JPH0549651B2 - - Google Patents
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- JPH0549651B2 JPH0549651B2 JP58056909A JP5690983A JPH0549651B2 JP H0549651 B2 JPH0549651 B2 JP H0549651B2 JP 58056909 A JP58056909 A JP 58056909A JP 5690983 A JP5690983 A JP 5690983A JP H0549651 B2 JPH0549651 B2 JP H0549651B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- immobilized
- carrier
- physiologically active
- group
- Prior art date
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は医療用、あるいは医療用製剤等の製造
に際して有効に用い得る滅菌された生理活性物質
固定化担体の製造方法に関するものである。生理
活性物質固定化担体とは、組織、細胞、細胞内組
織、酵素、抗原、抗体、抗原抗体複合物、補体等
の、蛋白質、多糖類、核酸、脂質及びこれらの複
合物などの生理活性物質を不溶性の担体表面に固
定化し、該生理活性物質固有の生物学的反応を担
体上で行なわせるものである。 従来より生理活性物質固有の生物学的反応を行
わせるためアガロース及びアガロースに種々の生
理活性物質を固定化したものが分離、分析用に広
く使用されている。しかしながら、これらは、固
定化された生理活性物質が本来、良好な耐熱性を
有する場合を除き、一般的なエチレンオキシドガ
ス滅菌、湿熱滅菌条件において失活するため通常
滅菌が不必要な場合に限定して用いられており、
滅菌が必要な医療用、あるいは医療用製剤の製造
という目的にはほとんど応用されていない。 本発明者らは医療用あるいは医療用製剤の製造
に使用することのできる生理活性物質固定化担体
の製造方法を提供するため鋭意研究を重ねた結
果、本来、湿熱滅菌により変性失活する生理活性
物質に、耐滅菌性を付与するためには、少なくと
も生理活性物質を固定化する担体が湿熱滅菌条件
で変形しないことが必要であることを見出し、本
発明に到達したものである。すなわち本発明は、
室温における線膨張係数が３×10-5deg-1以下、
室温におけるヤング率が１×1011dynescm-2以上
で、かつ構成素材の吸水率が20％以下の多孔性担
体上に生理活性物質を固定化し、しかる後に湿熱
滅菌することを特徴とする生理活性物質固定化担
体の製造方法である。 本発明で用いる上述の条件を満足する多孔体の
構成素材としては金属、ガラス、アルミナ、シリ
カ等の無機物、および湿熱滅菌温度以上のガラス
転移温度（以下Tgと略す）を持つ有機体、およ
び、これらの複合体があげられる。線膨張係数が
３×10-5deg-1を越えるかあるいはヤング率が１
×1011dynescm-2未満、あるいは構成素材の吸水
率が20％を越える担体は、湿熱滅菌条件におい
て、吸水して膨潤変形したり、温度、圧力により
変形し、本目的には適さない。たとえば、従来よ
り類似した目的に使用されてきたアガロースは吸
水により膨潤し、またアガロース自身のヤング率
が小さく湿熱滅菌条件において変形するために固
定化した生理活性物質が失活する。有機体は一般
にTg前後で物性が大きく変化するので、室温で
本発明の条件を満足する場合でも、Tgが湿熱滅
菌温度より低いものでは、本発明の効果は満足に
発揮されない。 また、多孔性担体は、生理活性物質を有効に固
定化し、かつ固定化された生理活性物質と、これ
に反応する物質の接触を容易ならしめるために、
平均細孔直径が1000Å以上で、かつ細孔容積が
0.3mlｇ-1以上の多孔体であることが望ましい。
これらの条件を満足する多孔体としては、多孔性
ガラス、多孔性シリカ・アルミナ、多孔性アルミ
ナ、多孔性金属等があげられ、このうちでも特に
多孔性ガラスが物理的強度が良好で、細孔径の均
一なものを得やすい点で最も好ましい。生理活性
物質固定化担体の形状としては、粒子、繊維、シ
ート、管状体等が適当であり、用途に応じて使い
分けるのが好ましい。特に、0.05〜５mmの粒子状
の形態を有するものが好ましい。 担体表面には化学結合可能な活性基が１×
10-8moleｍ-2以上の濃度で存在することが好ま
しい。活性基濃度が１×10-8moleｍ-2以下であ
ると、生理活性物質が有効に固定化されず、しか
も耐滅菌性が低下し、好ましくない。ここで言う
化学結合可能な活性基とは、アミノ基、カルボキ
シル基、アルデヒド基、エポキシ基等で、蛋白
質、多糖類、核酸等の生理活性物質と共有結合を
形成することが可能な置換基である。これらは上
述の担体に本来存在するか、あるいは表面処理に
より担体表面に導入される。表面処理方法として
