JPH04297447A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、次式Ｉの新規なアミノ酸誘導体およびその塩
に関するものである。 　　　　Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ
３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５　　Ｉ［上記式中、Ｘは、Ｈ、
Ｒ６−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ
−ＣＯ−、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−
、Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ９−ＮＨ−Ｃ（
＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ７ＯＯＣ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ７Ｏ３Ｓ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、
Ｒ７−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−
またはＡ３Ｎ＋−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ａｎ−であり、Ｗ
は、ＯまたはＮＨであり、Ｙは、βＡｌａまたはＩｓｏ
ｓｅｒであり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨま
たはＡであり、

【０００２】Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、
それぞれＨ、Ａ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅ
ｔ−アルキル、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキ
ル（この基は置換されていないかまたは１個または複数
個のＡ、ＡＯおよび（または）Ｈａｌにより置換されて
いる）、４〜１１個のＣ原子を有するシクロアルキルア
ルキル、それぞれ７〜１４個のＣ原子を有するビシクロ
アルキルまたはトリシクロアルキル、または８〜１８個
のＣ原子を有するビシクロアルキルアルキルまたはトリ
シクロアルキルアルキルであり、

【０００３】Ｒ４は、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、ＮＨ２）ま
たは＝Ｏであり、Ｒ５は、ＨあるいはＡであるかまたは
３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであり、Ｒ７
Ｒ８Ｎは、また、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ
またはピペラジノ基でありそしてこれらの基は置換され
ていないかまたはＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、
ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−Ｒ９、ＮＨ−
ＣＯ−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ９、ヒドロキシアルキル、Ｃ
ＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、アミノアルキル、ＨＡ
Ｎ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋−アルキル
Ａｎ−、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨＡ、グ
アニジニルまたはグアニジニルアルキルにより置換され
ており、Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アルキルまたはＣＮで
あり、ｍおよびｘは、それぞれ０、１、２、３、４、５
、６、７、８、９または１０であり、ｎは、０、１、２
または３であり、

【０００４】Ａｒは、置換されていないフェニルまたは
１個または複数個のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、
ＮＯ２、ヒドロキシアルキル、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２
、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ
２−Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯ
ＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、アミノアルキル、ＨＡＮ−ア
ルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ＋−アルキルＡｎ−
および（または）グアニジニルアルキルにより置換され
ているフェニルであるかまたは置換されていないナフチ
ルであり、

【０００５】Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび（また
は）Ｓ原子を有する飽和または不飽和の５−員または６
−員の複素環式基でありそしてこれらの基はベンゼン環
と融合していてもよくそして（または）１個または複数
個のＡ、ＯＡ、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、カルボ
ニル酸素、ＮＨ２ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−Ｃ
ＯＯＡ、ＮＨＣＯＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ａｒ、ＮＨ
−ＳＯ２−Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２Ｎ
Ｈ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２
、ＣＮ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、ヒ
ドロキシアルキル、アミノアルキル、ＨＡＮ−アルキル
、Ａ２Ｎ−アルキルおよび（または）Ａ３Ｎ＋−アルキ
ルＡｎ−により置換されていてもよくそして（または）
上記のＮおよび（または）Ｓ異種原子は、また、オキシ
ド化されていてもよく、

【０００６】Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり
、Ａｃは、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａｒ−アルキル
−ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａｎ−は、陰
イオンでありそして式Ｉの化合物に含有されているカル
ボキシル基がカルボキシレートアニオンの形態で存在す
る場合は、存在していなくてもよく、−アルキルは、１
〜８個のＣ原子を有するアルキレン基であり、そしてＡ
は、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、そして
さらに式中の１個または２個以上の−ＮＨ−ＣＯ基は、
そのかわりに、１個または２個以上の−ＮＡ−ＣＯ基で
あってもよい］類似化合物は、ＥＰ−Ａ−２４９，０９
６に開示されている。

【０００７】本発明の目的は、有用な性質を有する新規
な化合物、特に医薬の製造に使用することができる化合
物を見出さんとするものである。

【０００８】式Ｉの化合物およびその塩は、非常に有用
な性質を有するということが見出された。特に、これら
の化合物は、ヒト血漿レニンの活性を阻害する。この作
用は、例えばＦ．Ｆｙｈｒｑｕｉｓｔ等の方法［Ｃｌｉ
ｎ．Ｃｈｅｍ．２２、２５０〜２５６（１９７６）］に
より検出することができる。注目すべき点は、これらの
化合物は、非常に特異的なレニンの阻害剤であるという
ことである。一般に、他のアスパルチルプロテイナーゼ
（例えば、ペプシンおよびカテプシンＤ）の阻害に対し
て必要なこれらの化合物の濃度は、レニン阻害に対して
必要な濃度の約１００〜１０００倍である。血圧および
（または）心拍数に対する化合物の作用ならびに血漿の
レニン活性の阻害は、さらに意識のあるサル、例えば雄
サル（Ｍａｃａｃａ　　ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）に
おいて測定することができる。この方法においては、血
圧および心拍数は、Ｍ．Ｊ．Ｗｏｏｄ等の方法［Ｊ．Ｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　　４、２５１〜２５４（１９
８５）］により測定することができる。この場合におい
ては、レニン活性を刺激するために、動物を好ましくは
塩排泄剤で予備処理する。血漿レニン活性を測定するた
めの血液サンプルは、大腿静脈の穿刺により得ることが
できる。

【０００９】本発明の化合物は、ヒト用および家畜用の
医薬における医薬活性化合物として、特に心臓、循環お
よび血管の病気、特に高血圧、心不全および高アルドス
テロン症の予防および治療のための医薬活性物質として
使用することができる。さらに、本発明の化合物は、高
血圧または高アルドステロン症の患者における病理学的
状態を維持するレニン活性の可能な寄与を測定するため
に、診断の目的に対して使用することができる。このよ
うな診断試験は、ＥＰ−Ａ−７７，０２８に記載されて
いる方法と同様な方法で行うことができる。

【００１０】本明細書において用いているアミノ酸残基
の各略号は、いずれも、基−ＮＲ′−Ｒ″−ＣＯ−、一
般に−ＮＨ−ＣＨＲ−ＣＯ−（式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ
″は、それぞれのアミノ酸に対して知られている特定の
意義を有す）として示される基についてのものであり、
下記のとおりのアミノ酸基を示す。

【００１１】 Ａｄａ　　　　　　　　　　３−（１−アダマンチル）
アラニンＡｌａ　　　　　　　　　　アラニン βＡｌａ　　　　　　　　β−アラニンＢｉａ　　　　
　　　　　　３−（２−ベンズイミダゾリル）アラニン Ｃａｌ　　　　　　　　　　３−シクロヘキシルアラニ
ンＧｌｙ　　　　　　　　　　グリシン Ｈｉｓ　　　　　　　　　　ヒスチジンＨｐｈ　　　　
　　　　　　ホモフェニルアラニン（２−アミノ−４−
フェニル酪酸） Ｉｌｅ　　　　　　　　　　イソロイシンＬｅｕ　　　
　　　　　　　ロイシン Ｍａｌ　　　　　　　　　　３−（ｐ−メトキシフェニ
ル）アラニン Ｎｌｅ　　　　　　　　　　ノルロイシンＰｈｅ　　　
　　　　　　　フェニルアラニンＴｉａ　　　　　　　
　　　３−（チエニル）アラニン［例えば２−Ｔｉａ＝
３−（２−チエニル）アラニン］Ｔｉｚ　　　　　　　
　　　３−（チアゾリル）アラニン［例えば２−Ｔｉｚ
＝３−（２−チアゾリル）アラニン］

【００１２】Ｔｒ
ｐ　　　　　　　　　　トリプトファンＴｙｒ　　　　
　　　　　　チロシン また、その他の種々の略号は、下記意義を有する。 ＢＯＣ　　　　　　　　　　第３ブトキシカルボニルＢ
ＯＭ　　　　　　　　　　ベンジルオキシメチルｉｍｉ
−ＢＯＭ　　イミダゾール環の１−位におけるベンジル
オキシメチル ＣＢＺ　　　　　　　　　　ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＣＩ　　　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドＤＭＦ　　　　　　　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＮＰ　　　　　　　　　　２，４−ジニトロフェニル
ｉｍｉ−ＤＮＰ　　イミダゾール環の１−位における２
，４−ジニトロフェニル ＥＴＯＣ　　　　　　　　エトキシカルボニルＦＭＯＣ
　　　　　　　　９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢｔ　　　　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールＩＰＯＣ　　　　　　　　イソプロポキシカルボ
ニルＰｌａ　　　　　　　　　　フェニル乳酸の基−Ｏ
−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−（Ｓ−形態）ＰＯＡ
　　　　　　　　　　フェノキシアセチルＴＨＦ　　　
　　　　　　　テトラヒドロフラン。

【００１３】上述したアミノ酸がいくつかのエナンチオ
マーの形態で存在し得る場合は、すべてのこれらの形態
ならびにその混合物の形態（例えば、ＤＬ−形態）はい
づれも、上述のおよび下記の説明において、例えば式Ｉ
の化合物の構成成分として包含されるものである。Ｌ−
形態は、好ましい。以下において個々の化合物を記載す
る場合、別に特にことわらない限り、アミノ酸の略号は
、Ｌ−形態に関するものである。

【００１４】本発明は、また、式Ｉのアミノ酸誘導体お
よびその塩の製法に関するものである。この方法は、式
Ｉの化合物の官能誘導体の１種を加溶媒分解剤または水
素化分解剤を用いて処理することによって式Ｉの化合物
を遊離させるか、または、式ＩＩ 　　　　Ｘ−Ｇ１−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　ＩＩ［式中、Ｇ１は、（ａ）存
在しない、（ｂ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−であるまた
は、（ｃ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−であることを
示す］のカルボン酸またはその反応性誘導体の１種を式
ＩＩＩ 　　　　Ｈ−Ｇ２−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ
５　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＩ［式中
、Ｇ２は、（ａ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−である
、（ｂ）−Ｙ−である、または、（ｃ）存在しないこと
を示す］の化合物と反応させ、そして必要に応じ、式Ｉ
の化合物中の官能的に変性されたアミノ基および（また
は）ヒドロキシ基を加溶媒分解剤または水素化分解剤で
処理することによって遊離させ、そして（または）遊離
アミノ基をアシル化剤で処理することによりアシル化し
、そして（または）式Ｉ（Ｒ４＝Ｏ）のアミノケト酸誘
導体を還元または還元的にアミノ化して式Ｉ［Ｒ４＝（
Ｈ、ＯＨ）または（Ｈ、ＮＨ２）］の化合物を製造し、
そして（または）式Ｉ（Ｒ５＝Ａ）のエステルを加水分
解し、そして（または）式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の酸をエステ
ル化し、そして（または）式Ｉの化合物を酸で処理する
ことによりその塩の１種に変換することを特徴とする。

