JPH05112565A - ヨヒンビンスルホナート誘導体及びこれを含有するアドレナリン拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 アドレナリン受容体のサブタイプであるα₂
−アドレナリン受容体、及び、セロトニン受容体のサブ
タイプである５−ＨＴ_1A受容体の双方に親和性が強い化
合物及びその化合物を含有するα₂−アドレナリン拮抗
剤を提供する。 【構成】 本発明化合物は、式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。）
で表されることを特徴とするヨヒンビンスルホナート誘
導体であり、又、本発明の拮抗剤は、上記式で表される
ヨヒンビンスルホナート誘導体を含有することを特徴と
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なヨヒンビンスルホ
ナート誘導体及び該化合物を含有するα₂アドレナリン
拮抗剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】アドレナリンに代表されるアドレナリン
作動性薬物が結合し、交感神経を刺激した際と同様の効
果その他を発揮するアドレナリン受容体には、α−受容
体とβ−受容体とがあることが報告され、更に、高い選
択性を有する作動薬と拮抗薬とを使用した研究の結果、
α−受容体とβ−受容体には、α₁、α₂−受容体及びβ
₁、β₂−受容体というサブタイプのあることが判明して
いる。又、このアドレナリン受容体と同様に、セロトニ
ン（５−ヒドロキシトリプタミン、以下、５−ＨＴと略
す）の受容体にも、５−ＨＴ₁、５−ＨＴ₂及び５−ＨＴ
₃受容体というサブタイプのあることが判明している。

【０００３】上記サブタイプのうち、α₂−アドレナリ
ン受容体はアドレナリン性神経終末等に存在し、ノルア
ドレナリン遊離抑制作用等を司っており、又、５−ＨＴ
₁受容体の一種である５−ＨＴ_1A受容体は、脳の海馬中
に存在し、多くの生体反応に関与していることが知られ
ている。

【０００４】そして、各種薬剤の上記α₂−アドレナリ
ン受容体への結合性については、〔³Ｈ〕で標識した〔³
Ｈ〕−２−（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）−
２−イミダゾリンＨＣｌ（以下、〔³Ｈ〕−イダゾキサ
ンと略す）、及び、〔³Ｈ〕−ラオルシン（Ｒａｕｗｏ
ｌｓｉｎｅ）が選択性の良い標識物質として用いられて
いる（バイオケミカルファーマコロジー（Ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第３８巻第
３号、第４５５−４６３頁（１９８９年）参照）。とこ
ろが最近〔³Ｈ〕ラオルシンがα₂−アドレナリン受容体
だけでなく、５−ＨＴ_1A受容体に対しても高い親和性を
有していることがわかった（ヨーロピアンジャーナル
オブ ファーマコロジー（ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎ
ａｌｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第１５９巻、
第３０７−３１０頁（１９８９年）参照）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記のような試薬を使
用することにより発見されたα₂−アドレナリン受容体
の拮抗薬としては、トラゾリン等が知られているが、更
に高活性の拮抗薬が開発されれば、投与量その他の点で
好ましい。

【０００６】更に、中枢神経作用薬の分野では、上記α
₂−アドレナリン受容体及び５−ＨＴ_1A受容体の双方に
親和性の強い拮抗薬の開発が望まれている。その理由
は、５−ＨＴ受容体が中枢神経系の神経伝達物質とし
て、受容体を介して情報の伝達機構に関与しており、神
経化学研究の対象として興味深い存在であることが明ら
かになってきたことに加え、最近では、そううつ病や不
安神経症の発症原因の一部が、中枢５−ＨＴ受容体の活
性変化から説明し得ると考えられるに至ったことにあ
る。

【０００７】本発明は、上述したような従来技術を背景
としてなされたもので、その目的とするところは、従来
のα₂−アドレナリン受容体の拮抗薬に比較して高い活
性を有する化合物及びその化合物を有効成分とする拮抗
剤を提供することにある。

【０００８】又、本発明が他に目的とするところは、α
₂−アドレナリン受容体及び５−ＨＴ_1A受容体の双方に
親和性が強い化合物及びその化合物を有効成分とする拮
抗剤を提供することにある。

【０００９】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に本発明が採用した化合物の構成は、式

【化３】 （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。）
で表されることを特徴とするヨヒンビンスルホナート誘
導体であり、又、上記目的を達成するために本発明が採
用した拮抗剤の構成は、式

【化４】 （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。）
で表されるヨヒンビンスルホナート誘導体を有効成分と
することを特徴とするものである。

