JPH0354652B2 - - Google Patents

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JPH0354652B2
JPH0354652B2 JP57216765A JP21676582A JPH0354652B2 JP H0354652 B2 JPH0354652 B2 JP H0354652B2 JP 57216765 A JP57216765 A JP 57216765A JP 21676582 A JP21676582 A JP 21676582A JP H0354652 B2 JPH0354652 B2 JP H0354652B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬上有用なα−アリールアルカン
酸の製造に利用しうる光学活性ケトンの製造方法
に関するものである。特に、本発明は実質上光学
的に純粋な光学活性α−アリールアルカン酸の立
体選択的製造に利用できるケトンの製造方法に関
するものである。
多くのα−アリールアルカン酸（すなわち２−
アリールアルカン酸）が記載かつ開発されてお
り、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を示す
薬剤として有用であることが判明している。たと
えば米国特許第3385386号明細書は抗炎症活性に
つき有用な或る種の２−フエニルプロピオン酸を
記載している。そこに記載された特記すべき化合
物は２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン
酸であり、イブプロフエンとして一般的に知られ
ている。米国特許第3600437号明細書は２−（３−
フエノキシフエニル）−および２−（３−フエニル
チオフエニル）アルカン酸を関連化合物のうち特
に詳細に記載している。そこに記載された特記す
べき化合物は、２−（３−フエノキシフエニル）
プロピオン酸であり、これは一般にフエノプロフ
エンとして知られる。米国特許第3624142号明細
書は（フルオロ置換ビフエニル）アルカン酸を記
載しており、そのうち特に２−（4′−フルオロ−
４−ビフエニリル）プロピオン酸が挙げられる。
米国特許第3755427号明細書は他のフルオロ置換
ビフエニルプロピオン酸を記載しており、そのう
ち２−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロ
ピオン酸が挙げられ、これはフルルビプロフエン
として知られる。米国特許第3904682号明細書は
化合物２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
ピオン酸を記載しており、そのｄ−異性体ｄは一
般にナブロキセンとして知られ、有力な抗炎症性
化合物である。関連する化合物は、ベルギー特許
第747812号明細書に記載されている。米国特許第
3912748号明細書は抗炎症活性、解熱活性および
鎮痛活性を有する５−および６−ベンゾキシアゾ
イルアルカン酸を記載している。これらの化合物
のうち、注目されるものは２−（４−クロルフエ
ニル−５−ベンゾキシアゾイル）プロピオン酸で
あり、一般にベノキサプロフエンとして知られ
る。すなわち、極めて多種類の有用なα−アリー
ルアルカン酸が公知であることが判るであろう。
その他公知の有用なα−アリールアルカン酸の
例は６−クロル−α−メチル−9H−カルバゾー
ル−２−酢酸（カルプロフエン）、α−メチル−
9H−フルオレン−２−酢酸（シクロプロフエ
ン）、３−クロル−α−メチル−４−（２−チエニ
ルカルボニル）−ベンゼン酢酸（クリプロフエ
ン）、α−メチル−３−フエニル−７−ベンゾフ
ラン酢酸（フラプロフエン）、４−（１，３−ジヒ
ドロ−１−オキソ−2H−イソインドール−２−
イル）ベンゼン酢酸（インドプロフエン）、３−
ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（ケトプロ
フエン）、３−クロル−４−（２，５−ジヒドロ−
1H−ピロール−１−イル）ベンゼン酢酸（ビル
プロフエン）、α−メチル−４−（２−チエニルカ
ルボニル）ベンゼン酢酸（スプロフエン）および
それらに関連する化合物である。さらに、或る種
のピレスロイド型殺虫剤は、光学活性α−アリー
ルアルカン酸たとえばα−（４−クロルフエニル）
イソバレリン酸、α−（４−ジフルオロメトキシ
フエニル）イソバレリン酸などをその組成物中に
利用する。
この種のα−アリールアルカン酸の多くの製造
方法も既に文献に記載されている。これらの方法
は、前期の特許明細書、その他の特許明細書なら
びに非特許文献に記載されている。たとえば、米
国特許第4135051号明細書は三価タリウム塩を反
応体として使用する多くの有用なアリールアルカ
ン酸のエステル先駆体を製造する方法を記載して
いる。この種の方法は、使用するタリウム塩が毒
性薬品であつて、最終生成物から除去せねばなら
ないという欠点を有する。米国特許第3975431号
明細書は、グリシドニトリルからのエノールアシ
レートを介するα−アリールアルカン酸の製造方
法を記載している。米国特許第3658863号、第
3663584号、第3658858号、第3694476号および第
3959364号はアリールアルカン酸を製造する種々
のカツプリング法を記載している。極く最近、
1980年９月24日付けで公開された英国特許公報第
2042543号（1980年２月20日付けで出願された特
許出願第8005752号に対応する）明細書は、酸性
のアルコール媒体中における触媒誘発転位のため
の金属触媒を使用するα−ハロアルキルアリール
ケトンからのアリールアルカン酸のエステル先駆
体を製造する方法を記載しており、触媒は有機お
よび／または無機アニオン銀（）塩である。大
規模の方法における金属触媒、特に銀を使用する
ことに関連した高コストは、この種の方法に対す
る固有の欠点である。1981年２月23日付出願のヨ
ーロツパ特許出願第8120021035号（1981年９月２
日付けで公開された特許公開第0034871号）明細
書は、ルイス酸（たとえば、銅および亜鉛の塩な
どを含む）の存在下におけるα−ハロケタールの
転位を介するα−アリールアルカン酸のエステル
の製造方法を記載している。さらに、
Tetrahedron Letters、第22巻、第43号、第4305
〜4308頁（1981）の最近の論文は、アリール基の
１，２−転位によるα−スルホニルオキシアセタ
ールの加水分解を介するα−アリールアルカン酸
の製造方法を記載している。
上記の方法は多くの点において有用であるが、
上記した種類のα−アリールアルカン酸の簡単か
つ経済的な製造方法につき、まだ要望が残されて
いる。さらに、多くのα−アリールアルカン酸の
光学活性特性に鑑み、医薬活性お全部または主要
部を示すようなα−アリールアルカン酸の所望の
光学活性異性体を製造する立体選択的方法を有す
ることが有利である。たとえば、異性体ｄ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は
対応するｌ−異性体よりも医薬的に活性であり、
したがつてｄ−異性体を直接に製造する立体選択
的方法を開発することが望ましい。この種の方法
は、その後にｄ−およびｌ−異性体を分割する必
要性がない。分割工程の除去は、材料費ならびに
製造労力および装置使用において相当な経済的節
約をもたらす。これらの節約は、医薬用途につき
実質的に純粋な光学的活性異性体の形で認可され
ていたような化合物〔たとえばｄ−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸〕について
特に顕著である。
本発明は、光学活性α−アリールアルカン酸ま
たはそのエステル、オルトエステルもしくはアミ
ドの製造に利用可能な光学活性ケトンの製法、即
ち所定の有機金属化合物、たとえばアリールマグ
ネシウムグリニヤール試薬を光学活性なハロゲン
化アシル、アシルアミン、または酸無水物と接触
させることからなり、前記ハロゲン化アシル、ア
シルアミンまたは酸無水物は所定の離脱基
（leaving group）によつて置換されている。
本発明により合成されたケトン基をケタール化
させ、生成された基質を転位かつ加水分解させて
所望の光学活性α−アリールアルカン酸を得るこ
とができる。この方法の転位工程の際、離脱基は
基質から解離し、アリール基がα位置に移動して
それにより転位された光学活性のα−アリールア
ルカン酸を生成する。上記の方法は、アリールマ
グネシウムグリニヤール試薬を光学活性α−スル
ホニルオキシルアシルハロゲン化物と反応させて
対応するアリールα−スルホニルオキシアルキル
ケトンを生成させることにより例示される。
本発明により生成される光学活性のケトンは前
記した所望の光学活性α−アリールアルカン酸ま
で変換させることができる。
本発明で生成された光学活性ケトンは、ケトン
の不斉炭素原子において所望の立体化学配置を保
持しうる条件下でケタール化にかけることができ
る。たとえば、酸触媒の条件下におけるオルトエ
ステルでのケトンのケタール化は、所望の光学活
性ケタールを与えると共に、不斉炭素原子におけ
る所望の配置を保持する。次いで、ケタールの加
溶媒分解転位は所望のα−アリールアルカン酸ま
たはそのエステル、オルトエステルもしくはアミ
ドを生成する。置換されたハロゲン化アシルまた
はアシルアミンもしくは酸無水物の光学配置を適
当に選択すれば、転位工程の際単一逆転において
所望お光学活性α−アリールアルカン酸を製造す
ることが可能である。
さらに上記の光学活性ケトをケタール化工程に
かけて、ケトンの不斉炭素原子における配置の逆
転をもたらすこともできる。たとえば、アルカリ
金属アルコキシドまたはアリールオキシドによる
ケトンの処理は、典型的には不斉炭素原子におけ
る絶対配置が逆転されたケタールを与える。その
後の加溶媒分解転位は不斉炭素原子におけるさら
に逆転をもたらして、所望のα−アリールアルカ
ン酸またはそのエステル、オルトエステルもしく
はアミドのその他光学活性異性体を生成し、ただ
しここで両者の場合出発ケトンは同一とする。し
かしながら、出発ハロゲン化アシル、アシルアミ
ンもしくは酸無水物の絶対配置を適当に選択する
ことにより、反応順序がそれぞれの場合所望のα
−アリールアルカン酸を生成するようにさせるこ
とが可能である。
上記の光学活性ケトンを対応するアリールアル
カノールまで還元し、次いでこれを加熱溶媒分解
転位にかけて転位アルデヒドを生成させることも
できる。次いで、このアルデヒドを当業界で慣用
の酸化法により所望の光学活性α−アリールアル
カン酸まで転換させることができる。
本発明は具体的には式： の化合物を製造方法に関し、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の有機金属化合物を式： のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物と接触させることからなり、上記式中Arは
アリールであり、Ｍはカドミウム、銅（）、マ
ンガン、マグネシウムもしくは亜鉛であり、
M′は銅（）もしくはリチウムであり、R1はア
ルキルまたはシクロアルキルであり、Ｘはハロゲ
ンであり、Ｙはハロゲン、または式： （ここで、R′およびR″はアルキルもしくはアリ
ールであるか、またはＮと一緒になつて１−イミ
ダゾリル基、１−モルホリル基を形成する）の基
またはアシルオキシであり、Ｚはハロゲン原子、
またはアルキル、アリールもしくはアラルキルス
ルホニルオキシ基、水酸基または被保護水酸基で
ある。本発明において、現在好適な具体例は式
ArMXの有機金属化合物、好ましくはマグネシ
ウムグリニヤール試薬およびハロゲン化アシルの
使用を特徴とする。
上記置換スルホニルオキシ基は 〔式中、R2はアルキル、アリールまたはアラル
キルである〕 の基である。
Arが６−メトキシ−２−ナフチルである場合、
光学活性の置換ハロゲン化アシルを使用すること
が望ましい。
他の面において、本発明は式： の化合物の単一立体異性体をこの化合物のその他
任意の立体異性体の実質的不存在下に製造する方
法に向けられ、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の有機金属化合物を式： 〔式中、Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、ＹおよびＺは上
記の意味を有する〕 の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもし
くは酸無水物と接触させることからなつている。
なお、式： の化合物のケタノールの単一立体異性体をこのケ
タールのその他任意の立体異性体の実質的不存在
下に製造することができ、ここでケタールの単一
立体異性体は予備選択された絶対配置を有し、こ
の方法は予備選択された絶対配置を有する化合物
の立体異性体を、この化合物のその他任意の立体
異性体の実質的不存在下に、予備選択された絶対
配置を維持するのに有効なケタール化剤と接触さ
せることからなり、ここでAr、R1およびＺは上
記に定義した通りである。この方法は、特にケタ
ール化をトリアルキルオルトエステル、たとえば
オルト蟻酸トリメチルまたは多価アルコール、た
とえばエチレングリコールを用いて酸触媒の存在
下に行なうことを特徴とする。
また、上記ケトンを用いて式： のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドを製造することが
できる。
即ち、このケトンを式： 〔式中、R5およびR6はアルキル、アリールもし
くはアラルキル基であり、必要に応じ同一でも異
なつてもよく、または一緒になつて２〜８個の炭
素原子を有するアルキレンである〕 の第１ケタールを生成させるのに有効なケタール
化剤と接触させ、第１ケタールのα位置に離脱基
を再生させて式： の第２ケタールを生成させ、この第２ケタールを
α−アリールアルカン酸、またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドまで転位させ、か
つ必要に応じ生成された任意のエステル、オルト
エステルまたはアミドを対応するα−アリールア
ルカン酸まで加水分解することからなつている。
