JPH05504345A

JPH05504345A - 新規ジヒドロピリジン

Info

Publication number: JPH05504345A
Application number: JP3502208A
Authority: JP
Inventors: ウルリッヒ，ヴォルフ―リューディガー; ツィンマーマン，ペーター; クレム，クルト; ザンダース，カール; ベール，ライナー; ベラー，クラウス―ディーター; ボス，ヒルデガルト
Original assignee: ビイク　グルテン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-19
Publication date: 1993-07-08
Also published as: DE4092406D2; DE4092406A1; WO1991009846A1; AU7058991A; EP0506801A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】新規ジヒドロピリジン１里二叉亙欠！本発明は、ジヒドロピリジン、その製法、その使用及びこれを含有する医薬品に関する０本発明の化合物は、医薬品製造のための製薬産業で使用される。

公知の技術的背景特定の、種々異なる方法で置換されたジヒドロピリジンは、薬剤学的に有利な特性を有することで公知である０本発明と関連して、殊に、１−位で置換されていない１．４−ジヒドロピリジンをその中で明らかにしている欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１３８５０５号、同第２４２８２９号及び同第３１４０３８号明細書が挙げられる。欧州特許（ＥＰ−Ａ）第１９７４８８号明細書中には、１−位で置換されていないか、又は全く特定の方法で置換されていてよい抗高血圧及び心臓血管作用１．４−ジヒドロピリジンが記載されている。

驚くべきことに、後に詳述する新規化合物は、これにより従来技術の化合物とは有利な点で異なる、殊に有利な薬理特性を有することが判明した。

−王」Ｉ１二」Ｌ４本発明の目的は、式Ｉ：特表千５−５０４３４５　（３）［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ！〜Ｃ４ −アルキル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル又はＲ３と一緒になってＣ２〜Ｃ１−アルキレンを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃｓ−アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ，−アルコキシアルコキシ又はＲ２と一緒になってＣ１〜Ｃ１−アルキレンを表わし、Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニルを表わし、Ｒ４１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、０１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ１−アルコキシ、全て又は一部がフッ素により置換されたＣｌ−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ，−Ｃ，−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ，−アシル、アミノ又はモノ−又はジーＣ３〜Ｃ４−アルキルアミノを表わし、Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、０１〜Ｃ４−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１−アルコキシカルボニル、Ｃ８〜Ｃ，−アシル、アミノ又はモノ−又はジーＣ１〜Ｃ４ −アルキルアミノを表わし、Ｒ６は、水素又はＣ，−Ｃ，−アルキルを表わし、Ｅｌは、酸素（○）、メチレン（ＣＨ，）又はイミノ（ＮＨ）を表わし、Ｒ２は、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１−アルキレン、基−（ＣＨ，）、−Ｅ−（ＣＨ，）、−又は基−Ａ　Ｉ　−０−Ａ２−を表わし、Ｅは、ビニｌｚン（−ＣＨ− ＣＨ−）又はエチニレン＜−Ｃ＝Ｃ−＞を表わし、ｍは、ｌ又は２の数を表わし、ｎは、ｌ又は２の数を表わし、Ａ１は、Ｃｒ　〜Ｃ、−７ルキＬ／　ンヲ表わし、Ａ２は、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン又はＣ８−アルキレンオキシ−Ｃ１−アルキレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂは、−緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式・の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）　Ｒ８−ＣＨ，− ＣＨ，−１−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨＲ９−ＣＨ，−ＣＨｌ−１！−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨｌ−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素（Ｈ）又はアリールを表わし、かっＲ８は、アリールを表わすが、又はＲ７とＲ８は一緒になってジアリールメチレンを表わし、Ｒ９は、ジアリール−〇１〜Ｃ４−アルキルを表わし、かつＲＩＯは、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、その際、アリールは、式：の環を表わし、ここでＲ１１及びＲ１２は、同じか又は異なるものであり、かつ水３１１＋　（Ｈ）　、　ｃ、〜Ｃ１−アルキル、０１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを表わすか、又は−諸になってメチレンジオキシを表わす］の新規ジヒドロピリジン及びこの化合物の塩である。

ＣＩ〜Ｃ１−アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、かつ例えばヘキシル−、ネオペンチル−、イソベンチルー、ブチル−１１−ブチル−１Ｓ−ブチル−１ｔ−ブチル−、プロピル−、イソプロピル−又は殊にエチル−又はメチル基である。

０１〜Ｃ４−アルキルは、直鎖又は分枝鎖であり、かつ例えばブチル−１１−ブチル−１Ｓ−ブチル−１を一ブチルー、プロピル−、インプロピル−、エチル− 又は殊にメチル基である。

０１〜Ｃ１−アルコキシは、酸素１子の他に、前記Ｃ、〜Ｃ４−アルキル基のうちの１個を含有する。メトキシ−及びエトキシ基が有利である。

Ｃ，−Ｃ，−アルコキシ−Ｃ！〜Ｃ４−アルキルは、前記Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ基のうち１個で置換されているブチル−、プロピル−又は殊にエチル基を表わす。

