JPH05213969A

JPH05213969A - １−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・３−セフェム−４−カルボキシレートのジアステレオマー

Info

Publication number: JPH05213969A
Application number: JP4280421A
Authority: JP
Inventors: Gert Fischer; ゲルト・フィッシャー; Elisabeth Defossa; エリザベート・デフォサ; Uwe Gerlach; ウヴェ・ゲルラッハ; Rolf Hoerlein; ロルフ・ヘアライン; Norbert Krass; ノルベルト・クラース; Rudolf Lattrell; ルドルフ・ラットレル; Ulrich Stache; ウルリッヒ・シュターヒェ; Theodor Wollmann; テーオドーア・ヴォルマン; Dieter Isert; ディーター・イーゼルト
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1991-09-07
Filing date: 1992-09-07
Publication date: 1993-08-24
Anticipated expiration: 2012-10-27
Also published as: DK0531875T3; DE59209994D1; FI108725B; PT531875E; RS49877B; HU219588B; EG20237A; SK279013B6; JP2667943B2; CZ282320B6; CA2077562C; SK276192A3; FI923966L; SI9200204A; HRP920310B1; EP0531875A2; HRP920310A2; NO302122B1; MX9205081A; ES2215161T3

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】腸溶吸収性の１−（イソプロポキシカルボニ
ルオキシ）エチル・３−セフェム−４−カルボキシレー
トのジアステレオマー、又はその生理学的に許容しうる
塩を提供する。【構成】式（Ｉ）で示されるジアステレオマー体又
はその生理学的に許容される塩；式（II）で示される
ジアステレオマー的に純粋な塩；式（Ｉ）又は式（I
I）で示されるジアステレオマー的に純粋な化合物又は
塩の製造方法式（Ｉ）又は式（II）のジアステレオマ
ー的に純粋な化合物又は塩を有効量含んだ、細菌感染に
対して活性な医薬組成物。〔ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機又は有
機の生理学的に許容しうるアニオン〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、式Ｉ

【化７】で示される１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート及び生理学的に許容しうるそれ
らの塩である腸溶吸収性のジアステレオマー、ならびに
これらの化合物の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第４，４８６，４２５号には、（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（Ｚ）−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−（メ
トキシメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸のエス
テル類が開示されている。これらのうち、式Ｉのエステ
ルが特に重要である。なぜなら、種々の動物種や人間に
おいて容易に腸溶吸収され、そして吸収された後に、ボ
ディに対して内生の酵素によって速やかに且つ完全に開
裂されて、遊離のカルボキシル基をもった抗生活性のセ
ファロスポリン（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ）を生成
するからである。この化合物は、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍ
ｅｐｒｏｘｅｔｉｌ〔ＤｒｕｇｏｆｔｈｅＦｕ
ｔｕｒｅ１４，７３（１９８９）〕の名称で知られて
いる。

【０００３】式Ｉのエステルは、セフェム構造の６−位
と７−位において２つの不斉炭素原子（いずれもＲ配
置）を、そしてエチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ（Ｃ
Ｈ_３）−Ｏ−の１−位において１つの不斉炭素原子を有
する。米国特許第４，４８６，４２５号に記載されてい
る化合物は、１−エチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−の不斉炭素原子に関してジアステレオ
マーの混合物として存在している。例えば、ｃｅｆｏｔ
ｉａｍｈｅｘｅｔｉｌ〔Ｄｒｕｇｓｏｆｔｈｅ
Ｆｕｔｕｒｅ１３，２３０（１９８８）〕、ｃｅｆｕ
ｒｏｘｉｍｅａｘｅｔｉｌ〔Ｄｒｕｇｓｏｆｔｈ
ｅＦｕｔｕｒｅ１０，１１２（１９８５）〕、ｂａ
ｃｃｅｆｕｚｏｎａｍ〔Ｎ．Ａ．Ｋｕｃｋら，Ｐｒｏ
ｃ．１４ｔｈＩｎｔ．Ｃｏｎｇｒ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅ
ｒ．２，１１３７（１９８５）〕、及びＢＭＹ２８２７
１〔ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔ
ｉｃｓ４３，１５６４（１９９０）〕の場合には、ジア
ステレオマーの類似の混合物も存在する。このタイプの
セフェムプロドラッグエステル（ｃｅｐｈｅｍｐｒｏ
ｄｒｕｇｅｓｔｅｒ）の腸溶吸収のメカニズムに関する
現在までの実験によれば、エチルエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−の１−位における配置は、腸溶吸収の
レベルに影響を及ぼさない。例えばｃｅｆｏｔｉａｍ
ｈｅｘｅｔｉｌ〔Ｔ．ニシムラら，ＴｈｅＪｏｕｒｎ
ａｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４０，８１−９
０（１９８７）〕のジアステレオマーに対して、このこ
とを実験により明らかにすることができた。

