JPH04342566A - フィソスチグミンの製造における中間体として使用されるアルキル化オキシインドールのエナンチオ選択的合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の背景】本発明は、立体異性体の選択的合成方法
に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、（＋
）−フィソスチグミンおよび（−）−フィソスチグミン
の合成において有用であるニトリルおよび第１アミンの
エナンチオマーの立体選択的合成方法に関するものであ
る。

【０００２】コリン作働性神経細胞系は、中枢神経系、
自律神経系および骨格運動系において見出すことができ
る。アセチルコリン（ＡＣｈ）は、すべての神経節、神
経筋接合部およびコリン作働性神経系の神経筋後シナプ
スにおける神経伝達物質である。アセチルコリンは、普
通、ニコチンおよびムスカリン受容体に結合する興奮性
神経伝達物質である。

【０００３】アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）
は、ＡＣｈが受容体に結合した後にＡＣｈを加水分解し
そしてそれによって失活する酵素である。この酵素は、
すべての末梢および中枢接合部位および身体のある細胞
中に存在する。

【０００４】ある情況下においては、アセチルコリン受
容体を刺激することが望ましい。１つの方法は、ＡＣｈ
ＥによるＡＣｈの加水分解を阻害する抗コリンエステラ
ーゼ薬剤のような間接的なアゴニストを使用することか
らなる。抗コリンエステラーゼ薬剤がＡＣｈＥを遮断し
そして放出されたＡＣｈの分解を阻害する場合は、より
高い神経伝達物質レベルおよび増大された生物学的応答
が得られる。カラバル豆の種子から単離することのでき
るアルカロイドフィソスチグミンは、抗コリンエステラ
ーゼ薬剤として特に有効であることが見出されている。 フィソスチグミンは、ＡＣｈＥに対して高い親和力を有
しそして延長された時間ＡＣｈＥを阻害することができ
る。

【０００５】ＣＮＳにおけるコリン作働性経路の変性お
よび得られたニューロン配列の明らかな不規則性の発生
は、アルツハイマー型の老人性痴呆の主たる原因である
。この病気は、記憶および学習機能の進行性の退化を招
く。人々の平均年令は増長しているので、アルツハイマ
ー病の頻度は増加しておりそして緊急の配慮が要求され
ている。

【０００６】抗コリンエステラーゼ薬剤のようなコリン
作働性アゴニストは、アルツハイマー病の治療に有効で
あるということが示唆されている。それにもかかわらず
、抗コリンエステラーゼ薬剤による薬剤治療が全く満足
であるということは証明されていない。すなわち、当該
技術において、この病気の治療に対する新規な形態の薬
剤が要求されている。

【０００７】フィソスチグミンおよび米国特許第４，７
９１，１０７号に記載されている化合物のような薬学的
に活性なフィソスチグミン−様化合物が、アルツハイマ
ー病の治療に対して調査中である。もっとも高い薬学的
活性を有する化合物の必要性を満足するために、当該技
術において、エナンチオマーの立体選択的合成方法に対
する要求が存在する。特に、（−）フィソスチグミンの
エナンチオマーが現在重要でありそしてフィソスチグミ
ンおよびフィソスチグミン−様化合物を製造する方法は
提案されているけれども、当該技術においてＳ−または
（−）−形態を製造する立体選択的方法に対する要求が
存在する。

【０００８】３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒ
ドロ−１，３−ジメチル−５−メトキシ−２Ｈ−インド
ール−２−オンとしても称される化合物１，３−ジメチ
ル−５−メトキシオキシインドリルエチルアミンが最近
発見された（−）−フィソスチグミンを合成する方法に
おける重要な中間体であるということが見出された。こ
のアミンは普通の技術を使用して製造することができる
けれども、普通、ラセミ混合物が形成される。このラセ
ミアミンをそのＲおよびＳ成分に分割することは、（＋
）−フィソスチグミンおよび（−）−フィソスチグミン
を合成することを可能にする。

【０００９】アミンおよびそのプレカーサーの立体選択
的合成方法は、ある利点を与えることができる。このよ
うな方法は、エナンチオマーの混合物を分割する必要性
を減少または除去することができる。酵素により接触さ
れる立体選択的合成は高度にエナンチオ選択性（ｅｎａ
ｎｔｉｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ）であるけれども、非酵素
的方法は広い範囲の選択性を有する。したがって、合成
化学的技術に基づく方法で得られる結果は一般に予測で
きずそして立体選択的合成における満足すべき結果は達
成することが困難である。

【００１０】すなわち、当該技術において、フィソスチ
グミンおよびフィソスチグミン−様化合物のエナンチオ
マーを製造する化学技術に基づく方法に対する要求が存
在する。また、当該技術において、方法に使用される中
間体の不整合成方法に対する要求が存在している。方法
は、高い光学的純度の状態で中間体を得ることを可能に
するものでなければならない。さらに、方法は実施する
ことが容易でなければならずそして容易に入手できる試
薬を使用するものでなければならない。

【００１１】

【発明の要約】したがって、本発明は、式

【化４】 （式中、Ｒはメチル、エチルおよびベンジルからなる群
から選択されたものである）のラセミオキシインドール
を、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルおよ
びヨードアセトニトリルからなる群から選択されたハロ
ゲン化アセトニトリルの少なくとも１当量と反応させる
ことからなるオキシインドールの立体選択的合成方法を
提供することによって、当該技術におけるこれらの要求
を満足せんとするものである。この反応は、脱プロトン
剤としての強無機塩基からなる水性相およびオキシイン
ドールに対する有機溶剤からなる溶剤相を有する二相反
応混合物中で実施される。この二相反応混合物は、式

【
化５】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
ニウム化合物または式

【化６】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
ニウム化合物の接触量を含有する。上記式において、Ｒ
１はビニル基またはエチル基であり、Ｒ２は水素または
メトキシ基であり、Ｘは塩素または臭素であり、Ｙは独
立して水素、塩素、臭素、弗素、トリフルオロメチル基
およびニトリル基からなる群から選択されたものであり
そしてｎは１、２、３、４または５である。

【００１２】本発明方法において形成される５−アルコ
キシ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−２−オキ
ソ−１Ｈ−インドール−３−アセトニトリルは、さらに
還元して相当するアミンとなし、このアミンを立体特異
的形態のフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様
化合物の合成に使用することができる。特に、Ｓ−形態
の１，３−ジメチル−５−メトキシオキシインドリルエ
チルアミンが（−）−フィソスチグミンの製造に有用で
ある。