【００１０】即ち、本発明の発明者らは、５−ＨＴ_1A受
容体の作動薬（アゴニスト）で、しかもα₂−アドレナ
リン受容体（以下α₂−受容体と略す）の拮抗薬（アン
タゴニスト）である薬剤を開発するために、すでにα₂
−受容体の拮抗薬として知られるヨヒンビン（ファーマ
コロジカル リビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ
ａｌ ｒｅｖｉｅｗｓ）、第３５巻、１４８−１８０頁
（１９８３年）参照）に注目した。このヨヒンビンは、
マウスに腹腔内投与すると自発運動の抑制及び体温降下
作用を示し、これらの作用は中枢において５−ＨＴ作動
性神経系を活性化することに拠るものと報告されている
（ビーアール ジャーナル ファルマコール（Ｂｒ．
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．）、第２１巻、５１頁（１９
６３年）参照）ので、これらの知見を基に、更に高い活
性を有する化合物を創製すべく、各種ヨヒンビン誘導体
を合成し、α₂−受容体に対する結合性及び５−ＨＴ_1A
受容体に対する結合性を検討したところ、上記ヨヒンビ
ンスルホナート誘導体が両受容体に極めて高い活性を示
すことを見い出し、しかも、本化合物が５−ＨＴ_1A受容
体に対する作動薬であることも見出し、本発明を完成し
たのである。

【００１１】以下に本発明を詳細に説明する。

【００１２】ヨヒンビンは広くキョウチクトウ科、アカ
ネ科（Ｒｕｂｉａｃｅａｅ）の植物に含有されるインド
ールアルカロイドで、アフリカ南部カルメーン、ナイジ
ェリア、コンゴ等に野生するコリナンテヨヒンベ（Ｃｏ
ｒｙｎａｎｔｈｅｙｏｈｉｎｂｅ Ｋ）から初めて分離
された既知物質である（天然薬物事典（奥田拓男編昭和
６１年４月１５日 広川書店発行）参照）。この化合物
の全合成はバンタメレン（ＶａｎＴａｍｅｌｅｎ）等
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８０巻 ５００６頁
（１９３８年）参照）により、或いはスザンティ（Ｓｚ
ａｎｔａｙ）等（テトラへドロンレターズ（Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ）１６６５頁（１９６５
年）参照）によりなされており、又、（＋）ヨヒンビン
については、白井等（テトラへドロンレターズ３１巻Ｎ
ｏ３３、４７５５頁）に報告されており、更にヨヒンビ
ンの硫酸エステルに関しては、バルガー（Ｂａｒｇｅ
ｒ）等（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１０７巻 １０２７
頁（１９１５年）、１２３巻１０４２頁（１９３１年）
参照）により報告されている。

【００１３】上記ヨヒンビンは、化学的にはレセルピン
に類似しており、容易に中枢神経系に到達して中枢薬理
作用を発揮する。また、末梢性α−アドレナリン受容体
を遮断し、交感神経の活性を低下させることが知られて
いる。尚、皮膚、粘膜、特に生殖器の血管を拡張するこ
とから、催淫薬として使用されたことがあるとの報告が
ある（医学大辞典 第１７版（１９９０年２月１日 南
山堂発行）参照）。

【００１４】而して、本発明のヨヒンビンスルホナート
誘導体は、前記式に明らかなように、ヨヒンビンの１７
位の水酸基をスルホニル化したもので、これを製造する
には、例えば、市販の（＋）−ヨヒンビンと、ピリジ
ン、トリエチルアミン又は１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等のアミン
類及び塩化スルホニル化合物を反応させればよく、この
際のピリジンや塩化スルホニル化合物の量としては、ヨ
ヒンビンに対し等モル乃至１．３倍モルという範囲を例
示することができる。

【００１５】上記反応は、例えばテトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル等のエーテル又は塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素溶媒中で、好ましくは窒素下で行な
い、室温下で進行する。

【００１６】得られたヨヒンビンスルホナート誘導体の
精製は、例えばシリカゲルやアルミナ等のカラムクロマ
トグラフィーにより、ハロゲン化炭化水素とアルコール
の混合液を混合溶媒として行うことができる。又、セフ
ァデックス等を用いたゲル濾過クロマトグラフィーや、
アンバーライト（オルガノ株式会社製）、ＭＣＩ−ゲル
（三菱化成株式会社製）等を用いた吸着クロマトゲラフ
ィーにより、適当な溶媒を用いても精製することができ
る。

【００１７】本発明のヨヒンビンスルホナート誘導体の
置換基Ｒは、低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。ハ
ロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基として
は、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、
ｐ−ブロモフェニル基等が挙げられ、チオフェニル基と
しては２−チオフェニル基、３−チオフェニル基等が挙
げられる。

【００１８】得られた本発明のヨヒンビンスルホナート
誘導体は、その精製品を有効成分として公知の医薬用担
体と共に配合し、本発明によるα₂−アドレナリン拮抗
剤とすることができるので、次にこの本発明α₂−アド
レナリン拮抗剤の製剤化及びその投与量について説明す
る。

