存剤などを用いて慣用の方
法により調製することができる。

注射用に調製する場合、溶液、懸濁、油性または水性乳
濁液の形態でもよく、懸濁液安定剤または分散剤などを
含有してもよい。

薬剤の正確な投与用量は、投与形態、患者の症状、年令
、体重により異なるが経口投与の場合、成人で１日当た
り０．１　　ｍｇ　〜３００ｍｇを１〜３回に分けて投
与するのがよい。

〔実施例〕

以下の実施例において式（１）で示される６−（（３−
（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル〕
プロピル〕−アミノ）−１，３−ジメチルウラシルが、
下部尿路系に分布するα１受容体を選択的に遮断する作
用を示し、これが下部尿路系のα１受容体の活性亢進が
原因で起る排尿障害の治療に起立性低血圧などの副作用
を伴うことなしに有効に利用しうろことを説明する。

なお以下の実施例においては１式（１）で示される化合
物の効果を既知の薬剤であるプラゾシンと比較して示し
た。

（実施例１） 体重２．２〜２．５ｋｇの雄の白色のウサギにベンドパ
ルビタール（アボット社製のネンブタール）を体重１ｋ
ｇあたり３５ｍｇの投与量で静脈内に注射し麻酔下に放
血致死させ、直ちに胸部大動脈及び膀胱を摘出し、改変
クレブス液内に浸した。脂肪及び余分な結合組織を除い
たのち、胸部大動脈からラセン状の切片（３Ｘ１５ｍｍ
の大きさ）を。

また膀胱の一部である膀胱三角部からは縦方向に切断し
た切片（３Ｘ　１５ｍｍの大きさ）をそれぞれ作製し、
標本とした。胸部大動脈からのラセン状の切片は内皮細
胞由来の血管拡張因子の影響を除くため、それに付着し
ている内皮細胞をていねいに除去した。

標本はそれぞれ、改変クレブス液（９５ＶｏＱ％の酸素
及び５ＶｏＱ％の炭酸ガスを含む混合ガスが通気され、
３７℃に保温されている）２０ｍＮを満たした。ｒｇａ
ｎ　ｂａｔｈ内に垂直に懸垂し、その他端は張力測定用
トランスデユーザー（日本光電工業（株）製、ＴＢ−６
１１Ｔ型）に接続し、張力の変化をペン書きオシログラ
フ（日本光電工業（株）製、Ｗ　ｉ　−６８１Ｇ型）上
に記録した。なおここで用いた改変クレブス液の組成は
ＮａＣＱｌ　１５．０、Ｋ（１！　　　４．７、ＭｇＳ
Ｏ４−７Ｈ，０１，２、Ｃａ　ＣＱ　２　・２　Ｈｘ　
Ｏ２，５、Ｋ　Ｈｘ　Ｐ　Ｏ４１，２，ＮａＨＣｏ、　
　２！５．０、ブドウ糖１０．０（濃度はいずれもｍＭ
）で、更にβ受容体遮断剤であるプロプラノロール（シ
グマ社＄１）１０−”Ｍを含むものである。負荷張力は
胸部大動脈を標本としたときは２ｇ重、膀胱三角部を標
本としたときは１ｇ重になるように調整し、実験開始前
６０分以上放置した。その間２０分ごとにｏｒｇａｎ　
ｂａｔｈ内の改変クレブス液を交換した。

先ず、ノルアドレナリン（シグマ社製、１０−’〜１０
−’Ｍ）を各標本にそれぞれ累積的に添加し、ノルアド
レナリンに対する濃度−反応曲線（これから５０％有効
濃度Ｅ　Ｄｓ、を求める）を作成した。

次いで試験薬剤のα１受容体遮断作用を調べるため式（
１）で示される化合物の存在下、及び比較薬剤としての
プラゾシンの存在下に同様にノルアドレナリンを各標本
にそれぞれ累積的に添加し、ノルアドレナリンの濃度−
反応曲線を得、その結果を５ｃｈｉｌｄ　ｐｌｏｔ　し
てＰＡ２　値（ノルアドレナリンによる５０％収縮を２
倍だけ高濃度側へ平行移動させるのに必要な遮断剤の濃
度の対数の逆数）を求めた。第１表にその結果を示す。

