JPH04505457A

JPH04505457A - 抗腫瘍薬剤の製造への９，１０―ジヒドロフェナントレン誘導体の使用及び新誘導体

Info

Publication number: JPH04505457A
Application number: JP3502263A
Authority: JP
Inventors: チェク，イェルヒ; ゼドラチェク，ハンス　ハラルト; ネドレク，リュシアン; ギヨーム，ジャック; マルシャンドー，クリスティアン
Original assignee: ルセル　ユクラフ
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1990-12-27
Publication date: 1992-09-24
Also published as: EP0461237A1; US5189065A; FR2656606B1; EP0461237B1; WO1991009833A1; DE69021557T2; FR2656606A1; DE69021557D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍薬剤の製造への９．１０−ジヒドロフェナントレン誘導体の使用及び新調導体本発明は、抗腫瘍薬剤、特に抗ガン剤の製造への９゜１ｏ−ジヒドロフェナントレン誘導体の使用、９，１０−ジヒドロフェナントレン誘導体の薬剤としての使用及びこの構造から誘導される化合物に関する。

は乳類の細胞に腫瘍遺伝子が表出すると正常細胞型からガン細胞型への転換が起こる。この転換は、レトロウィルスによる細胞の感染により生じる。周知の例として、ガンを発現させるロウスウイルスによるめんどりの感染が挙げられる。悪性転換の原因となる対応腫瘍遺伝子は、ｒｓＲｃＪ遺伝子と命名された（　Ｊ、　Ｓ、　Ｇｒｕｇｇｅ及びＲ，Ｌ、　Ｅｒ１ｋｓｏｎ、Ｎａｔｕｒｅ　２６９．３４６−３４８　（１９７７））　。

今日までに知られた多くの腫瘍遺伝子は、キナーゼ活性を持つたんばく質の表出により特徴づけられる。これらの酵素は、アミノ酸上へのＡＴＰの末端ホスフェート基の転移を触媒する。しかし、ホスフェート基なセリル又はヒレオニル残基上に転移させる他のプロティンキナーゼの多くとは対照をなして、腫瘍遺伝子キナーゼの大部分は、たんばく質鎖のチロシル残基をホスホリル化させる。さらに、腫瘍遺伝子物質、即ちｖ−ｍｏｓ、■−ｍｉｌ及びＶ−ｒａｆ腫瘍遺伝子物質は特異的なセリン／トレオニンプロティンキナーゼ活性を有することタイ、知られている（Ｋ、　Ｒｏｌｌｉｎｇ他、Ｎａｔｕ、ｒｅ（Ｌ−ｏｎｄｏｎ）　３１２．５５ト５６１　（＋９８４）　；　Ｂ、Ｓｉｎｇｈ他、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　６０゜１１４９−．１１５２　（１９８６）。

チロシンキナーゼ活性は、ある種の生長因子受容体の機能において欠くことのできない役割を果たす、最近の結果は、多くの腫瘍の生長が表皮生長因子（Ｅ、ＧＦ）、「転換性生長因子α（ＴＧＦα）」又は「血小板誘導生長因子（ＰＤＧＦ）Ｊのような生長因子の存在に依存することを示している（Ａ、　Ｓ、Ｇｏｕｓｔｉｎ、　Ｇ、　Ｄ、　５ｈｉｐｌｅｙ、Ｈ，Ｌ、Ｍｏ５ｓｓ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４６．１０１５−１０２９（１９８６）　）。生長因子とその受容体との間の結合の結果として、生長因子受容体の特異的成分であるチロシンキナーゼが刺激される。

従って、チロシンキナーゼの抑止剤、またセリン／トレオニンキナーゼの抑止剤も腫瘍の生長及び増殖を抑止することができ、抗腫瘍療法に使用できることが予期される。

正に、驚いたことに、以下に定義する式（Ｉ）の化合物がチロシンキナーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ及び生長因子受容体のチロシンキナーゼのような腫瘍遺伝子抑止剤であり、従って腫瘍が関連する疾病の治療に有用であることが発見された。抗増殖性、抗腫強性及び抗ガン性を有する式（Ｉ）の化合物は、特に腫瘍の生長及び増殖を抑止するのに使用でき、腫瘍の治療に使用することかできる。

従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）（ここ乙ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基のうちから選ばれ、Ｒ５及びＲ２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちから選ば号］、るか、或いはＲ８とＲ３は゛それらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有ｒ″キる）を形成する）の化合物並びにそれらの無機又（１ツ、有機酸どの会ｊ加塩を抗腫瘍薬剤の製造に使用することにある。

上記の式において、Ｘ及びＹの意味のうちで１、）：、水素及びヒドロキシル基の外に、メトキシ、工１−キシ、プロピルオキシ、イソプロピルＪギシ、ブチルオキシ、５ｅＧ−ブチルオキシ、イソブチル詞キシ、ｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。ヒドロキシル基が好ましい。

Ｒ，及びＲ２の意味のうちでは、水素の外に、下記の基：・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ＦＸ６Ｃ− ブチル、ｔ−ブチル基、・ビニル、アリル、プロペニル基、・エチニ刀ハブロバルギル、１−プロピニル、３−フ゛チニル基、・ペンシル、フェニルエチル基、・ホルミル、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル基が挙げられる。