【００１３】〔反応スキームの簡単な説明〕本発明は、
アルキル化オキシインドール２ａおよび２ｂの不整合成
および第１アミン３ａおよび３ｂに対するこれらの化合
物の変換についての反応スキームを参照することによっ
てより十分に理解される。第１アミンは、薬学的活性を
有するフィソスチグミンおよびフィソスチグミン−様化
合物のエナンチオマーの製造に有用である。

【００１４】〔好適な実施化の詳細な説明〕本発明の不
整合成は、カイラル試薬（ｃｈｉｒａｌ　　ｒｅａｇｅ
ｎｔ）を使用して非カイラル基質をカイラル生成物に変
換することを包含する。プロカイラル官能は、反応中の
カイラル生成物に対するプレカーサーとして役立つ。次
の命名および約束を本発明の説明において使用する。

【００１５】本発明の明細書において使用される“不整
合成”なる用語は、合成の開始前に分子中に存在しない
不整原子を化学反応の過程において分子中に導入する合
成を意味する。すなわち、例えば、本発明の不整合成は
、立体異性生成物が等しくない量で生成されるような方
法で、基質分子中の非カイラル単位をカイラル試薬によ
ってカイラル単位に変換する反応である。

【００１６】“エナンチオ選択的合成”なる用語は、与
えられた構造の一方のエナンチオマーを他の可能なエナ
ンチオマーよりもかなりに優勢な量で生成する合成を意
味する。本発明のエナンチオ選択的合成は、典型的には
、合成の生成物として形成される全エナンチオマーの約
７０〜９０％、通常約８５〜８８％の量で優勢なエナン
チオマーを生成する。

【００１７】本明細書において使用される“エナンチオ
マー混合物”および“エナンチオマーの混合物”なる用
語は、エナンチオマーのラセミ変化に関して互換的に使
用される。この用語は、また、溶液が旋光計で観察およ
び測定して（＋）または（−）旋光度を示す両方のエナ
ンチオマーを含有する溶液を包含する。

【００１８】本明細書において使用される“分割する”
および“分割”なる用語は、５−アルコキシ置換された
３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒドロ−１，３
−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オンとも称される
。５−アルコキシ−置換された１，３−ジメチルインド
リルエチルアミンの２つのエナンチオマーの完全なまた
は部分的分離を包含することを企図するものである。 この分離は、以下において詳細に記載する。これらの２
つの用語は、一方のエナンチオマーのみが純粋な状態で
得られる分離を包含することを企図する。この用語は、
また、何れのエナンチオマーも他のエナンチオマーを完
全に含有していない状態で得られないエナンチオマーの
ある程度の分離を包含することを企図する。エナンチオ
マーの分離は、定量的であるかまたは定量的でない。

【００１９】式中のくさび形の実線は、置換分が、くさ
びが結合している環系の平均面の上方にあることを意味
する。くさび形の破線は、置換分が環系の平均面の下方
にあることを意味する。例えば、本発明により生成され
る第１アミンの一方に対する式において、３−位のメチ
ル基はオキシインドール環の平均面の上方にあり、これ
に反してアミノエチル基はこの環の平均面の下方にある
。すなわち、メチル基およびアミノエチル基は環の平均
面に関して相互にトランスである。

【００２０】本発明の立体選択的合成は、反応スキーム
に示したように実施することができる。このスキームに
おいて、オキシインドール１を、カイラル触媒の存在下
においてハロゲン化アセトニトリルでアルキル化して〔
Ｒ〕−および〔Ｓ〕−５−アルコキシ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−アセトニトリルと称するアルキル化オキシインド
ール２ａおよび２ｂからなるエナンチオマー混合物を得
ることができる。驚くべきことには、一方のアルキル化
オキシインドールが反応生成物において優勢であるとい
うことを発見した。さらに、意外にも、アルキル化オキ
シインドール２ａおよび２ｂが相対的に高い化学的収率
で得られるということが見出された。

【００２１】アルキル化オキシインドール２ａおよび２
ｂからなる粗製のエナンチオマー混合物は、触媒の存在
下において水素添加して〔Ｒ〕−および〔Ｓ〕−５−ア
ルコキシ−３−（２−アミノエチル）−１，３−ジヒド
ロ−１，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オンと
称する第１アミン３ａおよび３ｂからなる混合物を形成
することができる。Ｒがメチル基である第１アミン３ａ
は、（−）−フィソスチグミンの製造における重要な中
間体である。

【００２２】第１アミンは、フィソスチグミンおよびフ
ィソスチグミン−様化合物の高い収率および光学的純度
を得るために、可能な限り純粋な光学的異性体として入
手しなければならない。これは、カイラル酒石酸でエナ
ンチオマー３ａまたは３ｂを選択的に沈澱させて酒石酸
塩４ａまたは４ｂを形成させることにより達成すること
ができる。エナンチオマー混合物３ａおよび３ｂを製造
する一つの方法はより詳細に以下に説明する。

【００２３】本発明の不整合成は、式

【化７】 〔式中、置換分Ｒはメチル（化合物（１ａ））、エチル
（化合物（１ｂ））およびベンジル（化合物（１ｃ））
からなる群から選択されたものである〕のオキシインド
ールの立体選択的アルキル化により実施される。オキシ
インドール１はラセミ混合物である。オキシインドール
１は、本発明の方法においてラセミ混合物として使用さ
れるそしてこの化合物は、Ｊｕｌｉａｎ等：Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．５７：５６３〜５６６および７５５〜７５
７（１９３５）および米国特許第４，７９１，１０７号
に記載されている合成方法により製造することができる
。

【００２４】オキシインドール１は、カイラル相転移触
媒を使用して、アルキル化オキシインドール２ａおよび
２ｂからなるエナンチオマー混合物に選択的に変換する
ことができる。適当な触媒の例は、置換されたＮ−ベン
ジルシンコニニウムまたはキニジニウムまたはＮ−ベン
ジルシンコニジウムまたはキニニウムハライドから誘導
されたものである。反応は、高度なエナンチオ選択性に
より特徴づけられる。

【００２５】さらに詳しくは、アルキル化オキシインド
ール２ａおよび２ｂからなるエナンチオマー混合物への
オキシインドール１の立体選択的変換は、不活性ガス雰
囲気下において強無機塩基および有機溶剤からなる２相
系中において、オキシインドールのラセミ混合物および
カイラル触媒を、反応が実質的に完了するまで、撹拌す
ることにより実施することができる。化学変換は、反応
混合物を、アルキル化オキシインドール２ａおよび２ｂ
の形成についてＧＬＣにより分析することによって監視
することができる。エナンチオマー２ａまたは２ｂの何
れが主であるかは、使用されるカイラル触媒の性質に依
存する。