【００１５】上述の説明および下記の説明において、基
またはパラメーターＲ１〜Ｒ９、ＷＸ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｘ
、Ａｒ、Ｈｅｔ、Ｈａｌ、Ａｃ、Ａｎ、Ａ、Ｇ１および
Ｇ２は、特にことわらない限り、式Ｉ、または式ＩＩま
たは式ＩＩＩにおいて示した意義を有す。

【００１６】上述した式において、Ａは、１〜８個、好
ましくは１、２、３または４個のＣ原子を有す。Ａは、
好ましくはメチル、さらに、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第２ブチルまたは第３ブ
チル、さらにまた、ペンチル、１−、２−または３−メ
チルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチ
ルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２
−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２
−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメ
チルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル
−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピ
ル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピ
ル、ヘプチル、オクチルである。

【００１７】シクロアルキルは、好ましくはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチル、そしてまた、例えば１−、２−
または３−メチルシクロペンチルまたは１−、２−、３
−または４−メチルシクロヘキシルである。したがって
、シクロアルキルアルキルは、好ましくはシクロプロピ
ルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメ
チル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル
、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、
２−シクロヘキシルエチル、そしてまた、例えば１−、
２−または３−メチルシクロペンチルメチルまたは１−
、２−、３−または４−メチルシクロヘキシルメチルで
ある。

【００１８】ビシクロアルキルは、好ましくは１−また
は２−デカリル、２−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル
または６，６−ジメチル−２−ビシクロ［３．１．１］
ヘプチルである。トリシクロアルキルは、好ましくは１
−アダマンチルである。Ｈａｌは、好ましくはＦ、Ｃｌ
またはＢｒ、そしてまた、Ｉである。Ａｃは、好ましく
はＡ−ＣＯ−、例えばアセチル、プロピオニルまたはブ
チリル、Ａｒ−ＣＯ−、例えばベンジル、ｏ−、ｍ−ま
たはｐ−メトキシベンゾイルまたは３，４−ジメトキシ
ベンゾイル、またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−、例えばＮ−メチ
ル−またはＮ−エチルカルバモイルである。

【００１９】Ａｒは、好ましくはフェニル、さらに、好
ましくはｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｏ−、ｍ−また
はｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メトキシ
フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フルオロフェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−または
ｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードフェ
ニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチルフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−スルファモイルフェニル、２，３−、２
，４−、２，５−、２，６−、３，４−または３，５−
ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−
またはｐ−アミノメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−ジメチルアミノメチルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ
−グアニジノメチルフェニル、１−または２−ナフチル
である。

【００２０】したがって、Ａｒ−アルキルは、好ましく
はベンジル、１−または２−フェニルエチル、ｏ−、ｍ
−またはｐ−メチルベンジル、１−または２−ｏ−、−
ｍ−または−ｐ−トリルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−
エチルベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−
ｐ−エチルフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−メト
キシベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ
−メトキシフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−フル
オロベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ
−フルオロフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−クロ
ロベンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−
クロロフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ブロモベ
ンジル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−ブロ
モフェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヨードベンジ
ル、１−または２−ｏ−、−ｍ−または−ｐ−ヨードフ
ェニルエチル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリフルオロメチ
ルベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−ヒドロキシベンジル
、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−
または３，５−ジメトキシベンジル、３，４，５−トリ
メトキシベンジル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノベンジ
ル、ｏ−、ｍ−またはｐ−アミノメチルベンジル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−ジメチルアミノメチルベンジル、ｏ−
、ｍ−またはｐ−グアニジノメチルベンジル、１−また
は２−ナフチルメチルである。

【００２１】Ｈｅｔは、好ましくは２−または３−フリ
ル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピ
ロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１
−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−また
は５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾ
リル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−ま
たは５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジ
ル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに
、好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−
または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、
−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾル、
１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル
、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イ
ル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イ
ル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イ
ル、２，１，５−チアジアゾール−３−または−４−イ
ル、２−、３−、４−、５−または６−２Ｈ−チオピラ
ニル、２−、３−または４−４Ｈ−チオピラニル、３−
または４−ピリダジニル、ピラジニル、

【００２２】２
−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾフリル、
２−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾチエニ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−イ
ンドリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または
７−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベン
ズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または
７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または
７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−また
は７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−
または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−
または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−ま
たは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−
、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、
１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキ
ノリル、１−、２−、３−、４−または９−カルバゾリ
ル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−
または９−アクリジニル、３−、４−、５−、６−、７
−または８−シンノリル、２−、４−、５−、６−、７
−または８−キナゾリルである。

【００２３】上記の複素環式基は、また、部分的にまた
は完全に水素添加されていてもよい。すなわち、Ｈｅｔ
は、また、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、
−４−または−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、
−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２
−または−３−フリル、テトラヒドロ−２−または−３
−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−
、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１
−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１
−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−
、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ
−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリ
ル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリ
ル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−
４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、
−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル
、１，２，３，６−テトラヒドロ−１−、−２−、−３
−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−
、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−
モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４
−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサ
ン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１
−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−
１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−
、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テト
ラビトロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−
６−、−７−または−８−キノリル、１，２，３，４−
テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−
、−６−、−７−または−８−イソキノリルであっても
よい。

【００２４】上記の複素環式基は、また上述したように
置換されていてもよい。Ｈｅｔは、また、好ましくは、
例えば２−アミノ−４−チアゾリル、４−カルボキシ−
２−チアゾリル、４−カルバモイル−２−チアゾリル、
４−（２−アミノエチル）−２−チアゾリル、４−アミ
ノ−２−メチル−５−ピリミジニル、２−アミノ−５，
６−ジメチル−３−ピラジニル、４−カルバモイルピペ
リジノ、さらに、例えば、３−、４−または５−メチル
−２−フリル、２−、４−または５−メチル−３−フリ
ル、２，４−ジメチル−３−フリル、５−ニトロ−２−
フリル、５−スチリル−２−フリル、３−、４−または
５−メチル−２−チエニル、２−、４−または５−メチ
ル−３−チエニル、３−メチル−５−第３ブチル−２−
チエニル、５−クロロ−２−チエニル、５−フェニル−
２−または−３−チエニル、１−、３−、４−または５
−メチル−２−ピロリル、１−メチル−４−または−５
−ニトロ−２−ピロリル、３，５−ジメチル−４−エチ
ル−２−ピロリル、４−メチル−５−ピラゾリル、５−
メチル−３−イソキサゾリル、３，４−ジメチル−５−
イソキサゾリル、４−または５−メチル−２−チアゾリ
ル、２−または５−メチル−４−チアゾリル、２−また
は４−メチル−５−チアゾリル、２，４−ジメチル−５
−チアゾリル、

【００２５】３−、４−、５−または６−メチル−２−
ピリジル、２−、４−、５−または６−メチル−３−ピ
リジル、２−または３−メチル−４−ピリジル、３−、
４−、５−または６−クロロ−２−ピリジル、２−、４
−、５−または６−クロロ−３−ピリジル、２−または
３−クロロ−４−ピリジル、２，６−ジクロロピリジル
、２−ヒドロキシ−３−、−４−、−５−または−６−
ピリジル（＝１Ｈ−２−ピリドン−３−、−４−、−５
−または−６−イル）、５−フェニル−１Ｈ−２−ピリ
ドン−３−イル、５−ｐ−メトキシフェニル−１Ｈ−２
−ピリドン−３−イル、２−メチル−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチル−５−ピリジル、２−ヒドロキシ
−４−アミノ−６−メチル−３−ピリジル、３−Ｎ′−
メチルウレイド−１Ｈ−４−ピリドン−５−イル、４−
メチル−２−ピリミジニル、４，６−ジメチル−２−ピ
リミジニル、２−、５−または６−メチル−４−ピリミ
ジニル、２，６−ジメチル−４−ピリミジニル、２，６
−ジヒドロキシ−４−ピリミジニル、５−クロロ−２−
メチル−４−ピリミジニル、３−メチル−２−ベンゾフ
リル、２−エチル−３−ベンゾフリル、７−メチル−２
−ベンゾチエニル、１−、２−、４−、５−、６−また
は７−メチル−３−インドリル、１−メチル−５−また
は−６−ベンズイミダゾリル、１−エチル−５−または
−６−ベンズイミダゾリル、３−、４−、５−、６−、
７−または８−ヒドロキシ−２−キノリル、２−オキソ
ピロリジノ、２−オキソピペリジノ、２，５−ジオキソ
ピロリジノまたは３−ベンジル−２，５−ジオキソピロ
リジノであってもよい。

【００２６】Ｘは、一般に、好ましくは、Ｈ、Ｒ６−Ｃ
ｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、例えばＢＯＣ、Ｒ６−ＣｍＨ２
ｍ−ＣＯ−、例えばホルミルまたはアセチル、Ｒ６−Ｓ
Ｏ２−、特にＡ−ＳＯ２−、例えばメチルスルホニル、
Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、特に４−ＢＯＣ−ア
ミノピペリジノカルボニル、４−アミノピペリジノカル
ボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボニル、４−ジ
メチルアミノピペリジノカルボニル、４−エトキシカル
ボニルアミノピペリジノカルボニル、モルホリノカルボ
ニル、ピペラジノカルボニルまたは４−ＢＯＣ−ピペラ
ジノカルボニルである。