メトキシエチル基が有利である。

アリール−Ｃ１〜Ｃ１−アルキルは、アリールで置換されているＣ３〜Ｃ４−アルキルを表わす、アリール−Ｃ３〜Ｃ４−アルキル基の例として、次の基が挙げられる：４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、１ −フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−クロロベンジル、２．５−ジメチルベンジル、４−フルオロベンジル、３−メチルベンジル及び殊にベンジル。

Ｃ２〜Ｃ１−アルキレンは、エチレン又はプロピレンであり、従って、Ｒ２とＲ３が一緒になってこれを表わす場合、カルボニル基と一緒になって、ジヒドロピリジン環のところに縮合された５−又は６−環を形成する。

Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキルは、例えばメトキシエチル−、エトキシエチル −、プロポキシエチル−又はエトキシメチル基を表わす。

Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシアルコキシは、例えばメトキシエトキシ−、エトキシエトキシ−又はプロポキシエトキシ基を表わす。

本発明において、ハロゲンは、臭素、フッ素及び殊に塩素を表わす。

全て又は一部がフッ素により置換された０１〜Ｇ、−アルコキシは、例えば次のものである：１．１，２゜２−テトラフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、２．２．２−１−リフルオロエトキシ又は殊にジフルオロメトキシ。

０１〜Ｃ４−アルコキシカルボニルは、カルボニル基の他に、前記の０１〜Ｃ４ −アルコキシ基１個を含有する。

Ｃ，〜Ｃ，−アシルは、カルボニル基の他に前記Ｃ１〜Ｃ４−アルキル基１個を含有する。アセチル基は有利である。

モノ−又はジーＣ１〜Ｃ１−アルキルアミノは、窒素原子の他に、前記０１〜Ｃ１−アルキル基１又は２個を含有する。ジーＣ，−Ｃ，−アルキルアミノ、ここでは殊にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピルアミノが有利である。

直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ１−アルキレンは、例えば次のものである。メチレン（ＣＨＩ　）、エチレン（−ＣＨＩ−ＣＨｌ−）、トリメチレン（−ＣＨｌ− ＣＨ，−ＣＨＩ−）　、テトラメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ。

−ＣＨ，−ＣＨ，−）　、１．２−ジメチルエチレン［−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨＩ）−］　、］１．１−ジメチルエチレン−Ｃ（ＣＨＩ）、−ＣＨｌ−］　、］１．１−ジメチルプロピレン−Ｃ：　（ＣＨＩ）！−ＣＨ，−ＣＨｌ−］、２．２−ジメチルエチレン［−ＣＨ，−Ｃ（ＣＨＩ）＋］、インプロピリデンＣ−Ｃ（ＣＨｌ）１　］及び］１−メチルエチレン−ＣＨ（ＣＨＩ）　−ＣＨ， −コＣ１〜Ｃ１−アルキレンは、エチレン（−ＣＨ，−ＣＨｌ−）、トリメチレン（−ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨ，−）及びテトラメチレン（ＣＨｌ　−ＣＨＩ　ＣＨｚ　−ＣＨ１−）を表わし、その際エチレンが有利である。

Ｃ２−アルキレンオキシ−Ｃ１−アルキレンは、エチレンオキシにより置換されたエチレン（−ＣＨ，−ＣＨｚ　ＯＣＨｉ　ＣＨｉ−）を表わす。

アリールは、Ｒ１１及びＲ１２により置換されたフェニルを表わす、アリール基の例としては、次の基が挙げられる。フェニル、４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２−クロロフェニル、３−メトキシフェニル、２− メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、２−メチルフェニル、３−クロロ− ４−メチルフェニル、３゜４−ジクロロフェニル、３．６−ジクロロフェニル、２．４−ジメチルフェニル、２，６−ジメチルフェニル、３．４−ジメチルフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル及び３−トリフルオロメチルフェニル。

ジアリール−Ｃ０〜Ｃ６−アルキルは、アリール基２個で置換されたＣ３〜Ｃ４ −アルキルである。ジアリール−０１〜Ｃ４−アルキルは、殊に次のものであるニジフェニルメチル（ベンズヒドリル）又は置換されたベンズヒドリル、例えば４．４′　−ジフルオロベンズヒドリル、４，４′−ジメチルベンズヒドリル、４，４′−ジメトキシベンズヒドリル又は４，４′ジクロロベンズヒドリル。

塩としては、酸との基金てがこれに該当する。殊に、製菓産業で通常使用される無機及び有機酸の薬剤学的に認容性の塩が挙げられる０例えば本発明の化合物を工業規模で製造する際に、反応生成物として先ず生じうる薬剤学的に非認容性の塩を、専門家に公知の方法によって、薬剤学的に認容性の塩に変える。このようなものとしては、例えば次のものが適当である：例えば水溶性及び水不溶性の酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、ハイベンゼート（Ｈ１ｂｅｎｚａｔ）、フエンジゾエート（Ｆｅｎｄｉｚｏａｔ）、酪酸塩、スルホサリチル酸塩、マレイン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、アムソネート（＾ｍ５ｏｎａｔ）、メチンボネート（Ｍｅｔｅｍｂｏｎａｔ）、ステアリン酸塩、トシレート、２−ヒドロキシ−３ −ナフトエ酸塩、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩又はメシレート。