【００２６】アルキル化オキシインドール２ａまたは２
ｂにオキシインドール１を選択的に変換するためのカイ
ラル触媒は、式

【化８】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
ニウム化合物または式

【化９】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
ニウム化合物である。

【００２７】上記式において、Ｒ１はビニル基またはエ
チル基でありＲ２は水素またはメトキシ基でありＸは塩
素または臭素であり、Ｙは独立して水素、塩素、臭素、
弗素、トリフルオロメチル基およびニトリル基から選択
されたものであり、そしてｎは１、２、３、４または５
である。

【００２８】置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムお
よび置換されたＮ−ベンジルキニジニウム化合物は、Ｒ
２がそれぞれ水素またはメトキシである式（Ｉ）を有す
。置換されたＮ−ベンジルシンコニジニウムおよび置換
されたＮ−ベンジルキニニウム化合物は、Ｒ２がそれぞ
れ水素またはメトキシである式（ＩＩ）を有す。好まし
い触媒は、Ｙが３，４−ジクロロまたは４−トリフルオ
ロメチルである化合物である。これらの触媒は、Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２、４７４５〜４７５２
に記載されている操作を利用することにより製造するこ
とができそしてＦｌｕｋａ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃ
ｏ．，Ｈａｎｐｐａｕｇｅ，Ｎ．Ｙ．１１７８８または
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｄｙｎａｍｉｃｓ　　Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎ　　ｏｆ　　Ｓｏｕｔｈ　　Ｐｌａｉｎｆ
ｉｅｌｄ，Ｎ．Ｊ．から商業的に入手される。

【００２９】置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムお
よびキニジニウム化合物および置換されたＮ−ベンジル
シンコニジニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル
化オキシインドールのエナンチオマーの一方が他のエナ
ンチオマーより優勢な量で生成されるようにオキシイン
ドールとハロゲン化ニトリルとの反応を接触するのに十
分な量で、本発明の不整合成に使用される。例えば、触
媒は、オキシインドール１の量を基にして約５〜５０モ
ル％の量で使用することができる。本発明の好ましい実
施化においては、この化合物は、オキシインドール１を
基にして約１０〜１５モル％の量で触媒として使用され
る。

【００３０】化合物を接触的に有効な量で使用した場合
、置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムおよびキニジ
ニウム化合物は、アルキル化オキシインドール２ａを過
剰で与える。他方、置換されたＮ−ベンジルシンコニジ
ニウムおよびキニニウム化合物は、アルキル化オキシイ
ンドール２ｂを過剰で与える。理解されるように、本発
明の不整合成は、また、トライトンＸ−４００のような
表面活性剤の存在下において実施することができる。 米国特許第４，５７８，５０９号および第４，６０５，
７６１号を参照されたい。

【００３１】オキシインドールのアルキル化は、普通の
機構により進行するものと思われる。このために、アル
キル化オキシインドールのラセミ混合物が得られるであ
ろうということが予期される。しかしながら、全く意外
なことには、アルキル化反応は、立体選択的でありそし
て触媒の選定によって、アルキル化オキシインドールの
エナンチオマーの一方を過剰に得ることができるという
ことを見出した。さらに、優勢な量のエナンチオマーは
、高度な化学的収率で得られる。この化学的収率は、オ
キシインドール１を基にして少なくとも約６０％であり
そして一般に、オキシインドール１を基にして約６５〜
８５％である。

【００３２】本発明の立体選択的合成は、オキシインド
ール１のラセミ混合物および触媒を含有する有機溶剤相
および強無機塩基を含有する水性相からなる二相反応混
合物中で実施される。オキシインドール１および触媒は
、芳香族炭化水素溶剤に溶解する。ハロゲン化芳香族溶
剤およびハロゲン化脂肪族溶剤も、また、使用すること
ができる。利用することのできる典型的な溶剤は、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンおよび塩化
メチレンである。ヘキサンおよびシクロヘキサンの溶剤
混合物も、また、利用することができる。工業的純度の
溶剤が許容し得る結果を与えることが見出された。好ま
しい溶剤は、トルエンを含有する反応混合物は、以下の
実施例におけるようにアルキル化オキシインドール２ａ
および２ｂのもっとも高度な選択性を与えるために、ト
ルエンである。他の溶剤を使用して得られる選択性は、
最小の実験をもって最大限に利用することができる。

【００３３】反応混合物の水性相は、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、または水酸化リチウムのような強無
機塩基を含有する。工業的純度の塩基が許容し得る結果
を与えることが見出された。好ましい塩基は、低価格、
入手性および本発明の方法における有効性のために、水
酸化ナトリウムである。

【００３４】この無機塩基は、反応の接触作用を支持す
るのに十分な量で使用される。この塩基は、脱プロトン
剤として作用する。水性相における塩基の濃度は、選択
性に影響を及ぼす。水性相における塩基の濃度は、典型
的には、約２５〜５０重量％である。塩基の濃度が減少
するにつれて、アルキル化オキシインドールの一方に対
する選択性は減少する。

【００３５】無機塩基を含有する水性相は、二相反応混
合物を保持するために、ラセミオキシインドール１およ
び触媒を含有する有機溶剤相中において最小の溶解性を
有していなければならない。水性相に対する反応混合物
の有機相の容量比は、典型的には約３：１〜１０：１で
ある。約５：１の容量比の有機相および水性相を含有す
る反応混合物が、有利な結果を与えることが見出された
。

【００３６】反応混合物中における有機溶剤相およびオ
キシインドール１は、一般に、約２０：１〜８０：１、
好ましくは約３０：１〜４５：１である。特に好ましい
比は、約４０：１である。これらの比は、オキシインド
ール１の重量に対する有機溶剤相の容量として示される
。

【００３７】オキシインドール１のラセミ混合物に対す
るアルキル化剤は、クロロアセトニトリル、ブロモアセ
トニトリルおよびヨードアセトニトリルからなる群から
選択されたハロゲン化アセトニトリルであることができ
る。クロロアセトニトリルは、アルキル化オキシインド
ール２ａおよび２ｂのもっとも高い選択性を与えるので
、好ましいアルキル化剤である。工業的純度のアルキル
化剤が満足な結果を与える。

【００３８】ハロゲン化アセトニトリルは、オキシイン
ドール１のラセミ混合物の少なくとも約１当量そして好
ましくは約１．１〜１．５当量の量で使用される。アル
キル化剤を大なる過剰で利用することに明らかな利点が
ないけれども、一般にオキシインドールに対するアルキ
ル化剤の量が増大するほど、化学的収率は増大する。

【００３９】本発明の立体選択的合成は、一般に、約５
〜３０℃の温度で実施される。一般に、低温度における
水溶液からの無機塩基の析出を避けるように注意を払わ
なければならないけれども、低温度はアルキル化オキシ
インドール２ａまたは２ｂのより高い選択性を伴う。こ
の合成を実施するための好ましい温度範囲は、約１５〜
２５℃、特に約２０℃である。