【０００４】ｃｅｆｏｔｉａｍｈｅｘｅｔｉｌの場
合、２種のジアステレオマーをクロマトグラフにより分
離した。しかしながら、この方法はかなりのロスを伴
い、一般には実際的でない。なぜなら、例えばｃｅｆｐ
ｏｄｏｘｉｍｅｐｒｏｘｅｔｉｌの場合、２種のジア
ステレオマーの物理的性質があまりにも類似していて、
クロマトグラフによる分離ができないからである。さら
に、カラムクロマトグラフィーの条件下では、ジアステ
レオマーもジアステレオマー混合物も不安定である。従
って、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅｐｒｏｘｅｔｉｌの２
種のジアステレオマーについてはこれまで説明されてい
ない。さらに、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉｍｅｐｒｏｘｅｔ
ｉｌのような、１−エチルオキシエステル基−Ｏ−ＣＨ
（ＣＨ_３）−Ｏ−から誘導されるセファロスポリンエス
テルの２種の別個のジアステレオマーを合成するプロセ
スについても具体的に開示されていない。従って、より
吸収性の高いジアステレオマーが、ｃｅｆｐｏｄｏｘｉ
ｍｅｐｒｏｘｅｔｉｌのジアステレオマー混合物より
高い生物学的利用可能性を示すというように、式Ｉで示
される別個のジアステレオマーが腸溶吸収に明らかな差
を表すということは驚くべきことである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従って本発明は、基＝Ｎ
−ＯＣＨ_３がｓｙｎ−位にある、式Ｉで示されるジアス
テレオマー的に純粋な化合物（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅ
ｒｉｃａｌｌｙｐｕｒｅｃｏｍｐｏｕｎｄ）に関す
る。好ましいジアステレオマーは、２種のジアステレオ
マーのうちの極性の高いほうである。本発明はさらに、
式ＩＩ

【化８】（式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
される、ジアステレオマー的に純粋な塩に関する。無機
酸ＨＸとしては、例えば、化学量論量のＨＣｌ，ＨＢ
ｒ，ＨＩ，ＨＢＦ_４，ＨＮＯ_３，ＨＣｌＯ_４，Ｈ_２ＳＯ
_４，又はＨ_３ＰＯ_４等がある。有機酸ＨＸとしては、脂
肪族スルホン酸や芳香族スルホン酸がある。無機酸とし
ては、ＨＣｌ，ＨＢｒ，及びＨ_２ＳＯ_４が、そして有機
酸としては、メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベ
ンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，及び４−
エチルベンゼンスルホン酸が特に好ましい。

【０００６】本発明はさらに、式ＩＩＩ

【化９】又は式ＩＶ

【化１０】で示される中間体をジアステレオマー的に純粋な形で作
製する工程；及びそれを式Ｉ又は式ＩＩの純枠なジアス
テレオマーに転化させる工程；を含む、式Ｉのジアステ
レオマー的に純粋な化合物を製造する方法に関する。こ
のようにして得られる式Ｉの純粋なジアステレオマー
は、例えば類似の化合物に関して説明されているような
それ自体公知の方法によって、式ＩＩの塩に転化させる
ことができる。式ＩＩＩの化合物又は式ＩＶで示される
その塩は、例えば特許出願ＪＰ６０，００４，１９
０Ａに記載されているようなそれ自体公知の方法によっ
て、ジアステレオマーの混合物として合成することがで
きる。