式１の化合物は、ジヒドロピリジン環の４−位にキラル中心が存在する。場合により、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ＋Ｒ５ｂ＋Ｒ６、Ｅｌ及びＲ２の種顕に応じて、更に他に、キラル中心が存在していてもよい０本発明は、全ての鏡像体及び場合によりジアステレオマー並びにそれらの混合物を包含している。

本発明の有利な対象は、光学的に純粋な、４−位で構造的に単一な式Ｉの化合物である。

本発明の優れた対象は、式中Ｒ１がＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ３〜Ｃ４−アルコキシ−〇、〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２が０１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ３が０１〜０４−アルコキシを表わし、Ｒ４がＲ４１及びＲ４２によって置換されたフェニルを表わし、Ｒ４１が水素、塩素又はニトロを表わし、Ｒ４２が水素又は塩素を表わし、Ｒ６がＣ３〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｅｌが酸素を表わし、Ｒ２がエチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式。

の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨニーＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）　Ｒ８−ＣＨ，− ＣＨ，−１−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ特表千５−５０４３４５　（５）ＨＲ９−ＣＨ，−ＣＨ，−又は−ＣＨ２−ＣＨ，−ＣＨ。

−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素又はフェニルを表わし、かっＲ８は、フェニルを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジフェニルメチレンを表わし、Ｒ９は、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表わし、かっＲＩＯは、ベンジル又は４−クロロベンジルを表わす式Ｉの化合物及びこの化合物の塩である。

本発明の有利な対象は、式中Ｒ１がＣ３〜ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ２が０１〜Ｃ１−アルキルを表わし、Ｒ３が０１〜Ｃ４−アルコキシを表わし、Ｒ４が３ −二トロフェニルを表わし、Ｒ６がＣ，−Ｃ４−アルキルを表わし、Ｅｌが酸素を表わし、Ｒ２がエチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式。

の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ，−ＣＨ，−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ，−ＣＨ，−を表わし、Ｒ７は、フェニルを表わし、かっＲ８は、フェニルを表わす式Ｉの化合物及びこの化合物の塩である。

例示的な、選択される本発明の式Ｉの化合物は、次の第１表中のそれぞれの置換基の意味を伴って再現される・第１表第１！！　続き第１表　続き本発明の他の対象は、式Ｉの化合物及びその塩の製法である。この方法は、式ＩＩ：の化合物を、式ＩＩＩ：の化合物を用いてＮ−アルキル化するか、又は式Ｉｖ：の化合物と式Ｖ。

のアミンとを反応させ、かつ場合により、引き続き、得られた遊離化合物をその塩に、又は得られた塩をその遊離化合物に変えることを特徴とし、ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｅｌ及びＲ２は、前記のものを表わし、かつＸ及びＹは、適当な離脱基を表わす。

Ｎ−アルキル化は、専門家に信頼された方法で、有利には、適当な塩基の存在下で、又は化合物ＩＩを予め脱プロトン化することにより実施される。

脱プロトン化剤としては、とりわけ窒素のところのプロトンの酸性度がアニオン結合を得るのに非常に十分であるような因子（Ａｇｅｎｚｉｅｎ）がこれに該当する。金属有機化合物、例えばブチルリチウムの他に、特に金属水素化物、殊に水素化ナトリウムが挙げられる。

化合物ＩＩＩの離脱基Ｘは、Ｘ−Ｒ１と脱プロトン化されたＩＩとの反応の際に、簡単に離脱される基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素又はヨウ素、又はアルキルスルフェート基である。

脱プロトン化及び引き続くＮ−アルキル化は、強い脱プロトン化剤を用いて操作するのが適当である不活性無水溶剤中で実施される１例えば、次のものが適当である二開鎖又は環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキサン又はテトラヒドロフラン、反応は、注意深い反応条件下で、約Ｏ℃か又はそれより低い温度で有利に行なわれる。

式ＩＩのジヒドロピリジンは、例えば特許明細書、欧州特許（ＥＰ−Ａ）１１１７６９５６号、同第１３８５０５号、同第２４２８２９号、同第３１４０３８号明細書又は西独特許（ＤＥ−Ｏ８）第３６２７７４２号明細書から公知であるか、もしくはこれらは、同様の方法で製造される。

化合物ＩＶとＶとの反応は、３級アミンを製造するのに公知の方法で行なわれる。特にハロゲン原子、殊に塩素−又は臭素原子である離脱基Ｙの種惠によって、反応は、必要に応じて、塩基（例えば無機炭酸塩の、例えば炭酸カリウム）の存在下で又は過剰量のアミンＶの使用下に実施することができる。その他に、化合物ＩＶとＶとの反応は、専門家に自体公知でかつ例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２４２８２９号又は同第３１４０３８号明細書中に記載されている方法で行なわれる。