【００４０】アルキル化オキシインドール２ａまたは２
ｂの立体選択的合成は、発熱反応である。反応混合物は
、反応温度を保持するために内部または外部手段により
冷却することができる。冷却の必要性は、最小にするこ
とができそして二相反応混合物にハロゲン化アセトニト
リルを徐々に添加することによって避けることもできる
。

【００４１】反応から酸素を排除するために、不整合成
を実施する二相反応混合物上に不活性ガスブランケット
を与えることが望ましい。適当な不活性ガスの例は、窒
素、アルゴンおよびヘリウムである。窒素が経済的理由
のために好ましい。

【００４２】本発明の立体選択的合成は、大気圧で実施
することができる。大気圧以下の圧力は避けなければな
らない。

【００４３】オキシインドール１のラセミ混合物のアル
キル化は、非常に急速に進行するということが見出され
た。二相反応混合物に対するアルキル化剤の徐々な添加
によって、反応は一般に約１〜２時間以内に完了する。 反応混合物の冷却が必要であるけれども、より短い反応
時間を使用することができる。同様に、反応時間を延長
することに明らかな利点がないけれども、より長い反応
時間を利用することができる。何れの場合においても、
アルキル化反応は、実質的な完了まで実施される。この
反応の完了は、ガスクロマトグラフィーまたは他の適当
な手段により監視される。アルキル化オキシインドール
２ａまたは２ｂに対する選択性を最適にするために、反
応混合物は撹拌しなければならない。

【００４４】二相反応混合物は、次のようにして製造す
ることができる。オキシインドール１のラセミ混合物を
有機溶剤に溶解しそして得られた溶液に触媒を加える。 次に、無機塩基の水溶液を、有機溶液に加えそして二相
反応混合物を形成するのに十分な時間撹拌する。約１０
分のおだやかな撹拌が、二相混合物を形成するのに十分
であることが見出された。次に、アルキル化剤として使
用されるハロゲン化アセトニトリルを二相反応混合物に
加える。アルキル化剤の緩慢な添加は、優勢なアルキル
化オキシインドール２ａまたは２ｂに対する選択性を改
善する。

【００４５】本発明の方法において形成されるエナンチ
オマーの光学的純度は、もとの溶液中の全エナンチオマ
ーの％としての反応生成物中のエナンチオマーの過剰と
して示すことができる。エナンチオマーの量は、普通“
ｅｅ％”として略されるエナンチオマー過剰％として示
される。エナンチオマー過剰％は、次のようにして計算
することができる。

【００４６】

【数１】 式中、〔Ａ〕は、一方のエナンチオマーの濃度である。 〔Ｂ〕は、他方のエナンチオマーの濃度である。

【００４７】完全に分割された物質においては、エナン
チオマー過剰は、重量において全物質に等しく、その結
果ｅｅ％、すなわち、光学的純度は１００％である。勿
論、それぞれのエナンチオマーの濃度は、同じ基礎に基
づき示されそしてエナンチオマーは同じ分子量を有して
いるために、重量またはモルを基にして示すことができ
る。

【００４８】多数の置換されたＮ−ベンジルシンコニニ
ウム塩を、アルキル化オキシインドール２ａへのオキシ
インドール１の選択的変換に対して選別した。反応は、
すべて、窒素下において５０％ＮａＯＨ８ｍｌおよびト
ルエン２０ｍｌからなる２−相系中でオキシインドール
１（２．５ミリモル）および適当な触媒（０．２５ミリ
モル）の混合物を１０分撹拌することにより実施する。 次に、トルエン２０ｍｌ中のクロロアセトニトリル（２
．７５ミリモル）の溶液を１時間にわたって注射器ポン
プにより加える。添加完了後、反応混合物を化学変換に
ついてＧＬＣにより分析する。アルキル化オキシインド
ール２ａのエナンチオマー過剰を、カイラルセルＯＤカ
ラムまたはカイラルセルＯＪカラム（Ｄａｉｃｅｌ　　
Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ　　Ｌｔｄ
．）上でＨＰＬＣによって、または、カイラルシフト試
薬としてトリス〔３−（ヘプタフルオロプロピル−ヒド
ロキシメチレン〕−ｄ−カンホラト〕ユーロピウム（Ｉ
ＩＩ）を使用してＮＭＲスペクトロスコピーによって測
定する。結果は、表１に要約する通りである。

【００４９】

【表１】

【００５０】Ｂｒ、ＣｌまたはＣＦ３のような電子吸引
基による触媒のベンジル部分の３および（または）４位
における置換は、アルキル化オキシインドール２ａのｅ
ｅ％を有意に増大する（実験７、８、９および１２）。 これは、おそらく、シンコニニウム触媒のＮ−原子上の
増大された陽特性の結果として形成されるよりタイトな
イオン−対（ｔｉｇｈｔｅｒ　　ｉｏｎ−ｐａｉｒ）に
よる。電子吸引基によるｅｅ％の観察される強化は主に
誘起結果によるそして共鳴効果は４−シアノベンジルシ
ンコニニウムブロマイドに対して観察される低ｅｅ％に
よって示唆されない（実験１０）。フルオロ−置換され
た触媒は、まだ確認されていない理由によって、意外に
は低いｅｅ％を与える（実験３および６）。予期される
ように、ジヒドロシンコニニウム触媒は、相当するシン
コニニウム塩と同様に挙動する（実験９および１５）。 意外にも、適度のｅｅ％は、ベンジルキニジニウムブロ
マイドを使用して観察される（実験１６）。ベンジル基
をさらに電子吸引基で置換した場合、ｅｅ％の改善は観
察されない（実験１７）。反応のｅｅ％が低い場合に対
して僅かな対イオン効果が観察される（実験１および２
）。反応のｅｅ％がかなり高い場合、対イオン効果は存
在しない。

【００５１】一般に、本発明の立体選択的合成において
形成された優勢なアルキル化オキシインドールを、形成
された他のオキシインドールから分離することはできな
い。それ故に、アルキル化オキシインドールを含有する
粗製混合物を、反応の次の工程に使用する。この反応の
工程は、水素ガスの存在下における接触還元によりアル
キル化オキシインドールのニトリル基を相当する第１ア
ミンに変換することからなる。この反応の工程は、普通
の技術を使用して実施することができる。例えば、立体
選択的合成からの粗製反応生成物を、メタノール、エタ
ノールまたは２−プロパノールのような適当な溶剤中に
とることができる。得られた溶液を、水性、アルコール
性の濃ＨＣｌ媒質中において、ＰｔＯ２または白金付炭
素のような金属触媒の接触量の存在下で水素添加して第
１アミン３ａおよび３ｂからなる混合物を形成すること
ができる。触媒は、典型的には、約５〜５０重量％の量
で使用される。反応は、約１５〜３０℃の温度で約１〜
２時間反応が実質的に完了するまで実施する。硫酸、燐
酸および臭化水素酸のような酸を、ＨＣｌの代りに使用
することができる。第１アミンのｅｅ％は、ニトリルの
接触還元の開始時におけるオキシインドールの相対的割
合と大体同じ相対的割合で形成される。