【００１９】まず、上記本発明のα₂−アドレナリン拮
抗剤の投与形態については、特に制限はなく、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤等の経口剤や、
注射剤、外用剤、坐剤等の非経口剤のいずれによっても
投与することができる。

【００２０】製剤化の際に使用される上記医薬用担体
は、投与形態及び剤型に応じて適宜に選択することがで
き、経口剤の場合は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マ
ンニット、カルボキシメチルセルロース、コーンスター
チ、無機塩等が利用される。又、経口剤の調製にあって
は、更に結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性
促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を配合することができ
る。

【００２１】又、経口用の液剤として、懸濁液、エマル
ジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤とすることがで
き、これらの各種剤型には矯味剤、矯着剤、着色剤等を
配合しても良い。

【００２２】更に、非経口剤としては、常法に従い、本
発明拮抗剤の有効成分であるヨヒンビンスルホナート誘
導体を、希釈剤としての注射用水、生理食塩水、ブドウ
糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイ
ズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエ
チレングリコール等の溶媒に溶解乃至懸濁させ、必要に
応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤
を加えることにより調製される。この非経口剤は、安定
性の点から、バイヤル等に充填後、通常の凍結乾燥技術
によりこれを凍結乾燥し、用時これを生理食塩水等に溶
解して使用しても良い。

【００２３】その他の非経口剤としては、外用液剤、軟
膏剤等の塗布剤等が挙げられ、これらは常法に従って調
製されるものである。

【００２４】本発明のα₂−アドレナリン拮抗剤は、上
記製剤例に挙げた剤形により、経口及び非経口により投
与することができ、経口投与する場合は、ヨヒンビンス
ルホナート誘導体の乾燥粉末重量として体重１ｋｇ当た
り０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．０５〜１０ｍｇ
の投与量で、１日１〜４回、食後に水に溶かして服用す
る方法を採ることができる。

【００２５】上記のようにして得られた本発明α₂−ア
ドレナリン拮抗剤のシナプス前膜α₂受容体への反応性
は、アイ．コープリー（Ｉ．ｃｏｕｐｒｙ）等の方法
（バイオケミカル バイオフィジックス リサーチ コ
ミュニケーション（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．
Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、第１４７巻、１０５５〜１
０６０頁（１９８７年）参照）に準ずる方法により、ト
リチウムラベルした一定濃度の〔³Ｈ〕−イダゾキサン
と種々の濃度のヨヒンビンまたはヨヒンビン誘導体との
混合液を、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン−
塩酸（以下Ｔｒｉｓ−ＨＣｌと略記する）／エチレンジ
アミンテトラ酢酸（以下ＥＤＴＡと略記する）緩衝液中
で、ウィスター系ラットの大脳皮質から調製した膜標品
受容体に〔³Ｈ〕−イダゾキサンを競争結合させて膜標
品受容体に結合したものを、アクアゾール（２，５−ジ
フェニルオキサゾール（ＰＰＯ）とｐ−ビス（０−メチ
ルスチリル）ベンゼン（Ｂｉｓ−ＭＳＢ）の混合液）に
加え、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測
定することにより結合力を比較することができる。

【００２６】一方、得られた本発明α₂−アドレナリン
拮抗剤の５−ＨＴ_1A受容体への親和性は、エム，ハーモ
ン（Ｍ．Ｈａｍｏｎ）等の方法（ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）、第３０５巻、第１４０−１４２頁（１９８３
年）参照）に従い、トリチウムでラベルした一定量の〔
³Ｈ〕−８−ヒドロキシ−２−（ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ）テトラリン（以下〔³Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴと
略記する）及び種々の濃度のヨヒンビンまたはヨヒンビ
ン誘導体とウィスター系ラットの海馬より調製した膜漂
品とをＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液中で反応させて、上記と
同様に膜標品と結合した〔³Ｈ〕−８−ＯＨ−ＤＰＡＴ
量を液体シンチレイションカウンターで放射活性を測定
し、親和性を検討することができる。

【００２７】

【発明の効果】上記方法による検討の結果、本発明のヨ
ヒンビンスルホナート誘導体は、α₂−アドレナリン受
容体に対し極めて強い結合作用を有するか、あるいはα
₂−アドレナリン受容体に高選択的に親和性を有し、５
−ＨＴ_1A受容体への親和性も高い薬剤であることが判明
した。特に、α₂−アドレナリン受容体に対する結合性
は、本発明のヨヒンビンスルホナート誘導体が、従来か
ら使用されていたイダゾキサンやラオルシオンに代え、
α₂−アドレナリン受容体に対する結合性の試験試薬と
しての使用可能性をも示唆するものである。