式ＩＶの化合物に関しては、例えば、例えば西独特許（ＤＥ−ＯＳ）第３７０９７９６号明細書中に記載されている、ハンチの（Ｈａｎｔｚ’５ｃｈ）　１　、４−ジヒドロピリジン合成により行なわれる。

光学的に純粋な、４−位で構造的に単一な式１の化合物が得ようとする最終生成物である場合には、中間化合物１１もしくはＩＶを、例えば欧州特許（ＥＰ−Ａ）第２８７８２８号明細書中に記載されている専門家に覆板される方法で得る。

次の例で本発明を詳述するが、これに限定されない。

例中で特に記載した一般式Ｉの化合物もしくはこの化合物の塩は、本発明の有利な対象である。　Ｓｃｈｍｐ、は、融点を表わし１時間のために略字り及び分のために略字Ｍｉｎを使用する。　Ｚｅｒ３．は、分解を意味する。「エーテル」は、ジエチルエーテルを意味する。

３ノＬ鼻最終生成物トユニュニニ１，４ニー’；ｅｇｏ−１２二」二二と１メチル−４（Ｒ）−（３ −ニトロフェニル）ピリジン−３５−ジカルボン酸−３−メチル−５−３−（４４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロとルーエステル−ヒドロクロリド（−）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボンＷ１−３−メチル−５−［３−（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピルツーエステル−ヒドロクロリド　５ｇを無水ジメチルアミド４０ｍ１中に溶かし、かつ冷却下に、無水ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の水素化ナトリウム（鉱油中８０％分散液）０．７ｇの懸濁液に滴加する。混合物を室温で２０Ｍ１ｎ、撹拌し、次いでジメチルスルフェート４．４ｍｌを滴加し、かつ更に３ｈ撹拌する。溶剤を真空中で留去し、残分をジエチルエーテルと水との間に分配し、有機相を水で中和するまで洗浄し、かつ硫酸マグネシウム上での乾燥により濃縮する。残分をシリカゲ特表千５−５０４３４５　（７）ルカラムを介して、流動物質としてジクロロメタン／エタノール（９５：５）を用いてクロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーによる単一フラクションを集め、かつ次いで濃縮乾固させる。残分をジクロロメタン３０ｍ１中に溶かし、溶液に塩化水素エーテル溶液２ｍｌを加え、かつ真空中で再び濃縮乾固させる。残留する固まったフオームをエーテルを用いて粉砕し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ高真空中７０℃で乾燥させる。　Ｓｃｈｍｐ、　１２５℃〜（Ｚｅｒｓ、）及び〔αコｌ）！！、、、−５．Ｑ°　（Ｃ冨１、メタノール）の標題化合物２．３ｇが得られる。

２、（＋）二」−一虹二芝上」シＬ二１−」−一り二］」−メチル−４（Ｓ）− （３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−３ −４４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロビルニニムｉ土二旦ヱ旦り旦ユヱ〔α〕。”〜４６．Ｏｏ　（Ｃ！１、メタノール）を有する標題化合物が、出発物質として（＋）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４　（Ｓ）−（３− 二トロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［：３− 　（４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピルツーエステル−ヒドロクロリドを用いる場合に、例１と同様にして得られる。

リジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−３−（４４−ジフェニル−１ −ピペリジニル）プロピル　エステルＳｃｈ＋ａｐ、Ｌ　Ｑ　２　〜１　０　４　℃　（Ｚｅｒｓ、）　の　［α　コ　、１１＝　１１、Ｏ’　（ｃ＝１、クロロフォルム）を有する標題化合物が、アルキル化のために、ジメチルスルフェートの代わりにジエチルスルフェートを使用し、かつ遊離塩基をジイソプロピルエーテルから晶出させる場合に、例１と同様にして得られる。

４、−Ｌ立上：二り二１ｊ−止二」−エ」二二Ｚヱ」漏り二」エロージメチル− ４−（Ｓ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３５−ジカルボン酸−３−メチル−５−３−（４４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル　−エステルこの製造は、例１及び３中に記載のようにして行なわれる。Ｓｃｈｍｐ、　ｌ　Ｏ３〜１０４℃（Ｚｅｒｓ、　）の［α］　、”奪＋１１．０°　（ｃ；１、クロロフォルム）を有する標題化合物が得られる。

５・二二二と二二１４己二乏」ＬΣ≦しニュー　２，６二」＝Ｌメチルー４−（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル− ５−３−４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル−エステル−ヒドロクロリド１．４−ジヒドロ−１，２，６−１−ジメチル−４−（Ｒ）−（３−二トロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（３−ブロモプロピル）−５− エチルエステル６．９ｇ、４．４−ジフェニルピペリジン−ヒドロクロリド４．９ｇ及び炭酸カリウム５゜４ｇを無水ジメチルホルムアミド１００ｍ１中で、撹拌下に１００℃まで５．５ｈ加熱する。溶剤を留去しく真空）、かつ残分をエーテル／水中に入れる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ再び濃縮する。残分をシリカゲルカラムを介して、流動物質としてジクロロメタン／エタノール（９５：５）を用いて、クロマトグラフィーにかける。クロマトグラフィーによる単一フラクションを集め、かつ濃縮乾固させる。残分をジクロロメタン中に溶かし、塩化水素エーテル溶液２　ｍ　ｌを加え、かつ再びｌｌ１１する。残留する固まったフオームをエーテルを用いて粉砕し、吸引濾過し、エーテルで洗浄し、かつ高真空中、６０℃で乾燥させる。　Ｓｃｈ＋ｉｐ、　１１３−１１７℃（Ｚｅｒｓ、）及び［α］。１！常−１２，７°　（Ｃ−１、メタノール）の標題化合物６．１ｇが得られる。