【００２７】基Ｙは、好ましくはβＡｌａである。Ｗは
、好ましくはＮＨである。Ｒ１、Ｒ５、Ｒ７およびＲ８
は、それぞれ好ましくは、Ｈ、さらに、好ましくは、メ
チルであり、Ｒ５は、また、好ましくはエチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、シクロペ
ンチルまたはシクロヘキシルである。Ｒ７Ｒ８Ｎは、ま
た、好ましくはピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、
アミノピペリジノ、例えば４−アミノピペリジノ、ヒド
ロキシピペリジノ、例えば４−ヒドロキシピペリジノ、
アルキルアミノピペリジノ、例えば４−メチルアミノピ
ペリジノ、ジアルキルアミノピペリジノ、例えば４−ジ
メチルアミノピペリジノ、エトキシカルボニルアミノピ
ペリジノ、例えば４−エトキシカルボニルアミノピペリ
ジノまたはＢＯＣ−アミノピペリジノ、例えば４−ＢＯ
Ｃ−アミノピペリジノ、モルホリノまたは４−ＢＯＣ−
ピペラジノである。

【００２８】Ｒ２は、好ましくは、Ａｒ−アルキル、特
にベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、さらに、好ま
しくはＡ、特にｎ−ブチルまたはイソブチル、シクロア
ルキルアルキル、特にシクロヘキシルメチルまたはＨｅ
ｔ−アルキル、特に２−チエニルメチルである。基−Ｗ
−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−は、好ましくは基ＰｈｅまたはＰ
ｌａの１種、さらにＡｄａ、Ｂｉａ、Ｃａｌ、Ｈｉｓ、
Ｈｐｈ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍａｌ、Ｎｌｅ、Ｔｉａ、Ｔ
ｉｚ、ＴｒｐまたはＴｙｒである。

【００２９】Ｒ３は、好ましくはシクロアルキルアルキ
ル、特にシクロヘキシルメチル、さらに、好ましくは、
アルキル、特にｎ−ブチルまたはイソブチル、Ａｒ−ア
ルキル、特にベンジルまたはｐ−メトキシベンジル、Ｈ
ｅｔ−アルキル、例えば２−チエニルメチル、またはシ
クロアルキル、特にシクロヘキシルである。Ｒ４は、好
ましくは（Ｈ、ＯＨ）である。Ｒ９は、好ましくはＨ、
メチルまたはＣＮである。パラメーターｍは、好ましく
は１、２、３、４または５であり、ｎは、好ましくは１
であり、ｘは、好ましくは１または２である。ＣｍＨ２
ｍおよびＣｘＨ２ｘは、好ましくは直鎖状、すなわち、
好ましくは−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｘ−で
ある。

【００３０】したがって、基Ｘは、特に好ましくは、Ｈ
、Ｒ７Ｒ８Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−、特にＨ２Ｎ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばアミノカルボニル、アミノア
セチル（Ｈ−Ｇｌｙ−）、３−アミノプロピオニル（Ｈ
−βＡｌａ−）、４−アミノブチリル、５−アミノペン
タノイル、６−アミノヘキサノイル、７−アミノヘプタ
ノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイ
ル、１０−アミノデカノイル、１１−アミノウンデカノ
イル、そしてまた、例えば２−アミノプロピオニル（Ａ
ｌａ）、２−アミノ−２−メチル−プロピオニル、３−
アミノ−３−メチルブチリル、ＡＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−Ｃ
Ｏ−、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカ
ルボニル、メチルアミノアセチル（サルコシル）、３−
メチルアミノプロピオニル、４−メチルアミノブチリル
、５−メチルアミノペンタノイル、６−メチルアミノヘ
キサノイル、６−エチルアミノヘキサノイル、７−メチ
ルアミノヘプタノイル、８−メチルアミノオクタノイル
、９−メチルアミノノナノイル、１０−メチルアミノデ
カノイル、１１−メチルアミノウンデカノイル、Ａ２Ｎ
−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、

【００３１】例えばジメチルアミノカルボニル、ジメチ
ルアミノアセチル、３−ジメチルアミノプロピオニル、
４−ジメチルアミノブチリル、５−ジメチルアミノペン
タノイル、６−ジメチルアミノヘキサノイル、６−ジエ
チルアミノヘキサノイル、７−ジメチルアミノヘプタノ
イル、８−ジメチルアミノオクタノイル、９−ジメチル
アミノノナノイル、１０−ジメチルアミノデカノイル、
１１−ジメチルアミノウンデカノイル、ピロリジノ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばピロリジノカルボニル、ピロ
リジノアセチル、３−ピロリジノプロピオニル、４−ピ
ロリジノブチリル、５−ピロリジノペンタノイル、６−
ピロリジノヘキサノイル、７−ピロリジノヘプタノイル
、８−ピロリジノオクタノイル、９−ピロリジノノナノ
イル、１０−ピロリジノデカノイル、ピペリジノ−Ｃｍ
Ｈ２ｍ−ＣＯ−、

【００３２】例えばピペリジノカルボニル、ピペリジノ
アセチル、３−ピペリジノプロピオニル、４−ピペリジ
ノブチリル、５−ピペリジノペンタノイル、６−ピペリ
ジノヘキサノイル、７−ピペリジノヘプタノイル、８−
ピペリジノオクタノイル、９−ピペリジノノナノイル、
１０−ピペリジノデカノイル、モルホリノ−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−、例えばモルホリノカルボニル、モルホリノア
セチル、３−モルホリノプロピオニル、４−モルホリノ
ブチリル、５−モルホリノペンタノイル、６−モルホリ
ノヘキサノイル、７−モルホリノヘプタノイル、８−モ
ルホリノオクタノイル、９−モルホリノノナノイル、１
０−モルホリノデカノイル、４−ヒドロキシピペリジノ
−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、

【００３３】例えば４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ル、４−ヒドロキシピペリジノアセチル、４−アミノピ
ペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−アミノピペ
リジノカルボニル、４−アミノピペリジノアセチル、３
−（４−アミノピペリジノ）プロピオニル、４−（４−
アミノピペリジノ）ブチリル、５−（４−アミノピペリ
ジノ）ペンタノイル、６−（４−アミノピペリジノ）ヘ
キサノイル、７−（４−アミノピペリジノ）ヘプタノイ
ル、８−（４−アミノピペリジノ）オクタノイル、９−
（４−アミノピペリジノ）ノナノイル、１０−（４−ア
ミノピペリジノ）デカノイル、４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、

【００３４】例えば４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカル
ボニル、４−ＢＯＣ−アミノピペリジノアセチル、４−
ジアルキルアミノピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例
えばジメチルアミノピペリジノカルボニル、４−ジメチ
ルアミノピペリジノアセチル、４−アルコキシカルボニ
ルアミノピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−
エトキシカルボニルアミノピペリジノカルボニル、４−
メトキシカルボニルアミノピペリジノアセチル、４−グ
アニジノピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−
グアニジノピペリジノカルボニル、４−グアニジノピペ
リジノアセチル、４−カルボキシピペリジノ−ＣｍＨ２
ｍ−ＣＯ−、例えば４−カルボキシピペリジノカルボニ
ル、４−カルボキシピペリジノアセチル、４−アルコキ
シカルボニルピペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、

【００
３５】例えば４−メトキシカルボニルピペリジノカルボ
ニル、４−エトキシカルボニルピペリジノカルボニル、
４−メトキシカルボニルピペリジノアセチル、４−エト
キシカルボニルピペリジノアセチル、４−ＡｃＮＨ−ピ
ペリジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−アセトアミ
ドピペリジノカルボニル、４−アセトアミドピペリジノ
アセチル、モルホリノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばモ
ルホリノカルボニルまたはモルホリノアセチル、４−Ｂ
ＯＣ−ピペラジノ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えば４−Ｂ
ＯＣ−ピペラジノカルボニルまたは４−ＢＯＣ−ピペラ
ジノアセチル、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２
ｍ−ＣＯ−、例えばグアニジノアセチル、３−グアニジ
ノプロピオニル、４−グアニジノブチリル、５−グアニ
ジノペンタノイル、６−グアニジノヘキサノイル、７−
グアニジノヘプタノイル、８−グアニジノオクタノイル
、ＮＣ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ
−、

【００３６】例えばＮ′−シアノグアニジノアセチル、
３−（Ｎ′−シアノグアニジノ）プロピオニル、４−（
Ｎ′−シアノグアニジノ）ブチリル、５−（Ｎ′−シア
ノグアニジノ）ペンタノイル、６−（Ｎ′−シアノグア
ニジノ）ヘキサノイル、７−（Ｎ′−シアノグアニジノ
）ヘプタノイル、８−（Ｎ′−シアノグアニジノ）オク
タノイル、ＨＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−例えばマロニ
ル、サクシニル、グルタリル、アジピル、６−カルボキ
シヘキサノイル、７−カルボキシヘプタノイル、８−カ
ルボキシオクタノイル、９−カルボキシノナノイル、１
０−カルボキシデカノイル、１１−カルボキシウンデカ
ノイル、ＡＯＯＣ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例えばメトキ
シカルボニルアセチル、３−メトキシカルボニルプロピ
オニル、４−メトキシカルボニルブチリル、５−メトキ
シカルボニルペンタノイル、６−メトキシカルボニルヘ
キサノイル、７−メトキシカルボニルヘプタノイル、８
−メトキシカルボニルオクタノイル、９−メトキシカル
ボニルノナノイル、１０−メトキシカルボニルデカノイ
ル、エトキシカルボニルアセチル、３−エトキシカルボ
ニルプロピオニル、４−エトキシカルボニルブチリル、
５−エトキシカルボニルペンタノイル、６−エトキシカ
ルボニルヘキサノイル、７−エトキシカルボニルヘプタ
ノイル、８−エトキシカルボニルオクタノイル、９−エ
トキシカルボニルノナノイル、１０−エトキシカルボニ
ルデカノイル、Ｈ−ＳＯ３−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、