【００２８】このように、本発明のヨヒンビンスルホナ
ート誘導体は、α₂−アドレナリン受容体の拮抗薬とし
て優れたものであるばかりでなく、５ＨＴ_1A−受容体の
活性を変化させるものでもあることから、抗不安剤とし
て有用し得る可能性もある。

【００２９】

【実施例】次に実施例を挙げ、本発明を更に詳しく説明
する。

【００３０】

【実施例１】 ヨヒンビンメタンスルホナートの調製 テトラヒドロフラン５０ｍｌ中に、（＋）−ヨヒンビン
（アルドリッチ社製純度９８％ ｍｐ２３１−２３３℃
〔α〕²¹ _D＋５５．６°（ｃ＝２、Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ））
１．７ｇ（５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．４ｍｌ
を加え、塩化メタンスルホニル６５３ｍｇ（５ｍｍｏ
ｌ）を適下した後、室温で２４時間攪拌した。反応液を
減圧下にロータリーエバポレーターで濃縮した後、濃縮
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ８０ｍｍ
×６０ｃｍ）で、クロロホルム：メタノール＝９：１
（容量比）の混合液の２０００ｍｌを展開溶媒として溶
出し、主成分を分画精製して（＋）−ヨヒンビンメタン
スルホナート１．３ｇ（収率６０％）の結晶を得た。以
下にその物性を示す。 ｍ．ｐ． １４９−１５０℃ ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ４３２（Ｍ＋）、３３５ （ベースピーク） 〔α〕²⁵ _D＝＋４４．５° （ｃ＝０．８７ ＣＨＣ
ｌ₃）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） １．２３（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、１．５０〜１．７８（３Ｈ、
ｍ）、２．０１（１Ｈ、ｄｑ、Ｊ＝３．３、１０．９Ｈ
ｚ）、２．２４〜２．３９（３Ｈ、ｍ）、２．４４（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．７Ｈｚ）、２．６４（１
Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝４．３、１１．２Ｈｚ）、２．７３（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、１５．３Ｈｚ）、３．００（３
Ｈ、ｓ）、２．９３〜３．０４（２Ｈ、ｍ）、３．０９
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．０、１０．６Ｈｚ）、３．４０
（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．９、１１．１Ｈｚ）、３．７８
（３Ｈ、ｓ）、５．３１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．０５
〜７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝
７．７Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ）、７．８６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） ２１．８（ｔ）、２
３．３（ｔ）、３１．１（ｔ）、３４．１（ｔ）、３
６．４（ｄ）、３８．６（ｑ）、４０．１（ｄ）、５
０．７（ｓ）、５１．４（ｄ）、５２．１（ｑ）、５
３．０（ｔ）、５９．９（ｄ）、６１．０（ｔ）、７
８．２（ｄ）、１０８．２（ｓ）、１１０．８（ｄ）、
１１８．１（ｄ）、１１９．４（ｄ）、１２１．４
（ｄ）、１２７．４（ｓ）、１３４．４（ｓ）、１３
６．０（ｓ）、１７１．３（ｓ） 尚、ＮＭＲの測定に使用した機器はブルッカーＡＭ４０
０核磁気共鳴装置であり、ＥＩ−ＭＳの測定に使用した
機器は日立Ｍ−８０Ｂ質量分析装置である。

【００３１】

【実施例２】 ヨヒンビンエタンスルホナートの調製 ヨヒンビン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を窒素中でテト
ラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン
０．５ｍｌを加えた後、塩化エタンスルホニル０．５４
ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、４８時間撹拌した。撹拌
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５（容量
比））で精製を行ない、目的物６７．３ｍｇ（収率＝
５．３％）を得た。 ｍ．ｐ． １５７−１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） １．２３〜１．２６
（２Ｈ、ｍ）、１．４２（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ）、１．４５〜１．８０（４Ｈ、ｍ）、２．０１（２
Ｈ、ｍ）、２．２５〜２．４５（５Ｈ、ｍ）、２．６３
〜２．８０（２Ｈ、ｍ）、３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．
１０（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．４４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、５．
３１（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｍ）、７．
２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．４４（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）

【００３２】

【実施例３】 ヨヒンビンベンゼンスルホナートの調製 ヨヒンビン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を窒素中でテト
ラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、ピリジン０．５ｍｌ
を加えた後、塩化ベンゼンスルホニル０．７５ｇ（３．
９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で２４時間撹拌した。撹拌
終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５（容量
比））で精製を行ない、目的物２８５．３ｍｇ（収率＝
２０．４％）を得た。 ｍ．ｐ． １６８−１６９℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） １．１７（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．４４〜１．４６（２Ｈ、
ｍ）、１．５２〜１．６２（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜
２．０５（１Ｈ、ｍ）、２．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝
３．２、１４．５Ｈｚ）、２．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１
１．０Ｈｚ）、２．３３〜２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．
６４〜２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．９２〜３．０４（２
Ｈ、ｍ）、３．０８（１Ｈ、ｍ）、３．３７（１Ｈ、
ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．５３（３Ｈ、ｓ）、５．
２０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．０６〜７．１
１（２Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ）、７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５
６（２Ｈ、ｍ）、７．９１（３Ｈ、ｍ）