また、上記ケトンを用いて、式： のα−アリールアルカン酸の立体異性体またはそ
のエステル、オルトエステルもしくはアミドをα
−アリールアルカン酸のその他任意の立体異性体
またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミドの実質的不存在下に製造することができる。
この方法は本発明によるアリールアルキルケト
ンの単一立体異性体を前記アリールアルキルケト
ンのその他任意の立体異性体の実質的負不存在下
に生成させ〔上記式中、Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、
ＹおよびＺは上記に定義した通りである〕、アリ
ールアルキルケトンの単一立体異性体をケタール
化させて、アリールアルキルケタールの単一立体
異性体をこのアリールアルキルケタールをその他
任意の立体異性体の実質的不存在下に生成させ、
このアリールアルキルケタールの単一立体異性体
を転位させてα−アリールアルカン酸の単一立体
異性体またはそのエステル、オルトエステルもし
くはアミドを前記α−アリールアルカン酸、また
はそのエステル、オルトエステルもしくはアミド
のその他任意の立体異性体の実質的不存在下に生
成させ、かつ必要に応じ生成されたエステル、オ
ルトエステルまたはアミドを対応するα−アリー
ルアルカン酸まで加水分解させることからなつて
いる。
Ｚにより例示される現在好適な離脱基はハロゲ
ンもしくは式： 〔式中、R2はアルキル、アリールまたはアラル
キルである〕 のスルホニルオキシ基である。
さらに本発明方法によるケトンを用いて、式： のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドと立体異性体をこ
のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドのその他任意の立
体異性体の実質的不存在下に製造することができ
る。
この方法は、上記ケトンを式： 〔式中、R5およびR6はアルキル、アリールもし
くはアラルキルであり、必要に応じ同一でも異な
つてもよく、または一緒になつて２〜８個の炭素
原子を有するアルキレンである〕 の光学活性な第１ケタールを生成させるのに有効
なケタール化剤と接触させ、第１ケタールのα位
置に離脱基を再生させて式： の光学活性な第２ケタールを生成させ、この光学
活性な第２ケタールをα−アリールアルカン酸の
立体異性体またはそのエステル、オルトエステル
もしくはアミドまで転位させ、必要に応じ生成さ
れた任意のエステル、オルトエステルましくはア
ミドを対応するα−アリールアルカン酸まで加水
分解することからなつている。
本発明の方法は、出発物質として式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ （） 〔式中、Arはアリール部分であり、Ｍはカドミ
ウム、銅（）、マンガン、マグネシウムもしく
は亜鉛であり、M′は銅（）もしくはリチウム
であり、Ｘはハロゲン原子である〕 の有機金属化合物を使用する。本発明に有用なそ
の他の出発物質は、置換されたハロゲン化アシ
ル、アシルアミンもしくは酸無水物であり、これ
らは一般式： 〔式中、R1はアルキルもしくはシクロアルキル
であり、Ｙはハロゲンまたは式： （式中、R′およびR″はアルキルもしくはアリー
ルであるか、またはＮと一緒になつて１−イミー
ルであるか、またはＮと一緒になつて１−イミダ
ゾリル基、もしくは１−モルホリル基を形成す
る）の基またはアシルオキシであり、Ｚは前記所
定の基である〕 のラセミ化合物または光学活性化合物とすること
ができる。現在好適な離脱基は、Ｚをハロゲンま
たは式： 〔式中、R2はアルキル、もしくはアラルキルで
ある〕 のスルホニルオキシ基とするものである。
本発明では、前記アルキルは１〜18個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基を包含
プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチ
ル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、デ
シル、ドデシルおよびオクタデシルが挙げられ
る。１〜８個の炭素原子を有するようなアルキル
基、殊に１〜４個の炭素原子を有するものが現在
好適である。アルケニル基は２〜８個の炭素原子
を有し、直鎖および分枝鎖状のものであつて、た
とえばビニル、アリル、メタアリル、ブテニル、
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニ
ルおよびそれらの異性体型である。アルキニル基
は２〜８個の炭素原子を有する直鎖および分枝鎖
のものを包含し、たとえばエチニル、プロピニ
ル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチ
ニル、オクチニルおよびそれらの異性体型であ
る。シクロアルキル基は３〜15個の酸素原子を有
するものを包含し、たとえばシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
１−シクロヘキセニル、メチルシクロヘキセニ
ル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シル、シクロウンデシル、シクロドデシルおよび
シクロペンタデシルである。３〜８個の炭素原子
を有するシクロアルキル基が現在好適である。考
えられるアリールおよびアラルキル基は芳香族基
であつて、一般にたとえばトリル、キシリル、ベ
ンジル、フエネチル、フエニルプロピル、ベンズ
ヒドリルなどが例として挙げられ、さらに融合お
よび架橋した環構造、たとえばｄ−10−カンホリ
ル、インダニル、インデニル、ナフチル、ナフチ
ルメチル、アセナフチル、フエナンチル、シクロ
ペンタノポリヒドロフエナンチル、アダンマンタ
ニル、ビシクロ〔３：１：１〕ヘプチル、ビシク
ロ〔２：２：２〕オクチルなどが挙げられる。上
記のものは全て未置換であつても置換されていて
もよく、置換基としては１個もしくはそれ以上の
非妨害性置換基、たとえばヒドロキシもしくはヒ
ドロキシ誘導基；アルコキシたとえばメトキシ、
エトキシ、プロポキシ、ブトキシなど；アシルオ
キシたとえばアセトキシ、プロピオンオキシ、ブ
チルオキシなど；ニトロ基；アルキアミノ基たと
えばジメチルアミノなど；ハロゲンたとえば弗
素、塩素、沃素もしくは臭素；カルボニル誘導基
たとえばエノールエーテルおよびケタール；など
が挙げられる。
アシルオキシ基は飽和および不飽和カルボン
酸、炭素環式カルボン酸および複素環式カルボン
酸から誘導されたものを包含する。例として、こ
れらは１〜18個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖の脂肪族基を包含し、たとえばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステアロ
イルオキシなどが挙げられる。さらに、たとえば
アクリロイルオキシ、プロピオロイルオキシ、ク
ロトノイルオキシ、オレオイルオキシなどのよう
な不飽和脂肪族基も包含される。炭素環式カルボ
ン酸から誘導されるような基の例はベンゾイルオ
キシ、２−ナフトイルオキシ、トルオイルオキ
シ、シンナモイルオキシなどである。複素環式カ
ルボン酸から誘導されるような基の例は３−フロ
イルオキシ、２−テノイルオキシ、ニコチノイル
オキシ、イソニコチノイルオキシなどである。ア
シルオキシ基は必要に応じ非妨害性の置換基で置
換することができ、これら置換基は本明細書中に
定義したＺで示される置換基を包含する。
Arにより理解されるアリール部分は、一般的
に上記したようなアリールおよびアラルキル基を
包含する。アリール基は６〜20個の炭素原子を有
する炭素環式基を包含する。炭素環式基はフエニ
ル基により代表される単環式とすることができ、
或いは少なくとも２個の炭素原子を共有する少な
或いは少なくとも２個の炭素原子を共有する少な
くとも２つの環を備えた縮合型とすることもでき
る。縮合アリール基の例はナフチル、インデニ
ル、アンスリル、アセナフチリ、インダニル、ビ
フエニル基などである。炭素環式基はさらに置換
基、たとえば１〜３個の低級アルキル基および／
または低級アルコキシ基および／またはアルカノ
イル基（炭素原子12個まで）および／または１〜
３個のハロゲン原子、特に１〜３個の弗素、塩素
もしくは臭素原子および／または12個までの炭素
原子を有するアロイル基および／またはニトロ基
を有することができる。さらに、炭素環式基は飽
和もしくは不飽和の単元素環式（isocyclic）環
とすることができる。不飽和単元素環式基の例は
フエニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニ
ル、およびナフチル基である。飽和単元素環式基
の例はシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロ
ヘプチルおよびシクロプロピル基である。さら
に、炭素環式基は１個もしくはそれ以上（４個ま
で）の環に単結合により直接結合してIUPAC規
則Ａ−51に従う環アセンブリを形成することもで
きる。この種の環アセンブリは、置換基の炭素原
子を含め５〜26個の炭素原子を有することができ
る。この種の炭素環式環構造の例は４−シクロヘ
キシルフエニル、４−ビフエニル、３−ビフエニ
リル、５−シクロヘキシル−１−インダニル、４
−（１−シクロヘキセン−１−イル）フエニルお
よび５−フエニル−１−ナフチル基などを包含す
る。これらの環アセンブリはたとえば上記したよ
うな１〜３個の置換基を有することができる。特
に、考えられるアリール部分はたとえば米国特許
第3385386号、第3660437号、第3624142号、第
3755427号、第3904682号および第3912748号なら
びにベルギー特許第747812号明細書に例示された
ような酸生生物のものを包含する。これら特許に
は置換もしくは未置換のフエニル、フエノキシフ
エニル、ナフチルもしくはビフエニル基、たとえ
ば３−フエノキシフエニル、２−フルオロ−１，
1′−ビフエニリル、４−イソブチルフエニル、
4′−フルオロ−４−ビフエニリル、６−メトキシ
−２−ナフチル、５−ブロム−６−メトキシ−２
−ナフチルおよび４−クロルフエニル−５−ベン
ゾキサゾイルが記載されている。
ここで考えられるハロゲンは臭素、塩素、弗素
および沃素であり、臭素および塩素が現在好適で
ある。
Ｚはアリールα置換アルキルケタールからα−
アリールアルカン酸またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドへの転位の際、基質とル
イス酸、酸素に対する親和性を有する試薬または
プロトン性もしくは双極性非プロトン溶剤との接
触時におよび／または接触により基質から充分解
離しうるものである。典型的なＺは臭素、塩素も
しくは沃素を例とするハロゲンである。現在好適
なものとしてＺが式： 〔式中R2はアルキル、アリールまたはアラルキ
ルである〕 のスルホニルオキシ基がある。
これら離脱基のうち、R2がアルキル、アリー
ルもしくはアラルキルであるスルホニルオキシ基
が特に有利であり、たとえばメタンスルホニルオ
キシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トル
エンスルホニルオキシが挙げられる。
Ｚの１種である被保護ヒドロキシ基は、たとえ
ばアセトキシ、ベンゾイルオキシ、トリアルキル
シロキシ（たとえば、トルメチルシロキシおよび
トリエチルシロキシ）およびジイドロピラニルオ
キシを例とする。
式（）の有機金属試薬はグリニヤール試薬を
製造するための慣用方法によつて便利に製造され
る。式： Ar−Ｘ の適当なハロゲン化アリールを、たとえばエーテ
ルのような無水の非プロトン媒体たとえばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルなど、またはそ
の混合物に溶解し、そしてこれを金属マグネシウ
ムに加える。米国特許第3959364号明細書に記載
されたと同様な製造方法を使用することができ
る。たとえば２−ブロム−６−メトキシナフタレ
ンをテトラヒドロフランのようなエーテル中に溶
解し、得られた溶液を徐々にマグネシウムに加え
て２−ブロム−６−メトキシナフタレンのマグネ
シウムグリニヤールを生成させる。カドミウム、
銅（）、マンガンおよび亜鉛のようなその他二
価の金属誘導体は、たとえば米国特許第3658858
号および第3975432号明細書に記載されているよ
うな慣用の交換技術により、ハルゲン化アリール
（Ar−Ｘ）のマグネシウムグリニヤールから製造
される。典型的には、ハロゲン化アリールのマグ
ネシウムグリニヤールを、たとえば炭化水素溶剤
のような適する溶剤中で高温度にて、交換すべき
金属のハロゲン化物と接触させる。式ArMXま
たは（Ar）2Mのいずれの化合物が生成されるか
は、反応に作用される金属ハロゲン化物の量に依
存する。１モル当量の金属ハロゲン化物を使用す
ると式ArMXの化合物が主として生成され、1.5
モル当量の金属ハロゲン化物を使用すると式
（Ar）2Mの化合物が主として生成される。たとえ
ばベンゼン中において１モル当量の２−ブロム−
６−メトキシナフタレンを1.5モル当量の塩化亜
鉛と接触させると、ジ−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）亜鉛の溶液が生成する。１モル当量の塩
化亜鉛を使用すると、（６−メトキシ−２−ナフ
チル）亜鉛塩化物の溶液が得られる。有機リチウ
ム化合物は、ハロゲン化アリールをマグネシウム
グリニヤールの製造と同様な方法でリチウム金属
と接触させることによりハロゲン化アリールから
直接に製造される。銅（）化合物は、エーテル
溶剤中における臭化第一銅との反応によりリチウ
ム誘導体から直接に製造される（米国特許第
3658863号）。
式（）の置換ハロゲン化アシルは対応する酸
から次の如くして製造できる。触媒量の三塩化燐
の存在下でハロゲン化物を添加してアルカン酸を
α−ハロゲン化することによりα−ハロアルカン
酸を生成させる（Hell−Volhard−Zelinsky反
応）。Ｚがハロゲンである場合、α−ハロアルカ