【０
０３７】例えばスルホアセチル、３−スルホプロピオニ
ル、４−スルホブチリル、５−スルホペンタノイル、６
−スルホヘキサノイル、７−スルホヘプタノイル、８−
スルホオクタノイル、９−スルホノナノイル、１０−ス
ルホデカノイル、Ａ−ＳＯ３−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、例
えばメトキシスルホニルアセチル、３−メトキシスルホ
ニルプロピオニル、４−メトキシスルホニルブチリル、
５−メトキシスルホニルペンタノイル、６−メトキシス
ルホニルヘキサノイル、７−メトキシスルホニルヘプタ
ノイル、８−メトキシスルホニルオクタノイル、９−メ
トキシスルホニルノナノイル、１０−メトキシスルホニ
ルデカノイル、エトキシスルホニルアセチル、３−エト
キシスルホニルプロピオニル、４−エトキシスルホニル
ブチリル、５−エトキシスルホニルペンタノイル、６−
エトキシスルホニルヘキサノイル、７−エトキシスルホ
ニルヘプタノイル、８−エトキシスルホニルオクタノイ
ル、９−エトキシスルホニルノナノイル、１０−エトキ
シスルホニルデカノイル、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ
−、特にＡ−Ｏ−ＣＯ−、例えばＥＴＯＣ、ＩＰＯＣ、
ＢＯＣそしてまた、Ａｒ−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−、例
えばＣＢＺ、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、特にＡ−ＣＯ
−、例えばアセチル、トリメチルアセチルまたは３，３
−ジメチルブチリル、そしてまた、ホルミル、またはＲ
６−ＳＯ２−例えばＡ−ＳＯ２−好ましくはメチルスル
ホニルである。

【００３８】式Ｉの化合物は、１個または２個以上のカ
イラル中心を有しそしてそれ故に種々な光学的に活性な
形態または光学的に不活性な形態で存在する。式Ｉの化
合物は、すべてのこれらの形態を包含する。もしＲ３が
Ｈと異なりそして（または）Ｒ４が（Ｈ、ＯＨ）または
（Ｈ、ＮＨ２）である場合は、２Ｒ−ヒドロキシ、２Ｒ
−アミノ、３Ｓ−アミノ、２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−ア
ミノおよび２Ｒ，３Ｓ−ジアミノエナンチオマー［基Ｒ
４を有するＣ原子が２−位に位置しておりそして基Ｘ−
Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨおよびＲ３を有するＣ
原子が３−位に位置している］が好ましい。

【００３９】上述したシクロアルキルおよびフェニル基
は、好ましくは、置換されていないかまたは好ましくは
１〜３個、特に１個または２個の置換分を有している。 したがって、本発明は、特に、上述した基の少なくとも
１個が上述した好ましい意義の一つを有する式Ｉの化合
物に関するものである。若干の好ましい化合物のグルー
プは、次の式Ｉａ〜Ｉｋにより示すことができる。

【００４０】Ｉａ　　　　Ｈ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−
Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｂ　　　
　Ｒ６−Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ
−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｃ　　
　　Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ
Ｏ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｄ　
　　　Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ
−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｅ　　
　　Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−
ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｆ
　　　　Ｒ９−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ
−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｇ　　　　Ｒ７ＯＯＣ−ＣｍＨ
２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ
３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｈ　　　　Ｒ７Ｏ３Ｓ−Ｃ
ｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−Ｃ
ＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｉ　　　　Ｒ７−Ｏ−
（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１
Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５
；Ｉｊ　　　　Ｒ７Ｒ８Ｎ−ＣＯ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−Ｃ
Ｏ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５；Ｉｋ　
　　　４−アミノピペリジノカルボニル−Ｗ−ＣＲ１Ｒ
２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５。

【００４１】特に好ましい化合物は次の式の化合物であ
る。 （ａ）　　Ｉａａ〜Ｉｋａ：式Ｉａ〜Ｉｋに相当し、さ
らに、−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−がＰｈｅ、Ｐｌａ、Ｍ
ａｌまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−ＣＯ−
である。 （ｂ）　　Ｉａｂ〜ＩｋｂおよびＩａａｂ〜Ｉｋａｂ：
式Ｉａ〜ＩｋおよびＩａａ〜Ｉｋａに相当し、さらに、
ＹがβＡｌａである。 （ｃ）　　Ｉａｃ〜Ｉｋｃ、Ｉａａｃ〜Ｉｋａｃおよび
Ｉａｂｃ〜Ｉｋｂｃ：式Ｉａ〜Ｉｋ、Ｉａａ〜Ｉｋａお
よびＩａｂ〜Ｉｋｂに相当し、さらに、Ｒ３がシクロヘ
キシルメチルである。

【００４２】特に好ましい化合物は、次の式の化合物で
ある。Ｉ＊およびＩａ＊〜Ｉｋ＊；式ＩおよびＩａ〜Ｉ
ｋに相当し、さらに、Ｒ４が（Ｈ、ＯＨ）であるならび
に他の上述した式に相当する。Ｉ′およびＩａ′〜Ｉｋ
′：式ＩおよびＩａ〜Ｉｋに相当し、さらに、Ｒ５が１
〜３個のＣ原子を有するアルキルであるならびに他の上
述した式に相当する化合物。

【００４３】特に好ましい化合物のグループは、Ｘが、
Ｈ、ＡＯ−ＣＯ−、Ｈ−ＣＯ−、４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノカルボニル、４−ヒドロキシピペリジノカルボ
ニル、４−アミノピペリジノカルボニル、４−Ａ２Ｎ−
ピペリジノカルボニル、４−ＡＯＯＣ−ＮＨ−ピペリジ
ノカルボニル、ピペラジノカルボニル、４−ＢＯＣ−ピ
ペラジノカルボニル、モルホリノカルボニルまたはＡ−
ＳＯ２−であり、−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−がＰｈｅま
たはＰｌａであり、Ｙが、βＡｌａまたはＩｓｏｓｅｒ
であり、Ｒ３がシクロヘキシルメチルであり、Ｒ４が（
Ｈ、ＯＨ）でありそしてＲ５が１〜３個のＣ原子を有す
るアルキルである式Ｉの化合物に相当する。

【００４４】式Ｉの化合物ならびに式Ｉの化合物を製造
するための出発物質は、文献［例えば、Ｈｏｕｂｅｎ−
Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　　ｄｅｒ　　ｏｒｇａｎ
ｉｓｃｈｅｎ　　Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｏ
ｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、Ｇｅ
ｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａ
ｒｔのような標準参考書およびＥＰ−Ａ−４５，６６５
、ＥＰ−Ａ−７７，０２８、ＥＰ−Ａ−７７，０２９、
ＥＰ−Ａ−８１，７８３およびＥＰ−Ａ−２４９，０９
６］に記載されているようなそれ自体既知の方法によっ
て、該反応に対して既知でありそして適当である反応条
件下で製造される。また、それ自体既知でありそして本
明細書に詳述していない変形法を使用することもできる
。

【００４５】また、必要に応じて、出発物質を反応混合
物から単離しないで、直接さらに次の反応に付して式Ｉ
の化合物を得るようにするために、出発物質を反応系内
で形成させることもできる。

【００４６】式Ｉの化合物は、加溶媒分解、特に加水分
解により、または水素化分解によりその官能誘導体から
遊離させることにより得ることができる。

【００４７】加溶媒分解または水素化分解に対する好ま
しい出発物質は、１個または２個以上の遊離アミノ基お
よび（または）ヒドロキシ基の代りに相当する保護され
たアミノ基および（または）ヒドロキシ基を含有するほ
かは式Ｉに相当する化合物、好ましくはＮ原子に結合し
たＨ原子の代りにアミノ保護基を有する化合物、例えば
Ｈｉｓ基の代りにＮ（ｉｍ）−Ｒ′−Ｈｉｓ基（式中、
Ｒ′はアミノ保護基、例えばＢＯＭまたはＤＮＰである
）を有するほかは式Ｉに相当する化合物または式Ｘ−Ｗ
−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＨ（ＮＨ
Ｒ′）−ＣＯＯＲ５の化合物である。

【００４８】さらに、ヒドロキシ基のＨ原子の代りにヒ
ドロキシ保護基を有する出発物質、例えば式Ｘ−Ｗ−Ｃ
Ｒ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＨＯＲ″−Ｃ
ＯＯＲ５（式中、Ｒ″はヒドロキシ保護基である）の化
合物が好ましい。また、複数個の同一または異なる保護
されたアミノ基および（または）ヒドロキシ基も、出発
物質の分子中に存在することができる。存在する保護基
が相互に異なっている場合は、多くの場合において、こ
れらの保護基は選択的に除去することができる。

【００４９】“アミノ保護基”なる用語は、一般に知ら
れておりそしてこれは、アミノ基を化学反応から保護（
ブロッキング）するのに適し、また、分子の他の箇所で
所望の化学反応を行った後に容易に除去することのでき
る基に関する。このような基の典型的なものは、特に、
置換されていないまたは置換されているアシル、アリー
ル（例えばＤＮＰ）、アルアルコキシメチル（例えばＢ
ＯＭ）またはアルアルキル基（例えばベンジル、４−ニ
トロベンジル、トリフェニルメチル）である。アミノ保
護基は所望の反応（または反応順序）後に除去されるの
で、保護基の性質および大きさは他の点では重要でない
。しかしながら、１〜２０個のＣ原子、特に１〜８個の
Ｃ原子を有する保護基が好ましい。

【００５０】“アシル基”なる用語は、本発明の方法に
関して、もっとも広い意味に解釈されるべきである。そ
れは、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環式のカ
ルボン酸またはスルホン酸から誘導されたアシル基、な
らびに、特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカ
ルボニルおよびアルアルコキシカルボニル基を包含する
。この型のアシル基の例は、アルカノイル、例えばアセ
チル、プロピオニルまたはブチリル、アルアルカノイル
、例えばフェニルアセチル、アロイル、例えばベンゾイ
ルまたはトルイル、アリールオキシアルカノイル、例え
ばＰＯＡ、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカル
ボニル、ＥＴＯＣ、２，２，２−トリクロロエトキシカ
ルボニル、ＩＰＯＣ、ＢＯＣ、２−ヨードエトキシカル
ボニル、アルアルキルオキシカルボニル、例えばＣＢＺ
、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯ
Ｃである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣ、ＤＮＰお
よびＢＯＭ、そしてさらに、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジ
ルおよびアセチルである。