６、」」ヨーニ１−！Ｌ二２上」ニジニュユー２６二二ト去メチル−４−（Ｓ）　−（３−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチル− ５−３−（４４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロピル　−エステルーヒドロクロリド標題化合物は、出発物質として１．４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４ −　（Ｓ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（３−ブロモプロピル）−５−エチルエステルを使用する場合に、例５と同様にして得られ：これは、Ｓｃｈｍｐ、１１４〜１１７℃及び［α］。”＝＋１２．８ °　（Ｃ！１、メタノール）を示す。

負叉豆皇！１．４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４−（Ｓ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−二チルエステルーシンコニン塩１３ｇをジクロロメタン中に溶かし、かつ水を加える。

激しく撹拌下に、２Ｎ−塩酸溶液の添加によりｐＨ２に調節する。相分離後に、有機相を、０．０ＩＮ　塩酸溶液で、シンコニンが検出されなくなるまで洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥により濃縮し、かつ残分（７，２ｇ）をアセトン３００　ｍ　ｌ中に溶かす、粉末にした炭酸カリウム５．５ｇ、［１８］クラウン−６０，５ｇ及び１．３−ジブロモプロパン２７ｍ１を加え２次いで室温で１８ｈ撹拌する。これを吸引濾過し、濾液を濃縮し、かつ残分を高真空中で重量が一定になるまで乾燥させる。標題化合物７．５ｇが明黄色油状物として得られる。

Ｂ、１．４二二’）ｋＦＤ−〜１　２　６二五１．１　％ｊソト二に一ロ辷しニュユ二三運ヒジ二上三己ヒしく旦ｊユ山二Ｌ−５−ジカルボン酸−３−（３−ブロモプロピル）−５−エチルエステル標題化合物は、出発化合物として１，４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４−（Ｒ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−エチルエステル−シンコニジン塩を使用する場合に、例Ａと同様にして得られる。

Ｃ，１４ニニ区亘ＦＯ−二１２６二Σｌ）　）　＋　／に二五二」」シ二二１に二」」ニアにムＬヱ」二隘仁二り一５−ジカルボン酸−３−エチルエステルーシンコニジｌ皇（±）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３＋５−ジカルボン酸−３−エチルエステル４１．８ｇ及びシンコニジン３４．２ｇを沸騰エタノール７５０ｍ１中に澄明になるように溶かし、かつ溶液をゆっくりと冷却する。２４ｈ後に、晶出した塩を吸引濾過しくＤのための濾液）、かつエタノールから２回再結晶させ、かつ次いで真空中、塩化カルシウム上で乾燥させる。

標題化合物１７．１ｇが得られ、塩から遊離した酸は、旋光度［α］。！！菖＋１３０．４℃（Ｃ！１、クロロホルム）を示す。

Ｄ、１４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４−　（Ｓ）−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルボン酸−３−エチルエステルーシンコニン例Ｃからの最初の濾液を濃縮乾固させ、かつ残分をジクロロメタン中に溶かす、水の添加後に、２Ｎ−塩酸溶液を用いてｐＨ２に調節する。有機相を分離し、かつ次いでシンコニジンが検出されなくなるまで０゜０１Ｎ塩酸溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥後に、濃縮し、かつ残分（２０ｇ）をシンコニン１６゜３ｇと一緒に沸騰エタノール中に溶かす、冷却及び２日間放置後に、晶出した塩を吸引濾過し、かつエタノールから２回再結晶させる。真空中で乾燥後に、標題化合物７．６ｇが得られる：塩から遊離した酸は、旋光度［α１　ｏ”＝−１２７、１℃（Ｃ−１、クロロホルムル−４−（３−ニトロフェニル）ピリジン−３゜５−ジカルボン酸−３−エチルエスール３−メチルアミノークロトン酸エチルエステル２５゜７ｇ及び２−（３−ニトロベンジリデン）−アセト酢酸−２−シアンエチルエステル５１．７ｇを酢１１１８０ｍｌ中で、８０℃で４ｈ撹拌した。

酢酸を真空中で留去し、残分を酢酸イソプロピル中に溶かし、かつ溶液を炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を濃縮し、残分をメタノール５００ｍ１中に溶かし、かつ次いで２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２当量を添加する。２０ｈ後に濃縮し、残分を水中に溶かし；次いで標題化合物を２Ｎ塩酸溶液の添加により沈殿させ、吸引濾過し、水で洗浄し、かつ真空中で塩化カルシウム上で乾燥させる。　Ｓｃｈｍｐ、　１０６〜１０８℃（Ｚｅｒｓ、）の標題化合物４５．３ｇが得られる。