【００５２】還元反応からのエナンチオマー混合物中に
おける第１アミン３ａおよび３ｂのｅｅ％は、さらに酒
石酸の光学的に活性な誘導体による分割によってさらに
改善することができる。ジアステレオマー塩の異なる溶
解度特性は、一方の塩を選択的に単離することを可能に
する。さらに詳しくは、溶液中に第１アミンの両方のエ
ナンチオマーを含有する反応混合物を、酒石酸の光学的
に活性な誘導体と反応させて塩を形成させる。この塩は
、反応混合物中で容易に沈澱を形成する。光学的に精製
された状態のエナンチオマーは、鉱物性塩基による処理
により沈澱から採取することができる。

【００５３】さらに詳しくは、第１アミンのエナンチオ
マーは、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベンゾイル−Ｌ
−酒石酸、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸またはジトルオイ
ル−Ｌ−酒石酸からなる群から選択されたカイラル酸を
使用して分割することができる。好ましいカイラル酸は
、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸である。何故かというと、
この酸を使用して、比較的高い光学的純度で、エナンチ
オマー混合物から選択的に１，３−ジメチル−５−メト
キシオキシインドリルエチルアミンのＳ−エナンチオマ
ーを沈澱することができるからである。カイラル酸が実
質的に光学的に純粋な状態にあることが好ましい。 Ｄ−形態のカイラル酸は、エナンチオマー３ａを選択的
に沈澱させるために使用することができそして他方Ｌ−
形態のカイラル酸は、エナンチオマー３ｂを選択的に沈
澱させるために使用することができる。

【００５４】濃縮法（ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ　　ｐｒｏ
ｃｅｓｓ）において使用されるカイラル酸の量は、一般
に第１アミン１当量当り酸約０．５〜１当量、好ましく
は約０．６〜０．９当量である。分割剤として使用され
るカイラル酸の量は、選択的に沈澱される第１アミンの
エナンチオマーの確認に影響を及ぼすということが見出
された。例えば、ラセミアミン３ａおよび３ｂを、アセ
トニトリルのような適当な溶剤中においてジベンゾイル
−Ｄ−酒石酸の１当量または２当量以上で処理する場合
は、Ｒ−エナンチオマー３ｂに相当するジアステレオマ
ー塩が選択的に沈澱される。他方、ジベンゾイル−Ｄ−
酒石酸の１当量より少ない量を使用する場合は、Ｓ−エ
ナンチオマー３ａに相当するジアステレオマー塩が選択
的に沈澱される。本発明の濃縮法を実施する好適な方法
においては、第１アミンの１当量当り酸約０．６〜０．
９当量の量でジベンゾイル−Ｄ−酒石酸を使用して、エ
ナンチオマー３ａを３ａおよび３ｂのラセミ混合物から
選択的に沈澱する。

【００５５】濃縮法は、エナンチオマーおよびカイラル
酸を含有する溶液中で実施される。この溶液は、エナン
チオマーおよびカイラル酸は可溶性であるが、エナンチ
オマーの酒石酸塩の一方が不溶性であり、その結果エナ
ンチオマーの塩の一方が選択的に沈澱するような有機溶
剤を使用して製造される。溶剤は、典型的には、環式ま
たは非環式の置換された炭化水素のような液状有機化合
物である。エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンおよびテトラヒドロフランを使用することができる
。適当なハロゲン化溶剤の例は、塩化メチレンおよびク
ロロホルムである。有機化合物は、トルエンまたはキシ
レンのような芳香族化合物であってもよい。アセトニト
リルおよびプロピオンニトリルのような脂肪族ニトリル
も、また、使用することができる。好ましい溶剤は、ア
セトニトリルである。分割される混合物中のエナンチオ
マーの量に対する溶剤容量の比は、比較的広い範囲にわ
たり変化することができる。エナンチオマーの量に対す
る溶剤の量の比は、典型的には約５：１〜１５：１であ
る。この比は、溶剤中のエナンチオマーの重量に対する
溶剤の容量として示されるものである。好ましくは、こ
の比は、約８：１〜１２：１である。本発明を実施する
好ましい方法においては、エナンチオマーの重量に対す
る溶剤の容量の比は、約１０：１である。

【００５６】エナンチオマーを含有する溶液は、エナン
チオマー混合物を溶剤に溶解することにより製造するこ
とができる。溶解は、典型的には約０〜６０℃の温度で
実施することができるが、一般に約１８〜２２℃の室温
で実施される。同様に、カイラル酸を、一般にエナンチ
オマー混合物に対して使用した溶剤と同じ溶剤である溶
剤に溶解することができる。

【００５７】分割剤をエナンチオマーの溶液に加えた後
、得られた溶液を、カイラル酸と選択的に沈澱されるエ
ナンチオマーとの塩からなる沈澱が形成される条件下に
放置する。放置は、典型的には、約０〜３０℃の温度で
実施される。塩は、一般に低温度で溶剤中に不溶性であ
るので、この範囲の下部末端の温度の使用は、一般に、
沈澱の形成を容易にしそして収率を増大する。他方にお
いて、この範囲の上部末端の温度の使用は、一般に高い
選択性を与える、すなわち、エナンチオマーの塩の一方
の形成は、他の塩以上に有利となる。

【００５８】本発明による第１アミンのエナンチオマー
混合物の分割は、酒石酸の塩の形態の一方のエナンチオ
マーの沈澱を与える。この酒石酸塩は、普通の技術によ
って相当する遊離塩基に変換することができる。例えば
、酒石酸塩を水に溶解しそして得られた溶液を、実質的
に塩基性混合物を与えるのに十分な量の非毒性の無機塩
基からなる水溶液で処理することができる。適当な塩基
の例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウムおよび炭酸カリウムを包含する。アミンは、水溶
液から有機溶剤で抽出する。有機溶剤、例えば塩化メチ
レン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはトルエン
を、この目的に対して使用することができる。有機相は
、水性相から分離することができる。有機相から溶剤を
蒸発して遊離塩基の形態のアミンを得る。このアミンは
、一般にさらに精製することなしに利用することができ
る。相当する遊離塩基への酒石酸塩の変換は、周囲温度
で実施することができる。