また、Ｒ１とＲ８はそれらが結合しでいる窒素原子と一緒になって下記の基：ビローリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジェノ１ハビラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ビペラジニ、ル、メチルピペラジニル、ニゲルピペラジニルプロピルピペラジニル基を形成できる。

無機又眞：有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、すＡ，酸、酢酸、ぎ酸、プロピオン酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸、こはく酸、酒石酸、くえん酸、しゅう酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メタン−又はエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸、ベンゼン〜又はｐ　−　＄ルエンスルホン酸のようなアレンスルボン酸、安息香酸のようなアリールカルボン酸により形成された塩であってよい。好ましい塩は塩酸塩、臭化水素酸塩及び酢酸塩である。

本発明の主題である薬剤は、消化器、直腸又は局部経路での投与を意図した製薬組成物の形で提供できる。これらは、無味の又は糖衣錠剤、カプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲルの形で製剤化でき、通常の方法で製造される。

活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラフｉ・−ス、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤、分散又は乳化剤、保存剤と配合することができる８薬用量は、治療すべき疾病及び投与経路によって変わり、例えばそれは成人について経口投与で１日当たり１０〜５００ｍｇの間であろう。好ましくは、薬用量は経口投与で１日当たり５０〜２５０ｍｇであってよい。

更に詳しくは、本発明の主題は、次式（Ｒ８）（こ９−で、ｘ．、及びＹ．は、それらがそれぞれに′ドロヤーンル基を表わすか又！」一方がヒト１１ギシル基を表わしかつ他方が水素原子を表わすようなものであり、Ｒｌｍ及びＲ，ゎは、１−・４個の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはメチル基）及びアシル基（好ツ・ミしくはホルミル、アセチル又はベンゾイル基）のうちから選ばれる）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸どの付加塩（好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩又は酢酸塩）を抗［１！瘍薬剤の製造のために使用することにある，、特に、本発明の主題は、下記の化合物：３、４−ジヒドロキシ−９−・メヂルアミノ−９、］］〇ージヒドロフエナト１ツノ３、４−ジヒドロキシ−９−ジメヂルアミノー９。

１０−ジヒドロフェナト１ノン、並びにこＡ１らの無機又は有機酸との付加塩の一つを抗腫瘍薬剤の製造のために使用する１−とにあ机また、本発明の主題は、薬剤としての次式（Ｉｏ）（ここで、Ｘ゛及びＹ゛は同一・であっても異なっていてヤ）よく、水素原子、ヒト１１ギル基及び１−４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基のうちから選ばれ、■１′１及びＲ’，は同一であ・っても異なっ丁いてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちから選ばれるか、或いはＲｏ、とＲ’ｚはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する。ただし、ａ）Ｘ’及びＹ′がそれぞれ３及び４位置でヒドロキシル基を表わすときはＲ’ ＋及びＲ°２はそれぞれメチル基を表わし得ない、ｂ）ｘ’及びＹｏがそれぞれ２及び３位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲ’ｒ及びＲ’２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｃ）Ｘ’及びＹｏがそれぞれ２及び３位置でメトキシ基を表わすときはＲ’ｒ及びＲｏ２はその一方が水素原子をまたその他方がベンゾイル基を表わし得ないものとする）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩にある。

特に、本発明の主題は、薬剤としての、３．４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロツェナトレン及びその無機又は有機酸との付加塩にある。

また、本発明の主題は、前記の薬剤の少なくとも１種を活性性分として含有する製薬組成物にある。

本発明の主題である製薬組成物は、前記したように製造することができる。

また、本発明の主題は、次の一般式（Ｉ”）（ここで、Ｘ”及びＹ”は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基のうちから選ばれ、Ｒｏｏｌ及びＲ°°２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちから選ばれるか、或いはＲ”□とＲ°′２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する。ただし、ａ）Ｘ”及びＹ“がそれぞれ３及び４位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲｏｏｌ及びＲ°°２はそれぞれメチル基を表わし得ない、ｂ）Ｘ“及びＹ”がそれぞれ３及び４位置でメトキシ基を表わすときはＲｏｏｌ及びＲ°°２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｃ）Ｘ″及びＹｏがそれぞれ２及び３位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲパ１及びＲ°°２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｄ）Ｘ”及びＹ”がそれぞれ２及び３位置でメトキシ基を表わすときはＲｏ１及びＲｏ２はその一方が水素原子をまたその他方がベンゾイル基を表わし得ない。

ｅ）Ｘ”及びＹ”がそれぞれ水素原子を表わすときはＲ°゛１及びＲ°°２は、ｉ）Ｒ”＋及びＲｏ２がそれぞれ水素原子、メチル又はエチル基を表わし得ない、１ｉ）Ｒ”＋及びＲ°゛２の一方がメチル、エチル、アリル、イソプロピル、ｔ −ブチル、ベンジル又はフェニルエチル基を表わすときは他方が水素原子を表わし得ないようなものである）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩にある。

更に詳しくは、本発明の主題は、３．４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロツェナトレン及びその無機又は有機酸との付加塩に相当する前記のような式（Ｉ”）の化合物にある。