【００５１】“ヒドロキシ保護基”なる用語は、同様に
一般に知られておりそしてこれは、ヒドロキシ基を化学
反応から保護するのに適し、また分子の他の箇所で所望
の化学反応を行った後に容易に除去することのできる基
に関する。このような基の典型的なものは、上述した置
換されていないまたは置換されているアリ−ル、アルア
ルキルまたはアシル基、さらにまた、アルキル基である
。ヒドロキシ保護基は所望の化学反応または反応順序後
に再び除去されるので、ヒドロキシ保護基の性質および
大きさは重要でない。１〜２０個のＣ原子、特に１〜１
０個のＣ原子を有する保護基が望ましい。ヒドロキシ保
護基の例は、とりわけ、第３ブチル、ベンジル、ｐ−ニ
トロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニルおよびアセチ
ルである。ベンジルおよびアセチルが特に好ましい。

【００５２】上記の出発物質として使用される式Ｉの化
合物の官能誘導体は、例えば上述した標準参考書および
特許出願に記載されているようなアミノ酸およびペプチ
ド合成の慣用方法によって、例えばメリフィールドの固
相法によって製造することができる。

【００５３】式Ｉの化合物は、使用した保護基によって
、例えば強酸、好ましくはトリフルオロ酢酸または過塩
素酸を使用して、その官能誘導体から遊離させられる。 しかしながら、他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、
強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸またはスルホ
ン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンス
ルホン酸も、また、使用することができる。常に必要で
はないけれども、追加的な不活性溶剤を存在させること
ができる。

【００５４】適当な不活性溶剤は、好ましくは有機酸、
例えばカルボン酸、例えば酢酸、エーテル、例えばテト
ラヒドロフランまたはジオキサン、アミド、例えばＤＭ
Ｆ、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、さら
にまた、アルコール、例えばメタノール、エタノールま
たはイソプロパノール、そしてまた水である。さらに、
上述した溶剤の混合物も適当である。トリフルオロ酢酸
は、好ましくは、さらに溶剤を添加することなしに、過
剰で使用される。過塩素酸は、９：１の比の酢酸および
７０％過塩素酸の混合物の形態で使用される。開裂に対
する反応温度は、有利には約０゜と約５０°との間であ
り、反応は好ましくは１５°と３０°との間の温度（室
温）で行われる。

【００５５】ＢＯＣ基は、例えば、好ましくは、ジクロ
ロメタン中の４０％トリフルオロ酢酸を使用してまたは
１５〜３０℃でジオキサン中の約３〜５Ｎ　　ＨＣｌを
使用して除去することができ、ＦＭＯＣ基は、１５〜３
０゜でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまた
はピペリジンの約５〜２０％溶液を使用して除去するこ
とができる。ＤＮＰ基は、また、例えば１５〜３０゜で
ＤＭＦ／水中の２−メルカプトエタノールの約３〜１０
％溶液を使用して除去される。

【００５６】水素化分解により除去することのできる保
護基（例えば、ＢＯＭ、ＣＢＺまたはベンジル）は、例
えば触媒（例えば有利にはカーボンのような支持体上に
支持されたパラジウムのような貴金属触媒）の存在下で
水素で処理することにより除去することができる。この
場合における適当な溶剤は、上述した、特に、例えば、
アルコール、例えばメタノールまたはエタノール、アミ
ド、例えばＤＭＦである。水素化分解は、一般に、約０
〜１００゜の温度および約１〜２００バールの圧力、好
ましくは２０〜３０゜および１〜１０バールで行われる
。ＣＢＺ基は、例えばメタノール中２０〜３０゜で５〜
１０％Ｐｄ−Ｃ上で容易に水素化分解される。

【００５７】式Ｉの化合物は、またカルボン酸成分（式
ＩＩ）およびヒドロキシルまたはアミノ成分（式ＩＩＩ
）からの直接縮合（ペプチド合成）により得ることもで
きる。適当なカルボン酸成分は、例えば式（ａ）Ｘ−Ｏ
Ｈ、（ｂ）Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯＯＨまたは（ｃ）
Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＯＨの化合物である。 適当なヒドロキシルまたはアミノ成分は、式（ａ）　　
ＨＷ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４
−ＣＯＯＲ５、 （ｂ）　　Ｈ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ
５または （ｃ）　　Ｈ２Ｎ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５を有
する化合物である。

【００５８】上記の反応は、有利には、この場合におい
て、例えば上述した文献Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｖｏ
ｌｕｍｅ　　１５／ＩＩ、１〜８０６頁（１９７４）に
記載されているようなペプチド合成の慣用方法により行
われる。これらの方法は、また、もしＷ＝Ｏである場合
は、エステル結合が形成される（ａ）による縮合に振替
えることもできる。

【００５９】上記の反応は、好ましくは、約−１０〜４
０°、好ましくは０〜３０゜の温度で、不活性溶剤、例
えばジクロロメタンのようなハロゲン化炭化水素、ＴＨ
Ｆまたはジオキサンのようなエーテル、ＤＭＦまたはジ
メチルアセトアミドのようなアミド、またはアセトニト
リルのようなニトリル中で、脱水剤、例えば、カルボジ
イミド、例えばＤＣＣＩまたはジメチルアミノプロピル
エチルカルボジイミド、およびさらに、プロパンホスホ
ン酸無水物［Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．９２、１２９（１
９８０）参照］、ジフェニルホスホリルアジドまたは２
−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒド
ロキノリンの存在下で行われる。また、上記の反応には
、ＩＩまたはＩＩＩの代りに、これらの物質の適当な反
応性誘導体、例えば反応性基が保護基により中間的にブ
ロックされた化合物を使用することができる。酸誘導体
ＩＩは、例えば、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシ−サク
シンイミドの添加により反応系内で形成された活性エス
テルの形態で使用することができる。

【００６０】式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質は、ほと
んど既知のものである。これらの出発物質が未知のもの
である場合は、これらの出発物質は、既知の方法、例え
ば上述した縮合の方法および保護基を除去する方法によ
り製造することができる。必要に応じて、式Ｉの化合物
中の官能的に変性されたアミノ基および（または）ヒド
ロキシ基は、上述した方法のひとつによる加溶媒分解ま
たは水素化分解により遊離させることができる。

【００６１】すなわち、例えば、Ｒ９−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ
−ＣＯ−ＮＨ−、ＡｃＮＨ−またはＡＯＯＣ−基を含有
する式Ｉの化合物は、有利には上述した方法のひとつに
よる選択的加溶媒分解によって、これらの基の代りにＨ
２Ｎ−基またはＨＯＯＣ−基を含有する式Ｉの相当する
化合物に変換することができる。ＡＯＯＣ−基は、例え
ば、０〜４０°、好ましくは１０〜３０°の温度で、水
−ジオキサン中でＮａＯＨまたはＫＯＨにより加水分解
することができる。

【００６２】また、第１または第２アミノ基を含有する
式Ｉの化合物をアシル化することもできる。すなわち、
特に、ＸがＨである式Ｉの化合物は、有利には、−１０
〜＋３０°の温度で、ＴＨＦのような不活性溶剤および
（または）ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩
基の存在下において、式Ｘ−ＣｌまたはＸ−Ｂｒ（式中
、Ｘは、Ｈとは異なる基である）のアシル化剤と反応さ
せることができる。

【００６３】さらに、式Ｉ（Ｒ４＝Ｏ）のケト化合物は
、例えば約−１０〜＋３０°の温度で、メタノールのよ
うな不活性溶剤中で、同時にペプチドカルボニル基を還
元しないＮａＢＨ４のような複合金属水素化物で、式Ｉ
［Ｒ４＝（Ｈ、ＯＨ）］の化合物に還元することができ
る。

【００６４】式Ｉ（Ｒ４＝Ｏ）のケト化合物は、また、
還元的アミノ化により式Ｉ［Ｒ４＝（Ｈ、ＮＨ２）］の
化合物に変換することができる。還元的アミノ化は、１
または２以上の工程で行うことができる。すなわち、例
えば、好ましくは約０〜５０゜、特に１５〜３０°の温
度で不活性溶剤、例えばメタノールのようなアルコール
中で、ケト化合物をアンモニウム塩、例えば酢酸アンモ
ニウムおよびＮａＣＮＢＨ３で処理することができる。 さらに、ケト化合物を、はじめに、慣用の方法でヒドロ
キシルアミンでオキシムに変換しそしてこれを例えばラ
ネーニッケル上の接触水素添加によって還元してアミン
となすことができる。

【００６５】必要に応じて、例えば約０〜＋３０゜の温
度でメタノールまたはエタノールのような低級アルコー
ル中で、Ｒ５＝Ａである式Ｉのエステルを、例えば水酸
化ナトリウムまたは水酸化カリウムで加水分解してＲ５
＝Ｈである式Ｉの相当する酸を得ることができる。反対
に、式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の酸を、例えばジオキサン中にお
いてジアゾメタンのようなジアゾアルカンでエステル化
してまたは式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の酸を、約０〜＋３０°の
温度でＤＭＦのような不活性溶剤中で炭酸カリウムのよ
うな塩基の存在下において、沃化メチルまたは臭化イソ
プロピルのようなハロゲン化アルキルでエステル化して
、式Ｉ（Ｒ５＝Ａ）の相当するエステルを得ることがで
きる。

【００６６】式Ｉの塩基は、酸を使用してそれぞれの酸
付加塩に変換することができる。この反応に適した酸は
、特に生理学的に許容し得る塩を与える酸である。すな
わち、無機酸、例えば硫酸、硝酸、塩酸または臭化水素
酸のようなハロゲン化水素酸、オルト燐酸のような燐酸
、スルファミン酸、そしてさらに、有機酸、特に脂肪族
、脂環式、芳香脂肪族、芳香族または複素環式の一塩基
性または多塩基性のカルボン酸またはスルホン酸または
硫酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオ
ン酸、ピバール酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸
、ピメリン酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸
、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、
ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタ
ンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジス
ルホン酸、およびラウリル硫酸を使用することができる
。生理学的に許容し得ない酸との塩、例えばピクリン酸
塩は、式Ｉの化合物の単離および（または）精製に使用
することができる。