【００５９】本発明の不整合成および酒石酸の光学的に
活性な誘導体による分割によって得られたｅｅ％として
示される第１アミン３ａまたは３ｂの光学的純度は、典
型的には、少なくとも約７０ｅｅ％である。さらに再結
晶により精製することなしに、約７０〜８０ｅｅ％の光
学的純度を達成することができる。光学的純度の程度は
、１または２回の再結晶工程により約９６〜９９％に高
めることができる。最適の濃縮レベルは、最少の実験に
より達成することができる。

【００６０】本発明によるアルキル化オキシインドール
２ａおよび２ｂの立体選択的合成は、濃縮工程において
問題の第１アミン３ａまたは３ｂのエナンチオマーの化
学的収率を実質的に増大することを可能にする。特に、
出発混合物中の所望のエナンチオマーの高度の濃度のた
めに、一方のアルキル化オキシインドールが優勢である
アルキル化オキシインドールのエナンチオマー混合物の
濃縮（本発明におけるような）は、アルキル化オキシイ
ンドールのラセミ混合物の濃縮よりも問題の第１アミン
の高い化学的収率を与える。

【００６１】本発明において得られるラセミ混合物中の
エナンチオマーの濃度は、（１）第１アミンを（−）−
メンチルクロロホルメートで処理し次いで相当するジア
ステレオマーカルバメートをＨＰＬＣ分析することによ
ってまたは（２）アミンを（＋）−樟脳スルホニルクロ
ライドで処理し次いで相当するスルホンアミドをＨＰＬ
Ｃ分析することによって測定することができる。エナン
チオマーの相対的な組成は、ＨＰＬＣクロマトグラムに
おけるジアステレオマーに相当するピーク下の面積によ
り与えられる。

【００６２】エナンチオマーの絶対的配置は、アミンを
絶対配置が確立されている既知の化合物に変換すること
によってあてはめられる。例えば、第１アミンの１０−
位の炭素原子の絶対配置は、稀ＮａＯＨで中和すること
によりアミン３ａまたは３ｂの酒石酸塩を相当する光学
的に純粋な第１アミン３ａまたは３ｂに変換することに
よって測定することができる。得られた光学的に純粋な
第１アミンは、アミンを過剰のナトリウム金属の存在下
でｎ−ブタノール中で還流することによって、高収率で
還元的に環化することができる。次に、生成物を（Ｓ）
−（−）−α−メチルベンジルイソシアネートで誘導化
することができる。得られた生成物の光学的純度および
絶対配置は、ＳｃｈｏｎｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＢｒｏ
ｓｓｉ：Ｈｅｌｂ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．６９：１４８
６（１９８６）の方法によるＨＰＬＣ分析により確認す
ることができる。

【００６３】本発明は、以下の実施例を参照することに
よってより十分に理解することができる。以下の実施例
において、部、割合、比および％は、すべて、特に説明
しない限りは重量によるものである。

【００６４】カイラル相転移アルキル化実施例　　１ 触媒としてＮ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル
〕シンコニニウムブロマイド トルエン２０ｍｌ中に（±）−５−メトキシ−１，３−
ジメチルオキシインドール０．４８ｇを含有する溶液に
、窒素下において、Ｎ−〔４−（トリフルオロメチル）
ベンジル〕シンコニニウムブロマイド（４−ＣＦ３−Ｂ
ＣＮＢ）０．１３ｇ（１０モル％）次いで５０％ＮａＯ
Ｈ８ｍｌを加える。混合物を１０分撹拌した後、トルエ
ン２０ｍｌ中にクロロアセトニトリル０．２１ｇを含有
する溶液を、１時間にわたり滴加する。反応を完了した
後、氷冷水２５ｍｌを加える。混合物を、トルエン１０
ｍｌですすいだ小さなセライト床を通して濾過する。濾
液を分離漏斗に移しそして２層を分離する。トルエン抽
出液を減圧下で濃縮しそして残留物を、溶離剤として１
０％イソプロパノール−ヘキサン混合物を使用して、ダ
イセルカイラルセルＯＤカラム上で分析する。Ｒがメチ
ルである化合物２ａのエナンチオマー過剰は、７２％で
あることが測定された。

【００６５】実施例　　２ 触媒としてＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベンジル〕シン
コニニウムクロライド 同じ方法でＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベンジル〕シン
コニニウムクロライド（３，４−Ｃｌ２−ＢＣＮＣ）０
．１２ｇを使用して、実施例１に記載した操作を反復す
る。Ｒがメチルである化合物２ａのエナンチオマー過剰
は、反応混合物のＨＰＬＣ検査により測定して７８％で
あることが見出された。

【００６６】実施例　　３ 触媒としてＮ−〔４−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でＮ−〔４−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド（４−Ｂｒ−ＢＣＮＢ）０．１４ｇを使用し
て、実施例１に記載した操作を反復する。Ｒがメチルで
ある化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
ＨＰＬＣ検査により測定して６８％であることが見出さ
れた。

【００６７】実施例　　４ 触媒としてＮ−〔３−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でＮ−〔３−ブロモベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド（３−Ｂｒ−ＢＣＮＢ）０．１４ｇを使用し
て、実施例１に記載した操作を反復する。Ｒがメチルで
ある化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
ＨＰＬＣ検査により測定して４８％であることが見出さ
れた。

【００６８】実施例　　５ 触媒としてＮ−ベンジルキニジニウムブロマイド同じ方
法でＮ−ベンジルキニジニウムブロマイド（ＢＱＮＣ）
０．１３ｇを使用して、実施例１に記載した操作を反復
する。Ｒがメチルである化合物２ａのエナンチオマー過
剰は、反応混合物のＨＰＬＣ検査により３９％であるこ
とが測定された。

【００６９】実施例　　６ 触媒としてＮ−〔３，４−ジクロロベンジル〕キニジニ
ウムクロライド 同じ方法でＮ−〔３，４−ジクロロベンジル〕キニジニ
ウムクロライド（３，４−Ｃｌ２−ＢＱＮＣ）０．２０
ｇを使用して、実施例１に記載した操作を反復する。Ｒ
がメチルである化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反
応混合物のＨＰＬＣ検査により７７％であることが測定
された。

【００７０】実施例　　７ 触媒としてＮ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル
〕ジヒドロシンコニニウムブロマイド同じ方法でＮ−〔
４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕ジヒドロシンコ
ニニウムブロマイド（４−ＣＦ３−Ｈ２−ＢＣＮＢ）０
．１３ｇを使用して、実施例１に記載した操作を反復す
る。Ｒがメチルである化合物２ａのエナンチオマー過剰
は、ＨＰＬＣ検査により６９％であることが見出された
。