式（工”）の化合物は新規な物質である。式（Ｉ）及び式（Ｉ′）の化合物は既知であって、文献に記載の方法により製造することができる。

特に下記の文献が挙げられる。

・Ｊ、　Ｃｏｍｐｕｔ−Ａｉｄｅｄ　Ｍｏ１．　Ｄｅｓ、（１９８７）　Ｌ（２）、１４３−１５２−　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９７５）　１８（１）、＋０８−１１０・Ｊ、Ｍｅｄ、、　Ｃｈｅｍ、（１９７８）　旦（４）、３９５−３９８・Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９７９）、６７（３）、４３０−４３１−　に　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、（１９８７＞　５２（５）、７．５３ −７５９−　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　（１９８５）　５０（１９）、３６６７−３６６９−Ｊ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、（１９８３）　３５（１２）、７８０−７８５・Ｚｈ、Ｏｒｇ、Ｋｈｉｍ、（１９８３）　１９（７）、１５５２−１５５３式（Ｉ”）の化合物の製造法を以下に示すが、これは本発明の主題の一部を構成する。

また、本発明の主題は、前記のような式（Ｉ“）の化合物の製造法にあり、これは次式（■”１）（ここで、Ｘ”及びＹ”は前記の意味を有する）の化合物に、（ｉ）　Ｒ”＋及びＲｏｏｌの一方が水素原子と異なりかつ他方が水素原子を表わす式（Ｉ”）の化合物に相当する式（工”ｂ）の化合物を製造するために、１当量の次式％式％）（ここでＲＩ２はＲｏｏ、又はＲ°゛２基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物か又は１当量の次式％式％（ここでＲ’ｉ□は１個の炭素原子を除去したＲ゛°１又はＲ°°２基を表わし、Ｘ、は反応性基を表わす）の化合物を反応させ、要すれば得られた化合物を還元反応に付すか、或いは（ｉｉ）Ｒ”＋及びＲｏ１が同一であって、水素原子を表わさない式（工”）の化合物に相当する式（Ｉ″Ｃ）の化合物を製造するために、２当量の次式（ここでＲ１□及びＨａｌは前記の意味を有する）の化合物か又は２当量の次式％式％（ここでＲ’１！及びｘ２は前記の意味を有する）の化合物を反応させ、要すれば得られた化合物を還元反応に付すか、或いは（ｉｉｉ）　Ｒ”＋及びＲｏ１が異なっていて、水素原子を表わさない式（Ｉ” ）の化合物に相当する式（Ｉ″ｄ）のの化合物、次いで１当量の次式の化合物、或いは１当量の次式Ｒｉｂ　−Ｇｏ−Ｘｒ（ここでＲＩＴｈは１個の炭素原子を除去したＲ゛°１基を表わす）の化合物、次いで１当量の次式の化合物か又は１当量の次式Ｒ２ｂ、−ＣＯ−Ｘｒ（ここでＲ２ｂは１個の炭素原子を除去したＲ°°２基を表わす）の化合物を反応させ、そしてこの三者の場合に得られた化合物を要すれば還元反応に付すか、或いは（ｉｖ）Ｒ”＋　とＲｏ２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する式（■”）の化合物に相当する式（１″、）の化合物を製造するために、次式Ｈａｌ−（ＣＨｚ）、−Ａ−（ＣＩ（ｚ）ｎ−１（ａｌ（ここでｍ及びｎはそれらの合計が３又は４であるように選ばれる０以外の整数であり、Ａはメチレン基、置換されていてもよい硫黄、酸素又は窒素原子を表わす）の化合物又は次式％式％（ここでＸｒ及びＡは前記の意味を有し、ｍｌ及びｎｌはそれらの合計が２又は３であるように選ばれる０以外の整数であり、Ｒｏはヒドロキシル基の保護基を表わす）の化合物を反応させ、得られた化合物をそのヒドロキシル基の脱保護反応に付し、次いでこのヒドロキシル基をハロゲン原子又は反応性誘導体に転化し、得られた化合物の一方又は他方を環化反応に付し、最後に還元反応に付し、所望ならば、得られた式（■”）の化合物であってＸ”又はＹ“の少なくとも１個がアルキルオキシ基を表わすものを加水分解により、Ｘ”及びＹ”がヒドロキシル基を表わす対応化合物に転化し、所望ならば得られた式（■“）の化合物をそれらの無機又は有機酸との付上記の製造法の好ましい実施方法において、Ｈａｌにより表わし得るハロゲン原子は好ましくは臭素原子であるが、Ｈａｌは塩素又は沃素原子を表わすこともできる。

式（Ｔ”、）の化合物に対する式Ｒ＋ｚＨａｌの化合物の付加並びに同等のハロゲン化化合物（Ｒ＋２Ｈａｌ又はＲｔ　Ｈａ　ｌ　）の付加は通常の条件で実施され、したがって操作は好ましくは苛性ソーダ、苛性カリ又は炭酸ナトリウムのような塩基性塩のごとき塩基の存在下に行なわれる。