【０００７】ジアステレオマーは、式ＩＶの塩の分別結
晶によって分離することができる。式ＩＶにおいては、
ＨＹは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｙは無機又は有機
のアニオンである。無機酸としてのＨＹには、例えば、
ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、ＨＦ、ＨＮＯ_３、ＨＣｌＯ_４、
ＨＳＣＮ、Ｈ_２ＳＯ_４、又はＨ_３ＰＯ_４等がある。有機
酸としてのＨＹには、脂肪族もしくは芳香族のスルホン
酸、カルボン酸、あるいはリン酸等がある。従って例え
ば、次のような有機酸を使用することができる：ベンゼ
ンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，４−エチルベ
ンゼンスルホン酸，４−クロロベンゼンスルホン酸，４
−ブロモベンゼンスルホン酸，２−メシチレンスルホン
酸，４−ビフェニルスルホン酸，ナフタレン−１，５−
ジスルホン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，
ドデシルスルホン酸，ショウノウスルホン酸，及びシュ
ウ酸。

【０００８】好ましい酸成分は、ＨＣｌ，ＨＢｒ，ベン
ゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，４−エチル
ベンゼンスルホン酸，及び４−ビフェニルスルホン酸で
ある。式ＩＶの塩は、式ＩＩＩのジアステレオマー混合
物の溶液と酸成分ＨＹの溶液とを混合することによって
得られる。使用される有機溶媒としては、例えば、エス
テル，エーテル，アルコール，ケトン，ニトリル，塩素
化炭化水素，炭化水素，及びこれらの混合物等がある。
好ましい溶媒は、例えば、ベンゼン，トルエン，エチル
アセテート，ブチルアセテート，メタノール，エタノー
ル，ｎ−プロパノール，イソプロパノール，ｔｅｒｔ−
ブタノール，ジイソプロピルエーテル，アセトン，アセ
トニトリル，ジクロロメタン，及びこれらの混合物であ
る。

【０００９】有機溶媒が水と混和性である場合には、無
機酸に対する溶媒として水を加えて使用することができ
る。ＨＣｌやＨＢｒの有機溶媒溶液は、例えば、塩化水
素ガス又は臭化水素ガスを有機溶媒中に通すことによっ
て得られる。ＨＣｌやＨＢｒの有機溶媒溶液はさらに、
ハロゲン化アセチル、ハロゲン化リン、オキシハロゲン
化リン、及びアルコールからも得られる（ハロゲン＝Ｃ
ｌ，Ｂｒ）。ジアステレオマーを分離するための重要な
ファクターは、式ＩＩＩの塩基と酸成分との比である。
１当量の式ＩＩＩのジアステレオマー混合物に対して、
０．２〜２．０（好ましくは０．４〜１．５）当量の酸
成分を使用すべきである。

【００１０】分離のプロセスに関して説明すると、式Ｉ
Ｖの純粋なジアステレオマーの沈殿を２つの連続した部
分工程にて行う、ということが必須である。。従って例
えば、式ＩＩＩのジアステレオマー混合物の溶液と、酸
成分ＨＹの溶液とを混合することによって、先ず式ＩＶ
のより溶けにくいジアステレオマーを沈殿させて濾過に
より分離し、次いで式ＩＶのより易溶性のジアステレオ
マーを濾液から沈殿させる。連続した部分工程におい
て、酸成分ＨＹは同一でも異なってもよく、異なった酸
成分ＨＹの添加順序については、いかなる所望の順序も
可能である。従って例えば、酸成分ＨＹを適切に選択す
ることによって、式ＩＶのより極性の高いジアステレオ
マー、又は式ＩＶのより極性の低いジアステレオマー
を、先ず最初により溶けにくい塩として沈殿させること
ができる。

【００１１】酸成分を適切に選択することによって、式
ＩＶの２種のジアステレオマーを純粋な形で得ることが
できる。従って例えば、塩化水素又は臭化水素を使用し
た場合には、先ずより極性の高いジアステレオマーが得
られるのが好ましく、−方、ベンゼンスルホン酸、４−
エチルベンゼンスルホン酸、ビフェニルスルホン酸、又
はｐ−トルエンスルホン酸を使用した場合には、より極
性の低いジアステレオマーが得られるのが好ましい。濾
過により得られた塩は、必要に応じて結晶化によりさら
に精製される。結晶化の操作を行うには、前記の溶媒及
びこれら溶媒の混合物を使用する。最適な溶媒の選択
は、使用する酸成分の種類によって異なる。従って例え
ば、ｐ−トルエンスルホン酸塩や塩酸塩に対しては、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノール、アセトニトリル、エチルアセテート、及びジク
ロロメタンが特に適している。酸成分は、約−１０℃〜
＋５０℃（好ましくは＋１０℃〜＋３０℃）の温度にて
加えられる。酸成分と溶媒の種類に応じて、混合物をさ
らに撹拌（最大約１０時間まで）して沈殿を完全に起こ
させる。必要に応じて、混合物を室温〜約−７８℃の温
度で冷却して、沈殿を完全に起こさせなければならな
い。