【００３３】

【実施例４】 ヨヒンビンｐ−フルオロベンゼンスルホナートの調製 ヨヒンビン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を窒素中でテト
ラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、ＤＢＵ（１，８−ジ
アザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン）０．５
ｍｌを加えた後、塩化ｐ−フルオロベンゼンスルホニル
０．８２ｇ（３．９ｍｍｏｌ）を加え９時間撹拌した。
撹拌終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５（容量
比））で精製を行ない、更にＬＨ２０（ファルマシア社
製、メタノール）でゲルろ過を行い、目的物２１７．６
ｍｇ（収率＝１５．０％）を得た。 ｍ．ｐ． １３４−１３５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） １．１９（１Ｈ、
ｍ）、１．４１〜１．７８（３Ｈ、ｍ）、１．９４（２
Ｈ、ｍ）、２．１８〜２．２９（２Ｈ、ｍ）、２．３２
〜２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．
７０（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）、２．８８〜
３．０９（３Ｈ、ｍ）、３．３５（１Ｈ、ｂｒ ｄ、Ｊ
＝１１．２Ｈｚ）、３．７２ａｎｄ３．７９（３Ｈ、ｅ
ａｃｈ ｓ、ＯＣＨ₃）、４．９３ａｎｄ４．９８（１
Ｈ、ｅａｃｈ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．０２〜７．
２９（４Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．６７〜
７．８０（２Ｈ、ｍ）

【００３４】

【実施例５】 ヨヒンビン２−チオフェンスルホナートの調製 ヨヒンビン１．０ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を窒素中でテト
ラヒドロフラン３０ｍｌに溶解し、ＤＢＵ０．５ｍｌを
加えた後、塩化２−チオフェンスルホニル０．７７ｇ
（３．９ｍｍｏｌ）を加え６０時間撹拌した。撹拌終了
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（（１）クロロホルム：メタノール＝９５：５，（２）
ヘキサン：酢酸エチル＝１：２（いずれも容量比））で
精製を行ない、目的物１９７．６ｍｇ（収率＝１３．９
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、δ） １．１９（１Ｈ、ｑ、
Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、１．４６〜１．５２（４Ｈ、
ｍ）、１．９５〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．２２（１
Ｈ、ｍ）、２．３７〜２．４２（２Ｈ、ｍ）、２．６２
〜２．７２（２Ｈ、ｍ）、２．９３〜３．１０（３Ｈ、
ｍ）、３．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、３．
７８（３Ｈ、ｓ）、５．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７Ｈ
ｚ）、７．０６〜７．１１（２Ｈ、ｍ）、７．１６（１
Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、
７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５４（１
Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、７．６４（１Ｈ、ｄ
ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、８．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）

【００３５】

【実施例６】 α₂−受容体への結合性 １） 膜標品の調製法 ウィスター系雄ラット（７〜１０週令、平均体重２５０
ｇ）を用いて膜標品を調製した。即ち、ラットを断頭
後、直ちに脳を頭蓋より取り出し、大脳皮質を切り出
し、切り出した大脳皮質を０．３２Ｍしょ糖液の２０倍
量（ｍｇ／ｍｌ）でホモジネートし、９００×ｇで４
℃、１０分間遠心分離した後、上清を再び２０倍量のし
ょ糖液を用いてホモジネートし、２０，０００×ｇで４
℃、２０分間遠心してＰ２分画を得た。得られたＰ２分
画は、再度２０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝
液（ｐＨ７．５）でホモジネートし、２０，０００×ｇ
で４℃、２０分間遠心分離した後、得られた残渣を５０
ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中に１ｍ
ｇ／ｍｌになるように懸濁し、−８０℃で保存した。実
験当日、上述の凍結膜標品を融解し、５０ｍＭ Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ／０．５ｍＭＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．５）
を用いて２回洗浄し（２０，０００×ｇ、４℃、２０分
間遠心分離）、以下の受容体結合実験に供した。