式Ｒ’１ｔ−ＣＯ−Ｘ　ｒの化合物又は同等の化合物（Ｒ１１−ＣＯ−Ｘ又はＲ１−Ｃ０−Ｘ）の付加は通常のアミド化条件で行なわれる。Ｘｒにより表わされる反応性基は、ハロゲン原子か又はＲ°１□−ＣＯ−Ｘｒが対称若しくは混合物又は活性化エステルを表わすようにアシル基の残基であってよい、したがって、例えば、ぎ酸酢酸混合無水物を使用できる。また、既知のアミド化方法、例えばトリアルキルアルミニウムの存在下にアミンに対するエステルの付加を使用できる。また、得られた化合物について要すれば行なわれる還元は、通常の条件で行なわれる０例えば、水素化アルミニウムリチウムのような水素化物又は（ＢＨ，・Ｍｅｓｓ）錯体のようなボランが使用される。Ｒ１！が水素原子を表わすときは、操作は、Ｒ”＋又はＲ°°２のいずれか一方がメチル基を表わす式（ｒ”、）の化合物を直接得るようにぎ酸の存在下に行なうことができる。

次式％式％の化合物を付加させるときは、Ｒｏにより表わされる保護基は、例えば、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル又は他のトリアルキルシリル基であってよい。

この基の除去は、塩酸又は硫酸のような無機又は有機酸を使用する酸加水分解のような通常の条件で行なわれる。

また、ハロゲン原子によるヒドロキシル基の交換反応は、塩化チオニルの作用のような通常の条件で行なわれる。使用できるヒドロキシルの反応性誘導体は、通常の方法で製造されるトシレート又はメシレートであってよい。環化反応は、Ｒ＋ｚＨａｌのようなハロゲン化物の付加について前記した条件で行なわれる。

置換基Ｘ”及び（又は）Ｙ“の少なくとも１個がアルコキシ基を表わすときは、これらの置換基の加水分解は好ましくは酸性媒質中で行なわれる。例えば塩酸又は好ましくは臭化水素酸が使用される。

式（Ｉ”）の化合物の塩形成は、通常の方法によって行なわれる。操作は、好ましくは、上記の酸の一つを使用して行なわれる。

式（■”、）の化合物は、次のように製造することができる。

−次式（ＩＩ）（ここでＸ”及びＸ“は前記の意味を有する）の化合物を通常の方法によりエステル化して次式（ＩＩＩ）（ここでＡｌｋは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物を得、この化合物にヒドラジンを反応させて次式（ｍの化合物を得、この化合物に亜硝酸塩、次いでアルカノールを反応させて次式（Ｖ）（ここでＡｌｋ、は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす）の化合物を得、この化合物を塩基で処理して式（■”、）の所期化合物を得る。

上記の方法を実施するのに好ましい方法においては、ａ）Ｘ“及びＹ”は遊離のＯＨ基ではなくてむしろ水素原子又はアルコキシ基を表し、ｂ）エステル化はジアゾメタンのようなジアゾアルカンによるか又はエタノールのようなアルカノールの存在下に行われ、Ｃ）式（ＩＶ）のヒドラジンの形成は還流エタノール中でヒドラジン永和物を使用して行われ、ｄ）式（ＩＶ）の化合物から式（Ｖ）の化合物への変換はＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、（１９４７）　６９．１９９８に記載の方法に従って行われる。これは、亜硝酸ナトリウム水溶液を酢酸中で使用してアシルアジドを得、これは還流エタノールのようなアルカノールの作用下でその場で所期化合物に転化される。

Ａｌｋｇは好ましくはエチル基を表す。

ｅ）式（Ｖ）の化合物から式（■”、）の化合物へのけん化は好ましくはアルコールカリ又はソーダを使用して行われる。次いで、例えば塩酸又は臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸を使用して酸性化して対応する塩酸塩又は臭化水素酸塩を得ることができる。このような反応は、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９７５）、１８−（１）、　１０８−１ｏに見いだされる。

式（ＩＩ）の化合物自体は下記のように製造することができる。

まず、次式（ＶＩＩ）の化合物にフェニル酢酸又はこの酸の塩を反応させて次式（ＶＩＩｒ）の化合物を得、この化合物を還元して次式（ＩＸ）の化合物を得、この化合物に環化剤を作用させて次式の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて式（ＩＩ）の所期化合物を得ることからなる。

この製造法を実施するのに好ましい方法においては、ａ）フェニル酢酸塩は、好ましくはナトリウム塩である。反応は無水酢酸の存在下に行われる。

ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ｒｘ）の化合物への還元はアンモニア水中で硫酸第一鉄の存在下に加熱しながら行われる（　Ｂｅｒ、　３３．１８１０　（１９００）；　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ。

＋１９４７）　６９．　１９９８　）　。

Ｃ）式（ｒｘ）の化合物の環化は亜硝酸ナトリウムの存在下に、次いで硫酸銅から即座に調製した銅の存在下に希硫酸中で行われる。

ｄ）最後の還元は、好ましくは、式（Ｘ）の化合物のナトリウム塩を苛性ソーダ水溶液に溶解してなる溶液に約４％のナトリウムアマルガムを作用させて行われ、次いで塩酸を使用して酸性化が行われる（　１（ｅｌｖ、　Ｃｈｅｍ。