式ＣＩ〕で表される化合物は膀胱三角部において、より
大きなＰＡｚ値を示した。すなわちより低い濃度でノル
アドレナリン収縮を抑制した。これに比較して胸部大動
脈においてはＰＡｚ値は小さかった。すなわち胸部大動
脈では比較的高い濃度でしかノルアドレナリン収縮を抑
制しないので。

式〔■〕で表される化合物の膀胱三角部への選択性は胸
部大動脈のそれより約９倍高いと言える。

なお比較薬剤のプラゾシンは膀胱三角部よりも胸部大動
脈を標本としたときに大きなＰＡ２値が得られ、したが
って膀胱三角部に対してよりも胸部大動脈への選択性の
ほうが高いことがわかる。

以下余白 第１表 αｌ 受容体遮断作用の選択性比較 本　結果は平均値（±標準誤差）で示した。

＊＊活性比は膀胱三角部を標本としたときのＰＡｚと胸
部大動脈を標本としたときのｐＡｚ（いずれも濃度に換
算）を比率で示した。

（実施例２） 尿時の　大　胱内圧に及ぼす試　薬剤の効果ラットを用
いて排尿時の最大膀胱内圧の変化に及ぼす試験薬剤の効
果を検討した。

体重３００〜３５０ｇの健常な雄のラットをウレタン麻
酔下に開腹し、膀胱を露出させ、その頂部に小孔を開は
ポリエチレンチューブを挿入し、結紮した。

ポリエチレンチューブの他端は三方コックを連結し、そ
の一方は低圧トランスデユーサ−に接続して膀胱内圧の
変化をポリグラフで記録し、他方はインフュージョンポ
ンプに連結し、そこから０．０５ｍ１／分の流速で生理
食塩水を持続注入した。

先ず、生理食塩水の持続的注入の開始から１回目の排尿
がｌ！察される時の最大膀胱内圧を測定した。一定時間
経過したのち、次に、試験薬剤（式（１）の化合物）及
び比較のためのプラゾシンを５ｗｔ％ブドウ糖液で希釈
し、生理食塩水の持続的注入開始と同時に、これを大腿
静脈を介してラットに投与し、同様に１回目の排尿が観
察される時の最大膀胱内圧を測定した。なお、蓄尿の影
響を除くためにあらかじめ輸尿管は結紮し、その腎臓側
で切断した。

血圧の測定は、頚動脈にポリエチレンチューブの一端を
挿入して結紮し、他端を血圧測定用トランスデユーサ−
に接続し、変化を記録することによって行い、膀胱内圧
の測定と同時に行った。

第２表は薬剤投与後の１回目の排尿が観察される時の最
大膀胱内圧及び血圧の変化を、薬剤投与前に対する比率
（％）で示したものである。

第２表の結果から、比較薬剤のプラゾシンは試験した投
与量では持続的に血圧を低下させるものの、排尿時の最
大膀胱内圧を低下させないのに対し１式（Ｉ）の化合物
は一過性の血圧低下を伴う傾向であるものの、最大膀胱
内圧を低下させる効果、すなわち排尿促進効果を有する
ことが明らかである。

以下余白 第２表　最大膀胱内圧、血圧に及ぼす効果本化合物　投
与量　　　膀胱内圧　　　血圧降下μｇ／ｋｇ　　　　
　　　％　　　　　　％（Ｉ）　　　　３　　　　１０
５　　　’　　　　０（±５） ３０　　　　９３　　　　　４．８ （±８）　　　　（±１．２） １００８９１６．１ （±４）　　　　（±１．５） ブラソフ　　３　　　　１０２　　　　２３．６ン　　
　　　　　　　　　　　　　　　（±８）　　　　　　
　（±３．６）ブドウ糖　　　　　　　１０４　　　　
　　０（５％）　　　　　　　　　　（±４）〔発明の
効果〕 式（１）で表される６−［（３−（４−（２−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル）プロピル〕−アミノ］
−１，３−ジメチルウラシル又はその薬学的に許容しう
る酸付加塩は、血管に分布するα、受容体よりも下部尿
路系に分布するα１受容体を選択的に遮断する作用を有
することから。

下部尿路系のα１受容体の活性亢進が原因で起る排尿障
害の治療に有用で、しかも起立性低血圧などの副作用も
少ないことが期待される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕 で表される６−〔〔３−〔４−（２−メトキシフェニル
   ）−１−ピペラジニル〕プロピル〕−アミノ〕−１，３
   −ジメチルウラシル又はその薬学的に許容しうる酸付加
   塩の有効量を含有する排尿障害治療剤。