【００３６】２） α₂−受容体への結合試験 ３ｎＭの〔³Ｈ〕−イダゾキサン（アマシャム社製）
（６０，０００ｄｐｍ／２０μｌ）、ヨヒンビン（アル
ドリッチ社製）、実施例１〜５で合成したそれぞれのヨ
ヒンビンスルホナート誘導体及びラオルシン（ニューイ
ングランドニュークレア（ボストンＭＡ）社製）の水溶
液を、各々濃度が１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎ
Ｍ、１００ｎＭ、５００ｎＭとなるように調製し、その
各々２０μｌと５０μｌの膜標品（蛋白質約１００μ
ｇ）とを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／０．５ｍＭ
ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．５）（最終容量２００μｌ）
中にて室温で３０分間反応させ、直ちにセルハーベスタ
ー（９６穴、イノテック社製）を用い、０．０５％ポリ
エチレンイミンに予め浸したＧＣ／Ｃフィルター（ワッ
トマン社製）上に吸引濾過した。その後、ＧＣ／Ｃフィ
ルターを２００μｌの０．２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液（ｐＨ７．５）で１０回洗浄し、ＧＣ／Ｃフィル
ターにアクアゾール３ｍｌを加え、各々につき液体シン
チレーションカウンターで放射活性を測定した。ブラン
ク及び各濃度での放射活性をプロットして作図をし、そ
のグラフにより５０％放射活性を下げる試料濃度である
ＩＣ₅₀（ｎＭ）を算出した。その結果を表１に示す。
尚、アクアゾール（和光純薬株式会社製）の組成は以下
のとおりである。 溶質：ＰＰＯ＋Ｂｉｓ−ＭＳＢ 溶媒：キシレン（５０）＋有機溶媒（２５）＋界面活性
剤（２５）

【表１】

【００３７】

【実施例７】 ５−ＨＴ_1A受容体への親和性 １） 膜標品の調製法 ウィスター系雄ラット（７〜１０週令、平均体重２５０
ｇ）を用いて膜標品を調製した。即ち、ラットを断頭
後、直ちに脳を頭蓋より取り出し、海馬を切り出した。
切り出した海馬を２０倍量（ｍｇ／ｍｌ）の０．３２Ｍ
しょ糖液でホモジネートし、９００×ｇで４℃、１０分
間遠心分離した後、上清を再び２０倍量のしょ糖液を用
いてホモジネートし、２０，０００×ｇで４℃、２０分
間遠心分離してＰ２分画を得た。得られたＰ２分画は、
再度２０倍量の５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐ
Ｈ７．５）でホモジネートし、２０，０００×ｇで４
℃、２０分間遠心分離した後、得られた沈査を５０ｍＭ
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）中に１ｍｇ／
ｍｌになるように懸濁し、−８０℃で保存した。実験当
日、上述の凍結膜標品を融解し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−
ＨＣｌ／０．５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液（ｐＨ７．５）を
用いて２回洗浄し（２０，０００×ｇ、４℃、２０分間
遠心分離）、以下の受容体結合実験に供した。

【００３８】２） ５−ＨＴ_1A受容体への親和性試験 １ｎＭの〔³Ｈ〕−８−ＯＨＤＰＡＴ（ニューイングラ
ンドニュークレア（ボストンＭＡ）社製）（６０，００
０ｄｐｍ／２０μｌ）、２ｍＭの塩化マンガン（ＭｎＣ
ｌ₂）２０μｌ及び実施例６と同様にそれぞれのヨヒン
ビンスルホナート誘導体、ラオルシン、ヨヒンビンの水
溶液を、各々濃度が１ｎＭ、５ｎＭ、１０ｎＭ、５０ｎ
Ｍ、１００ｎＭ、５００ｎＭとなるように調製し、その
各々２０μｌと５０μｌの膜標品（蛋白質約１０μｇ）
とを、５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）
（最終容量２００μｌ）中にて室温で３０分間反応さ
せ、直ちにセルハーベスター（９６穴、イノテック社
製）を用い、０．０５％ポリエチレンイミンに予め浸し
たＧＣ／Ｃフィルター上に吸引濾過した。その後ＧＣ／
Ｃフィルターを２００μｌの２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣ
ｌ緩衝液（ｐＨ７．５）で４回洗浄し、ＧＣ／Ｃフィル
ターにアクアゾール３ｍｌを加えて各々液体シンチレー
ションカウンターで放射活性を測定し、実施例６と同様
に各濃度ごとの放射活性をプロットして作図し、そのグ
ラフによりＩＣ₅₀（ｎＭ）を算出した。その結果を表２
に示す。