ｅ）反応連鎖は、好ましくは、Ｘ”及びＹ”がヒドロキシル基を表さない、即ち水素原子かアルコキシ基を表す式（ＶＩＩ）の化合物について行われる。

式（ＶＩＩ）の化合物のニトロベンズアルデヒドは下記のように製造される。

即ち、次式（ＸＩＩ）の化合物に例えば四塩化炭素中で硝酸を使用してニトロ化を行う。Ｘ”及びＹ” が例えばアセチル基でアシル化されたヒドロキシル基のような保護された形のものである化合物より出発することができる。

式（ＶＴＩ）の化合物の製造を記載する多くの文献が挙げられる。例えば、・Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９８７）、３０（２）、　ｐ、３０３−１８・Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（＋９７４）、Ｈ（２）、ｐ、　１０８６−９０ −　Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、（＋９７８）、５６（２１）、ｌ）、　２７２５−３０−　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、（１９８４）、且（７）、ｐ、　１２３８−４６・ＥＰ、０．１７３．３４９　（ヨーロッパ特許）・Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９８７）、」（２）、ｌ）、　２９５−３０３・ＤＥ、　２．９０５．０５４　（ドイツ特許）・Ｃｈｉｎ、Ｔｈｅｒ、（１９７０）、二（４）、ｐ、　２７４−８・Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、（１９７３）、■（４）、ｐ、　６４９−５４−　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、（１９８６）、挫（４）、ｐ、　１８０５−１４・ＥＰ、　０，０２８，４７３ −　Ａｃｔａ、Ｐｈａｒｍ、　５ｕｅｃ、（１９７９）、１６　（１）、９．６４−７３−　Ｊ、Ｉｎｄｉａｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、（１９６９）、旦（７）、ｐ、　６５１−５・ＬＩＳＰ　４，０４４，１３４　（米国特許）・Ａｎｎ、　Ｃｈｉｍ、（Ｒｏｍｅ）　（１９７０）、６０（１０−１１）、ｐ、　６８８−９６・５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、（１９８６）、旦（６）、ｐ、　６８１−７・Ｔｅｔｏｒａｈｅｄｏｒｏｎ　（１９７８）、３４（１５）、ｐ、　２３５５−９−　Ｆａｒｍａｃｏ、　Ｅｄ、Ｓｃｉ、（１９７２）、旺（９）、９．７３１−４３・［ＩＳＰ　４，５９５，７６５ −　Ｊ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、（１９８７）、２４（４）、ｐ、９４１−３・ＤＥ　３．７０７，０８８・ＥＰ　Ｏ，１８８，０９４ −Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、（１９６９）、旦（１）、ｐ、３１−８−　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９８６）、踵（８）、ｐ、　１２３９−４０−　Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃｈｅｍ、（＋９６９）、■（６）、９．２３４９−５８・　ＵＳＰ　４．６７２１１６・Ｊ、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、Ｃｈｅｍ、（１９８６）、２３（６）、ｐ、１８２１−８また、式（ＶＩＩ）の化合物の製造はＢｅ１ｌｓｔｅｉｎに見出される。

Ｌ・３．４−ジメトキシ−９−ホルムアミド−９゜１０−ジヒドロツェナトレン２．２ｇのぎ酸酢酸無水物を２０ｃｃのベンゼンに溶解してなる溶液に、４．５３ｇの９−アミノ−３，４−ジメトキシ−９，１０−ジヒドロフェナントレン（Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、（１９７５）、１８　（１）、ｐ、　１０８−１０　に記載）を２０ＣＣの無水ベンゼンに溶解してなる溶液に添加する。周囲温度で１時間撹拌した後、全体を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に注ぐ。酢酸エチルを添加し、次いで水洗し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。４．８ｇの結晶化生成物を得た。このものは１３９℃の融点を有する。

この生成物を２５ｃｃの酢酸エチルに還流下に再溶解する。結晶化を開始させ、全体を冷却し、次いで２時間深冷する。ろ過し、酢酸エチルですすぎ、３．５５６ｇの初期化合物を得た。Ｍｐ＝１３９−１４０℃。

母液を蒸発させることにより１．２ｇの結晶化生成物を得、これをベンゼン−酢酸エチル（７：　３）混合物で溶解し、シリカでクロマトグラフィー（溶離剤：ペンセンー酢酸エチル（７：３））し、さらに６５６ｍｇの生成物を得た。Ｍｐ＝１４４−１４５℃０合計で４．２１ｇの初期化合物が得られた。

１０’Ｏｍｇの上記化合物を還流酢酸エチルから再結晶することにより分析用試料を得た。この方法で６９ｍｇの精製された化合物を得た。Ｍｐ＝　１４４−１４５℃。

ＩＲスペクトル（ＣＨＣＬ３）Ｎ　Ｈ３４８２ｃｍ−’ カルボニル（複合）　１６８８−１６８３ｃｍ−’、芳香族領域子ＮＨ（変形）　１４９５ｃｍ−’ＵＶスペクトルＩｎｆｌ、２３０ｎｍ　Ｅ’、＝６９３　ｔ　＝１９６００ｒｎｆ１．　２６０ｎｍ　Ｅ’、＝５２４Ｍａｘ、２６８ｎｍ　Ｅ’、＝６３５　８＝１８０００Ｉｎｆ１．　２７７ｎｍ　Ｅ’＋；４７３Ｉｎｆ１．　２９８ｎｍ　Ｅ’＋＝８７　ｔ　＝１２４６０１：３．４−ジメトキシ−９−メチルアミノ−９゜１０−ジヒドロフェナントレン（塩酸塩）５．３５ｇの塩化アルミニウムを３０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液を、１．５４ｇの水素化アルミニウムリチウムを７０ｃｃの無水テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に２０分間で添加する。