【００７１】実施例　　８ 触媒としてＮ−〔４−クロロベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド 同じ方法でＮ−〔４−クロロベンジル〕シンコニニウム
ブロマイド（４−Ｃｌ−ＢＣＮＢ）０．１３ｇを使用し
て、実施例１に記載した操作を反復する。Ｒがメチルで
ある化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
ＨＰＬＣ検査により７０％であることが見出された。

【００７２】実施例　　９ 触媒としてＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベンジル〕シン
コニニウムブロマイド 同じ方法で３，４−Ｃｌ２−ＢＣＮＢ　　０．１２ｇを
使用して、実施例１に記載した操作を反復する。Ｒがメ
チルである化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反応混
合物のＨＰＬＣ検査により測定して７７％であることが
見出された。

【００７３】実施例　　１０ 工程（Ａ）：触媒としてＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベ
ンジル〕シンコニニウムクロライド トルエン２００ｍｌ中に（±）−５−メトキシ−１，３
−ジメチル−オキシインドール５．０ｇおよび３，４−
Ｃｌ２−ＢＣＮＣ　　１．９２ｇ（１５モル％）を含有
する混合物に、有効なＮ２掃過下において、５０％Ｎａ
ＯＨ４０ｍｌを加える。この混合物を１０分撹拌した後
、トルエン２０ｍｌ中にクロロアセトニトリル２．１７
ｇを含有する溶液を１時間にわたって加える。反応完了
後、混合物を１０〜１５℃に冷却しそして氷冷Ｈ２Ｏ　
　１６０ｍｌを加える。反応混合物を、トルエン４０ｍ
ｌですすいだセライト床を通して濾過する。合した濾液
を、分離漏斗に移しそして２層を分離する。トルエン溶
液を冷３Ｎ　　ＨＣｌ１００ｍｌおよび冷Ｈ２Ｏ　　１
００ｍｌで抽出する。溶剤を蒸発した後、Ｒがメチルで
ある化合物２ａ　　５．０２ｇ（８３％）を、僅かに帯
褐色の油として単離する。化合物２ａのエナンチオマー
過剰は、ＨＰＬＣによって７３％であることが測定され
た。

【００７４】工程（Ｂ）：第１アミンへのニトリルの接
触還元 工程（Ａ）から得られたニトリル２ａをメタノール５０
ｍｌおよび濃塩酸７．２５ｍｌにとる。ＰｔＯ２０．５
ｇを加える。混合物を、４５ｐｓｉで３時間水素添加に
うけしめる。触媒を、メタノール１５ｍｌですすいだ濾
紙を通した濾過により除去する。合した濾液を減圧下で
濃縮しそして残留物を氷冷水１００ｍｌに溶解する。酸
性の水溶液を、はじめに塩化メチレン５０ｍｌで抽出し
そしてそれから５０％ＮａＯＨ　　５ｍｌで塩基性にす
る。この塩基性水溶液を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）
で抽出する。合した有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
しそして減圧下で濃縮して相当するアミン３ａ　　４．
７０ｇ（９２％）を得る。

【００７５】工程（Ｃ）：カイラル酒石酸による選択的
沈澱によるアミンの濃縮 工程（Ｂ）からのアミン３ａを、アセトニトリル２５ｍ
ｌに溶解する。アセトニトリル２５ｍｌ中にジベンゾイ
ル−Ｄ−酒石酸６．４２ｇを含有する溶液を、窒素下で
、急速に加える。さらに３０分撹拌した後、形成した沈
澱を濾過して白色の固体１０．３８ｇを得る。この固体
を１０％水−アセトニトリル混合物６０ｍｌから再結晶
してアミンの酒石酸塩７．８６ｇ（４７．４％）を得る
。融点１３６〜１３７℃。光学的純度は、（＋）−樟脳
スルホニルクロライドによる誘導化次いで相当するスル
ホンアミドのＨＰＬＣ分析によって９９％であることが
測定された。

【００７６】実施例　　１１ 触媒としてＮ−〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル
〕シンコニジニウムブロマイド この触媒の使用は、（＋）−フィソスチグミンに導かれ
る異性体を優勢的に与える。

【００７７】トルエン５０ｍｌおよび５０％ＮａＯＨ　
　１０ｍｌ中に１，３−ジメチル−５−メトキシオキシ
インドール１．１９ｇおよびクロロアセトニトリル０．
８３ｇを含有する撹拌溶液に、窒素下において、上記触
媒０．５３ｇを一度に加える。３０分後に、層を分離す
る。トルエン溶液を、水で洗滌しそしてそれから減圧下
で濃縮して定量的な収率で所望の生成物を得る。エナン
チオマー２ｂのエナンチオマー過剰（ｅｅ）は、次の方
法で４１％であることが測定された。ニトリルを、実施
例１０の工程（Ｂ）に記載したように相当するアミンに
還元し次いでこのアミンを（−）−メンチルクロロホル
メートで誘導化し、得られたカルバメートを溶離剤とし
て１０％アセトニトリル／塩化メチレンを使用したワッ
トマンパーチシルＰＸＳ１０／２５カラム（２ｍｌ／分
；検出２５４ｎｍ）上でＨＰＬＣ分析する。

【００７８】実施例　　１２ 触媒としてＮ−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル
〕シンコニニウムブロマイド 同じ方法でＮ−〔３−（トリフルオロメチル）ベンジル
〕シンコニニウムブロマイド（３−ＣＦ３−ＢＣＮＢ）
０．１３ｇを使用して実施例１に記載した操作を反復す
る。化合物２ａのエナンチオマー過剰は、反応混合物の
ＨＰＬＣ検査により測定して６８％であることが見出さ
れた。

【００７９】実施例　　１３ 触媒としてＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベンジル〕シン
コニニウムクロライドおよび基質として（±）−５−エ
トキシ−１，３−ジメチルオキシインドールトルエン８
０ｍｌ中に（±）−５−エトキシ−１，３−ジメチル−
オキシインドール（また、１，３−ジヒドロ−１，３−
ジメチル−５−エトキシ−２Ｈ−インドール−２−オン
と称される）２．１５ｇおよび３，４−Ｃｌ２−ＢＣＮ
Ｃ０．７７ｇ（１５モル％）を含有する混合物に、有効
なＮ２掃過下において、５０％ＮａＯＨ１６ｍｌを加え
る。この混合物を１０分撹拌した後、トルエン８ｍｌ中
にクロロアセトニトリル０．８７ｇを含有する溶液を、
１時間にわたって加える。反応完了後、氷冷Ｈ２Ｏ　　
４８ｍｌを加える。反応混合物を、トルエン２０ｍｌで
すすいだセライト床を通して濾過する。合した濾液を分
離漏斗に移しそして２つの層を分離する。トルエン溶液
を２Ｎ　　ＨＣｌ　　２０ｍｌおよびＨ２Ｏ２０ｍｌで
２回抽出する。溶剤の蒸発後、僅かに帯褐色の油を、溶
離剤として１０％イソプロパノール−ヘキサン混合物を
使用してダイセルカイラルセルＯＤカラム上で検査する
。Ｒがエチルである化合物２ａのエナンチオマー過剰は
、７１％であることが測定された。