【００１２】これとは別に、式ＩＩＩのジアステレオマ
ー混合物は、式Ｖ

【化１１】の化合物から出発して得ることもできる。上式の場合、
基Ｒ^１は、ペプチド化学において通常使用されるアミノ
保護基であり、例えば、ホルミル基、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル基、クロロアセチル基、フェノキシアセチ
ル基、フェニルアセチル基、アルコキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、及び４−ニトロベンジル
オキシカルボニル基などがある。この保護基は、それ自
体公知の方法によって除去される。例えばホルミル基と
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸を使用して取り
除かれる。例えばフェノキシアセチル基とフェニルアセ
チル基は、五塩化リンを使用して、あるいはペニシリン
アシラーゼ（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎａｃｙｌａｓｅ）
を使用して酵素作用的に取り除くことができる。アリル
オキシカルボニル基の場合は、Ｐｄ〔Ｐ（Ｃ
_６Ｈ_５）_３〕を使用して取り除くことができる。ベンジ
ルオキシカルボニル基と４−ニトロベシジルオキシカル
ボニル基は、水素化分解によって取り除くことができ
る。五塩化リンを使用したフェノキシアセチル基又はフ
ェニルアセチル基の除去の場合、塩化水素を加えなくて
も、より極性の高いジアステレオマーが塩酸塩として得
られる。リン酸エステル塩化物（徐々に塩化水素を発生
する）が、処理の進行において塩化水素供給源として作
用する。

【００１３】式Ｖの化合物からスタートして、先ずジア
ステレオマーの分離を行い、保護基を除去し、そして必
要に応じて式ＩＶのジアステレオマー混合物を過剰の酸
成分ＨＹで沈殿させることによって、式ＩＩＩ又は式Ｉ
Ｖのジアステレオマー的に純粋な化合物を得ることがで
きる。式Ｖのジアステレオマーの分離は、結晶化又はク
ロマトグラフィーにより行うことができるが、その正確
な条件は保護基Ｒ^１の種類によって異なる。例えばＲ^１
がフェノキシアセチル基の場合、有機溶媒混合物を使用
して、シリカゲルのクロマトグラフィーによってジアス
テレオマーを分離することができる。

【００１４】式ＩＶのジアステレオマー的に純枠な塩か
らスタートして、式ＩＩＩのジアステレオマー的に純粋
な塩基をそれ自体公知の方法によって得ることができ、
そしてこれらの塩基を、例えば、特許出願ＪＰ６０，０
０４，１８９Ａにてジアステレオマー混合物に関して説
明されているように、式Ｉの純粋なジアステレオマーに
転化することができる。これを行うには、式ＩＩＩのジ
アステレオマー的に鈍粋な化合物を、例えば、式ＶＩ

【化１２】（式中、Ｒ^１は水素又は式Ｖの化合物に関して前記した
意味を有し、Ｚはβ−ラクタムの化学において通常使用
される活性化基であって、例えば、塩素、ｐ−トルエン
スルホニル、１−ベンゾトリアゾリルオキシ、又はメル
カプトベンゾチアゾリルなどである）の化合物と反応さ
せる。

【００１５】本発明の予想外の利点は、表１に示されて
いるように、式Ｉのより極性の高いジアステレオマーの
腸溶吸収が増大していることにある。表１は、ジアステレオマー・プロドラッグエステル（ｄ
ｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃｐｒｏｄｒｕｇｅｓｔ
ｅｒ）の経口投与（投与量：生物学的に活性な物質を基
準として１０ｍｇ／ｋｇ）後の犬の尿中における、（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）−アセトアミ
ド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸の回収率（０〜２４ｈ）を示している。本発明
による式Ｉの化合物は、通常の医薬用製剤の形（例え
ば、カプセル、錠剤、粉末、シロップ、又は懸濁液な
ど）で経口投与される。役与量は、患者の年齢、症状、
及び体重により異なり、また治療の期間によっても異な
る。しかしながら一般には、一日当たり約０．２〜５ｇ
（好ましくは約０．５〜３ｇ）である。化合物は何回か
に分けて投与するのが好ましく（例えば、一日当たり２
〜４回）個々の投与が例えば５０〜５００ｍｇの活性物
質を含むことも可能である。