【表２】

【００３９】これら実施例６、７の結果から、本発明の
ヨヒンビンメタンスルホナートは、α₂−受容体への結
合試験において、ＩＣ₅₀値で８．５ｎＭと極めて強い活
性を有していることがわかり、これは従来から知られて
いるα₂−受容体の拮抗薬であるヨヒンビン（ＩＣ₅₀＝
４６．８ｎＭ）の約５．５倍の活性である。又、５−Ｈ
Ｔ_1A受容体への親和性試験において、本発明のヨヒンビ
ンメタンスルホナートはＩＣ₅₀値で７７ｎＭであり、ヨ
ヒンビン（ＩＣ₅₀＝１３０ｎＭ）の約１．７倍強力であ
った。以上の結果から、本発明のヨヒンビンメタンスル
ホナートは、５−ＨＴ_1A受容体の作動薬（アゴニスト）
作用を有し、かつ、α₂−受容体の拮抗薬（アンタゴニ
スト）作用を有する新しいタイプのα₂−受容体拮抗薬
として有用であるばかりか、将来的には抗不安薬として
の可能性も有していることがわかった。更に、本発明の
ヨヒンビンメタンスルホナートは、α₂−受容体への結
合試薬としても極めて有用である。また、本発明のヨヒ
ンビンｐ−フルオロベンゼンスルホナートはα₂／５−
ＨＴ_1A≒１／２４．５であるのに対し、ヨヒンビンはα
₂／５−ＨＴ_1A≒１／２．８であることから、α₂−アド
レナリン受容体への親和性における選択性につきヨヒン
ビンに対して約９倍であることがわかる。

【００４０】

【実施例８】 静脈注射溶液の調製 注射液１ｍｌ当たりヨヒンビンメタンスルホナート１０
ｍｇを含有する溶液を次のようにして調製した。即ち、
ヨヒンビンメタンスルホナート１０ｍｇと塩化ナトリウ
ム１０ｍｇとを、溶液１ｍｌを作るのに十分な量の注射
用水に溶解し、塩酸または水酸化ナトリウム水溶液を用
いてその溶液のｐＨを約７に調整した。注射溶液を多数
回投与のために使用したい場合には、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸メチル１０ｍｇとｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プ
ロピル０．１０ｍｇとを、他の固体成分を水に溶解する
前にその固体と混合すればよい。この静脈注射溶液は、
大気の有害作用から溶液が保護されるように、例えば窒
素雰囲気内で調製し、オートクレーブで殺菌された。溶
液１ｍｌ当たりにヨヒンビンメタンスルホナートをそれ
ぞれ０．１ｍｇ、１．０ｍｇ、１００ｍｇを含有する注
射溶液は、同様にして、対応する量のヨヒンビンメタン
スルホナートを用いて調製することができる。又、ヨヒ
ンビンエタンスルホナート、ヨヒンビンベンゼンスルホ
ナート、ヨヒンビンｐ−フルオロベンゼンスルホナート
及びヨヒンビン２−チオフェンスルホナートについても
同様にして、それぞれ注射溶液を調製した。

【００４１】

【実施例９】 錠剤の調製 ヨヒンビンメタンスルホナートを１．０ｍｇ、２．０ｍ
ｇ、２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇ及び１００ｍｇを含有
する錠剤を、下記表３に示す処方で調製した。尚、表中
の数字の単位はｍｇである。

【表３】 即ち、ヨヒンビンメタンスルホナート、セルロースの各
全量及びコーンでんぷんの一部を混合して１０％コーン
でんぷんペーストに顆粒化し、形成された顆粒をふるい
にかけ、乾燥した後、コーンでんぷん残部及びステアリ
ン酸マグネシウムをこれに配合した。次に得られた顆粒
を圧縮することにより、ヨヒンビンメタンスルホナート
を１．０ｍｇ、２．０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ及び１
００ｍｇ含有する各種錠剤を調製することができたので
ある。又、ヨヒンビンエタンスルホナート、ヨヒンビン
ベンゼンスルホナート、ヨヒンビンｐ−フルオロベンゼ
ンスルホナート及びヨヒンビン２−チオフェンスルホナ
ートについても同様にして、それぞれ錠剤を調製した。

【００４２】

【実施例１０】 抗不安型作用の確認 ４−プレートテスト（Ｅｕｒ．Ｊ．ｐｈａｍ．７、１４
５−１５１（１９６８）参照）によってこの作用を検定
したところ、本発明のヨヒンビンメタンスルホナート
は、小用量では明白な精神蘇生作用を有しないが、これ
らのテストにおいては活性を示し、測定されたＥＤ₅₀値
は１００ｍｇ／ｋｇ以下であった。同様にヨヒンビンエ
タンスルホナートについても試験を行ない、同じ結果を
得た。

【００４３】

【参考実験１】 急性毒性 １０匹のマウス（ｄｄＹ、５週令、雄、体重２５〜３０
ｇ）に対し、本発明ヨヒンビンメタンスルホナートを
２．５ｍｇ含有する水溶液を１日１回５日間経口投与し
た。投与マウスは、その全てが投与２週間後も生存して
いた。従ってＬＤ₅₀値は５００ｍｇ／ｋｇ以上であり、
毒性は極めて弱いことが明かである。同様にヨヒンビン
エタンスルホナート、ヨヒンビンベンゼンスルホナー
ト、ヨヒンビンｐ−フルオロベンゼンスルホナート及び
ヨヒンビン２−チオフェンスルホナートについても試験
を行ない、同じ結果を得た。

