JPH05506038A - 疎水性媒体を含有する投薬体 - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 疎水性媒体を含む投薬器具 本発明は、特に使用する環境に対して有益な薬品の投薬に使用される器具、およ びその使用方法に関するものである。

な薬品の溶は具合いを制御する好ましいものは知られている。薬品のような有益 な試薬を制御して投薬することは、結果として例えば、通常周期的に投薬してい る試薬の濃度を増加させついで減少させる代わりに、動物の生理学上の液体にそ のような試薬を比較的一定濃度投薬することができる。さらになお、薬品の制御 された投薬は、時にはある速攻性を有する心身に有害な効能を除去したり、ある 薬品の濃度が実質上場してしまうなどの効能を除去することができる。

有益な試薬を制御して投薬するための種々の器具は開示されている。これらの器 具の中のある器具は、それらを操作するために、物理的な拡散現象を利用してい る。そのような拡散現象を使用して運転されている器具の例は、米国特許４．２ １７，８９８に開示されている。他の器具は、コロイド浸透圧の原理を利用して 操作されていると開示されている。そのような浸透圧を利用している器具の例は 、米国特許３，８４５７７０；３，９９５，６３１；４，１１１，２０２；４． １６０，０２０；４，４３９，１９６；そして４，６１５．５９８に開示されて いる。試薬に圧力をかける膨張可能な親水性ポリマーを利用した器具は、米るた めに、液体状の膨張可能なヒドロゲルのりザーバーを利用した器具を開示してい る。有益な試薬を投与するためのそのような通路を備えたヒドロゲルを使用した 他の器具は、英国特許２，１４０．６８７Ａに開示されている。

米国特許４，３５０，２７１は、水を吸収することにより操作する液体ディス可 能な複合体と、上記ハウジング内部の空間の残りの部分に充填され、そして上記 水で膨張可能な複合体に混合することができない脂肪親和性液体試薬と、この液 体試薬と通じているハウジングを通る出口とから構成されている。この器具を操 作するに際しては、水で膨張可能な複合体が、水を吸収して膨張し、ピストンの 流れのように、出口を経由してディスペンサーから液体試薬を置換する。最終的 に、米国特許４，４３４，１５３は、壁に囲まれた薬品の芯を含む小さな丸薬を 入れたヒドロゲルのりザーバーで構成された投薬器具を開示している。

上記の発明は進歩した技術を持っているとはいえ、特に、水に不溶性の薬品を投 薬する別の投薬器具のための継続的な研究が重要である。

発明の概要 本発明は、水を含んだ環境に、不溶性、または、部分的に水性を有する不溶性の 有益な薬品の投薬を制御するための器具を提供する。この器具は、内部のりザー バーを区画して囲むように成形された壁で構成されている。この壁は、該壁が水 を含んだ環境に在るときに、少なくとも一部分の材料を、疏水性媒体を含む薬品 を透過させる構成にされている。リザーバーは、親水性で膨張可能な複合体と、 疎水性媒体を含む有益な薬品との混合物を含む。