【００１６】本発明の経口製剤は、通常の賦形剤及び／
又は希釈剤を含有してもよい。従って、例えばカプセル
や錠剤に対しては、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニ
ルピロリドン、又はカルボキシメチルセルロース等のバ
インダー；乳糖、砂糖、スターチ、リン酸カルシウム、
又はポリエチレングリコール等の希釈剤；及びタルクや
ステアリン酸マグネシウム等の滑剤；を含有させること
が可能である。液伏製剤（例えば水性もしくは油性の懸
濁液）に対しては、シロップやよく知られている類似の
製剤形態物が適切である。以下に、本発明に従って製造
することのできる式Ｉと式ＩＩのジアステレオマー的に
純粋な化合物に関する代表的な実施例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明するが、本発明がこれらの実施例によ
って限定されることはない。

【００１７】実験の部実施例１１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレートｐ−トルエンスルホネ
ート（ジアステレオマー混合物）アルゴン雰囲気下にて１５ｍｌのジクロロメタン中に、
１．２２ｇ（５ミリモル）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミ
ノ−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸を懸濁させ、そして０．７５ｍｌ（５ミリモル）のＤ
ＢＵを加えることによって溶液にした。０℃において、
１．４３ｇ（５．５ミリモル）の１−ヨードエチル−イ
ソプロピルカーボネート〔ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏ
ｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４０．３７０（１９８
７）〕を加え、本混合物をさらに０℃で４０分、及び２
０℃で３０分撹拌し、５０ｍｌのエチルアセテートで希
釈した。本混合物をＮａＨＣＯ_３飽和水溶液とＮａＣｌ
飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧
にて有機相を濃縮した。この粗製物を５ｍｌのエチルア
セテート中に溶解し、これに１．０ｇ（５．３ミリモ
ル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を５ｍｌのエチ
ルアセテート中に溶解して得た溶液を２０℃にて加え
た。１０ｍｌのジイソプロピルエーテルをさらに加え、
本混合物を０℃に冷却し、そして沈殿物を吸引濾過し
た。収率：１．９３ｇ（理論量の７１％）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｍ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２；１．５０
（ｄ．３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）；３．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ _３）；３．７０（２Ｈ，ｍ．Ｓ−ＣＨ _２）；
４．２１（ｍ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．８１（ｍ．１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ−６とＨ−７）；６．８１と６．８５（２ｘｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．１１と７．４８
（２ｘｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；９．０５（ｂｒ
ｓ，２Ｈ．ＮＨ _２）。ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテ
ート１＋１）：Ｒ_ｆ＝０．３４（ジアステレオマー
Ａ）及び０．２６（ジアステレオマーＢ）。ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ））４５：５
５，１ｍｌ／分＝１０．８分（ジアステレオマー
Ａ），９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００１８】実施例２１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマー混合
物）エチルアセテートと５％濃度のＮａＨＣＯ_３溶液との混
合物に、２．５３ｇ（４．６ミリモル）の実施例１から
のジアステレオマー混合物を溶解し、５分撹拌した。相
分離が起こり、有機相をＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、
ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧にて濃縮した。収率：１．７４ｇ（理論量の１００％）。