産　土の利用可能性式１の化合物及びその塩は、産業上使用可能な価値ある特性を有する。これは、先ず第一に、優れた静細胞活性を有する抗厘瘍作用因子（＾ｇｅｎｚｉｅｎ）である、これは、腫瘍疾病の治療において、例えば暖乳動物で、転移形成及び腫瘍成長の減少又は抑制のために、使用することができる。その際、他の靜細膓剤との組合せ物の形で、いわゆる「薬物耐性（ｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）　Ｊ又は「総合薬物耐性（＋＊ｕｌｔｉｄｒｕｇ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」の克服のために使用されるのみではない、むしろその抗鳳瘍特性それ自体に基づいて、治療抵抗性とみなされる腫瘍の装置そのもののために適当である。更に、抵抗 −中断作用に基づいて、化学治療薬に対する１次又は２次抵抗を有する哺乳動物における他の疾病の処理のためにも適当である。

選択的な、制御された増殖抑制が表われ、かつ僅かな電性及び不所望な副産物の欠如と一緒になったその著しい作用において、式Ｉの化合物及びその塩は、意外な及び有利な点で、癌化学治療薬としてのその使用が文献中に提案されている１、４−ジヒドロピリジンとは異なっている０式１の化合物及びその塩は、僅かなカルシウム導管−遮断作用（ｃａｌｃｉｕｍｋａｎａｌ−ｂｌｏｃｋｉｅｒｅｎｄｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇ）を有するにもかかわらず、腹痛細胞の試験管での（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）成長を抑制する、はっきりとした能力を有し、このことから、相応する生体内作用（ｉｎ　ｖｉｖｏ−Ｗｉｒｋｕｎｇ）が推量される。

式１の化合物の僅かなカルシウム導管−遮断活性は、心臓血管系、例えば血圧及び心臓周期へのこの化合物の対する比較約１かな影響で示される。この式１の化合物及びその塩の弱い心臓血管活性は、腫瘍成長抑制及び転移形成回避のための能力ある薬剤として、ヒト薬剤での使用が許される。それというのも、これは、治療作用用量で、心臓血管系への不所望な副作用の危険なしに投与されつるからである。

式１の化合物及びその塩の優れた作用は、腫瘍、例えば肉層、卵巣癌、精巣腹痛、前立腺癌、膀胱肩痛、食道癌及び悪性組織新生物、殊に直腸癌、乳癌、気管支癌及び肺癌の処置のための化学治療薬として、ヒト薬剤での使用が許される９式Ｉの化合物及びその塩の優れた作用は、化学治療薬に対する抵抗性を中断させる場合に、１次又は２次治療抵抗疾病、例えばマラリアの処置のための化学治療薬として、ヒト薬剤での使用が更に許可される。

従って、本発明の他の対象は、前記疾病のうちのｌ特表千５−５０４３４５　（９）つにかかっている暖乳頚、殊に人間の処置法である。

この方法は、病気になった個人に、治療作用量及び薬剤学的に認容性の量の１種以上の式Ｉの化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩を投与することを特徴とする。

更に、本発明の対象は、前記疾病の処理の際に使用するための式１の化合物及びその薬剤学的に認容性の塩である。

同様に本発明は、前記疾病に対抗するために使用する医薬品の製造における、式１の化合物及びその薬剤学的に認容性の塩の使用を包含する。

本発明の他の対象は、一般式ｌの化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品である。

医薬品は、自体公知の、専門家によく知られた方法により製造される０式１の薬理作用化合物及びその塩（寡作用物質）は、医薬品としては、そのものとして、又は有利には適当な薬剤助剤との組合せ物で、錠剤、糖衣丸、カプセル剤、座薬、硬膏（経皮医薬適用のための）、エマルジョン、懸濁液、エーロゾル、スプレー、軟膏、クリーム剤、ゲル又は溶液の形で使用され、その際、作用物質含有率は、Ｏ，１〜９５％が有利である。

所望の薬剤調合物のために適当な助剤は、専門家に、専門知識を基礎としてよく知られている。′ａ剤ゲル形成剤、座薬基礎、錠剤助剤及び他の作用物質担体の他に、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、泡止め剤、味覚調整剤、保存剤、溶液媒介物、染料又は殊に、浸透プロモーター及び錯体形成物質（例えばシクロデキストリン）を使用することができる。

作用物質は、直腸、吸入、腸管外（舌経由、静脈内、経皮的）又は経口投与することができる。

一般的に、ヒト薬剤において、作用物質を０．５〜３０ｍｇ／体重ｋｇの１日用量で経口投与する場合に、所望の結果を得るために、場合により何回か、有利には１〜４回量の形で投与することが、有利なものとして認められる。非経口的処置の場合、同様に、もしくは（殊に作用物質を静脈内投与する際）一般的に、より低い用量で使用することができる。