は、アミノプロピルトリエトキシシラン等のシラ
ンカツプリング剤によりアミノ基あるいはカルボ
キシル基を導入する方法、あるいは特開昭57−
150433号に開示された例に代表されるようにカル
ボキシル基あるいはアミノ基を有するポリマーを
表面に被覆する方法があげられる。生理活性物質
としては、組織、細胞、細胞内組織、抗原、抗
体、酵素、抗原抗体複合物、補体等の、蛋白質、
多糖類、核酸、脂質、及びこれらの複合物があげ
られる。 担体に生理活性物質を固定化する方法として
は、担体のエポキシ基あるいはアルデヒド基と生
理活性物質のアミノ基とを直接結合させる方法、
あるいは担体上のカルボキシル基あるいはアミノ
基と生理活性物質とを１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（EDC）等の脱水縮合剤で結合する方法、担体の
カルボキシル基をＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
等の活性エステルとし、これに生理活性物質を置
換させる方法等があげられる。また、担体と生理
活性物質との間を、ε−アミノカプロン酸やジア
ミノヘプタン、グルタルアルデヒド等の低分子量
の基を介して固定することもできる。 このようにして調製された生理活性物質固定化
担体は日本薬局方に規定されるごとく、一般に
121℃で20分間の加熱を行うが、場合によつては
115℃、30分間、あるいは126℃15分間の加熱が行
われる。上述の生理活性物質固定化担体は上記高
温高圧蒸気雰囲気中でも失活しない。上記湿熱滅
菌された生理活性物質固定化担体の第１の用途と
しては、治療用選択吸着剤があげられる。この場
合の生理活性物質は治療しようとする疾患によつ
て適当なものを選択すれば良い。 例えば、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、
慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡等の自己免
疫疾患では、自己抗体あるいは免疫複合体が疾患
原因物質であるので、これらを血液中より除去す
る必要がある。これらの自己抗体あるいは免疫複
合体を除去するためには、これらの特異的に結合
するStaphylococcus aureusのある種の株が産生
するプロテインＡ、リンパ球や血小板等の細胞壁
に存在するFcレセプター、補体C1成分、抗免疫
グロブリン抗体等を担体に固定化したものを治療
用選択吸着剤として使用する。また腎不全患者に
おいては、血液中の尿素が代謝されずに蓄積する
ので、尿素を分解する酵素であるウレアーゼを固
定化した担体を治療用固定化酵素として使用する
こともできる。さらに癌患者においては、癌細胞
に対する免疫作用を抑制するいくつかの因子が血
液中に存在することが証明されているが、これら
の免疫抑制因子は抗体分画と抗原の１万〜10万位
の分子量の蛋白質分画に存在するので、これらの
抗原に対する抗体、プロテインＡ、細胞壁Fcレ
セプター、抗免疫グロプリン抗体を固定化して治
療用選択吸着剤として使用する。第２の用途とし
ては蛋白質、核酸、多糖類、ホルモン、ビタミン
等の医薬品、あるいは医療用製剤原料の分離精製
あるいは合成を目的とするアフイニチイクロマト
グラフイー用吸着剤、あるいは固定化酵素があげ
られる。医薬品あるいは医療用製剤は無菌状態に
保たれねばならないので、本発明の生理活性物質
固定化担体は滅菌されているので、この目的に有
効に用い得る。この用途においても、分離精製、
あるいは合成しようとする目的物質に応じて固定
化する生理活性物質を選択して使用する。 以下実施例により本発明をさらに具体的に説明
する。 （実施例） 平均細孔直径1950Å、細孔容積0.79mlｇ-1の多
孔性ガラス（平均粒径0.15mm、線膨張係数約２×
10-4deg-1、ヤング率約７×1011dynescm-2、吸水
率１％以下）をトルエン中で３−アミノプロピル
トリエトキシシランと反応させアミノ基を導入し
た（アミノ基濃度8.4×10-8moleｍ-2）。次に抗ヒ
トIgG抗体（マイルス社製）を緩衝溶液中でEDC
を用いて脱水縮合させて固定化した後、121℃、
20分間の湿熱滅菌を行なつて本発明の生理活性物
質固定化担体（実施例１）を得た。 同様の方法で実施例１と同じ多孔性ガラスに、
抗ヒトIgG抗体のかわりにグリシンエチルエステ
ルを結合したものを比較例１とした。 CNBrで活性化したアガロース（フアルマシア
社製、商品名CNBr−activated Sepbarose 4B、
吸水率100％以上）に実施例１と同じ抗ヒトIgG
抗体を結合したものを比較例２とした。 湿熱滅菌（121℃、20min）前後の実施例１、
比較例１、２、それぞれ１ｇ（乾燥重量）に対し
10mlのヒトIgG溶液（濃度１mgml-1、PH7.4リン酸
塩緩衝液）を加え、37℃で３時間振盪した。３時
間後のヒトIgG濃度を280mmの吸光度より求め、
濃度の減少量から吸着量を計算した。結果は表−