ン酸を塩化チオニル、ホスゲン、五塩化燐などと
の反応により所望のハロゲン化アシルへ直接に変
換させる。他のハロゲン化アシルたとえば臭化ア
シルおよび沃化アシルも使用しうるが、後に有機
金属試薬へ添加するには塩化アシルが一般に好適
である。Ｚがたとえば式： の基により例示されるようなスルホニルオキシ基
である場合、α−ハロアルカン酸を加水分解して
α−ヒドロキシアルカン酸となし、これをエステ
ル化してα−ヒドロキシアルカン酸エステルを生
成させ、さらに適当な有機酸ハロゲン化物で処理
してジエステルを生成させる。この後の加水分解
により、α−置換アルカン酸が得られる。この段
階で、α−置換基は加水分解しない。何故なら、
末端エステル基はα−置換基よりもずつと急速に
加水分解するからである。次いで、α−置換アル
カン酸をたとえば塩化チオニル、塩化ベンゼンス
ルホニル、ホスゲン、三塩化燐または五塩化燐な
どのハロゲン化物で処理して、α−置換ハロゲン
化アシルを生成させ、これは典型的にはα−置換
塩化アシルである。反応の順序は、三塩化燐の存
在下にプロピオン酸に対する臭素の添加でα−プ
ロムプロピオン酸を生成させることにより示され
る。α−ブロムプロピオン酸をたとえば水酸化カ
リウムのような塩基で加水分解してα−ヒドロキ
シプロピオン酸を生成させ、これらをアルコール
たとえばエタノールにより酸性条件下でエステル
化して２−ヒドロキシプロピオン酸エチル（すな
わちα−ヒドロキシプロピオン酸エチル）を生成
させる。２−ヒドロキシポロピオン酸エチルと塩
化メタンスルホニルとの接触は、２−メタンスル
ホニルオキシプロピオン酸エチルを生成し、これ
を水酸化カリウムで加水分解して２−メタンスル
ホニルオキシプロピオン酸を生成させる。さらに
この物質と塩化チオニルとの反応は、塩化２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルを生成し、次
いでこれを使用する。
光学活性のα−置換ハロゲン化アシルは、光学
活性のアミン塩基を用いた慣用法によるラセミα
−ヒドロキシアルカン酸もしくはエステルの分割
により、或いはたとえばJournal of the
American Chemical Society，第76巻、第6054
頁（1954）に記載された方法により入手しうるア
ミノ酸から製造される。
以下、本発明によるケトンを用いてα−アリー
ルプロピオン酸を製造する方法を説明する。その
方法で特に有利な出発物質は乳酸（すなわち２−
ヒドロキシプロピオン酸）である。天然の乳酸す
なわちＬ−（＋）乳酸は光学活性であり、したが
つてそのまま本明細書に記載した立体選択法に対
する好適な出発物質となる。或いは、Ｌ−（＋）
乳酸のエチルエステルも市販されており
（Pettibone World Trade，Chicago，Illinois
and C.V.Chemie Combinatie，Amsterdam C.
A.A.，Holland）、光学活性のα−置換ハロゲン
化プロピオニルにつき便利な出発物質となる。以
下より詳細に記載するように、本方法によるケト
ンを用いたアルカン配合成工程の際、プロピオン
酸基の不斉炭素原子における逆転の数に依存して
（＋）−乳酸または（−）−乳酸のいずれかが好適
な出発物質となる。（−）−乳酸のいずれかが好適
な出発物質となる。（−）−乳酸は慣用の分割法に
よりラセミ乳酸から得ることができ、或いは
Biochemical Prepn、第３巻、第61頁（1953）
に記載された方法によりグリコースから直接に製
造することができる。
光学活性の置換ハロゲン化プロピオニルは、適
当な乳酸エナンチオマーの光学活性エステルか
ら、このエナンチオマーをたとえば式： 〔式中、R2およびＸは上記に記載した通りであ
る〕 のスルホン酸ハロゲン化物のような有機酸ハロゲ
ン化物で処理してα−置換プロピオン酸エステル
を生成させることにより製造される。水性メタノ
ール中でのたとえば水酸化カリウムによるエステ
ルから酸への塩基加水分解、ならびにその後のた
とえば塩化チオニルのようなハロゲン化剤による
処理は光学活性のα−置換ハロゲン化プロピオニ
ルを与える。典型的には、Ｌ−（＋）乳酸のエチ
ルエステルに対応する（Ｓ）２−ヒドロキシプロ
ピオン酸エチルを、たとえばトリエチルアミンの
ような有機塩基と、たとえばトルエンのような不
活性溶剤との存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸エチルを生成させる。水性メタノール中に
おける水酸化カリウムによるこの物質の塩基加水
分解は（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸を生成させ、次いでこれを塩化チオニルと
反応させて（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプ
ロピオニルクロライドを生成させる。
（Ｒ）置換塩化プロピオニルを生成させるに
は、（Ｒ）２−ヒドロキシプロピオン酸エチルか
ら出発し、上記の工程順序に従つて進行させ、
（Ｒ）２−置換ハロゲル化プロピオニル、たとえ
ば（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを得る。
式（）によつて示されるアシルアミンは、Ｙ
が式： 〔式中、R′およびR″は既出〕の基である場合、
ハロゲン化アシルおよびＮ，Ｎ−二置換アミンま
たは元窒素含有の複素環から製造される。たとえ
ば、２−メタンスルホニルオキシプロピオニルク
ロライドをジメチルアミンと接触させて、Ｎ，Ｎ
−ジメチル２−メタンスルホニルオキシプロピオ
ンアミドが得られる。他の二置換アミンも使用す
ることができる。実質的に酸性の性質を有する複
素環式アミンから誘導されたアシルアミン、たと
えばイミダゾール、ピロール、インドールおよび
カルバゾールも有用と考えられる。
ハロゲン化アシルは、これを適当な酸と接触さ
せることにより、式（）においてＹがアシルオ
キシである化合物に対応する対称の、または混合
の酸無水物まで変換させることができる。
たとえば、２−メタンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを酢酸と反応させて混合無水物
すなわち酢酸２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸無水物を生成させることができる。さら
に、たとえば２−メタンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを２−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸と反応させて、ビス（２−メタンス
ルホニルオキシプロピオン酸）無水物、すなわち
対称無水物を生成させることができる。或いは、
式（）のハロゲン化アシルの酸先駆体を適当な
ハロゲン化アシルと接触させて対称のまたは混合
の酸無水物を生成させることができる。たとえ
ば、２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を
塩化アセチルと反応させて、混合無水物すなわ
ち、酢酸２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸無水物を生成させる。
光学活性のアシルアミンおよび酸無水物は、上
記の方法により光学活性のハロゲン化アシルから
便利に製造され、本発明の立体特異的方法に特に
有用な物質を生成する。
さらに式（）により示される化合物は、Ｚが
本方法の後の工程において、すなわち式（）の
化合物を式（）の化合物と反応させた後の或る
時点において、適当な離脱基に変換させうる基で
あるような化合物をも包含する。この種の基は、
たとえば、ヒドロキシならびにたとえばアセトキ
シ、ベンゾイルオキシ、ジヒドロピラニルオキ
シ、トリアルキルシロキシなどのような保護され
たヒドロキシ基である。典型的には、α−ヒドロ
キシアルカン酸またはそのエステルのα−ヒドロ
キシ置換基は式（）の化合物に対する式（）
の化合物の添加の際に保護される。その後、保護
基が除去され、適当な離脱基が生成される。典型
的には、（Ｓ）２−ヒドロキシプロピオン酸を硫
酸の存在下に塩化アセチルで処理して（Ｓ）２−
アセトキシプロピオン酸を生成させる。その後の
塩化チオニルによる処理は（Ｓ）２−アセトキシ
プロピオニルクロライドすなわち式（）の化合
物を生成する。
式（）の化合物を式（）の化合物と反応さ
せて式： 〔式中、Ar、R1およびＺは上記の意味を有する〕 の化合物を得る。式（）の光学活性ハロゲン化
アシル、アシルアミンまたは酸無水物を使用する
ことにより、対応の光学活性アリールα−置換ア
ルキルケトンが得られる。この反応工程は、光学
活性をほぼ100％維持しながら進行する。たとえ
ば、２−ブロム−６−メトキシナフタレンのマグ
ネシウムグリニヤールを、たとえばテトラヒドロ
フランのような不活性溶剤中で（Ｓ）２−メタン
スルホニルオキシプロピオニルクロライドと反応
させて、（Ｓ）１−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンを
生成させる。ハロゲン化アシルの（Ｒ）型を使用
すれば、（Ｒ）型のケトン、たとえば（Ｒ）１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンが得られる。こ
の工程に対する反応条件は臨界的でないと考えら
れる。一般に、反応は室温以下の温度で行なわれ
る。たとえば、−70℃〜０℃の範囲が適当であり、
−60℃〜−20℃の範囲が現在好適である。たとえ
ばエーテル（たとえばテトラヒドロフラン）のよ
うな不活性溶剤が、この反応を行なうための便利
な媒体を形成する。溶剤は単独でまたは混合物と
して使用することができる。有機金属化合物に対
するハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無
水物の比は、典型的には1.0〜1.5当量の範囲であ
るが、それより多い量すなわち過剰量を用いるこ
ともできる。
のラセミ型および光学活性型ケトン（本発明方法
によるもの）を別の方法で使用して、所望のα−
アリールアルカン酸を生成させることもできる。
代表的な反応工程を以下に示す。
またはエステル、オルトエステルもしくはアミド 反応式においてAr、R1およびＺは上記の意
味を有する。R3およびR4は１〜８個の炭素原子
を有するアルキルであり、必要に応じ同一でも異
なるものでもよく、或いは一緒になつて２〜８個
の炭素原子を有するアルキレンである。
反応式において、ケタール化工程（工程Ａ）
は不斉炭素原子における配置を維持する条件下に
行なわれる。典型的には、酸触媒の存在下にアル
コール性溶媒中でケトンをアルトエステルと接触
させることにより、ケタールが生成される。この
種の方法は、たとえばオルト蟻酸トリメチルまた
はオルト蟻酸トリエチルのようなオルト蟻酸トリ
アルキルを、たとえば硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩化第二鉄、硝酸アンモニウム、塩化アン
モニウムまたはたとえばアンバリスト−15、ナフ
イオンＨ（過弗素化スルホン酸重合体）のような
酸性イオン交換樹脂および酸性モンモリロナイト
粘度〔たとえば、Girdler Catalyst，ｋ−10（登
録商標）、Girdler Chemicals Inc.，Louisville，
Kentucky〕のような酸触媒の存在下に使用する。
典型的には、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−
１−オンを硫酸の存在下にオルト蟻酸トリメチル
と接触させて、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルメタンスルホン酸エステルを生成させる。
環式ケタールは、グリコールおよびその他の多
価アルコール、たとえばエチレングリコール、ト
リメチルグリコール、１，３−ブタンジオール、
１，４−ブタンジオール、１，４−ペンタンジオ
ール、１，５−ペンタンジオール、２，２−ジメ
チル−１，３−プロパンジオール（ネオペンチル
グリコール）、１，５−ヘキサンジオール、１，
６−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジオー
ル、１，８−オクタンジオールなどを酸触媒の存
在下に使用して生成される。生成する水は、共沸
蒸留により除去される。その他の有用なケタール
化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチ
ルシリルならびにアルコキシシラン
（Tetrahedron Letters、第21巻、第1357〜1358
頁、（1980）〕、２，２−ジメトキシプロパンおよ
びジメチルスルフアイトである。ケタール化剤
は、ケトン１モル当量当り約１〜50モル当量の量
で使用することができる。オルト蟻酸エステルを
使用する場合、2.0〜5.0当量の範囲が好適であ
る。通常、酸触媒のモル基準で約0.5〜20％が使
用される。たとえばアルコール、ベンゼン、トル
ンエンなどの不活性溶剤が使用される。多価アル
コールから環式ケタールの生成させる場合、たと
えばトルエンまたはベンゼンのような溶剤を使用
して生成する水を共沸蒸留させるのが典型的であ
る。温度は臨界的でないが、0°〜150℃の範囲の
温度が、溶剤およびケタールに依存して典型的で
ある。
オルト蟻酸トリメチルをケタール化剤として使
用する場合、たとえばトルエンまたは塩化メチレ
ンのような不活性の共溶剤を添加すれば、ケトン
を可溶化させてオルト蟻酸トリメチルの使用量を
減少させると思われる。35〜80℃の温度範囲が現
在好適であり、発煙硫酸に対するモル基準で約30
％が特に満足しうる結果を与える。使用する溶剤
の性質および温度ならびにケタール化剤の量に応
じて、数時間〜数日間の反応時間が典型的である
と考えられる。
転位工程（工程Ｂ）は、離脱基Ｚの性質に或る
程度依存して、種々の方法により行なうことがで
きる。
Ｚがハロゲンである場合、転位は不活性溶剤中
でたとえばルイス酸のような触媒の存在下に便利
に行なわれる（たとえば1981年２月23日付けで出
願され、1981年９月２日付けで公開番号第