【００１９】実施例３Ｉ）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート・ｐ−トルエンス
ルホネート（ジアステレオマーＡ）１．７４ｇ（４．６３ミリモル）の実施例２からのジア
ステレオマー混合物を４ｍｌのエチルアセテートに溶解
し、０．４４ｇ（２．３２ミリモル）のｐ−トルエンス
ルホン酸を３ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶
液を加えた。３ｍｌのジイソプロピルエーテルをさらに
加え、沈殿物を吸引濾過した。濾液は、実施例３（Ｉ
Ｉ）に記載の如く再使用した。収率：ジアステレオマーＡ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．９０４ｇ（理論量の３６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）；１．５０
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）；３．２３（ｓ．３Ｈ，ＣＨ_２ＯＣＨ _３）；３．６９（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ_２）；４．２１（ｍ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．
７９（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７）；６．８１（ｑ．１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．１１及び７．４
８（２ｘｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；８．９（ｂｒ
ｓ，２Ｈ，ＮＨ _２）。ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート１＋１）：Ｒ
_ｆ＝０．３４ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ））４５：５
５，１ｍｌ／分＝１０．８分（ジアステレオマー
Ａ）。ＩＩ）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチ
ル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート（ジアステレオ
マーＢ）実施例３（Ｉ）から得られた濾液を、０．４４ｇ（２．
３２ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を３
ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理し、
沈殿物を吸引濾過した。収率：ジアステレオマーＢ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．５３４ｇ（理論量の２１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）；１．５０
（ｄ．３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；２．３０（ｓ，３Ｈ，
アリール−ＣＨ _３）；３．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_２Ｏ
ＣＨ _３）；３．６９（２Ｈ，ｍ，Ｓ−ＣＨ _２）；
４．２１（ｍ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．７９（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２５（ｍ，２Ｈ，
Ｈ−６及びＨ−７）；６．８４（ｑ，１Ｈ．Ｏ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．１１及び７．４８（２ｘ
ｄ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；８．９（ｂｒｓ，２
Ｈ，ＮＨ _２）。ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート１＋１）：Ｒ
_ｆ＝０．２６ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ））４５：５
５，１ｍｌ／分＝９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００２１】実施例４Ｉ）１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル
・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩（ジアステ
レオマーＢ）１．７１ｇ（４．５７ミリモル）の実施例２からのジア
ステレオマー混合物を４ｍｌのエチルアセテートに溶解
し、これに２．４５Ｍの塩酸イソプロパノール溶液を
０．９１４ｍｌ（２．２８ミリモル）加えた。得られた
沈殿物を吸引濾過し、実施例４（ＩＩ）に記載の如く濾
液を再使用した。収率：ジアステレオマーＢ（塩酸塩）について０．６
２８ｇ（理論量の４１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｍ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）；１．４８
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；３．２３（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）；３．６８（２Ｈ，ｍ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）；４．２１（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．８
１（ｍ，１Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２１
（ｑ，２Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７）；６．８５（ｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；５．２１（ｑ，２
Ｈ，Ｈ−６及びＨ−７〕；６．８５（ｑ，１Ｈ，Ｏ−
ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；９．２（ｂｒｓ，２Ｈ，Ｎ
Ｈ _２）。ＴＬＣ（トルエン／エチルアセテート１＋１）：Ｒ
_ｆ＝０．２６ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ）＋（メタノール／水
８０：２０（＋０．１％ＮＨ_４ＯＡｃ））４５：５
５，１ｍｌ／分＝９．１分（ジアステレオマーＢ）。

【００２２】ＩＩ）１−（イソプロポキシカルボニル
オキシ）エチル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート・
ｐ−トルエンスルホネート（ジアステレオマーＡ）実施例４（Ｉ）から得られた濾液を、０．５７３ｇ
（３．０ミリモル）のｐ−トルエンスルホン酸一水和物
を３ｍｌのエチルアセテートに溶解して得た溶液で処理
し、沈殿物を吸引濾過した。収率：ジアステレオマーＡ（ｐ−トルエンスルホネー
ト）について０．８０８ｇ（理論量の３８％），実施例
３（Ｉ）からの生成物の場合と同じ。

【００２３】実施例５１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）８０ｍｌのエチルアセテートと１５３ｍｌの水との混合
物中に、０．９６ｇ（１１．４５ミリモル）のＮａＨＣ
Ｏ_３を使用して４．８３ｇ（８．８ミリモル）の実施例
４（ＩＩ）からのジアステレオマーＡを溶解し、本混合
物を５分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。収率：３．２９ｇ（理論量の１００％）。

【００２４】実施例６１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＢ）１１０ｍｌのエチルアセテートと２１９ｍｌの水との混
合物中に、１．３６ｇ（１６．２８ミリモル）のＮａＨ
ＣＯ_３使用して４．９９ｇ（１２．０ミリモル）の実施
例４（Ｉ）からのジアステレオマーＢを溶解し、本混合
物を５分間撹拌した。相分離が起こり、有機相をＮａＣ
ｌ飽和水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減
圧にて濃縮した。収率：４．４９ｇ（理論量の１００％）。