１に示すように、実施例１では湿熱滅菌前後で吸
着量がほとんど変化せず、本発明の生理活性物質
固定化担体が滅菌された状態で有効であることが
明らかである。これに対して実施例１と同じ担体
に抗体のかわりにグリシンエチルエステルを固定
化した比較例１では、ヒトIgGを全く吸着せず、
実施例１におけるヒトIgGの吸着が非特異的なも
のではなく、抗体による特異的な結合であること
が確認された。また、比較例２では担体が本発明
の条件を満足せず、湿熱滅菌によつて、固定化さ
れた抗体が変性失活したため、滅菌後はヒトIgG
を全く吸着しなかつた。 【表】
に際して有効に用い得る滅菌された生理活性物質
固定化担体の製造方法に関するものである。生理
活性物質固定化担体とは、組織、細胞、細胞内組
織、酵素、抗原、抗体、抗原抗体複合物、補体等
の、蛋白質、多糖類、核酸、脂質及びこれらの複
合物などの生理活性物質を不溶性の担体表面に固
定化し、該生理活性物質固有の生物学的反応を担
体上で行なわせるものである。 従来より生理活性物質固有の生物学的反応を行
わせるためアガロース及びアガロースに種々の生
理活性物質を固定化したものが分離、分析用に広
く使用されている。しかしながら、これらは、固
定化された生理活性物質が本来、良好な耐熱性を
有する場合を除き、一般的なエチレンオキシドガ
ス滅菌、湿熱滅菌条件において失活するため通常
滅菌が不必要な場合に限定して用いられており、
滅菌が必要な医療用、あるいは医療用製剤の製造
という目的にはほとんど応用されていない。 本発明者らは医療用あるいは医療用製剤の製造
に使用することのできる生理活性物質固定化担体
の製造方法を提供するため鋭意研究を重ねた結
果、本来、湿熱滅菌により変性失活する生理活性
物質に、耐滅菌性を付与するためには、少なくと
も生理活性物質を固定化する担体が湿熱滅菌条件
で変形しないことが必要であることを見出し、本
発明に到達したものである。すなわち本発明は、
室温における線膨張係数が３×10-5deg-1以下、
室温におけるヤング率が１×1011dynescm-2以上
で、かつ構成素材の吸水率が20％以下の多孔性担
体上に生理活性物質を固定化し、しかる後に湿熱
滅菌することを特徴とする生理活性物質固定化担
体の製造方法である。 本発明で用いる上述の条件を満足する多孔体の
構成素材としては金属、ガラス、アルミナ、シリ
カ等の無機物、および湿熱滅菌温度以上のガラス
転移温度（以下Tgと略す）を持つ有機体、およ
び、これらの複合体があげられる。線膨張係数が
３×10-5deg-1を越えるかあるいはヤング率が１
×1011dynescm-2未満、あるいは構成素材の吸水
率が20％を越える担体は、湿熱滅菌条件におい
て、吸水して膨潤変形したり、温度、圧力により
変形し、本目的には適さない。たとえば、従来よ
り類似した目的に使用されてきたアガロースは吸
水により膨潤し、またアガロース自身のヤング率
が小さく湿熱滅菌条件において変形するために固
定化した生理活性物質が失活する。有機体は一般
にTg前後で物性が大きく変化するので、室温で
本発明の条件を満足する場合でも、Tgが湿熱滅
菌温度より低いものでは、本発明の効果は満足に
発揮されない。 また、多孔性担体は、生理活性物質を有効に固
定化し、かつ固定化された生理活性物質と、これ
に反応する物質の接触を容易ならしめるために、
平均細孔直径が1000Å以上で、かつ細孔容積が
0.3mlｇ-1以上の多孔体であることが望ましい。
これらの条件を満足する多孔体としては、多孔性
ガラス、多孔性シリカ・アルミナ、多孔性アルミ
ナ、多孔性金属等があげられ、このうちでも特に
多孔性ガラスが物理的強度が良好で、細孔径の均
一なものを得やすい点で最も好ましい。生理活性
物質固定化担体の形状としては、粒子、繊維、シ
ート、管状体等が適当であり、用途に応じて使い
分けるのが好ましい。特に、0.05〜５mmの粒子状
の形態を有するものが好ましい。 担体表面には化学結合可能な活性基が１×
10-8moleｍ-2以上の濃度で存在することが好ま
しい。活性基濃度が１×10-8moleｍ-2以下であ
ると、生理活性物質が有効に固定化されず、しか
も耐滅菌性が低下し、好ましくない。ここで言う
化学結合可能な活性基とは、アミノ基、カルボキ
シル基、アルデヒド基、エポキシ基等で、蛋白
質、多糖類、核酸等の生理活性物質と共有結合を
形成することが可能な置換基である。これらは上
述の担体に本来存在するか、あるいは表面処理に
より担体表面に導入される。表面処理方法として
は、アミノプロピルトリエトキシシラン等のシラ
ンカツプリング剤によりアミノ基あるいはカルボ
キシル基を導入する方法、あるいは特開昭57−
150433号に開示された例に代表されるようにカル
ボキシル基あるいはアミノ基を有するポリマーを
表面に被覆する方法があげられる。生理活性物質
としては、組織、細胞、細胞内組織、抗原、抗
体、酵素、抗原抗体複合物、補体等の、蛋白質、
多糖類、核酸、脂質、及びこれらの複合物があげ
られる。 担体に生理活性物質を固定化する方法として
は、担体のエポキシ基あるいはアルデヒド基と生