0034871号として公開されたヨーロツパ特許出願
第81200210.3号参照）。代表的な触媒は有機塩、
たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、
トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩などおよび無機塩、たとえば銅、マグネシ
ウム、カルシウム、亜鉛、カドミウム、バリウ
ム、水銀、錫、アンチモン、ビスマス、マンガ
ン、鉄、コバルト、ニツケルおよびパラジウムの
塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩などである。金
属ハロゲン化物、たとえば塩化亜鉛、塩化コバル
ト、臭化亜鉛、塩化第一錫、塩化第一鉄、塩化第
二鉄、臭化ニツケル、塩化カドミウム、塩化マグ
ネシウム、塩化第一水銀、塩化第二水銀、塩化ア
ンチモン、塩化バリウム、塩化カルシウム、塩化
第一銅、塩化第二銅、塩化マンガン、塩化第二
錫、塩化ビスマスおよび三塩化パラジウムが特に
有用であると考えられる。転移は、たとえば脂肪
族ハロゲン化炭化水素、脂肪族環式炭化水素、低
級アルコール、脂肪族酸およびそのエステル、芳
香族炭化水素およびハロゲン化芳香族炭化水素の
ような適当な溶媒中で行なわれる。代表的な例
は、ジクロルメタン、トリクロルメタン、クロル
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、メタノー
ル、オルト蟻酸トリメチルおよびその混合物であ
る。転位は、約０℃乃至溶媒の還元温度の範囲で
行なわれ、ケタールおよび得られる酸またはその
エステルの温度安定性に考慮が払われる。反応時
間は臨界的でなく、ケタールおよび触媒の性質お
よび反応温度に応じて変化する。約0.5時間〜160
時間の範囲の時間が代表的であると考えられる。
転位工程の詳細は、上記のヨーローツパ特許出願
公開第0034871号明細書に見ることができ、これ
を参考のためここに引用する。
Ｚがハロゲンである場合のその他の転位工程
は、1980年２月20日付けで出願され、1980年９月
24日付けで公開番号第2042543号として公開され
た英国特許出願第8005752号明細書に記載されて
おり、これを参考のためここに引用する。この方
法は、酸性のアルコール媒体中における転位工程
に対し、触媒として有機もしくは無機アニオンの
銀（）塩を使用する。典型的には、酸はルイス
酸、三弗化硼素、弗化硼素、メタンスルホン酸、
硫酸、錯体BF3・2CH3COOH、HBF4Et2O（エー
テル化弗素化硼酸）、BF3・Et2O（トリ弗化硼素
エーテル化物）およびBF3・2CH3OHから選択さ
れる。銀塩は有機および／または無機アニオンの
銀（）塩、その混合物および酸化銀である。代
表的な銀塩は酢酸銀、AgSbF6（ヘキサフルオロ
アンチモン酸銀）、AgClO4（過塩素酸銀）、
AgCF3FO3（トリフルオロメタンスルホン酸銀）、
AgBF4（テトラフルオロ硼酸銀）、硝酸銀、炭酸
銀、硫酸銀および酸化銀である。転位は、プロト
ン性もしくは双極性非プロトン溶剤、たとえばア
ルカノール（たとえばメタノール、エタノール）
およびシクロアルカノールを含むアルコール性媒
体およびたとえばオルト蟻酸エステル、アセト
ン、ジメチルアセタールまたはBF3・2CH3OH錯
体中において行なわれる。
Ｚが式： の基である場合、工程Ａで生成されるケタールは
ソルボリシスの条件に応じて工程Ｂに従がい、転
移されたα−アリールアルカン酸もしくはそのエ
ステル、オルトエステルまたはアミドまでソルボ
シリス（加溶媒分解）により分解される。ソルボ
リシスは塩基性、中性または酸性条件下で行なわ
れる。ソルボシリス工程の際の反応時間、温度お
よび物質比は臨海的でないと考えられる。典型的
には、０〜200℃の範囲の温度および１〜100時間
の範囲の時間が好適である。50℃より高い温度
は、転移を加速すると思われる。典型的には、ソ
ルボリシスは、ケタールをα−アリールアルカン
酸またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミドを生成させるのに充分な時間、プロトン
性、もしくは双極性非プロトン溶剤と接触させ続
けることにより行なわれる。考えられるプロトン
性溶剤は水、アルコール、アンモニア、アミド、
Ｎ−アルキルアミド、カルボン酸およびその混合
物を包含する。代表的なアルコールは一級、二級
および三級アルコールおよび多価アルコールを包
含する。それらはアルカノール、アルケノール、
環式アルカノール、芳香族アルコール、グリコー
ルなどを包含する。考えられるアルカノールの例
は、メタノール、エタノール、ブタノール、ペン
タノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタ
ノールおよび分枝鎖のその異性体である。アルケ
ノールの例はアリルアルコール、２−ブテン−１
−オールなどである。環式アルカノールはシクロ
プロパノール、シクロブタノール、シクロヘキサ
ノールなどを例とする。芳香族アルコールの例は
フエノール、α−ナフトール、β−ナフトール、
ｐ−クレゾールなどである。代表的なアミドはホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、
ベンズアミドなどである。Ｎ−アルキルアミドの
典型的なものはＮ−メチルホルムアミドおよびＮ
−エチルホルムアミドである。カルボン酸は、た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸およ
び分枝鎖のその異性体のようなアルカン酸；アル
ケン酸たとえばアクリル酸、マレイン酸およびフ
マル酸など；アリール酸たとえば安息香酸など、
ならびに二酸たとえばフタル酸、イソフタル酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。
双極性の非プロトン溶剤は典型的にはジメチル
スルフイド、アセトン、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタン、二硫化炭素、ジアルキルアミ
ド、たとえばジメチルアセタミドおよびジメチル
ホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、
アセトニトリルなどおよびその混合物である。
転位反応の速度は、有機もしくは無機アニオン
の塩の存在により促進されると思われる。たとえ
ば、反応混合物に対する酢酸ナトリウムもしくは
重炭酸ナトリウムの添加は反応を促進する。さら
に、転位が起こる前にケタールの加水分解を防止
するよう溶媒を緩衝するのがしばしば望ましい。
典型的な緩衝塩はカルシウム、ナトリウム、カリ
ウムおよびリチウムの炭酸、重炭酸、有機酸およ
び燐酸の塩を包含する。
プロトン性または双極性の非プロトン性溶媒の
性質に応じ、α−アリールアルカン酸は直接には
生成されないであろう。むしろ、α−アリールア
ルカン酸のエステル、オルトエステルまたはアミ
ドが生成されるであろう。たとえば、溶媒が水を
含有する場合、α−アリールアルカン酸のエステ
ルが典型的には生成され、この場合エステル基は
ケタール官能基からまたは溶媒から誘導される。
混合エステルが生成することもある。無水のアル
コール性条件において、α−アリールアルカン酸
のオルトエステルが生成されることがあり、この
場合エステル基はケタール官能基からまたは溶媒
から誘導され、混合される。同様に、アミンが溶
媒中に存在する場合、α−アリールアルカン酸の
アミドの生成が期待される。これらの化合物は、
典型的には単離されないが、直接に所望のα−ア
リールアルカン酸まで加水分解される。
反応条件に応じて、生成されたエステル、オル
トエステルもしくはアミドの加水分解を標準法に
より同時にまたは順次に行なうことができる。た
とえば、プロトン性溶媒が酢酸および酢酸ナトリ
ウムからなり、かつエステル基質が１，１−ジメ
トキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロプ−２−イルメタンスルホン酸エステルからな
る場合、化合物２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸メチルが得られる。このメチル
エステルを次いで塩基との接触により対応の酸ま
で加水分解される。或いは、α−アリールアルカ
ン酸は、エステル基質を重炭酸ナトリウムを含有
するメタノール−水の溶液と接触させ続けること
により同時加水分解により得ることができる。典
型的には、メタンスルホン酸１，１−ジメトキシ
−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プオプ−
２−イルを重炭酸ナトリウムを含有するメタノー
ル−水の溶液と接触させ続けて、２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸を生成させ
る。
本発明方法によるケトンを原料とし、本明細書
中に記載した立体選択的製造方法を使用してα−
アリールアルカン酸の光学活性エステルを製造す
る場合、加溶媒分解転位工程の際過剰の塩基の存
在は生成された光学活性エステルをラセミ化させ
うることが確認されている。したがつて、光学活
性エステルと接触する塩基の量を最少化するのが
現在望ましい。これは、ソルボリシスを緩衝され
た酸性条件下で行なうか、或いは不溶性の塩基す
なわち、光学活性エステルを含有する溶媒相に不
溶性の塩基の存在下、または弱塩基性媒体中にお
いて行なうことにより達成されうる。たとえば、
ソルボリシスをメタノール中で行なう場合、炭酸
カルシウムまたは不溶性塩基としての樹脂塩基の
使用は満足な結果を与える。たとえば、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステ
ルを、炭酸カルシウムが不溶性塩基として攪拌さ
れている水性メタノール溶液と接触させ続ける
と、（Ｓ）メチル２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸エステルが95％より大きい光学
純度にて得られる。次いで、このメチルエステル
を酸触媒により、または鹸化により（Ｓ）２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸ま
で変換し、ここで鹸化はたとえばアセトンのよう
な非プロトン性溶媒中で行なわれる。
過剰の塩基の存在下における異性化の問題は、
一部転化工程の比較的遅いことに基づくと思われ
る。ソルボリシスの際、任意の時点で極く少量の
スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸が生成さ
れ続ける不溶性の塩基、実質上不溶性の塩基、ま
たは弱塩基を使用すれば、極めて低濃度のヒドロ
キシルイオンのみが存在する。生成された酸を中
和するにはこの低濃度で充分であるが、生成され
た光学活性エステルを異性化させるには不充分で
ある。
或いは、転位工程（工程Ｂ）は工程Ａで生成さ
れたケタールを酸素に対し親和性を有する薬剤と
接触させて行なうこともできる。この種の条件下
で、α−アリールアルカン酸のエステルが生成さ
れる。
酸素に対し親和性を有する薬剤は、酸素原子の
独立電子対を受け入れるように作用する能力を有
するような化合物である。代表的な例はヨードト
リアルキルシラン、たとえばヨードトリメチルシ
ラン、ヨードトリエチルシランなど、ペルフルオ
ロアルキルスルホン酸トリアルキルシリル、たと
えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシ
リル、ペンタフルオロエタンスルホン酸トリメチ
ルシリルなど、ならびにルイス酸たとえば塩化ア
ルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
第一錫、塩化第二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩
化第二鉄、塩化第一鉄および前記したようなその
他のルイス酸である。酸素に対する親和性を有す
る薬剤は単独でまたは混合物として使用すること
ができる。
使用する酸素に対し親和性を有する薬剤の量
は、或る程度、転移されるケタールの種類およ
び／または試薬の種類に依存する。一般に、工程
Ａで生成されるケタール１モル当り、約0.1〜5.0
モルの量で使用される。1.0〜2.0モルの範囲が現
在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤による工程Ａで
生成されたケタールの処理は、溶媒の存在下で行
なうことができる。しかしながら、この工程は便
利には溶媒中で、特に非プロトン性溶媒中で行な
われる。たとえば、ルイス酸またはヨードトリア
ルキルシランを使用する場合、たとえば塩化メチ
レン、クロロホルムおよび１，２−ジクロルエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素が有利である。ペ
ルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリ
ルを使用する場合、溶剤としてはハロゲン化炭化
水素、アセトニトリルおよびオルト蟻酸エステル
が現在好適である。
反応条件は、広範囲に変化することができる
が、約−40℃〜約150℃の温度範囲が好適である。
約−20℃〜約100℃の範囲、特に約−10℃〜約90
℃の範囲が現在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤がルイス酸であ
る場合、工程Ｂで生成される生成物はしばしばこ
の試薬と錯体を形成する。この場合、生成物は反
応混合物に水を添加して錯体を分解することによ
り単離することができる。次いで、所望の生成物
をたとえば抽出、クロマトグラフイ、蒸留および
結晶化のような常法により単離される。
Ｚが適当な離脱基に変換しうる基、例えば保護
されたヒドロキシ基である場合、Ｚの変換は工程
Ａの前にまたはその後に、ただし工程Ｂの前に行
なうことができる。たとえば、２−ブロム−６−
メトキシ−ナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルを（Ｓ）２−トリメチルシロキシプロピオニル