それぞれ必要とされる最適量の決定及び作用物質の適用法は、どの専門家にも専門知識を基礎として、簡単に行なわれる。

本発明の化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩を前記の疾病の処置に使用する場合、医薬調合物は、他の医薬品群の他の薬剤学的活性成分１種以上を含有していてもよい。

内科的腫瘍治療において慣例であるように、副作用の危険性の減少のために、本発明の医薬品を用いる処置は、種々異なる作用スペクトルを有する他の静細胞剤の投与と組み合わせることができる。処置は、周期的な静細胞剤治療の基本法により実施するのが有利である。この際、それぞれのも置により、回復期に入る。

その際、多くの器官の健康な組織は、悪性組織より早く再生されるという経験が利用される。

増殖抑制の測定それぞれの細胞懸濁液（ＺＲ−７５もしくは羊膜）（ＲＩＭＥＮ＋　１０％ＦＣ３＋インシュリン中５０００中細００００細胞／養血中で２４時間、胛卵器中でインキュベーションさせる。この時間後に、細胞が固着し、媒体を吸引濾過し、かつ試験物質なしのく対照）又は試験物質を有する新たな媒体に替える。物質効果の測定のために使用する媒体（ＲＩＭＥＮ）は、２％エストロゲン不吉ＦＣ３（デキストラン／活性炭−処理によりエストロゲン不含の）を含有し、かつインシュリンを含有しない、細胞系を、それぞれ６日間、試験物質を用いて処理する。７２時間後に、媒体を交換する。６日間の物貿−インキュペーション後に、細胞成長を、ＢＯＲＴＯＮ（Ｊ、５ｔｅｒｏｉｄ　Ｂｉｏｃｈｅ＋ａ、２０．１０８３−１０８８．１９８４）によるＤＮＡ−含有率の測定により定量化する。

化合物（−）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−ドリメチルー４　（Ｒ）−（３ −ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［３− （４，４−ジフェニル−１−ピペリジニルプロビル）コーエステルーヒドロクロリドは、細胞増殖を、０．７μＭ　（ＺＲ−７５）もしくは１．４μＭ（羊膜）の■Ｃｓｏ−値で抑制する。

学゛　に対　る抵抗の　服の測定放射能印付けした化学治療薬（アドリアマイシン、ダウノマイシン及びミトロキサントロン（Ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒ。

１１））の蓄積を、感受性親糸（ｐａｒｅｎｔａｌ　Ｌｉｎ１ｅ）　Ｆ　４−６並びに「総合薬」耐性のサブクローン　Ｆ４−６ＲＡＤＲとして存在する、フリート（Ｆｒｉｅｄ）赤白血病−細胞系中で測定する。アドリアマイシンで選択されたサブクローン　Ｆ４−６ＲＡＤＲは、一連の化学治療薬、例えばダウノマイシン、イダルビシン（［ｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、ビンクリスチン、エトポシド（Ｅｔａｐｏｓｉｄ）、ミドキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎ）及びアムサクリン（＾＋＊５ａｃｒｉｎ）に対して交差抵抗性である。Ｆ４−６ＲＡＤＨは、ｍａｒ−会合Ｐ−糖タンパク質（＋＊ｄｒ−ａｓｓｏｚｉｉｅｒｔｅ　Ｐ−Ｇｌｙｋ。

ｐｒｏｔｅｉｎ）　ｌ　７０を表現し、かつ層系と比較して半分まで減少したトポイソメラーゼ−ＩＩ−活性度を有する（Ｅｒｔｔｍａｎｎ、　Ｒ，等、Ｋｌ　ｉｎ、Ｐａｅｄｒｉａｔｒ、２０２，２９４．１９９０）　、細胞を増殖の対数期で収穫し、イーグル（Ｅａｇｌｅ）のＭＥＭα中で、細胞密度２ＸＩＯ’細胞／ｍｌで再懸濁させ、かつ１０分間、試験物質もしくは溶解媒介物ＤＭＳ○と共に前インキュベーションさせる。放射能印付けした基質（１μモル／ｌ）の添加後に、更に６０分間インキュベーションし、かつ引き続き化学治療薬の細胞蓄積を遠心分離により、トリクロロ酢酸中のシリコーン油を介して測定する（Ｒｅｙｍａｎｎ、Ａ、等、Ｎａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、３４０（Ｓｕｐｐｌ、２）　：Ｒ７８，１９８９）。

化合物（−）−１，４−ジヒドロ−１，２，６−トリメチルー４　（Ｒ）−（３ −ニトロフェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−メチル−５−［３− （４，４−ジフェニル−１−ピペリジニル）プロビルコーエステルーヒドロクロリドは、濃度≦１μＭで、Ｆ４−６ＲＡＤＲ中のダウノマイシンの低蓄積を完全に中断させる。ダウノマイシンに対する抵抗性を中断させるためのＥＣ５０は、約０．５μＭである（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ、ＥＣ５０：　５．４μＭ）。