１５分間撹拌し、次いで３．８３４ｇの例Ｉで得た３゜４−ジメトキシ−９−ホルムアミド−９，１ｏ−ジヒドロフェナントレンを３０ｃｃのテトラヒドロフランに懸濁させたものを添加する。次いで５時間半撹拌する。

全体を苛性ソーダを加えた冷水中に注ぎ、次いで撹拌し、ろ過する。デカンテーションし、水洗し、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させる。

３．７ｇの樹脂状物を得、これを３％のトリエチルアミンを含む酢酸エチルで溶解し、シリカでクロマトグラフィーし、同一混合物で溶離する。

３．３１ｇの３．４−ジメトキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナントレンを樹脂状物として得た。

塩酸塩は次のようにして得た。

樹脂状物を１０ＣＧの酢酸エチルに溶解し、塩酸ガスを飽和させた酢酸エチルを１のｐＨが得られるまで添加する。塩酸塩が晶出する。全体を１時間撹拌し、次いで蒸発乾固する。これにより、３．６ｇの塩酸塩を得た。

Ｍｐ＝約２６５℃。

２００ｍｇの塩酸塩を２ｃｃのエタノールに溶解し、熱ろ過し、冷却し、結晶化を開始させ、１時間冷却し、ろ過し、洗浄することにより６９ｍｇの精製された分析用試料を得た。Ｍｐ＝２６５℃。

ＩＲスペクトル芳香族　１６０６−１５７２ｃｍ”’ 芳香族生ＮＨ２（変形）　１４９５ｃｍ−’ＯＨ，ＮＨ吸収領域Ｕｖスペクトル（ＥｔＯＨ）Ｉｎｆｌ、　２３０ｎｍ　Ｅ’＋−５４０Ｍａｘ、　２６９ｎｍ　Ｅ’、＝５６４　ε５１７２００Ｉｎｆ１．　２９０ｎｍ　Ｅ’＋＝１７２Ｉｎｆ１．　３０５ｎｍ　Ｅ’＋＝７５１ｊ：３，４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９゜１０−ジヒドロフェナントレン（臭化水素酸酸塩）３．４ｇの例２で得た３、４− ジメトキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン塩酸塩を２５ｃｃの６６％臭化水素酸中で窒素雰囲気下に１時間加熱する。

結晶化生成物を冷却し、真空ろ過する。イソプロパツールですすぎ、Ｐ　ｘ　Ｏｓの下で乾燥した後、３．１５７ｇの所期の３．４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナントレン臭化水素酸酸塩を得た。Ｍｐ＝２４５℃。

この化合物を２０ｃｃのエタノールに還流下に再溶解し、次いで熱ろ過し、結晶化するまで半分に濃縮し、冷却する。ろ過し、エタノールで洗浄した後、１．７３７ｇの精製された化合物を得た。Ｍｐ＝２４５℃。

ＩＲスペクトル（ヌジョール）芳香族十ＮＨｚ（変形）　１６３２．１６００．１５７８．１５０９ｃｍ−’ＮＨ領域、会合ＯＨ３１６２ｃｍ−’ ＵＶスペクトル（エタノール）Ｉｎｆｌ、２１６ｎｍ　Ｅ’＋＝８５５ｒｎｆ１．　２７０ｎｍ　Ｅ’、−４６８Ｍａｘ、　２７４ｎｍ　Ｅ’＋＝５０２　ε１６２００Ｉｎｆ１．　２８５ｎｍ　Ｅ’、＝３４３Ｍａｘ、　３１３．５ｎｍ　Ｅ’＋＝１１５　ｇｇ３７ＱＯ墓」Ｌ五立」１我１、ＥＧＦ　（表皮生長因子）受容体のチロシンキナーゼの抑止の研究ＥＧＦ受容体源としてＡ４３１細胞（ＡＴＣＣＣＲＬ　１５５５）の膜を使用する。この細胞の系統は、チロシンキナーゼ活性を有する多数のＥＧＦ受容体をその表面に表出させる。

これらの細胞をＥＧＦ（１０００ｎＭ）と共に又はこれなしで１５分間予備インキュベートし、これを相当するＨＥＰＥ、Ｓ緩衝液（Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸）（ＥＧＰと共に又はこれなしで）（この緩衝液はＭｇ”（１０ｍ　Ｍ　）及びＭｎ”（２ｍＭ）イオン、０．２％のＸ−１００ｔ−リドン、オルトバナジウム酸ナトリウム（２０μモル）及び抑止剤を含有する）に添加する。