その他の特徴と長所は、明細書、請求の範囲、この発明の実施例を図解した添付 図面から明白である。

図面の簡単な説明 図１は、本発明の具体的な投薬器具の横断面図を例示する。

図２は、本発明の具体的な投薬器具に有益な薬品を投薬したときのグラフを例示 する。

図３は、図２に修正された器具のために投薬したときのグラフを示し、有益な薬 品の初期濃度の効果を例示する。

図４は、図２に修正された器具のために有益な薬品の初期濃度の機能として有益 な薬品の解放速度のプロットを例示する。

図５は、図２に修正された器具のために、疎水性媒体に透過膜の領域を含む有益 な薬品の機能として、有益な薬品の投薬のグラフを例示する。

図６は、図２に修正された器具のために、疎水性媒体に透過膜領域を含む有益な 薬品の機能として、有益な薬品の解放速度のプロットを例示する。

図７は、膜を通してあけられた孔を有する図２に修正された器具のために、解放 のグラフを例示する。

図８は、図２に修正された器具のために、投薬のグラフを例示する。

図９は、＠２に修正された器具のために、異なる疎水性媒体のための投薬のグラ フを例示する。

［１０は、ＩＩ！Ｊ２に修正された器具のために、異なるヒドロゲルのための解 放のグラフを例示する。

図１１は、図２に修正された器具のために、異なる温度での解放のグラフを例示 する。

発明の詳細な説明 図１に示すように、投薬器具３は、内部のりザーバ−９を区画して囲む壁６で構 成されている。この壁６の少なくともいくつかの部分１２は、疎水性媒体（後述 する）と、望ましくは水性媒体を含む有益な薬品に対して透過性である。透過性 にすることは、疎水性媒体中に懸濁液または溶液のいずれか一方として有益な薬 品が壁６を通ることを意味する。（各種の成分に対して異なった透過性を持つ） 壁の他の部分の種類は、有益な薬品を透過させる部分１２に組み合わされること が望ましい。例えば、壁６の一部分１５は、疎水性媒体を含む有益な薬品を透過 できないが、水性媒体に透過できる。加えて、壁６の一部分１８は、不透過性で ある。これら最後の二つの壁の型式の結合は、全ての壁が有益な薬品に透過性で あるとした場合に比べ、適度な透水性と適度な機械的な強度等のような典型的な 他の特性を持つという利点がある。異なる壁の部分の結合は、上述した異なる望 ましい特性の達成を促進する。例えば、不透過性の壁の部分１８は、構造的な堅 さと丈夫さとを供給できる。さらに、動物の胃に保持される形状に設計された器 具のために、不透過性の壁の部分１８は、器具が吐きもどされない必要な濃度を 提供する。また例えば、疎水性の有益な薬品に対して、別々の壁の部分に水を透 過させることは、単一の壁の部分に疎水性媒体と水とを透過させることよりも容 易である。

壁６の厚みは、選ばれた特別な壁の材料のために、要求する構造的な安定性、効 果的な抵抗、分配特性、望ましい種を移動させるどの寸法でもよい。人間の健康 的な使用形態のためには、典型的な壁６の厚みは、約１００μｍから約２５００ μｍまでとする。約１００μｍ以下にすると、濁った水の層がこれらを抑制する 膜の代わりに輸送する性質を抑制する。むしろ壁の厚みは約１１００ｐから約゛ １０００μｍまでとするのが好ましく、約１０００μｍ以上にすると、生産がよ り困難になるからである。壁の一部分１５のために、透水性の壁を通る水の流れ は、壁を横切る水の化学ポテンシャルの勾配と、壁による抵抗とに依存する。壁 による抵抗は、順に、効果的な大量輸送係数や、壁を通る水の効果的な分散性と 、その厚みおよび面積との関数である。

投薬器具３は、特別な使用（例えば、錠剤）に基づいて変わる。形状は、異なる 形状が異なる分散速度に関連するとして、器具の分散速度を変えるために（要求 される壁の一部分の特性に関連して）変更する。一般的な具体的な形状は、円筒 形、錠剤形、カプセル形である。投薬器具の寸法は、要求される使用（例えば、 蓄牛用錠剤、人間用錠剤）により変わる。形状と大きさも、例えば錠剤が口内の 投与に適しているように、使用形態により変わる。器具の寸法は、量と使用形態 に基づいて変えられる有益な薬品の投薬速度とにより変わる。しかしながら、人 間の健康的な使用形態のためには、典型的な寸法は、長さが約０．　４インチか ら約１インチまでであり、直径が約０．１インチから約０．４インチまでの範囲 である。蓄牛への及第投薬のような動物の使用形態のためには、典型的な寸法は 、長さが約３インチから約４インチまでであり、直径が約０．８インチから約１ ゜２インチまでの範囲である。

壁６は、疎水性媒体２２の中の有益な薬品２１の混合物、膨張可能な複合体２４ 、例えば空気２７を含むその他の成分を入れたりザーバ−９を区画する。混合物 は、互いの成分が本質的にその最初の性質を保持した二またはそれ以上の混合さ れた物質を意味する。このように、例えば、膨張可能な複合体２４はその親水性 を保持し、そして疎水性媒体を含む有益な薬品は疎水性を残す。