理活性物質のアミノ基とを直接結合させる方法、
あるいは担体上のカルボキシル基あるいはアミノ
基と生理活性物質とを１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
（EDC）等の脱水縮合剤で結合する方法、担体の
カルボキシル基をＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
等の活性エステルとし、これに生理活性物質を置
換させる方法等があげられる。また、担体と生理
活性物質との間を、ε−アミノカプロン酸やジア
ミノヘプタン、グルタルアルデヒド等の低分子量
の基を介して固定することもできる。 このようにして調製された生理活性物質固定化
担体は日本薬局方に規定されるごとく、一般に
121℃で20分間の加熱を行うが、場合によつては
115℃、30分間、あるいは126℃15分間の加熱が行
われる。上述の生理活性物質固定化担体は上記高
温高圧蒸気雰囲気中でも失活しない。上記湿熱滅
菌された生理活性物質固定化担体の第１の用途と
しては、治療用選択吸着剤があげられる。この場
合の生理活性物質は治療しようとする疾患によつ
て適当なものを選択すれば良い。 例えば、自己免疫性溶血性貧血、糸球体腎炎、
慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡等の自己免
疫疾患では、自己抗体あるいは免疫複合体が疾患
原因物質であるので、これらを血液中より除去す
る必要がある。これらの自己抗体あるいは免疫複
合体を除去するためには、これらの特異的に結合
するStaphylococcus aureusのある種の株が産生
するプロテインＡ、リンパ球や血小板等の細胞壁
に存在するFcレセプター、補体C1成分、抗免疫
グロブリン抗体等を担体に固定化したものを治療
用選択吸着剤として使用する。また腎不全患者に
おいては、血液中の尿素が代謝されずに蓄積する
ので、尿素を分解する酵素であるウレアーゼを固
定化した担体を治療用固定化酵素として使用する
こともできる。さらに癌患者においては、癌細胞
に対する免疫作用を抑制するいくつかの因子が血
液中に存在することが証明されているが、これら
の免疫抑制因子は抗体分画と抗原の１万〜10万位
の分子量の蛋白質分画に存在するので、これらの
抗原に対する抗体、プロテインＡ、細胞壁Fcレ
セプター、抗免疫グロプリン抗体を固定化して治
療用選択吸着剤として使用する。第２の用途とし
ては蛋白質、核酸、多糖類、ホルモン、ビタミン
等の医薬品、あるいは医療用製剤原料の分離精製
あるいは合成を目的とするアフイニチイクロマト
グラフイー用吸着剤、あるいは固定化酵素があげ
られる。医薬品あるいは医療用製剤は無菌状態に
保たれねばならないので、本発明の生理活性物質
固定化担体は滅菌されているので、この目的に有
効に用い得る。この用途においても、分離精製、
あるいは合成しようとする目的物質に応じて固定
化する生理活性物質を選択して使用する。 以下実施例により本発明をさらに具体的に説明
する。 （実施例） 平均細孔直径1950Å、細孔容積0.79mlｇ-1の多
孔性ガラス（平均粒径0.15mm、線膨張係数約２×
10-4deg-1、ヤング率約７×1011dynescm-2、吸水
率１％以下）をトルエン中で３−アミノプロピル
トリエトキシシランと反応させアミノ基を導入し
た（アミノ基濃度8.4×10-8moleｍ-2）。次に抗ヒ
トIgG抗体（マイルス社製）を緩衝溶液中でEDC
を用いて脱水縮合させて固定化した後、121℃、
20分間の湿熱滅菌を行なつて本発明の生理活性物
質固定化担体（実施例１）を得た。 同様の方法で実施例１と同じ多孔性ガラスに、
抗ヒトIgG抗体のかわりにグリシンエチルエステ
ルを結合したものを比較例１とした。 CNBrで活性化したアガロース（フアルマシア
社製、商品名CNBr−activated Sepbarose 4B、
吸水率100％以上）に実施例１と同じ抗ヒトIgG
抗体を結合したものを比較例２とした。 湿熱滅菌（121℃、20min）前後の実施例１、
比較例１、２、それぞれ１ｇ（乾燥重量）に対し
10mlのヒトIgG溶液（濃度１mgml-1、PH7.4リン酸
塩緩衝液）を加え、37℃で３時間振盪した。３時
間後のヒトIgG濃度を280mmの吸光度より求め、
濃度の減少量から吸着量を計算した。結果は表−
１に示すように、実施例１では湿熱滅菌前後で吸
着量がほとんど変化せず、本発明の生理活性物質
固定化担体が滅菌された状態で有効であることが
明らかである。これに対して実施例１と同じ担体
に抗体のかわりにグリシンエチルエステルを固定
化した比較例１では、ヒトIgGを全く吸着せず、
実施例１におけるヒトIgGの吸着が非特異的なも
のではなく、抗体による特異的な結合であること
が確認された。また、比較例２では担体が本発明
の条件を満足せず、湿熱滅菌によつて、固定化さ
れた抗体が変性失活したため、滅菌後はヒトIgG