高分子基質（Ｇｉｕ、Ａｌａ、Ｔｙｒ　６　：　３　：　１　）を含有し又は含有しない試料を調製する。［γＰ”］　ＡＴＰ　（３２μモル）を添加することにより反応を開始させる。３０”Ｃで１５分間インキュベートした後、試料を１０％のクロル酢酸を使用して沈殿させ、次いでミリボア膜でろ過し、取り込まれたｐ３２を液体シンチレーションカウンターにより測定する。

結果は、ＩＣｓ。、即ち、酵素活性を５０％まで抑止する物質の濃度として表される。これは、基質とＥＧＦを含有する試料において５１μｇ　／　ｍ　１より出発する一連の希釈によって測定される。

次の結果が得られた。

化合物Ａ：０．６μｇ　／　ｍ　１例３の化合物＝０．２μｇ　／　ｍ　１２、環状３°、５°−ＡＭＰに依存するプロティンキナーゼの抑止の測定ＳＩＧＭＡ　（登録商標）により指示されるようにして環状３゛、５−ＡＭＰに依存するプロティンキナーゼの触媒サブユニットを再構成した。基質としてＫＥＭＰＴＩＤ　（登録商標）　（Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ａｌａ−Ｓｅｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ　）を使用して酵素活性を測定した。

抑止剤を、５０ｍＭの４−モルホリノプロパンスルホン酸中で酵素、基質（１９０μモル）、Ｍｇ”（５ｍＭ）、０．２５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ　（牛血清アルブミン）及び３．７５ｍＭのメルカプトエタノールと共にｐＨ６，９で予備インキュベートする。

γＰ”ＡＴＰ　（４０μモル）を使用して反応を開始させる。３０℃で１５分後に、試料の一部をりん酸（７５ｍ　Ｍ　）中に差し込んだイオン交換紙（２ｘ２ｃｍ’、ＷＨＡＴＭＡＮ　（登録商標））上に置き、洗浄し、乾燥し、ｐ３２の取り込み量を液体シンチレーションカウンターを使用して測定する。

結果は、４０μｇ／ｍｌの抑止剤の濃度での酵素活性の抑止率として表される。

下記の結果が得られた。

化合物Ａ：１９％例３の化合物：１８％前記の試験において、化合物Ａとは、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

（１９７５）、長（１）、ｐ、　１０８−１０に記載の３．４−ジヒドロキシ− ９−ジメチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナントレンである。

要」Ｙ査次式ＣＩ）（ここで、Ｘ及びＹは水素、ヒドロキシル又はアルコキシ基を表し、Ｒ１及びＲ２は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル又はアシル基を表すか、或いはＲ１とＲ２はそれらが結合している音素原子と一緒になって複素環を形成する）の化合物の抗腫瘍薬剤の製造への使用。