クロライドと接触させる場合、（Ｓ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−トリメチルシロキ
シプロパン−１−オンが得られる。加水分解によ
るヒドロキシル基の再生は（Ｓ）２−ヒドロキシ
−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン
−１−オンを生成する。次いで、さらに塩化メタ
ンスルホニルとの反応は（Ｓ）１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキ
シプロパン−１−オンを与え、これを工程Ａに従
つて処理する。或いは、ケトンを先ず最初に工程
Ａに従つてケタール化させ、次いでヒドロキシル
基の再生およびスルホン酸エステルの生成をその
後にただし工程Ｂの前に行なうことができる。
本明細書中に記載した立体選択的製法を実施す
ることが望ましい場合、式： により示される化合物の特定の立体異性体を本発
明方法により製造すれば、これを原料に式： 〔式中、Ar、R1およびＺは上記の意味を有する〕 の所望の光学活性立体異性体またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを生成させる
ことができる。反応式において、ケタール化工
程Ａは配置を保持する条件下で進行し、転位工程
Ｂは不斉炭素原子における配置の反転の条件下で
進行する。したがつて、たとえば、（Ｓ）（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を製造する
ことが望ましい場合、乳酸エチルの（Ｓ）型を使
用して前記の方法で（Ｓ）２−メタンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドを生成させる。こ
の試薬の（Ｓ）型を６−エトキシ−２−ブロムナ
フタレンのマグネシウムグリニヤールと共に使用
すると、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−１
−オンが生成される。触媒量の硫酸の存在下でオ
ルト蟻酸トリメチルにより配置を維持しながらケ
タール化させると、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチルプロプ−２−
イルメタンスルホン酸エステルが生成する。エタ
ノール中における酢酸ナトリウムと酢酸とによる
この物質の転位は、不斉炭素原子における配置の
逆転を伴ないながら進行し、（Ｓ）エチル２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エステ
ルが生成する。次いで、この化合物を反応する
（Ｓ）酸まで加水分解させる。
「Ｒ」または「Ｓ」配置を同定する場合、「配
列規則」は不斉炭素原子に結合された基の性質に
依存するので、転位工程における出発物質および
最終物質の絶対配置は、不斉炭素原子における配
置の逆転が生じた場合でも、ここに示した実例に
おいてはそれぞれ「Ｓ」である。不斉炭素原子に
対する配置の逆転を伴ないながら、この炭素原子
に対する６−メトキシ−２−ナフチル基の移動は
この規則を支配する。
Ｚが式： 〔式中、R2はアルキル、アリールもしくはアラ
ルキルである〕 のスルホニルオキシ基である場合、工程Ａと工程
Ｂとはケタール化（工程Ａ）を高温度で行なつて
転位（工程Ｂ）をα−アリールアルカン酸のエス
テルに対し行なうことにより便利に組合せること
ができる。典型的には、ケタール化−転位のこの
組合せは80℃以上乃至溶剤の沸点温度に至る高温
度にてかつこの高温度を得るのに適当な圧力にて
溶媒を使用しなが行なわれる。典型的には、（Ｓ）
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタン
スルホニルオキシプロパン−１−オンをメタノー
ル中の98％硫酸の存在下でオルト蟻酸トリメチル
と接触させ、かつ50psi以下にて80℃以上まで加
熱することにより（Ｓ）メチル２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロピオン酸エステルを生成
させる。数時間〜数日間の範囲にわたる反応時間
は、オルト蟻酸エステルの使用量および工程を行
なう温度に応じて変化することができる。より高
い温度は、それに応じてより高い操作圧力を必要
とし、これは使用する溶剤に依存するであろう。
α−アリールアルカン酸およびエステルの製造
に対する別の反応式は、不斉炭素原子における２
つの逆転を伴なつて進行し、次の反応順序によつ
て示される。
またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミド 式においてAr，R1およびＺは上記に定義し
た通りであり、ただし工程Ｃの前のＺは工程Ｄの
後のＺとは同一でも異なるものであつてもよいと
理解される。R5およびR6はアルキル、アリール
もしくはアラルキルであり、適宜同一でも異なつ
てもよく、或いは一緒になつて２〜８個の炭素原
子を有するアルキレンである。反応式は、ケタ
ール化工程Ｃが不斉炭素原子における配置の逆転
を伴なつてα−ヒドロキシケタールの生成をもた
らす条件下で行なわれるという点において反応式
と異なる。アルコール媒体中でのアルキル金属
アルコキシド、アラルキルオキシド、またはアリ
ールオキシドによるケタール化は、不斉炭素原子
における逆転が生じたαヒドロキシケタールを生
成する。代表的アルカリ金属は、ナトリウム、カ
リウムおよびリチウムである。アルコキシドは１
〜８個の炭素原子を有し、メトキシド、エトキシ
ドなどを例とする。アラルキルオキシドおよびア
リールオキシドの例はベンジルオキシド、フエノ
キシドなどである。或いは、環式ケタールを前記
した多価アルコールにより反応式で触媒量のア
ルカリ金属アルコキシドの存在下に生成させ、不
斉炭素原子における逆転が生じたα−ヒドロキシ
環式ケタールを生成させることができる。
工程Ｄにおける離脱基Ｚの再生は、典型的には
α−ヒドロキシケタールを有機酸ハロゲン化物た
とえばアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリールもしくはアラルキルスルホ
ニルのハロゲン化物と接触させることにより行な
われる。この工程は配置を維持しながら起こる。
工程Ｅにおけるエステルの転位は、反応式に関
し前記した方法を用いて配置の逆転を伴ないなが
ら行なわれる。
反応式は不斉炭素原子における２つの逆転を
伴なう（すなわち、１つの逆転はケタール工程の
際に起り、また１つの逆転は転位工程の際に生ず
る）ので、所望の光学活性のα−アリールアルカ
ン酸の立体異性体を生成させるには、式： 〔式中Ar，R1およびＺは上記の意味を有する〕 の化合物の適当な立体異性体を選択せねばならな
い。たとえば、（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸またはそのエステル、オ
ルトエステルもしくはアミドを反応式の手順に
より生成させるには、（Ｒ）乳酸エチルから出発
する必要がある。この物質を本明細書中に記載し
た方法で（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオニルクロライドに変換させ、２−ブロム−６
−メトキシナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルと反応させて、（Ｒ）１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−１−オンを生成させる。次いで、メタノール
中におけるナトリウムメトキシドによる工程Ｃの
ケタール化は、配置の逆転を伴ないながら、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−２−オールを生成する。工
程Ｄにおけるエステル生成は、上記の（Ｓ）−ケ
タールを塩化メタンスルホニルと接触させてメタ
ンスルホン酸（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルを生成させることにより行なわれ、これを酢酸
ナトリウムおよび酢酸と接触させて逆転を伴ない
ながら転位させ、（Ｓ）メチル２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸エステルを生成さ
せる。この例でも、上記の例は命名法の「配列規
則」における奇妙な点を示している。その規則を
不斉炭素原子に対し絶対配置を割当てるために使
用する場合、不斉炭素原子における逆転が生じて
いる場合でさえ、他の（Ｓ）化合物へ変換される
（Ｓ）化合物をもたらすことができる。この見か
け上の不一致性は実際には決して不一致ではな
い。何故なら、「Ｒ」または「Ｓ」の配置の割当
ては不斉炭素原子に結合した基の性質に依存する
からである。
上記の例は、工程Ｃの前における離脱基Ｚが工
程Ｅの前の離脱基Ｚと同じである状態を示してい
る。各場合における離脱基Ｚは同一である必要は
ない。たとえば、工程Ｃの前のＺは、たとえばブ
ロムおよびクロルのようなハロゲンとすることが
でき、これをα−ヒドロキシケタールの生成時に
除去する。次いで、α−ヒドロキシケタールをメ
タンスルホニルクロライドと接触させて、離脱基
Ｚがメタンスルホニルオキシであるケタールを生
成させる。
Ｚがハロゲンである式（）のケトンは、
（Ｒ），（Ｓ）または（RS）乳酸またはそのエステ
ルから調製された化合物から製造することもでき
る。この面において、Ｚが式： 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の基である式（）の化合物をアルカリ金属ハロ
ゲン化物と接触させて、Ｚがハロゲンである式
（）の光学活性またはラセミ化合物を生成させ
ることができる。典型的には、臭化リチウムまた
は塩化リチウムを使用し、或いは相転位触媒をた
とえばトルエンのような非極性有機溶媒中で臭化
カリウムと共に使用する。或る種の溶媒の場合、
反応は不斉炭素原子におけるラセミ化を伴なつて
進行し、このもの自体は光学活性のα−ハロケト
ンの製造に対し一般に適していない。たとえば、
（Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンをジ
メチルホルムアミド中で臭化リチウムと接触させ
て実質的に全部を（RS）２−ブロム−１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−オンに
する。この物質は反応式に使用してラセミ型２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
を製造するのに適している。同様に、(1)１−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホ
ルオキシ−プロパン−１−オンを臭化リチウムと
接触させて（RS）２−ブロム−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−１−オンを生成さ
せ、これは反応式に使用してラセミ型２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を製造
するのに適している。
さらに他の工程において本発明による式（）
の化合物は、次の反応式に従つて処理すること
ができる。
反応式においてAr，R1およびＺは上記に定
義した通りである。工程Ｆにおいて、アリールア
ルキルケトンを接触水素添加によりまたは金属水
素化物により対応するアルコールまで還元する。
接触水素添加は、たとえば白金、パラジウム、ラ
ネーニツケル、クロム酸銅などのような触媒の存
在下に水素を用いて便利に行なわれる。便利な金
属水素化物の例は、たとえば硼水素化ナトリウム
のような硼水素化物および水素化リチウムアルミ
ニウムのような水素化アルミニウムである。時間
および温度は、使用する還元剤に応じて変化し、
通常通りである。典型的には、水素化は約15〜
200℃の範囲の温度かつ１気圧もしくはそれ以上
の圧力にて行なうことができる。典型的には、金
属水素化物還元はエーテル、希釈水性および／ま
たはアルコール性酸、水、アルコール性溶剤また
はその混合物中で行なわれる。硼水素化ナトリウ
ムが特に便利な還元剤である。何故なら、これは
ケトン部分を急速に還元すると共に、基質中にお
ける他の置換基に対し比較的不活性であるからで
ある。
工程Ｆで生成されたアルコールは、工程Ｇにお
いて反応式およびにつき前記した転位の方法
により対応するアルデヒドまで転位される。この
アルデヒドを常法により工程Ｈにおいて対応する
酸まで酸化する。典型的な酸化は、米国特許第
3637767号明細書に記載されたクロム酸酸化であ
る。たとえば、亜塩素酸ナトリウムのような他の
酸化剤も使用することができる。
反応式の代表は、メタノール中における１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンと硼水素化ナト
リウムとの反応によるメタンスルホン酸１−ヒド
ロキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロプ−２−イルの生成である。この物質を酢酸中
で酢酸ナトリウムにより処理すると、２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパナールが得ら
れ、これを亜塩素酸ナトリウムで酸化して２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に
する。光学活性の（Ｓ）１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロ
パン−１−オンを使用することにより、同じ順序
の工程に従つて（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸が得られる。
炭素原子に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を同
定する際、命名法の「配列規則」の適用は、不斉
炭素原子に結合した基の性質に依存して行われる
ものであるので、一般に（Ｓ）とし表わされた光
学活性の置換ハロゲン化アシル、アシルアミンも