を全く吸着しなかつた。 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 室温における線膨張係数が３×10-5deg-1以
下、室温におけるヤング率が１×1011dynescm-2
以上で、かつ構成素材の吸水率が20％以下の多孔
性担体上に生理活性物質を固定化し、しかる後に
湿熱滅菌することを特徴とする生理活性物質固定
化担体の製造方法。 ２ 多孔性担体の構成素材が金属、ガラス、アル
ミナ、シリカ、あるいは湿熱滅菌温度以上のガラ
ス転移温度（Tg）を持つ有機体、あるいはこれ
らの複合体である特許請求の範囲第１項記載の生
理活性物質固定化担体の製造方法。 ３ 多孔性担体が、平均細孔直径1000Å以上で、
かつ細孔容積が0.3mlg-1以上の多孔性担体である
特許請求の範囲第１項あるいは第２項記載の生理
活性物質固定化担体の製造方法。 ４ 多孔性担体表面に化学結合可能な活性基を１
×10-8moleｍ-2以上の濃度で有し、当該活性基
を介して生理活性物質を固定化する特許請求の範
囲第１項〜第３項記載の生理活性物質固定化担体
の製造方法。 ５ 化学結合可能な活性基がアミノ基、カルボキ
シル基、アルデヒド基、エポキシ基よりなる群か
ら１つ以上選択された特許請求の範囲第４項記載
の生理活性物質固定化担体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5690983A JPS59184134A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 生理活性物質固定化担体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5690983A JPS59184134A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 生理活性物質固定化担体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59184134A JPS59184134A (ja) | 1984-10-19 |
| JPH0549651B2 true JPH0549651B2 (ja) | 1993-07-26 |
Family
ID=13040580
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5690983A Granted JPS59184134A (ja) | 1983-03-31 | 1983-03-31 | 生理活性物質固定化担体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59184134A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8922635B2 (en) | 2000-11-08 | 2014-12-30 | Institut Straumann Ag | Surface mapping and generating devices and methods for surface mapping and surface generation |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56147711A (en) * | 1980-04-16 | 1981-11-16 | Kuraray Co Ltd | Albumin adsorbent |
| JPS56147710A (en) * | 1980-04-16 | 1981-11-16 | Kuraray Co Ltd | Immunoglobulin adsorbent |
-
1983
- 1983-03-31 JP JP5690983A patent/JPS59184134A/ja active Granted
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8922635B2 (en) | 2000-11-08 | 2014-12-30 | Institut Straumann Ag | Surface mapping and generating devices and methods for surface mapping and surface generation |
| US8982201B2 (en) | 2000-11-08 | 2015-03-17 | Institut Straumann Ag | Surface mapping and generating devices and methods for surface mapping and surface generation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS59184134A (ja) | 1984-10-19 |
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