国際調査報告 −一一一一一一一−ｍ、ＰｃＴ／ＦＲ９０１００９５２国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．次の一般式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（ここで、Ｘ及びＹは同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基のうちから選ばれ、Ｒ１及びＲ２は同一であっても異なっでいてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちから選ばれるか、或いはＲ１とＲ２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩の抗腫瘍薬剤の製造への使用。
２．次の一般式（Ｉａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉａ）（ここで、Ｘａ及びＹａは、それらがそれぞれヒドロキシル基を表わすか又は一方がヒドロキシル基を表わしかつ他方が水素原子を表わすようなものであり、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはメチル基）及びアシル基（好ましくはホルミル、アセチル又はベンゾイル基）のうちから選ばれる）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩（好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩又は酢酸塩）の抗腫瘍薬剤の製造への使用。
３．下記の化合物：３，４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナトレン、３，４−ジヒドロキシ−９−ジメチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナトレン、並びにこれらの無機又は有機酸との付加塩の一つの抗腫瘍薬剤の製造への使用。
４．薬剤としての次の一般式（Ｉ′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′）（ここで、Ｘ′及びＹ′は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルキルオキシ基のうちから選ばれ、Ｒ′１及びＲ′２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちかち選ばれるか、或いはＲ′１とＲ′２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する。ただし、ａ）Ｘ′及びＹ′がそれぞれ３及び４位置でヒドロキシル基を表わすときはＲ′ １及びＲ′２はそれぞれメチル基を表わし得ない、ｂ）Ｘ′及びＹ′がそれぞれ２及び３位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲ′１及びＲ′２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｃ）Ｘ′及びＹ′がそれぞれ２及び３位置でメトキシ基を表わすときはＲ′１及びＲ′２はその一方が水素原子をまたその他方がベンゾイル基を表わし得ないものとする）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。
５．薬剤としての、３，４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナトレン及びその無機又は有機酸との付加塩。
６．請求の範囲第４又は５項に記載の薬剤の少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。
７．次の一般式（１′′） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′′）（ここで、Ｘ′′及びＹ′′は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基及び１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基のうちから選ばれ、Ｒ′′１及びＲ′′２は同一であっても異なっていてもよく、水素原子、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル、アルケニル又はアルキニル基、アリールアルキル及びアシル基のうちから選ばれるか、或いはＲ′′１とＲ′′２はそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する。ただし、ａ）Ｘ′′及びＹ′′がそれぞれ３及び４位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲ′′１及びＲ′′２はそれぞれメチル基を表わし得ない、ｂ）Ｘ′′及びＹ′′がそれぞれ３及び４位置でメトキシ基を表わすときはＲ′ ′１及びＲ′′２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｃ）Ｘ′′及びＹ′′がそれぞれ２及び３位置でヒドロキシル又はメトキシ基を表わすときはＲ′′１及びＲ′′２はそれぞれ水素原子を表わし得ない、ｄ）Ｘ′′及びＹ′′がそれぞれ２及び３位置でメトキシ基を表わすときほＲ′ ′１及びＲ′′２はその一方が水素原子をまたその他方がベンゾイル基を表わし得ない、ｅ）Ｘ′′及びＹ′′がそれぞれ水素原子を表わすときはＲ′′１及びＲ′′２は、ｉ）Ｒ′′１及びＲ′′２がそれぞれ水素原子、メチル又はエチル基を表わし得ない、ｉｉ）Ｒ′′１及びＲ′′２の一方がメチル、エチル、アリル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ベンジル又はフェニルエチル基を表わすときは他方が水素原子を表わし得ないようなものである）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸との付加塩。
８．３，４−ジヒドロキシ−９−メチルアミノ−９，１０−ジヒドロフェナトレン及びその無機又は有機酸との付加塩に相当する請求の範囲第７項に記載の式（Ｉ′′）の化合物。
９．請求の範囲第７又は８項に記載の式（Ｉ′′）の化合物を製造するにあたり、次式（Ｉ′′ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ′′ａ）（ここで、Ｘ′′及びＹ′′は前記の意味を有する）の化合物に、（ｉ）Ｒ′′１及びＲ′′１の一方が水素原子と異なりかつ他方が水素原子を表わす式（１′′）の化合物に相当する式（工′′ｂ）の化合物を製造するために、１当量の次式Ｒ１２Ｈａｌ（ここでＲ１２はＲ′′１又はＲ′′２基を表わし、Ｈａｌはハロゲン原子を表わす）の化合物か又は１当量の次式Ｒ′１２−ＣＯ−Ｘｒ（ここでＲ′１２は１個の炭素原子を除去したＲ′′１又はＲ′′２基を表わし、Ｘｒは反応性基を表わす）の化合物を反応させ、要すれば得られた化合物を還元反応に付すか、或いは（ｉｉ）Ｒ′′１及びＲ′′１が同一であって、水素原子を表わさない式（Ｉ′ ′）の化合物に相当する式（Ｉ′′ｃ）の化合物を製造するために、２当量の次式Ｒ１２Ｈａｌ（ここでＲ１２及びＨａｌは前記の意味を有する）の化合物か又は２当量の次式Ｒ′１２−ＣＯ−Ｘｒ（ここでＲ′１２及びＸｒは前記の意味を有する）の化合物を反応させ、要すれば得られた化合物を還元反応に付すか、或いは（ｉｉｉ）Ｒ′′１及びＲ′′１が異なっていて、水素原子を表わさない式（Ｉ ′′）の化合物に相当する式（Ｉ′′ｄ）の化合物を製造するために、１当量の次式Ｒ１Ｈａｌの化合物、次いで１当量の次式Ｒ２Ｈａｌの化合物、或いは１当量の次式Ｒ１ｂ−ＣＯ−Ｘｒ（ここでＲ１ｂは１個の炭素原子を除去したＲ′′１基を表わす）の化合物、次いで１当量の次式Ｒ２Ｈａｌの化合物か又は１当量の次式Ｒ２ｂ−ＣＯ−Ｘｒ（ここでＲ２ｂは１個の炭素原子を除去したＲ′′２基を表わす）の化合物を反応させ、そしてこの二者の場合に得られた化合物を要すれば還元反応に付すか、或いは（ｉｖ）Ｒ′′１とＲ′′２がそれらが結合している窒素原子と一緒になって５又は６員の複素環（窒素、酸素又は硫黄原子のうちから選ばれる置換されていてもよい第二の複素原子を含有できる）を形成する式（Ｉ′′ ）の化合物に相当する式（Ｉ′′ｅ）の化合物を製造するために、次式Ｈａｌ− （ＣＨ２）ｍ−Ａ−（ＣＨ２）ｎ−Ｈａｌ（ここでｍ及びｎはそれらの合計が３又は４であるように選ばれる０以外の整数であり、Ａはメチレン基、置換されていてもよい硫黄、酸素又は窒素原子を表わす）の化合物又は次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＸｒ及ひＡは前記の意味を有し、ｍ１及びｎ１はそれらの合計が２又は３であるように選ばれる０以外の整数であり、Ｒ′はヒドロキシル基の保護基を表わす）の化合物を反応させ、得られた化合物をそのヒドロキシル基の脱保護反応に付し、次いでこのヒドロキシル基をハロゲン原子又は反応性誘導体に転化し、得られた化合物の一方又は他方を環化反応に付し、最後に還元反応に付し、所望ならば、得られた式（Ｉ′′）の化合物であってＸ′′又はＹ′′の少なくとも１個がアルキルオキシ基を表わすものを加水分解により、Ｘ′′及びＹ′′がヒドロキシル基を表わす対応化合物に転化し、所望ならば得られた式（Ｉ′′）の化合物をそれらの無機又は有機酸との付加塩に転化することを特徴とする、式（Ｉ′′ ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法。