【００２５】実施例７１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマーＡ）実施例５からの３．２９ｇ（８．８ミリモル）のジアス
テレオマーＡを、アルゴン雰囲気下にて２２ｍｌの乾燥
ジクロロメタン中に溶解し、３．１９ｇ（９．１１ミリ
モル）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液を２０℃にてさらに
１時間撹拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希釈
し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そ
して減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマト
グラフィー（ＳｉＯ_２，トルエン／エチルアセテート）
により精製した。収率：ジアステレオマーＡについて１．１ｇ（理論量
の２２％）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２３（ｄｄ，６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２；１．４９
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）；３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）；３．８３（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ _３）；４．
１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．８０（ｍ，１Ｈ，
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２１（ｄ．１Ｈ，Ｈ−
６）；５．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７２
（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）；６．８０（ｑ，１Ｈ，
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．２（ｂｒｓ，２Ｈ，
ＮＨ _２）；９．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ１０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４）６８：３２；１．５ｍｌ／
分；１２．６分（ジアステレオマーＡ）。

【００２６】実施例８１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマーＢ）実施例６からの４．４９ｇ（１２．０ミリモル）のジア
ステレオマーＢを、アルゴン雰囲気下にて３０ｍｌの乾
燥ジクロロメタン中に溶解し、４．３９ｇ（１２．４２
ミリモル）の２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチ
アゾリルアセテートを加えた。本懸濁液を２０℃にてさ
らに１時間撹拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希
釈し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、
そして減圧にて溶媒を除去した。残留物をカラムクロマ
トグラフィー（ＳｉＯ_２．トルエン／エチルアセテー
ト）により精製した。収率：ジアステレオマーＢについて４．６ｇ（理論量
の６９％）^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｄｄ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２；１．５０
（ｄ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）；３．５３（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ_３）；
４．１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．８１（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．１９（ｄ，１Ｈ，
Ｈ−６）；５．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７
２（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）；６．８３（ｑ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ）；７．２（ｂｒｓ，
２Ｈ，ＮＨ _２）；９．５９（ｄ，１Ｈ，ＣＯＮＨ）。ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ１０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４）６８：３２；１．５ｍｌ／
分；９．７分（ジアステレオマーＢ）。

【００２７】実施例９１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル・（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（Ｚ）−（メチルイミノ）アセトアミド〕
−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（ジアステレオマー混合物，Ｃｅｆｐｏｄｏｘｉ
ｍｅＰｒｏｘｅｔｉｌ）アルゴン雰囲気下にて、４．２６ｇ（１７．５ミリモ
ル）の（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−メトキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸を４０ｍｌのジクロ
ロメタン中に懸濁させ、２．６５ｇ（１７．５ミリモ
ル）のＤＢＵを加えることによって溶液とした。０℃に
て４．９６ｇ（１９．２ミリモル）の１−ヨードエチル
−イソプロピル−カーボネート（ＴｈｅＪｏｕｒｎａ
ｌｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ４０，３７０（１
９８７））を加え、本混合物を０℃にて６０分、及び２
０℃にて２０分撹拌した。次いで６．４ｇ（１８．３ミ
リモルの２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−（メトキシイミノ）メルカプトベンゾチアゾ
リルアセテートを加えた。本懸濁液をさらに２０℃にて
２時間攪拌し、２００ｍｌのエチルアセテートで希釈
し、水で２回抽出し、抽出液をＭｇＳＯ_４で乾燥し、そ
して溶媒を減圧にて除去した。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（ＳｉＯ_２，トルエン／エチルアセ
テート）で精製した。収率：ジアステレオマー混合物Ａ＋Ｂについて３．４
２ｇ（理論量の３５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２７０ＭＨｚ）：ｄ
＝１．２５（ｍ．６Ｈ，Ｃ（ＣＨ _３）_２）；１．４９
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ−ＣＨ _３）；３．２１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ_２ＯＣＨ _３）；３．５４（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｓ−Ｃ
Ｈ _２）；３．８５（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＯＣＨ _３）；
４．１４（ｓ，ＣＨ _２ＯＣＨ_３）；４．８（ｍ，１
Ｈ，Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）；５．２１（ｍ，１Ｈ，
Ｈ−６）；５．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）；６．７
２（ｓ，１Ｈ，チアゾール−Ｈ）；６．８０及び６．
８３（２ｘｑ，１Ｈ，Ｏ−（Ｈ（ＣＨ_３）−Ｏ）；
７．２（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ _２）；９．６（ｍ，１
Ｈ，ＣＯＮＨ）。ＨＰＬＣ：Ｃ１８Ｎｕｋｌｅｏｓｉｌ７μｍ；
水＋１，２−ジメトキシエタン（＋ＥＤＴＡ１０ｍｇ
／１，＋０．２％Ｎ−メチルモルホリン，＋ＨＣｌ
Ｏ_４，ｐＨ３．３４）６８：３２；１．５ｍｌ／
分；１２．６分（ジアステレオマーＡ），９．７分
（ジアステレオマーＢ）