【００６７】式Ｉの新規な化合物およびその生理学的に
許容し得る塩は、これらの化合物を、少なくとも１種の
賦形剤または補助剤と一緒にそして必要に応じて１種ま
たは２種以上の他の活性化合物と一緒に、適当な投与形
態にすることによって、医薬製剤の製造に使用すること
ができる。このようにして得られた製剤は、ヒト用また
は家畜用の医薬における医薬品として使用することがで
きる。適当な賦形剤は、経腸（例えば、経口または直腸
）投与または非経口投与または吸入スプレーの形態の投
与に適しそして本発明の新規な化合物と反応しない有機
または無機の物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコ
ール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセ
テートおよび他の脂肪酸グリセリド、ゼラチン、大豆レ
シチン、炭水化物、例えばラクトースまたは澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、タルクまたはセルロースである
。経口投与に対しては、錠剤、被覆錠剤、カプセル、シ
ロップ、ジュースまたは点滴剤が特に使用され、殊に重
要なものはエンテリックコーティングまたはカプセルシ
ェルを有する被覆錠剤およびカプセル剤である。坐剤は
、直腸投与に使用されそして溶液、好ましくは油性また
は水性溶液、そしてさらに、懸濁液、乳濁液またはイン
プラントは、非経口投与に使用される。吸入スプレーと
しての投与に対しては、発射ガス混合物（例えばフルオ
ロクロロ炭化水素）に溶解または懸濁した活性化合物を
有するスプレーを使用することができる。

【００６８】この場合における活性化合物は、好ましく
は微小形態で使用されるそして１種または２種以上の追
加的な生理学的に許容し得る溶剤、例えばエタノールを
存在させることができる。吸入溶液は、慣用の吸入剤の
助けにより投与することができる。本発明の新規な化合
物は、凍結乾燥しそして得られた凍結乾燥品を、例えば
注射用製剤の製造に使用することができる。上述した製
剤は、滅菌することができそして（または）補助剤、例
えば防腐剤、安定剤、および（または）湿潤剤、乳化剤
、滲透圧に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤および（
または）風味料を含有することができる。必要に応じて
、製剤は、また、１種または２種以上の活性化合物、例
えば１種または２種以上のビタミンを含有することもで
きる。

【００６９】本発明による物質は、一般に、好ましくは
１投与単位当り約１０ｍｇ〜１ｇ、特に５０〜５００ｍ
ｇの投与量で、他の既知の商業的に入手できるペプチド
、特にＥＰ−Ａ−２４９，０９６に記載されている化合
物と同様に投与することができる。１日当りの投与量は
、好ましくは体重１ｋｇ当り約０．２〜２０ｍｇ特に１
〜１０ｍｇである。しかしながら、それぞれの特定の患
者に対する具体的な投与量は、広い範囲の種々な因子、
例えば使用される特定の化合物の活性度、年令、体重、
一般的健康状態、性別、食事、投与の回数および方法、
排泄速度、医薬の組み合わせおよび治療する特定の病気
の程度に依存する。非経口投与が好ましい。レニン−依
存性高血圧および高アルドステロン症は、特に体重１ｋ
ｇ当り約０．２〜２０ｍｇ、好ましくは１〜１０ｍｇの
投与量の投与により有効に治療することができる。 診断の目的に対しては、本発明の新規な化合物は、有利
には、体重１ｋｇ当り約０．１〜１０ｍｇの個々の投与
量で投与することができる。

【００７０】上述した説明および下記の説明において、
温度は、すべて℃で示す。以下の例において、“慣用の
処理”とは、必要に応じ水を加え、ｐＨを最終生成物の
構成により２〜８に調節し、混合物を酢酸エチルまたは
ジクロロメタンで抽出し、有機相を分離し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し次に蒸発し、そして残留物をシリカゲル
上のクロマトグラフィーおよび（または）結晶化により
精製することを意昧する。ＴＦＡ＝トリフルオロアセテ
ート。ＦＡＢ＝速原子衝撃法による質量スペクトル。

【００７１】例　　１ イソプロピル３Ｓ−［第３ブトキシカルボニル−Ｌ−（
Ｎ−ｉｍｉ−ベンジルオキシメチルヒスチジル）−β−
アラニルアミノ］−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシブチレート［＝“イソプロピル３Ｓ−（ＢＯＣ−（
ｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉｓ）−βＡｌａ−アミノ）−４−
シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート”；ＢＯ
Ｃ−（ｉｍｉ−ＢＯＭ−Ｈｉｓ）−β−Ａｌａ−ＯＨと
イソプロピル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ
−ヒドロキシブチレートとの縮合により得ることができ
る］１ｇを、エタノール３０ｍｌに溶解し、そして、２
０°および１バール下で１０％Ｐｄ−Ｃ０．３ｇ上でＨ
２吸収が止むまで水素添加し、混合物を濾過しそして蒸
発しそしてシリカゲル上のクロマトグラフィー精製後、
イソプロピル３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｈｉｓ−βＡｌａ−アミ
ノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレー
トを得る。

【００７２】同様に、イソプロピル３Ｓ−（４−ベンジ
ルオキシカルボニルピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシブチレートの水素化分解によって、イソプロピル３
Ｓ−（４−カルボキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−
βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド
ロキシブチレートが得られる。

【００７３】例　　２ エチル３Ｓ−［ＢＯＣ−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−Ｈｉｓ）−
βＡｌａ−アミノ］−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒド
ロキシブチレート（エチルＢＯＣ−（ｉｍｉ−ＤＮＰ−
Ｈｉｓ）−β−Ａｌａ−ＯＨと３Ｓ−アミノ−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートとの縮合によ
り得ることができる）１ミリモル、２−メルカプトエタ
ノール２ｇ、ＤＭＦ２０ｍｌおよび水２０ｍｌの混合物
を、２０°で撹拌しながら、Ｎａ２ＣＯ３水溶液を使用
してｐＨ８に調節しそして混合物を２０°でさらに２時
間撹拌する。慣用の処理を行って、エチル３Ｓ−（ＢＯ
Ｃ−Ｈｉｓ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル
−２Ｒ−ヒドロキシブチレートを得る。

【００７４】例　　３ ジクロロメタン６０ｍｌ中のメチル３Ｓ−アミノ−４−
シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート２．１５
ｇの溶液を、Ｎ−メチルモルホリン１．０１ｇで処理す
る。４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−ＯＨ４．５ｇ、ＨＯＢｔ１．３５ｇおよび
ジクロロメタン５０ｍｌ中のＤＣＣＩ２．０６ｇの溶液
を、撹拌しながら加え、混合物を０〜５°で１２時間撹
拌し、沈澱したジシクロヘキシル尿素を濾過しそして濾
液を蒸発する。慣用の処理を行って、メチル３Ｓ−（４
−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡ
ｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキ
シブチレートを得る。融点１１３〜１１４°。

【００７５】例　　４ 例３と同様にして、イソプロピル３Ｓ−アミノ−４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートを使用して
、イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ
カルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（融点１０４〜
１０５°）が得られる。

【００７６】例　　５ 例３と同様にして、４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカル
ボニル−Ｐｈｅ−Ｉｓｏｓｅｒ−ＯＨおよびイソプロピ
ル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキ
シブチレートを使用して、イソプロピル３Ｓ−（４−Ｂ
ＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−Ｉｓｏｓ
ｅｒ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキ
シブチレート（それぞれ融点１１５〜１１６°および融
点１０２〜１０３°の２種の異性体）が得られる。

【００７７】例　　６ 例３と同様にして、イソプロピル３Ｓ−アミノ−４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ビトロキシブチレートから次の化
合物が得られる。 （ａ）　　ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して
、イソプロピル３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ア
ミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレ
ート（融点１２０〜１２２°） （ｂ）　　４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈ
ｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、 イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−
３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート（融点１２０〜１２
１°） （ｃ）　　４−ＢＯＣ−ピペラジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−ＯＨを使用して、 イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−ピペラジノカルボニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル
−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（融点８６〜８７°）（
ｄ）　　モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−Ｏ
Ｈを使用して、イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ
−ヒドロキシ−３Ｓ−（モルホリノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート（融点１１２〜１１
３°）

【００７８】（ｅ）　　４−ジメチルアミノピペリジノ
カルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、イソ
プロピル４−シクロヘキシル−３−（４−ジメチルアミ
ノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）
−２Ｒ−ヒドロキシブチレート塩酸塩（融点２１９〜２
２０°） （ｆ）　　４−エトキシカルボニルアミノピペリジノカ
ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、イソプ
ロピル４−シクロヘキシル−３−（４−エトキシカルボ
ニルアミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−
アミノ）−２Ｒ−ヒドロキシブチレート （ｇ）　　４−エトキシカルボニルピペリジノカルボニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨを使用して、イソプロピル
４−シクロヘキシル−３−（４−エトキシカルボニルピ
ペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−２
Ｒ−ヒドロキシブチレート（融点１１７〜１１８°）（
ｈ）　　４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−Ｉｓｏｓｅｒ−ＯＨを使用して、イソプロピル４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロ
キシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−Ｉｓｏｓｅｒ−ア
ミノ）−ブチレート。

【００７９】例　　７ 例３と同様にして、４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨから次の化合物が得られる
。 （ａ）　　メチル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレートを使用して、メチル４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロ
キシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ
）−ブチレート （ｂ）　　エチル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレートを使用して、エチル４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロ
キシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ
）−ブチレート （ｃ）　　ｎ−ブチル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートを使用して、ｎ−ブチ
ル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４
−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ
−アミノ）−ブチレート

【００８０】（ｄ）　　シクロヘキシル３Ｓ−アミノ−
４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートを使
用して、シクロヘキシル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒ
ドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート（ｅ）　
　イソプロピル３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキシ−５−
メチルヘキサノエートを使用して、イソプロピル２Ｒ−
ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−５−メチルヘキサ
ノエート （ｆ）　　イソプロピル３Ｓ−アミノ−２Ｒ−ヒドロキ
シ−４−フェニルブチレートを使用して、イソプロピル
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノ
カルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−フェニ
ルブチレート