【００８０】実施例　　１４ 触媒としてＮ−〔３，４−（ジクロロ）ベンジル〕シン
コニニウムクロライドおよび基質として（±）−５−ベ
ンジルオキシ−１，３−ジメチルオキシインドール同様
な方法で５−ベンジルオキシ−１，３−ジヒドロ−１，
３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オンとも称され
る（±）−５−ベンジルオキシ−１，３−ジメチルオキ
シインドール２．８０ｇを使用して、実施例１３に記載
した操作を反復する。Ｒがベンジルオキシである化合物
２ａのエナンチオマー過剰は、溶離剤として４０％イソ
プロパノール−ヘキサンを使用したダイセルカイラルセ
ルＯＪカラム上のＨＰＬＣ検査により７３％であること
が測定された。

【００８１】実施例に使用した化合物（±）−５−メト
キシ−１，３−ジメチル−オキシインドールは、また、
１，３−ジヒドロ−１，３−ジメチル−５−メトキシ−
２Ｈ−インドール−２−オンと称される。

【００８２】本発明の方法は、多数の利点を有する。エ
ナンチオマーを立体選択的に合成する方法は、高い化学
的収率および純度でフィソスチグミンおよびフィソスチ
グミン−様化合物のプレカーサーを与える。与えられた
構造の一方のエナンチオマーを他のエナンチオマーより
もかなりに優勢的に入手できることは、エナンチオマー
を後で分割する場合に得られる結果を増強することを可
能にする。立体選択的合成を実施する技術は、何れの異
常な困難さも与えない。この方法に対して必要な試薬は
、容易に入手できるかまたは普通の技術を使用して容易
に製造することができる。本発明は、フィソスチグミン
および関連した化合物の選択されたエナンチオマーの実
際的な経済的な全合成法を提供する。

【００８３】

【化１０】

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（ａ）　　脱プロトン剤としての強無
   機塩基からなる水性相およびオキシインドールに対する
   有機溶剤からなる溶剤相および式 【化１】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニニウムまたはキニジ
   ニウム化合物または式 【化２】 の置換されたＮ−ベンジルシンコニジニウムまたはキニ
   ニウム化合物〔式中、Ｒ１はビニル基またはエチル基で
   あり、Ｒ２は水素またはメトキシ基であり、Ｘは塩素ま
   たは臭素であり、Ｙは独立して水素、塩素、臭素、弗素
   、トリフルオロメチル基およびニトリル基からなる群か
   ら選択されたものでありそしてｎは１、２、３、４また
   は５である〕の接触量を有する二相反応混合物中で式【
   化３】 〔式中、Ｒはメチル、エチルおよびベンジルからなる群
   から選択されたものである〕のラセミオキシインドール
   をクロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリルおよび
   ヨードアセトニトリルからなる群から選択されたハロゲ
   ン化アセトニトリルの少なくとも１当量と反応させ、（
   ｂ）　　場合によっては、得られたアルキル化オキシイ
   ンドールのニトリル基を、水素ガスの存在下における接
   触還元により相当する第１アミンに変換して第１アミン
   のエナンチオマーの混合物を形成させ、（ｃ）　　第１
   アミンのエナンチオマーの混合物を、カイラル酸とエナ
   ンチオマーの一方のエナンチオマーとの塩を選択的に沈
   澱するのに十分な量のジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジベ
   ンゾイル−Ｌ−酒石酸、ジトルオイル−Ｄ−酒石酸およ
   びジトルオイル−Ｌ−酒石酸からなる群から選択された
   カイラル酸と接触させそして得られた沈澱を採取し、そ
   して（ｄ）　　得られた酒石酸塩を塩基性化して相当す
   る遊離塩基を形成させることからなるアルキル化オキシ
   インドールの立体選択的合成方法。
2. 【請求項２】　　ハロゲン化アセトニトリルが、オキシ
   インドールを基にして約１．１〜１．５当量である請求
   項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　ハロゲン化アセトニトリルがクロロア
   セトニトリルである請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】　　立体選択的合成を約５〜３０℃の温度
   で実施する請求項１記載の方法。
5. 【請求項５】　　立体選択的合成を不活性ガス雰囲気中
   で実施する請求項１記載の方法。
6. 【請求項６】　　実質的にすべてのオキシインドールを
   ハロゲン化アセトニトリルと反応させる請求項１記載の
   方法。
7. 【請求項７】　　二相反応混合物を撹拌する請求項１記
   載の方法。
8. 【請求項８】　　ＲがメチルでありそしてＹが３，４−
   ジクロロまたは４−トリフルオロメチルである請求項１
   記載の方法。
9. 【請求項９】　　溶剤がベンゼン、トルエン、キシレン
   、クロロベンゼン、塩化メチレンおよび上記溶剤の１種
   とヘキサンまたはシクロヘキサンとの混合物からなる群
   から選択されたものである請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】　　水性相が無機塩基約２５〜５０重量
    ％を含有する請求項１記載の方法。
11. 【請求項１１】　　二相反応混合物中の有機溶剤相およ
    び水性相が約５：１の容量比にある請求項１記載の方法
    。
12. 【請求項１２】　　溶剤相およびラセミオキシインドー
    ルが約２０：１〜８０：１（ｖ／ｗ）の比にある請求項
    １記載の方法。
13. 【請求項１３】　　溶剤相およびラセミオキシインドー
    ルが約３０：１〜４５：１（ｖ／ｗ）の比にある請求項
    １記載の方法。
14. 【請求項１４】　　第１アミンのエナンチオマーの全重
    量に対する溶剤の容量の比が約８：１〜１２：１である
    請求項１（ｃ）記載の方法。
15. 【請求項１５】　　第１アミンのエナンチオマーの全重
    量に対する溶剤の容量の比が約１０：１である請求項１
    ４記載の方法。
16. 【請求項１６】　　溶剤がアセトニトリルである請求項
    １５記載の方法。
17. 【請求項１７】　　カイラル酸を、第１アミンのエナン
    チオマーの１当量当り酸約０．５〜１当量の量で使用す
    る請求項１記載の方法。