【化１３】

【化１４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ウヴェ・ゲルラッハドイツ連邦共和国デー−6230 フランクフルト・アム・マイン 80，エメリッヒ−ヨーゼフ−シュトラーセ 59 (72)発明者ロルフ・ヘアラインドイツ連邦共和国デー−6000 フランクフルト・アム・マイン 71，アスマンスホイザー・ヴェーク 21 (72)発明者ノルベルト・クラースドイツ連邦共和国デー−6000 フランクフルト・アム・マイン 80，ゲオルク−シュペイアー−シュトラーセ 60 (72)発明者ルドルフ・ラットレルドイツ連邦共和国デー−6240 ケーニッヒシュタイン／タウヌス，ホイホールヴェーク６ハー (72)発明者ウルリッヒ・シュターヒェドイツ連邦共和国デー−6238 ホフハイム・アム・タウヌス，ゴールトグラーベン 20 (72)発明者テーオドーア・ヴォルマンドイツ連邦共和国デー−6238 ホフハイム・アム・タウヌス，ガルテンシュトラーセ 25 (72)発明者ディーター・イーゼルトドイツ連邦共和国デー−6236 エシュボルン，イン・デン・ヴァイゲルテン１

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ【化１】で示される１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エ
チル・（６Ｒ，７Ｒ）−７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−（メトキシイミノ）ア
セトアミド〕−３−（メトキシメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレートのジアステレオマー、又はその
生理学的に許容しうる塩。
【請求項２】式ＩＩ【化２】（式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
される化合物のジアステレオマー的に純枠な塩。
【請求項３】ＨＸがＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ_２ＳＯ_４、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又は４−エチルベンゼン
スルホン酸である、請求項２記載の式ＩＩで示される化
合物のジアステレオマー的に純粋な塩。
【請求項４】式Ｉ【化３】で示されるジアステレオマー的に純粋な化合物、又は式
ＩＩ【化４】（式中、ＨＸは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｘは無機
又は有機の生理学的に許容しうるアニオンである）で示
されるそのジアステレオマー的に純枠な塩を製造する方
法であって、（ａ）式ＩＩＩ【化５】又は式１Ｖ【化６】（式中、ＨＹは一塩基酸又は多塩基酸であり、Ｙは無機
又は有機のアニオンである）で示される中間体をジアス
テレオマー的に純粋な形で作製する工程；及び（ｂ）この中間体を式Ｉ又は式ＩＩで示される純粋な
ジアステレオマーに転化させる工程；を含む前記製造方
法。
【請求項５】式ＩＩＩで示されるジアステレオマー混
合物の１当量の溶液と前記酸成分ＨＹの０．２〜２当量
の溶液とを混合して、式ＩＶのより溶解しにジアステレ
オマーを先ず沈殿させ、濾過により分離し、次いで式Ｉ
Ｖのより易溶性のジアステレオマーを濾液から沈殿さ
せ、このとき引き続き行われる部分的工程において、酸
成分ＨＹは同一であっても異なっていてもよく、異なっ
た酸成分ＨＹに関していかなる所望の添加シーケンスも
可能であり、そして得られた塩が必要に応じて結晶化に
よりさらに精製される、請求項４記載の式Ｉ又はＩＩで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物の製造方
法。
【請求項６】請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物を有効量含
んだ、細菌感染に対して活性の医薬用製剤。
【請求項７】医薬用として通常用いられる賦形剤及び
／又は希釈剤を使用して、請求項１又は２に記載の式Ｉ
又はＩＩで示されるジアステレオマー的に純粋な化合物
を、医薬用として適切な投与形態物にすることを含む、
細菌感染に対して有効な医薬用製剤の製造方法。
【請求項８】請求項１又は２に記載の式Ｉ又はＩＩで
示されるジアステレオマー的に純粋な化合物を細菌感染
の抑制のために使用すること。