【００４４】

【参考実験２】 ５−ＨＴ_1A受容体への親和性の確認 １） 組織標品の作成 ウィスター系雄性ラット（７〜８週齢）を用いて組織標
品を作成した。断頭後、直ちに脳を頭蓋より取り出し、
海馬を切り出した。切り出した海馬を２０倍量（ｍｇ／
ｍｌ）の、２ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、０．３Ｍ Ｓｕ
ｃｒｏｓｅ、２ｍＭ ＥＧＴＡ及び６ｍＭ ＥＤＴＡを
含んだ緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジネートし、９００
×ｇで４℃、１０分間遠心分離し、上清をさらに２０，
０００×ｇで４℃、２０分間遠心分離してＰ２分画を得
た。この標品を１時間以内に下記の実験に共した。

【００４５】２） アデニレートシクラーゼ活性の測定 種々の濃度の化合物と上記組織標本（蛋白量約８μｇ）
及び１０μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎを、８０ｍＭのＴｒ
ｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＴｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ、５
ｍＭのＭｇＳＯ₄、１ｍＭのＤｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔ
ｏｌ、０．２ｍＭのＥＧＴＡ、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、
２５ｍＭのＳｕｃｒｏｓｅ、２．５ｍＭのＡＴＰ、１０
μＭのＧＴＰ、５ｍＭのＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ Ｐｈｏ
ｓｐｈａｔｅ、１０μｇのＣｒｅａｔｉｎｉｎｅ Ｐｈ
ｏｓｐｈｏｋｉｎａｓｅを含む溶液中（総量：１２０μ
ｌ）で３０℃、１０分間反応させた後、ただちに９５℃
で３分間インキュベートして反応を停止し、ｃ−ＡＭＰ
を産生させた。産生されたｃ−ＡＭＰの量は、Ｂｒｏｗ
ｎ ＢＬ等の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、１２１；５
６１（１９７１）参照）により測定した。

【００４６】即ち、各サンプルに〔³Ｈ〕−ｃ−ＡＭＰ
（１００μｌ、約７０，０００ｄｐｍ）及び牛の副腎よ
り抽出したｃ−ＡＭＰ結合蛋白（５０μｌ）を加え、４
℃で２時間反応させた。この反応液に、チャコール懸濁
液（１００μｌ）を加えて反応を停止し、４，０００ｒ
ｐｍ（３，０００×ｇ）で１５分間遠心分離し、上清の
２２０μｌに３ｍｌのアクアゾルを加え、液体シンチレ
ーションカウンターで放射活性を測定したのである。
０．１ｐｍｏｌから５０ｐｍｏｌまでの種々の量のｃ−
ＡＭＰを含む標準液を用いて標準曲線を作成し、これを
もとにｃ−ＡＭＰ産生量を計算し、産生されたｃ−ＡＭ
Ｐの量によりアデニレートシクラーゼ活性を決定した。

【００４７】３） 結果 １０μＭのＦｏｒｓｋｏｌｉｎによるコントロールレベ
ルの約８〜１０倍のアデニレートシクラーゼ活性を得
た。この状態を１００％として、各種濃度の５−ＨＴを
加えることにより、用量依存的に最大約８０％までの活
性の抑制が得られた。選択的な５−ＨＴ₁のアゴニスト
である８−ＯＨＤＰＡＴ及びヨヒンビンと、本発明のヨ
ヒンビンメタンスルホナート及びヨヒンビンエタンスル
ホナートのそれぞれが、５−ＨＴと同様にアデニレート
シクラーゼ活性を用量依存的に約８０％まで抑制し、こ
の抑制効果は５−ＨＴ_1AのアンタゴニストであるＳｐｉ
ｐｅｒｏｎによって阻害された。又、これらの化合物は
５−ＨＴによって抑制されたアデニレートシクラーゼ活
性のレベルに影響を与えなかった。以上の結果から、ヨ
ヒンビン、本発明のヨヒンビンメタンスルホナート及び
ヨヒンビンエタンスルホナートは、５−ＨＴ_1Aに対して
アゴニスト様作用を有することが確認された。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
   ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。）
   で表されることを特徴とするヨヒンビンスルホナート誘
   導体。
2. 【請求項２】 式 【化２】 （式中、Ｒは低級アルキル基、ハロゲン原子で置換され
   ていてもよいフェニル基又はチオフェニル基を示す。）
   で表されるヨヒンビンスルホナート誘導体を有効成分と
   することを特徴とするα₂アドレナリン拮抗剤。