しくは酸無水物が（Ｓ）もしくは（Ｒ）生成物を
生成するということはできない。前記したところ
から判かるように、不斉炭素原子に生ずる逆転数
に応じて、本発明の実施には（Ｓ）または（Ｒ）
置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸
無水物から出発することが望ましい。しかしなが
ら、この開示に鑑がみ、本発明に関連する当業者
は容易に所望の光学活性生産物に到達する適当な
光学活性出発物質を選択しうるものと考えられ
る。
化学反応の性質により或る量の化合物のその他
立体異性体も、望ましくない立体異性体への少量
の異性化より、立体選択的製造の終りに存在する
ことがある。したがつて本発明の目的には、所望
の光学活性立体異性体を含有する物質が90％もし
くはそれ以上の光学純度を有するならば、或いは
この種の所望の立体異性体が80％より多いエナン
チオマーの過剰で存在するならば、所望の光学活
性立体異性体が化合物のその他任意の立体異性体
の実質的不存在下に存在すると考えられる。光学
純度は、常法により所望の立体異性体の精製試料
における施光度に対し所望の立体異性体を含有す
る材料の施光度を比較することにより決定するこ
とができる。エナンチオマーの過剰は、たとえば
トリス〔３−ヘプタフルオロプロピルヒドロキシ
メチレン）−ｄ−カンホラト〕ヨーロピウ（）
誘導体およびトリス〔３−トリフルオロメチルヒ
ドロキシメチレン）−ｄ−カンホラト〕ヨーロピ
ウム（）誘導体（Aldrich Chemical Co.，
Milwankee，Wisconsin，U.S.A.）のような核磁
気共鳴シフト試薬を用いる常法に従つて決定する
ことができる。エナンチオマー過剰は、材料中に
おける所望の立体異性体（エナンチオマー）の％
と望ましくない立体異性体（エナンチオマー）の
％との間の差である。たとえば、92％の所望の立
体異性体と８％の望ましくない立体異性体とより
なる材料において、所望の立体異性体のエナンチ
オマー過剰は84％となるであろう。
本発明の立体選択的方法は主として光学活性の
生成物を生成させるために使用し、この光学活性
生成物を単一の立体異性体として生成物のその他
任意の立体異性体の実質的不存在下に存在させ、
したがつてその後の分割工程を除去するものであ
るが、単一の立体異性体の多量を生成物のその他
任意の立体異性体に比較して豊富に含有する生成
物の製造にも有用である。何故なら、必要とされ
る分割の経済性が、セラミ混合物を分割する場合
に比べ改善されるからである。
以下、本発明を次の非限定的な実施例によつて
説明するが、(A)、(B)、(C)o欄が本発明に用いる原
料の合成法、(D)o欄が本発明を示し（ｎは整数を
示す）、本発明に関係するが本発明に含まれない
ものは参考例とした。
(A) 光学活性な酸、エステルの合成 実施例 １ 120ｇの（Ｓ）乳酸エチルと120ｇのトリエチル
アミンとをトルエン500ml中に撹拌しながら溶解
させ、そしてこの溶液を約10〜15℃まで冷却し
た。次いで、120ｇの塩化メタンスルホニルを0.5
〜１時間かけて徐々に加え、その間温度を10〜15
℃の範囲に維持した。沈澱物としてのトリエチル
アミン塩酸塩の生成が観察された。次いで、この
溶液を約20℃まで加温しそして水中に注ぎ込ん
だ。水層と有機層とを分離させ、有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水して蒸発させた。残留する残渣
を約110℃にて２mmHgの圧力で蒸溜して、161ｇ
の（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸エチルを得、これは〔α〕D 25＝−44゜の施光度を
示した。この化合物は次の特性的NMRスペクト
ルを示した： δ＝1.28（トリプレツト、Ｊ＝2.2）、1.57（ダブ
レツト、Ｊ＝2.3）、3.12、4.23（クワルテツト、Ｊ
＝2.2）、5.12（クワルテツト、Ｊ＝2.3）。
実施例 ２ メタノール250mlと水100mlとにおける（Ｓ）２
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチル75
ｇの溶液を約15℃まで冷却した。この溶液に水素
化ナトリウムの40％水溶液を徐々に加えてPHを約
10.5に維持した。反応はPHの急速な低下と共に進
行し、したがつてPHが極めてゆつくり低下し或い
は実質的に一定となるまで水素化ナトリウム溶液
の添加を継続した。次いで、濃塩酸をPH1.9が得
られるまで加えた。メタノールを減圧下に除去し
そして残留する水層を塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を蒸発させ、油状物として49ｇの
（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
を得、これは約〔α〕D 25＝−53.3゜の施光度を示し
た。
実施例 ３ 84.85ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸エチルをメタノール180mlと水80ml
との溶液中に溶解させ、そして得られらた溶液を
−15℃以下に冷却した。次いで、水酸化ナトリウ
ムの35％水溶液を徐々に加えて、10.5に等しいま
たはそれ以下のPHを維持し、PHがほぼ一定に保た
れるまで添加を続けた。濃塩酸を加えて溶液をPH
先1.8まで酸性化させ、そしてメタノールを減圧
下に蒸発させた。水層を酢酸エチルにより数回抽
出し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水し
た。有機抽出物を蒸発乾固させて、51ｇの（Ｓ）
２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を得、
これは塩化メチレン中で〔α〕D 25＝−54゜の施光度
を示した。この化合物をトルエンから結晶化させ
ると、72℃〜75℃の融点を示し、かつ次の特性的
NMRスペクトルを示した： δ＝1.62（ダブレツト、Ｊ＝2.3）、3.09、5.11
（クワルテツト、Ｊ＝2.3）、10。
(B) 光学活性なハロゲン化アシルの合成（(A)によ
る酸の利用） 実施例 ４ 40ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオン酸と32ｇの塩化チオニルと１滴のジメチル
ホルムアミドとを含有する混合物を約50℃まで加
熱し、この温度にてガスの発生が観察された。こ
の混合物を約70℃まで徐々に加熱し、そしてこの
温度に約１時間保つた。110℃かつ1.5mmHgにて
蒸溜すると、31.2ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライドが得られ、これ
は塩化メチレン中で〔α〕D 25＝−36.9゜の施光度を
示した。さらに、この化合物は次の特性的NMR
スペクトルを示した： δ＝1.68（ダブレツト、Ｊ＝2.3）、3.15、5.25
（クワルテツト、Ｊ＝2.3）。
実施例 ５ 実施例４の操作を行つたが、今回は当量の臭化
チオニルを使用し、その他はこの実施例４の手順
に従つて、（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプ
ロピオニルブロマイドを得た。
実施例 ６ 実施例１の操作を行つたが、今回は当量の塩化
ｐ−トルエンスルホニルを使用した。60℃にて８
時間加熱しながら実施例１の手順に従つて操作を
行い、次いで、実施例３および４に記載した方法
で行なつて、（Ｓ）２−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドを得た。この化合
物はクロロホルム中で〔α〕D 25＝−32゜の施光度と
次の特性的NMRスペクトルを示した： δ＝1.18（トリプレツト、Ｊ＝2.2）、1.48（ダブ
レツト、Ｊ＝２）、2.45、4.13（クワルテツト、Ｊ
＝2.2）、4.96（クワルテツト、Ｊ＝２）、7.28〜
8.03（マルチプレツト）。
実施例 ７ 実施例１の塩化メタンスルホニルの代りに当量
の塩化ベンゼンスルホニルを使用し、かつ30℃〜
40℃にて５〜６時間加熱しながら実施例１の方法
に従つて進行させ、次いで実施例３および４の手
順に従い、（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシ
プロピオニルクロライドを得た。
実施例 ８ 実施例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）乳酸エチルを使用し、その他は実施例２お
よび４に記載された手順に従つて、（Ｒ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
得た。
(C)1 有機金属化合物の合成 実施例 ９ テトラヒドロフラン40ml中に溶解された２−ブ
ロム−６−メトキシナフタレン10ｇをテトラヒド
ロフランの還流温度（約60〜62℃）にて3.6ｇの
金属マグネシウムへ徐々に加えた。添加を完了し
た後、混合物を還流下に約１時間撹拌し、過剰の
マグネシウムを濾過により除去してグリニヤール
溶液〔テトラヒドロフラン中の（６−メトキシ−
２−ナフチル）−マグネシウムブロマイド〕を得
た。
(D)1 光学活性ケトンの合成 実施例 10 実施例９で調製した（６−メトキシ−２−ナフ
チル）マグネシウムブロマイドの溶液を、テトラ
ヒドロフラン40ml中に溶解されかつ−40℃まで冷
却された（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオニルクロライド８ｇへ徐々に加え、その間反
応混合物の温度を約−40℃に保つた。混合物をこ
の温度にてさらに１時間撹拌し、次いで５％塩酸
水溶液200ml中に注ぎ込んだ。この反応混合物に
エチルエーテル100mlを加えた。沈澱物を濾過に
より回収し、30mlの氷冷エチルエーテルで洗浄し
て6.46ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン−
１−オンを得、これは融点149〜151℃とクロロホ
ルム中における〔α〕D 25＝−33゜の施光度を示し
た。この化合物はさらにデユートロクロロホルム
中において次の特性的NMRスペクトルを示し
た： δ＝1.65（ダブレツト、Ｊ＝2.1）、3.10、3.9、
6.17（クワルテツト、Ｊ＝2.1）、8.55〜7.10（マル
チブレツト）。
実施例 11 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを使用しかつ−78℃にてカツプ
リングを行ない、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロパン−１−オンを得た。この化合物は約117
〜119℃の融点とクロロホルム中における〔α〕D 25
＝＋24.2゜の施光度と次の特性的NMRスペクトル
とを示した： δ＝1.67（ダブレツト、Ｊ＝2.2）、2.37、3.98、
5.92（クワルテツト、Ｊ＝2.2）、7.14〜8.44（マル
チプレツト）。
実施例 12 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを使用して、（Ｓ）２−ベンゼンス
ルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンを得た。
実施例 13 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロピオニル
クロライドを使用して、（Ｒ）２−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オンを得た。
実施例 14 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを使用して、（Ｒ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンを得た。
実施例 15 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを使用して、（Ｒ）２−ベンゼンス
ルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンを得た。
参考例 １ メタノール50ml中の4.6ｇの（Ｓ）２−メタン
スルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロパン−１−オンのスラリーを、50ｇ
のオルト蟻酸トリメチルと２ｇの濃硫酸とで処理
した。混合物を約55℃まで加熱し、この温度に約
15時間保つた。次いで、混合物を冷却し、重炭酸
ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、そしてエチルエ
ーテル120mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、そして濾過した。エーテ
ルを減圧下で蒸発させて4.8ｇの（Ｓ）１，１−
ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステルを
得、これは約112〜115℃の融点を有し、かつ
〔α〕D 25＝−23.9゜（Ｃ＝１、クロロホルム）の施光
度を示した。さらに、この化合物はデユーテロク
ロロホルム中において次の特性的NMRスペクト
ルを示した： τ＝9.0（ダブレツト、Ｊ＝２）、6.85、6.70、
6.61、6.07、4.89（クワルテツト、Ｊ＝２）、1.99
〜2.88（マルチプレツト）。
参考例 ２ 酢酸50ml中の酢酸ナトリウム７ｇの溶液へ３ｇ
の（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスル
ホン酸エステルを加えた。混合物を約110℃まで
約1.5時間加熱し、次いで300mlの水中へ注ぎ込ん
だ。沈澱物を濾過により回収し、メタノールで洗
浄して（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチルを得、これは約85〜87℃の融
点を有し、かつ〔α〕D 25＝＋65.4゜（Ｃ＝１、クロロ
ホルム）の施光度を示した。この物質は約92％の
光度純度であつた。