【００８１】例　　８ 例３と同様にして、イソプロピル４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ア
ミノ）ブチレートから次の化合物が得られる。 （ａ）　　３−ＢＯＣ−アミノ−３−メチル酪酸から、
イソプロピル３Ｓ−（３−ＢＯＣ−アミノ−３−メチル
ブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘ
キシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート （ｂ）　　６−ＢＯＣ−アミノ−ヘキサン酸を使用して
、イソプロピル３Ｓ−（６−ＢＯＣ−アミノヘキサノイ
ル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル
−２Ｒ−ヒドロキシブチレート （ｃ）　　３，６，８−トリオキサノナン酸を使用して
、イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ
−３Ｓ−（３，６，８−トリオキサノナノイル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート

【００８２】例　　９ 例３と同様にして、イソプロピル３Ｓ−（Ｈ−βＡｌａ
−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブ
チレート［ＦＡＢ：Ｍ＋１＝３１５；ＣＢＺ−βＡｌａ
−ＯＨをイソプロピル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシ
ル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートと縮合させてイソプロ
ピル３Ｓ−（ＣＢＺ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ＦＡＢ：Ｍ＋
１＝４４９）を得そして次に水素化分解することにより
得ることができる］から、次の化合物が得られる。 （ａ）　　Ｈ−Ｐｌａ−ＯＨを使用して、イソプロピル
４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（Ｈ−
Ｐｌａ−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート（融点５４〜
５５°） （ｂ）　　Ｈ−ＣＯ−Ｐｈｅ−ＯＨを使用して、イソプ
ロピル３Ｓ−（Ｈ−ＣＯ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート［
融点１０８°（分解）］ （ｃ）　　モルホリノカルボニル−Ｐｌａ−ＯＨを使用
して、イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシ−３Ｓ−（モルホリノカルボニル−Ｐｌａ−βＡｌ
ａ−アミノ）−ブチレート

【００８３】（ｄ）〜（ｍ）　　式４−ＢＯＣ−アミノ
ピペリジノカルボニル−Ｚ−ＯＨ（それぞれ、Ｚは、Ａ
ｄａ、Ｃａｌ、Ｌｅｕ、Ｍａｌ、Ｎｌｅ、Ｐｌａ、２−
Ｔｉａ、２−Ｔｉｚ、ＴｒｐおよびＴｙｒである）の酸
を使用して、 （ｄ）　　イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノカルボニル−Ａｄａ−βＡｌａ−アミノ）−４
−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ｅ）
　　イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノカルボニル−Ｃａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ｆ）　　イ
ソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカル
ボニル−Ｌｅｕ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキ
シル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ｇ）　　イソプロ
ピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル
−Ｍａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ｈ）　　イソプロピル３
Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｎｌ
ｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−
ヒドロキシブチレート（ｉ）　　イソプロピル３Ｓ−（
４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｌａ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシブチレート

【００８４】（ｊ）　　イソプロピル３
Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−２−
Ｔｉａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２
Ｒ−ヒドロキシブチレート （ｋ）　　イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピ
ペリジノカルボニル−２−Ｔｉｚ−βＡｌａ−アミノ）
−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（
ｌ）　　イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペ
リジノカルボニル−Ｔｒｐ−βＡｌａ−アミノ）−４−
シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート（ｍ）　
　イソプロピル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノ
カルボニル−Ｔｙｒ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート

【００８５】例
　　１０ イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−
３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）ブチレート４
６１ｍｇ、トリメチルシリルイソシアネート１１５ｍｇ
およびＴＨＦ２５ｍｌの混合物を、２０°で２時間撹拌
する。１Ｎ水性塩酸２．５ｍｌを加えて保護基を除去し
、混合物を２０°でさらに１５分撹拌しそして慣用の方
法で処理してイソプロピル３Ｓ−（Ｎ−カルバモイル−
Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２
Ｒ−ヒドロキシブチレートを得る。

【００８６】例　　１１ イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−
３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−ブチレート
４６１ｍｇ、エチルイソシアネート７１ｍｇおよびＴＨ
Ｆ２５ｍｌの混合物を、２０°で３時間撹拌する。混合
物を慣用の方法で処理してイソプロピル４−シクロヘキ
シル−３Ｓ−［Ｎ−（Ｎ−エチルカルバモイル）−Ｐｈ
ｅ−βＡｌａ−アミノ］−２Ｒ−ヒドロキシブチレート
を得る。

【００８７】例　　１２ ジクロロメタン２０ｍｌおよびトリフルオロ酢酸２０ｍ
ｌ中のメチル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジノカ
ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘ
キシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート１ｇの溶液を、２
０°で１時間撹拌しそしてそれから蒸発する。メチル３
Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡ
ｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキ
シブチレートＴＦＡが得られる。融点１６３〜１６４°
。同様にして、適当なＢＯＣ誘導体をトリフルオロ酢酸
で開裂することにより次の化合物が得られる。

【００８８】イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジ
ノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートＴＦＡ、融点
１８５〜１８６°、１／３シトレート、融点１１９〜１
２０°イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカル
ボニル−Ｐｈｅ−Ｉｓｏｓｅｒ−アミノ）−４−シクロ
ヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートＴＦＡ、２−異
性体、それぞれ融点１１８〜１１９°および１５５〜１
５６°イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシ−３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−ブチ
レートＴＦＡ、融点７７〜７８°イソプロピル４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（ピペラジノカ
ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−ブチレートＴ
ＦＡ、融点１１３〜１１４°

【００８９】イソプロピル３Ｓ−（３−アミノ−３−メ
チルブチリル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートイソプロピル
３Ｓ−（６−アミノヘキサノイル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−
アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチ
レート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ａｄａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｃａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｌｅｕ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｍａｌ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート

【００９０】イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジ
ノカルボニル−Ｎｌｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートイソプロピル
３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｌａ−β
Ａｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロ
キシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−２−Ｔｉａ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−２−Ｔｉｚ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｔｒｐ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル
−Ｔｙｒ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−
２Ｒ−ヒドロキシブチレート

【００９１】例　　１３ （ａ）　　メチル３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリジ
ノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シク
ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート１ｇ、ジオキ
サン５０ｍｌおよび２Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液２０ｍｌの
混合物を、２０゜で３時間撹拌する。混合物を、慣用の
方法で処理しそして３Ｓ−（４−ＢＯＣ−アミノピペリ
ジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シ
クロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ酪酸を得る。

【００９２】（ｂ）　　（ａ）により得られた粗製の酸
を、ＤＭＦ２５ｍｌ、沃化イソプロピル１ｍｌおよびＫ
２ＣＯ３２００ｍｇと一緒に２４時間撹拌する。混合物
を、慣用の方法で処理しそしてイソプロピル３Ｓ−（４
−ＢＯＣ−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡ
ｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキ
シブチレートを得る。融点１０４〜１０５°。

【００９３】例　　１４ 例１と同様にして、イソプロピル３Ｓ−（ＣＢＺ−Ｐｈ
ｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−
ヒドロキシブチレートの水素化分解により、イソプロピ
ル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（Ｈ
−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−ブチレートＴＦＡが得
られる。融点７７〜７８°。

【００９４】例　　１５ （ａ）　　イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒ
ドロキシ−３Ｓ−（Ｈ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）ブ
チレート４４９ｍｇをＴＨＦ２５ｍｌに溶解する。ＴＨ
Ｆ３ｍｌ中のメタンスルホニルクロライド１１７ｍｇの
溶液を、撹拌しながら滴加する。混合物を、２０°でさ
らに３時間撹拌しそして慣用の方法で処理して、イソプ
ロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−
（メタンスルホニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）ブチ
レートを得る。融点１１５〜１１６°。 （ｂ）　　同様にして、イソプロピルスルホニルクロラ
イドを使用して、イソプロピル４−シクロヘキシル−２
Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−（イソプロピルスルホニル−Ｐ
ｈｅ−βＡｌａ−アミノ）ブチレートが得られる。 （ｃ）　　同様にして、塩化アセチルを使用して、イソ
プロピル３Ｓ−（アセチル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ
）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート
が得られる。

【００９５】例　　１６ （ａ）　　例３と同様にして、４−ヒドロキシピペリジ
ノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ＯＨおよびイソプロ
ピル３Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−２−オキソブ
チレートから、イソプロピル４−シクロヘキシル−３Ｓ
−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−β
Ａｌａ−アミノ）−２−オキソブチレートが得られる。 （ｂ）　　メタノール２５ｍｌ中の上記ケトエステル１
ｇの溶液を、２０゜および１バール下で１０％Ｐｄ−Ｃ
０．１ｇ上で、Ｈ２の吸収が完了するまで水素添加する
。濾過および蒸発後、イソプロピル４−シクロヘキシル
−２Ｒ−および−２Ｓ−ヒドロキシ−３Ｓ−（４−ヒド
ロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミ
ノ）ブチレートの混合物を得る。この混合物は、シリカ
ゲル上で分離することができる。

【００９６】例　　１７ メタノール５ｍｌおよび水５ｍｌ中の例１６（ａ）によ
り得られたケトエステル５８６ｍｇおよびＮａ２ＣＯ３
・１０Ｈ２Ｏ　　１．４３ｇの溶液を、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩７０ｍｇで処理しそして２０°で１４時間撹
拌する。沈澱したオキシムを濾去し、乾燥し、メタノー
ル１０ｍｌに溶解しそして２０°および５バール下でラ
ネーニッケル０．４ｇ上で水素添加する。触媒を濾去し
、濾液を蒸発しそして得られたイソプロピル２Ｒ−およ
び２Ｓ−アミノ−４−シクロヘキシル−３Ｓ−（４−ヒ
ドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−ア
ミノ）ブチレートの混合物を分離する。