要　約　書置換基及び記号が記載のものを表わす、式（１）の化合物は、重要な薬剤学的特性を有する新規物質である。

国際調査報告国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．式Ｉ：　 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキル又はアリール−Ｃ１〜Ｃ４ −アルキルを表わし、Ｒ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＲ３と一緒になってＣ２〜Ｃ３−アルキレンを表わし、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５−アルコキシアルキル、Ｃ３〜Ｃ５−アルコキシアルコキシ又はＲ２と一緒になってＣ２〜Ｃ３−アルキレンを表わし、Ｒ４は、Ｒ４１及びＲ４２によって置換されたフェニルを表わし、Ｒ４１は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノを表わし、Ｒ４２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ４− アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、全て又は一部がフッ素により置換されたＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ５−アシル、アミノ又はモノ−又はジ−Ｃｌ〜Ｃ４−アルキルアミノを表わし、Ｒ６は、水素又はＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｅ１は、酸素（Ｏ）、メチレン（ＣＨ２）又はイミノ（ＮＨ）を表わし、Ｅ２は、直鎖又は分枝鎖状のＣ１〜Ｃ５−アルキレン、基−（ＣＨ２）ｍ−Ｅ−（ＣＨ２）ｍ−又は基−Ａｌ−Ｏ−Ａ２−を表わし、Ｅは、ビニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）又はエチレン（−Ｃ≡Ｃ−）を表わし、ｍは、１又は２の数を表わし、ｎは、１又は２の数を表わし、Ａ１は、Ｃ３〜Ｃ４−アルキレンを表わし、Ａ２は、Ｃ２〜Ｃ４−アルキレン又はＣ２−アルキレンオキシ−Ｃ２−アルキレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂは、一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ３−ＣＨ３ −ＣＨ２−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素（Ｈ）又はアリールを表わし、かつＲ８は、アリールを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジアリールメチレンを表わし、Ｒ９は、ジアリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、かつＲ１０は、アリール−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、その際、アリールは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の環を表わし、ここでＲ１１及びＲ１２は、同じか又は異なるものであり、かつ水素（Ｈ）、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチルを表わすか、又は一緒になってメチレンジオキシを表わす］のジヒドロピリジン及びこの化合物の塩。
２．式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキル又はＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ２〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表わし、Ｒ４がＲ４１及びＲ４２によって置換されたフェニルを表わし、Ｒ４１が水素、塩素又はニトロを表わし、Ｒ４２が水素又は塩素を表わし、Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｅ１が酸素を表わし、Ｅ２がエチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨＲ９−ＣＨ２−ＣＨ２−又は−ＣＨ３−ＣＨ２ −ＣＨ２−ＣＨＲ１０−を表わし、Ｒ７は、水素又はフェニルを表わし、かつＲ８は、フェニルを表わすか、又はＲ７とＲ８は一緒になってジフェニルメチレンを表わし、Ｒ９は、ジフェニルメチル（ベンズヒドリル）を表わし、かつＲ１０は、ベンジル又は４−クロロベンジルを表わす、式Ｉのジヒドロピリジン及びこの化合物の塩。
３．式中、Ｒ１がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ２がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｒ３がＣ１〜Ｃ４−アルコキシを表わし、Ｒ４が３−ニトロフェニルを表わし、Ｒ６がＣ１〜Ｃ４−アルキルを表わし、Ｅ１が酸素を表わし、Ｅ２がエチレン又はプロピレンを表わし、Ｒ５ａとＲ５ｂが一緒になって、かつ双方が結合している窒素原子を包含下に、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、ここで、Ａは、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ７）Ｒ８−ＣＨ２−ＣＨ２−を表わし、Ｒ７は、フェニルを表わし、かつＲ８は、フェニルを表わす、式Ｉのジヒドロビリジン及びこの化合物の塩。
４．請求項１記載の式Ｉの化合物の製法において、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）の化合物を、式ＩＩＩ：Ｘ−Ｒ１（ＩＩＩ）の化合物を用いてＮ−アルキル化するか、又は式ＩＶ：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）の化合物と式Ｖ：　 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）のアミンとを反応させ、かつ必要に応じて引き続き、得られた遊離化合物をその塩に、又は得られた塩を遊離化合物に変え、その際、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｅ１及びＥ２は、請求項１記載のものを表わし、かつＸ及びＹは、適当な離脱基を表わすことを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物の製法。
５．請求項１、２又は３記載の化合物及び／又はその薬剤学的に認容性の塩１種以上を含有する医薬品。
６．腫瘍疾病に処置に使用する、請求項１、２又は３記載の化合物及びその薬剤学的に認容性の塩。
７．腫瘍疾病の処置用医薬品を製造するための、請求項１、２又は３記載の化合物及び薬剤字的に認容性のその塩の使用。
８．化学治療薬に対して１次又は２次抵抗性である疾病の処置において使用するための、請求項１、２又は３の化合物又はその薬剤学的に認容性の塩。
９．化学治療薬に対して１次又は２次抵抗性を有する疾病の処置用の医薬品の製造のための請求項１、２又は３記載の化合物及び薬剤学的に認容性の塩の使用。