参考例 ３ 参考例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン−１−オ
ンを使用、かつこの実施例に従つて進行させ、
（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロプ−２−イルｐ−トルエンス
ルホン酸エステルを得た。この物質を実施例17に
記載したと同様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチル
を得た。
参考例 ４ 参考例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）１−ベンゼンスルホニルオキシ−１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−分を使
用し、かつこの実施例に従つて処理して、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロプ−２−イルベンゼンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載した
と同様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得た。
参考例 ５ 実施例13で調製した（Ｒ）２−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オをメタノール溶液中で1.5モル
過剰のナトリウムメトキシドで処理した。この混
合物を室温にて約１時間撹拌し、メタノールを約
80％のメタノールが除去されるまでロータリーエ
バポレータにて約50℃で混合物から除去した。得
られた反応混合物を水中で急冷し、そして塩化メ
チレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−２−オールを得た。この物質を
トリエチルアミンを含有する塩化メチレン中に溶
解し、反応混合物を約５℃まで冷却し、そして１
当量の塩化メタンスルホニルをゆつくり加え、そ
の間温度を５〜10℃に維持した。塩化メタンスル
ホニルの添加が終了した後、反応混合物をさらに
30分間撹拌した。次いで、溶液を濾過してトリエ
チルアミン塩酸塩の結晶を除去し、そして瀘液を
水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫酸マグネ
シウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸発させ
て、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスル
ホン酸エステルを得た。この物質を参考例２と同
様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得た。
(D)2 光学活性ケトンの合成 実施例 16 実施例10における（Ｓ）２−メタンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドの代りに、それぞ
れ当量の次の物質、すなわち（Ｓ）２−クロルプ
ロピオニルクロライド、（Ｓ）２−ブロム−プロ
ピオニルクロライド、（Ｒ）２−クロルプロピオ
ニルクロライドおよび（Ｒ）２−ブロムプロピオ
ニルクロライド（Fu et al，JACS、第76巻、第
6054頁（1954）の方法により調製）を使用し、か
つこの実施例の手順に従つて次の化合物をそれぞ
れ得た。
（Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 および （Ｒ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン。
参考例 ６ 次の化合物を1981年２月23日付け出願のヨーロ
ツパ特許出願第81200210.3号〔1981年９月２日付
け公開のEPO公開番号第0034871号〕明細書に記
載されたと同様な方法で実施例16の化合物から調
製した： (a) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロパン−１−オンから： (1) （Ｓ）２−クロル−１，１−ジメトキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン、 (2) （Ｓ）２−クロル−１，１−ジエトキシ−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン、 (3) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・エチレ
ンアセタール、 (4) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・プロピ
レンアセタール、 (5) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・１，２
−ジメチルエチレンアセタール。
(b) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロパン−１−オンから： (1) （Ｓ）２−ブロム−１，１−ジメトキシ−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン、 (2) （Ｓ）２−ブロム−１，１−ジメトキシ−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン、 (3) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・エチレ
ンアセタール、 (4) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・プロピ
レンアセタール、 (5) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・１，２
−ジメチルエチレンアセタール、 参考例 ７ 参考例６で調製した物質を、それぞれ1981年２
月23日付け出願のEPO特許出願第81200210.3号
〔1981年９月２日付け公開のEPO特許公開第
0034871号〕明細書に記載されたと同様な方法で、
次のルイス酸を用いて転位させた：塩化バリウ
ム、塩化ビスマス、塩化カルシウム、塩化カドミ
ウム、塩化コバルト、塩化第一銅、塩化第一鉄、
塩化第二鉄、塩化第一水銀、塩化マグネシウム、
臭化マンガン、塩化マンガン、臭化ニツケル、塩
化パラジウム、塩化アンチモン、塩化第一錫、塩
化第二錫、臭化亜鉛、塩化亜鉛および二酢酸亜
鉛。かくして、生成されたエステルを加水分解し
た後、（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸を得た。
参考例 ８ 実施例16で調製した次の化合物、すなわち
（Ｒ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンおよび（Ｒ）２−ブロ
ム−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン−１−オンをそれぞれ少なくとも当量のナトリ
ウムメトキシドと少なくとも当量のメタノール中
にて反応させ、それぞれの場合（Ｓ）１，１−ジ
メトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−２−オールを得た。
参考例 ９ （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−２−オールを塩化
メエチレン中でモル過剰のトリエチルアミン（モ
ル過剰の塩化メタンスルホニルに等しいか、また
はそれ以上）の存在下にモル過剰（50％過剰ま
で）の塩化メタンスルホニルで処理して、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エ
ステルを得た。この物質を参考例２に記載したと
同様な方法で（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロピオン酸メチルへ変換させた。
参考例 10 （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−２−オールを参考
例９と同様な方法でモル過剰のトリエチルアミン
の存在下にモル過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルで処理して、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルｐ−トルエンスルホン酸エステルを得た。この
物質を実施例17に記載したと同様な方法で（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸メチルへ変換させた。
参考例 11 参考例10に記載した手順に従つて、ただし参考
例10に使用された塩化ｐ−トルエンスルホニルの
代りに塩化ベンゼンスルホニルを使用して操作を
行い、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロプ−２−イルベンゼン
スルホン酸エステルを得た。この物質を参考例２
に記載したと同様な方法で（Ｓ）２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルへ変換
させた。
参考例 12 ６mlの無水塩化メチレンと、1.0ミリモルの
（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロプ−２−イルｐ−トルエンス
ルホン酸エステルとを含有する溶液を無水塩化メ
チレ８ml中のヨードトリメチルシラン0.2mlとシ
クロヘキサン１滴との撹拌混合物へアルゴン雰囲
気中にて室温で滴加した。混合物を室温にて約１
時間撹拌し、10mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液
を加えた。有機層と水層とを分離させ、そして有
機層を５mlのチオ硫酸ナトリウム10％水溶液、５
mlの水、５mlの重炭酸ナトリウム水溶液および５
mlの水で順次に洗浄した。次いで、有機層を硫酸
マグネシウムで脱水し、溶剤を蒸発させて、（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ酸
メチルを得た。
参考例 13 参考例12に用いたと同様な方法で、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−ナフチル）
プロプ−２−イルｐ−トルエンスルホン酸エステ
ルを（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチルに変換させた。
参考例 14 参考例12に記載したと同様な方法で、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロプ−２−イルベンゼンスルホン酸エス
テルを（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチルに変換させた。
参考例 15 参考例６で調製した物質を、それぞれ1980年２
月20日付けで出願された英国特許第8005752（1980
年９月24日付けで公開番号第2042543号として公
開された）明細書に記載されたと同様な方法で次
の銀塩を用いて転位させた： (1) テトラフルオロ硼酸銀およびBF3・
2CH3OH、 (2) 炭酸銀およびBF3・2CH3OH、 (3) 酢酸銀およびBF3・2CH3OH、 (4) 酸化銀およびBF3・2CH3OH、 (5) テトラフルオロ硼酸銀（メタノール中）。
かくして生成されたエステルを加水分解した後、
（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸を得た。
参考例 16 メタノール35ml中の（Ｓ）２−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オン２ｇのセラリーを10℃まで冷
却し、そして0.21ｇの硼酸化ナトリウムを４回に
分けて加え、その間温度を約10℃に維持した。こ
の混合物を1.5時間撹拌し、酢酸の10％水溶液中
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機層と
水層とを分離させ、有機層を重炭酸ナトリウムの
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。
溶剤を蒸発させて、（Ｓ）１−ヒドロキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルメタンスルホン酸エステルを固体として得た。
この化合物はデユーテロクロロホルム中において
次の特性的NMRスペクトルを示した： δ＝1.2（ダブレツト、Ｊ＝２）、2.91、3.44（ダ
ブレツト、Ｊ＝2.2）、3.87、4.80（マルチプレツ
ト、Ｊ＝2.2、２）、7.7〜7.1（マルチプレツト）。
参考例 17 参考例16に従つて調製された（Ｓ）１−ヒドロ
キシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
プ−２−イルメタンスルホン酸エステル1.2ｇと
酢酸20mlと酢酸ナトリウム1.6ｇとから調製され
た混合物を約45℃まで加熱し、この温度に約6.5
時間維持した。混合物を水中に注ぎ込み、エチル
エーテルで抽出した。エーテル層を数回水洗し、
重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで脱水した。エチルエーテルを蒸
発させて、油状物として（Ｓ）２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパナールを得た。この物
質を静置して結晶化させ、これは約71〜72℃の融
点と〔α〕D 25＝＋37゜の施光度を示した。
参考例 18 当量の（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン−
１−オンおよび１−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパ
ン−１−オンを、それぞれ参考例16および17に記
載した手順で処理して、それぞれの場合（Ｓ）２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパナール
を得た。
参考例 19 90ｇのエチレングリコールと30ｇの（Ｓ）１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンと６ｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸−水塩と400mlのトルエンとの
混合物を還流温度まで加熱した。トルエと水とエ
チレングリコールとの共沸混合物を除去し、水と
エチレングリコールとを冷却して分離させ、次い
でデイーンスタークトラツプで除去した。反応混
合物を共沸的に、５時間脱水し、次いで冷却し
た。冷却混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ込み、トルエ層を分離させ、そして硫酸
マグネシウムで脱水した。
トルエンを蒸発により除去し、残存する固体を
メタノール中で撹拌して濾過の後（Ｓ）１−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホ
ニルオキシ−プロパン−１−オン・エチレンアセ
タールを得、これは〔α〕D 25＝6.1゜（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）の施光度を示した。この化合物は、さ
らにデユーテロクロロホルム中において次の特性
的NMRスペクトルを示した。
δ＝1.35（ダブレツト、Ｊ＝２）、2.78、3.83、
3.98〜3.68（マルチプレツト）、4.28〜4.0（マルチ
プレツト）、4.98（クワルテツト、Ｊ＝２）、８〜
７（マルチプレツト）。
参考例 20 適当な圧力反応器に6.4ｇの（Ｓ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニル
オキシプロパン−１−オン・エチレンアセタール
と60mlの１，２−ジエトキシエタンと50mlの水と
３ｇの炭酸カルシウムとを加えた。混合物を撹拌
しながら120℃にて42psiで36時間加熱した。次い
で、混合物を冷却し、カルシウム塩を濾過により
除去した。濃塩酸を加え、そして混合物を95℃ま
で３時間再加熱した。次いで、１，２−ジエトキ
シエタンを蒸留により除去して固体を得、これを
エチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナト
リウム水溶液で逆抽出し、有機層と水層とを分離
した。水層を塩酸で酸性化して、濾過の後（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ酸
を得、これは147〜150℃の融点とクロロホルム中
における〔α〕D 25＝＋62.2゜の施光度を示した。
参考例 21 １，２−ジメトキシエタンの代りにジメチルホ
ルムアミドを使用して、実施例36の手順を反復し
た。混合物を大気圧にて110℃まで24時間加熱し
た。該処理の後、調製用TLCにより（Ｓ）２−
ヒドロキシエチル２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エステルを得た。この物質は
〔α〕D 25＝＋72.5゜を示した。さらに、この物質はデ
ユーテロクロロホルム中において次の特性的
NMRスペクトルを示した： δ＝1.49（ダブレツト、Ｊ＝2.3）、3.67（マルチ
プレツト）、3.85、3.89（クワルテツト、Ｊ＝2.3）、
4.17（マルチプレツト）、7.77〜7.07（マルチプレツ
ト）。
(D)3 光学活性ケトンの合成 実施例 17 20.98ミルモルの（Ｓ）２−メタンスルホニル
オキシプロピオ酸と、20.92ミリモルのトリエチ
ルアミンと48mlの無水テトラヒドロフランとの溶
液を乾燥容器中で窒素下に調製し、−30℃まで冷
却した。この溶液を−30℃にて約５分間撹拌し、
次いで231.23ミリモルの塩化トリメチルアセチル
を加えた。白色沈澱が観察された。混合物を−20
℃まで加温し、次いでこの温度にて30分間撹拌し
た。得られた白色スラリーを約−70℃まで冷却
し、テトラヒドロフラン中における２−ブロム−
６−メトキシ−ナフタレンから調製されたグリニ
ヤール試薬20.98ミリモルを１時間かけて加えた。
混合物を−70℃にて４時間撹拌し、次いで−20℃
まで加温した。次いで、これを150mlの希塩酸中
に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出した。有
機抽出物を蒸発乾固させ、残留する物質をエチル
エーテルで抽出した。得られたスラリーを濾過し
て融点約150〜154℃の（Ｓ）１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシ
プロパン−１−オンを得た。
実施例 18 無水テトラヒドロフラン50ml中の塩化リチウム
47.2ミリモルと塩化マンガン21.3ミリモルとの混
合物を、黄色溶液が生成されるまで25℃にて撹拌
した。次いで、テトラヒドロフラン中の６−メト
キシ−２−ブロムナフタレン19.8ミリモルから調
製されたグリニヤール試薬を−30℃にて加えた。
この混合物を−30℃にて1.5時間撹拌し、次いで
25℃にて20分間撹拌した。（６−メトキシ−２−
ナフチル）マンガンクロライドの溶液を−20℃の
テトラヒドロフラン30ml中の（Ｓ）２−メタンス
ルホニルオキシプロピオニルクロライド22.3ミリ
モルへ加えた。混合物を−20℃にて１時間撹拌
し、次いで25℃まで加温し、この温度にてさらに
１時間撹拌した。この時間の後、混合物を150ml
の希塩酸水溶液中に注ぎ込み、そして塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレンを減圧下での蒸発に
より除去し、エチルエーテルを加えた。エーテル
スラリーを濾過して、融点約148〜150℃の（Ｓ）
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタン
スルホニルオキシプロパン−１−オンを得た。
実施例 19 乾燥フラスコに80.6ミリモルのイミダゾールと
50mlの無水テトラヒドロフランとを加えた。次い
で、テトラヒドロフラン50ml中の（Ｓ）２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオニルクロライド40.3
ミリモルの溶液を室温にて滴加した。この添加期
間中に白色沈澱が形成し始めた。混合物を室温に
て2.5時間撹拌し、得られた白色スラリーを濾過
してイミダゾール塩酸塩を除去した。１−（２−
メタンスルホニルオキシプロピオニル）イミダゾ
ールを含有する瀘液を窒素下で−10℃まで冷却
し、テトラヒドロフラン中の２−ブロム−６−メ
トキシナフタレンのマグネシウムグリニヤール
40.0ミリモルを−70℃〜−60℃にて滴加した。混
合物を40分間撹拌し、10℃まで加温し、そして希
塩酸150ml中へ注ぎ込んだ。この混合物を塩化メ
チレンで抽出し、有機抽出物を蒸発乾固させた。
固体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（Ｓ）
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタン
スルホニルオキシプロパン−１−オンを得、これ
は塩化メチレン中において〔α〕D 25＝−29.2゜を示
した。
(C)2 有機金属化合物の合成 実施例 20 適当な寸法の乾燥容器に20ｇのマグネシウム切
り屑と15mlの無水テトラヒドロフランとを加え
た。撹拌混合物を50〜60℃まで加温し、無水テト
ラヒドロフラン35ml中の２−ブロム−６−メトキ
シナフタレン16.6ｇの溶液で処理した。次いで、
混合物を50〜60℃で１時間撹拌した。グリニヤー
ル溶液を他の乾燥容器に移し、そして25℃まで冷
却した。4.8ｇの粉末塩化亜鉛を拡散グリニヤー
ル溶液に加え、混合物の温度を45〜50℃まで上昇
させてジ（６−メトキシ−２−ナフチル）亜鉛を
含有する溶液を得た。
(D)4 光学活性ケトンの合成 実施例 21 乾燥テトラヒドロフラン94ml中の（Ｓ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
15.7ｇの溶液を、撹拌しながら−60℃まで冷却し
た。次いで、実施例42にて調製したジ（６−メト
キシ−２−ナフチル）亜鉛の溶液を４時間かけて
加えた。添加が終了した後、反応混合物を15時間
かけて25℃まで加温した。得られた混合物を30ml
の濃塩酸と200mlの水とを含有する撹拌混合物へ
加えた。50mlのジエチルエーテルを加え、得られ
たスラリーを濾過し、そして40℃で減圧下に乾燥
して（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン
を得た。
参考例 22 （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスル
ホン酸エステル3.07ｇと炭酸カルシウム1.0ｇと
ジメチルホルムアミド100mlと水25mlとの混合物
を110℃まで加熱し、この温度に５時間維持した。
次いで、混合物を冷却し、不溶物を濾過により除
去した。瀘液を過剰の水に注ぎ込み、生じた固体
を濾過により集めた。クロマトグラフイーにより
分離して２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸メチルを得、これはクロロホルム中に
おける〔α〕D 25＝＋77゜の施光度と99％より大きい
光学純度とを示した。
参考例 23 参考例７で調製されたｄ−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸23ｇを水性メタノ
ール500ml中の水酸化ナトリウム４ｇへ加えて調
製された混合物を、室温にて３時間撹拌した。次
いで、混合物を蒸発して２−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸ナトリウムを得た。こ
の生成物をトルエン中に入れ、次いで遠心分離に
より単離し、乾燥する前にヘキサンで洗浄した。
この生成物は約225℃で分解しながら溶融し、そ
の赤外スペクトルは1260、1600、1625および1725
cm-1にて最大値を示した。収量はｄ−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に対し95
％であつた。
以上、本発明を特定実施例につき記載したが、
本発明の真の思想および範囲を逸脱することなく
種々の変更を行ないかつ均等物に置換しうること
が当業者には理解されるべきである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： の光学活性化合物を製造するのに際し、式 ArMX、（Ar）2MもしくはArM′ の有機金属化合物を式： 〔上記式中、Arはアリールであり、Ｍはカドミ
    ウム、銅（）、マンガン（）、マグネシウムも
    しくは亜鉛であり、M′は銅（）もしくはリチ
    ウムであり、R1はアルキルもしくはシクロアル
    キルであり、Ｘはハロゲンであり、Ｙはハロゲ
    ン、式： （ここで、R′およびR″はアルキルもしくはアリ
    ールであるかまたはＮと一緒になつて１−イミダ
    ゾリル基もしくは１−モルホリニル基を形成す
    る）の基またはアシルオキシであり、Ｚはハロゲ
    ン原子、またはアルキル、アリールもしくはアラ
    ルキルスルホニルオキシ基、水酸基または保護さ
    れた水酸基である〕 の光学活性なハロゲン化アシル、アシルアミンま
    たは酸無水物と接触させることを特徴とする光学
    活性化合物の製造方法。 ２ 有機金属化合物がArMXもしくは（Ar）2M
    （ここで、Ｍはマンガン（）または亜鉛である）
    である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ 有機金属化合物がArMx（ここで、Ｍはマグ
    ネシウムである）である特許請求の範囲第１項記
    載の方法。 ４ Arが６−メトキシ−２−ナフチルであり、
    R1がメチルである特許請求の範囲第１〜第３項
    のいずれかに記載の方法。 ５ Ｚをヒドロキシ、アセトキシ、ベンゾイルオ
    キシ、ジヒドロピラニルオキシ、トリアルキルシ
    ロキシ、ハロゲンおよび式： 〔式中、R2はアルキル、アリールまたはアラル
    キルである〕 の基から選択する特許請求の範囲第１項〜第４項
    のいずれかに記載の方法。 ６ Ｚをアルキルスルホニルオキシ、特にメタン
    スルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、
    特にベンゼンスルホニルオキシおよびｐ−トルエ
    ンスルホニルオキシならびにアラルキルスルホニ
    ルオキシから選択する特許請求の範囲第５項記載
    の方法。 ７ ハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無
    水物が単一の立体異性体であつて該化合物の他の
    立体異性体が実質的に存在せず、つまり予じめ選
    択された絶対配置の単一の立体異性体であり、反
    応を実質的なセラミ化を避ける条件下で行ない、
    それにより所望の最終生成化合物が、光学活性の
    単一立体異性体であつて、その化合物のその他の
    任意の立体異性体が実質的に存在しない、つまり
    予じめ選択された絶対配置の単一立体異性体であ
    る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれかに記
    載の方法。 ８ Arが６−メトキシ−２−ナフチルであり、
    R1がメチルであり、少なくとも所望の最終生成
    物が(S)配置を有する特許請求の範囲第７項記載の
    方法。
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