【００９７】以下の例は、医薬製剤に関するものである
。 例　　Ａ：錠　　剤 イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−
３Ｓ−（４−ヒドロキシピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
−βＡｌａ−アミノ）ブチレート１ｋｇ、ラクトース４
ｋｇ、とうもろこし澱粉１．２ｋｇ、タルク２００ｇお
よびステアリン酸マグネシウム１００ｇの混合物を、慣
用の方法で、それぞれの錠剤が活性化合物１００ｍｇを
含有するような方法で、圧縮して錠剤を得る。

【００９８】例　　Ｂ：被覆錠剤 錠剤を、例Ａと同様にして製造し、そしてそれから、慣
用の方法で、シュクロース、とうもろこし澱粉、タルク
、トラガントゴムおよび着色剤のコーティングで被覆す
る。

【００９９】例　　Ｃ：カプセル剤 イソプロピル３Ｓ−（ＢＯＣ−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミ
ノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレー
ト５００ｇを、慣用の方法で、それぞれのカプセルが活
性化合物５００ｍｇを含有するような方法で硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。

【０１００】例　　Ｄ：注射用バイアル二重に蒸溜した
水４ｌ中のメチル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボ
ニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシ
ル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートトリフルオロ酢酸塩１
００ｇの溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ６．５に調節し、滅菌
濾過し次に注射用バイアルに注入する。 この溶液を、滅菌条件下で凍結乾燥しそしてバイアルを
滅菌密閉する。それぞれの注射用バイアルは、活性化合
物１００ｍｇを含有する。

【０１０１】例　　Ｅ：坐　　剤 イソプロピル４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシ−
３Ｓ−（メタンスルホニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ
）ブチレート５０ｇを、大豆レシチン１０ｇおよびココ
アバター１４０ｇと一緒に融解し、型に注入しそして冷
却する。それぞれの坐剤は、活性化合物２５０ｍｇを含
有する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式Ｉ 　　Ｘ−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−ＮＨ−ＣＨＲ３−
   ＣＲ４−ＣＯＯＲ５　　　　Ｉ［式中、Ｘは、Ｈ、Ｒ６
   −Ｏ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−Ｏ−Ｃ
   Ｏ−、Ｒ６−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ６−ＳＯ２−、Ｒ
   ７Ｒ８Ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ９−ＮＨ−Ｃ（＝Ｎ
   Ｈ）−ＮＨ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ７ＯＯＣ−ＣｍＨ
   ２ｍ−ＣＯ−Ｒ７Ｏ３Ｓ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−、Ｒ７−
   Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−または
   Ａ３Ｎ＋−ＣｍＨ２ｍ−ＣＯ−Ａｎ−であり、Ｗは、Ｏ
   またはＮＨであり、Ｙは、βＡｌａまたはＩｓｏｓｅｒ
   であり、Ｒ１、Ｒ７およびＲ８は、それぞれＨまたはＡ
   であり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６は、それぞれＨ、Ａ、Ａ
   ｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、３〜
   ７個のＣ原子を有するシクロアルキル（この基は置換基
   を有していないかまたは１個または複数個のＡ、ＡＯお
   よび（または）Ｈａｌを置換基として有している）、４
   〜１１個のＣ原子を有するシクロアルキルアルキル、そ
   れぞれ７〜１４個のＣ原子を有するビシクロアルキルま
   たはトリシクロアルキル、または８〜１８個のＣ原子を
   有するビシクロアルキルアルキルまたはトリシクロアル
   キルアルキルであり、Ｒ４は、（Ｈ、ＯＨ）、（Ｈ、Ｎ
   Ｈ２）または＝Ｏであり、Ｒ５は、ＨあるいはＡである
   かまたは３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキルであ
   り、Ｒ７Ｒ８Ｎは、また、ピロリジノ、ピペリジノ、モ
   ルホリノまたはピペラジノ基でありそしてこれらの基は
   置換基を有していないかまたはＡ、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ
   Ａ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＣＯ−ＣｘＨ２ｘ−Ｏ−
   Ｒ９、ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−ＣｘＨ２ｘ−Ｒ９、ヒドロキシ
   アルキル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、アミノア
   ルキル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、Ａ３Ｎ
   ＋−アルキルＡｎ−、ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、ＮＨ−ＣＯ
   −ＮＨＡ、グアニジニルまたはグアニジニルアルキルを
   置換基として有しており、Ｒ９は、Ｈ、Ａ、Ａｒ−アル
   キルまたはＣＮであり、ｍおよびｘは、それぞれ０、１
   、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
   ｎは、０、１、２または３であり、Ａｒは、置換基を有
   していないフェニルまたは１個または複数個のＡ、ＯＡ
   、Ｈａｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、ヒドロキシアルキル
   、ＮＨ２、ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＳＯ２−
   Ａ、ＳＡ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ
   ２ＮＨＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、ア
   ミノアルキル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキル、
   Ａ３Ｎ＋−アルキルＡｎ−および（または）グアニジニ
   ルアルキルを置換基として有しているフェニルであるか
   または置換基を有していないナフチルであり、Ｈｅｔは
   、１〜４個のＮ、Ｏおよび（または）Ｓ原子を有する飽
   和または不飽和の５−員または６−員の複素環式基であ
   り、そしてこれらの基はベンゼン環と融合していてもよ
   くそして（または）１個または複数個のＡ、ＯＡ、Ｈａ
   ｌ、ＣＦ３、ＯＨ、ＮＯ２、カルボニル酸素、ＮＨ２、
   ＮＨＡ、ＮＡ２、ＮＨＡｃ、ＮＨ−ＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ
   ＯＡｒ、ＮＨＣＯＯＣＨ２Ａｒ、ＮＨ−ＳＯ２−Ａ、Ｓ
   Ａ、ＳＯ−Ａ、ＳＯ２−Ａ、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ
   Ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＮ、Ａｒ、Ａ
   ｒ−アルキル、Ａｒ−アルケニル、ヒドロキシアルキル
   、アミノアルキル、ＨＡＮ−アルキル、Ａ２Ｎ−アルキ
   ルおよび（または）Ａ３Ｎ＋−アルキルＡｎ−を置換基
   として有していてもよくそして（または）上記のＮおよ
   び（または）Ｓ異種原子は、また、オキシド化されてい
   てもよく、Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
   Ａｃは、Ａ−ＣＯ−、Ａｒ−ＣＯ−、Ａｒ−アルキル−
   ＣＯ−またはＡ−ＮＨ−ＣＯ−であり、Ａｎ−は、陰イ
   オンであり、そして、式Ｉの化合物に含有されているカ
   ルボキシル基がカルボキシレートアニオンの形態で存在
   する場合は、存在していなくてもよく、−アルキルは、
   １〜８個のＣ原子を有するアルキレン基であり、そして
   Ａは、１〜８個のＣ原子を有するアルキルであり、そし
   てさらに式中の１個または２個以上の−ＮＨ−ＣＯ基は
   、それにかえて、１個または２個以上の−ＮＡ−ＣＯ基
   であってもよい］で表わされるアミノ酸誘導体およびそ
   の塩。
2. 【請求項２】　　上記のアミノ酸誘導体が、ａ）　　メ
   チル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカルボニル−Ｐｈｅ
   −βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘキシル−２Ｒ−ヒ
   ドロキシブチレート； ｂ）　　イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカ
   ルボニル−Ｐｈｅ−βＡｌａ−アミノ）−４−シクロヘ
   キシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレート； ｃ）　　イソプロピル３Ｓ−（４−アミノピペリジノカ
   ルボニル−Ｐｈｅ−Ｉｓｏｓｅｒ−アミノ）−４−シク
   ロヘキシル−２Ｒ−ヒドロキシブチレートである請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】　　式Ｉのアミノ酸誘導体およびその塩の
   製造方法であって、式Ｉの化合物の官能誘導体の１種を
   加溶媒分解剤または水素化分解剤を用いて処理すること
   によって式Ｉの化合物を遊離させるか、または、式ＩＩ
   　　Ｘ−Ｇ１−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
   　　　　　　　　　ＩＩ［式中、Ｇ１は、（ａ）存在し
   ない、（ｂ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−である、または
   （ｃ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−である］のカルボ
   ン酸またはその反応性誘導体の１種を式ＩＩＩ 　　Ｈ−Ｇ２−ＮＨ−ＣＨＲ３−ＣＲ４−ＣＯＯＲ５　
   　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＩＩ［式中
   、Ｇ２は（ａ）−Ｗ−ＣＲ１Ｒ２−ＣＯ−Ｙ−である、
   （ｂ）−Ｙ−である、または（ｃ）存在しないことを示
   す］の化合物と反応させ、そして必要に応じ、式Ｉの化
   合物中の官能的に変性されたアミノ基および（または）
   ヒドロキシ基を加溶媒分解剤または水素化分解剤で処理
   することによって遊離させ、そして（または）遊離アミ
   ノ基をアシル化剤で処理することによりアシル化し、そ
   して（または）式Ｉ（Ｒ４＝Ｏ）のアミノケト酸誘導体
   を還元または還元的にアミノ化して式Ｉ［Ｒ４＝（Ｈ、
   ＯＨ）または（Ｈ、ＮＨ２）］の化合物を製造し、そし
   て（または）式Ｉ（Ｒ５＝Ａ）のエステルを加水分解し
   、そして（または）式Ｉ（Ｒ５＝Ｈ）の酸をエステル化
   し、そして（または）式Ｉの化合物を酸で処理すること
   によりその塩の１種に変換することを特徴とする式Ｉの
   アミノ酸誘導体およびその塩の製法。
4. 【請求項４】　　式Ｉの化合物および（または）その生
   理学的に許容し得る塩の１種を、少なくとも１種の固体
   、液体または半−液体の賦形剤または補助剤と一緒に、
   適当な投与形態にすることを特徴とする医薬製剤の製法
   。
5. 【請求項５】　　式Ｉの少なくとも１種の化合物および
   （または）式Ｉの化合物の生理学的に許容し得る塩の１
   種を含有することを特徴とする医薬製剤。
6. 【請求項６】　　レニン−依存性高血圧または高アルド
   ステロン症を抑制するための請求項５に記載の医薬製剤
   。 【０００１】