膨張可能な複合体２４は、水性の媒体に接触させることにより大きさを増加させ る複合体であればよい。水性の媒体（すなわち、水を含む環境）は、主な液体の 成分（例えば、生理学上の流体、有機または無機物質の溶液、特に電解液、水中 の物質の混合物）として水を含む複合体を意味する。ヒドロゲルが、望ましい物 理的、化学的、機械的な性質のため、好んで使用される。例えば、これらの溶解 度、膨張の範囲（すなわち、摂取される水の平衡度）は、いろいろな方法で調整 できる（例えば、（ａ）化学的な基（ｐＨＥＭＡのアルコール部分）の変更、（ ｂ）共重合（ＨＥＭＡとポリスチレン、またはＨＥＭＡとポリマー（ｅｔｈｙｌ ｅｎｅｏｘｉｄｅ）、（ｃ）架橋の適当な程度の選択（架橋の程度を大きくする と溶解度は小さくなる）、（ｄ）適当な分子量と分子量の分配との選択）。しか しながら、最終的に溶液を形成する前に、水和し、膨張し、そしてゲルを形成す る水溶性重合体のような膨張材料が使用される（例えば、メチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびこれらの塩等のセル ロース誘導体；ポリアクリルエステル、ポリメタアクリルエステル、共重合体； ゼラチン；ポリアクリルとポリメタアクリル酸との共重合体；ポリビニルアルコ ール）。

ヒドロゲルは、例えば、引例に組み込まれ、いろいろなヒドロゲルを記述する米 国特許４，３２７，７２５の開示内容に知られている。ここで使用されるヒドロ ゲルという語は、水にさらしたときに溶けず、少なくとも水で膨張可能な重合体 を意味する。このようなヒドロゲルは、水性媒体に接触したときに、水／媒体を 吸収し、膨張する重合性の物質で構成される。この吸収は、可逆または不可逆に できる。合成ヒドロゲルは、主要な流体に混合しても化学反応を起こさず、生体 適合物質（例えば、コンタクトレンズ）として、解放の使用状態を制御するため に研究されている。

本発明の器具で使用される特にヒドロゲルの分子量は、ヒドロゲルの量とともに コーティングを通して望ましい解放速度が達せられるようにする。望ましくは、 重合体は架橋されておらず、たとえ架橋した重合体が使用された場合、異なった 群に対する架橋範囲の変化を未然に防止できる。加えて、架橋が増えるのにとも なって、膨張能力が減少し、溶解度が減少する。

さらに、水で膨張可能な重合体は小球状（微粒子に比較して）に形成されるのが 好ましい。小球状に形成させるのは、寸法を増大させ、または膨張可能な複合体 を顆粒化することを意味させる。これは、小球状の重合体と水との相互作用から 生じたゲルが有益な薬品の処方品に透過できる器具の部分への移動を阻止するか らである。この移動が起きたならば、透水性が変わる。例えば、ゲル化した物質 は、膜の多孔性の部分を塞ぎ、（水を透過させるが）薬品の処方品を透過させな い。しかしながら、有益な薬品の溶液に対する膜の透過性のポテンシャルは、水 性の媒体に器具をさらした瞬時だけにある（すなわち、器具の適当な部分を通る 有益な薬品の処方品の安定な対流が確立する前である）。有益な薬品の処方品が 投薬されるときに、疎水性の処方品の対流が、有益な薬品の透過膜の中への親水 性の物質の移動を防止する。ゲルもまた、透水膜の壁の部分に膨張可能な複合体 の移動を抑さえ、その性質を望ましくないものに変える。

このように、ヒドロゲル相（例えば、球粒）はゲル化される前、または直後の大 きさが望ましく、これらは有益な薬品膜への分散／移動をしない。動物の健康的 な使用形態（例えば、皮調投薬）としては、球粒は、典型的には、直径で、約０ ．１２５インチから約０．５インチまでである。人間の健康的な使用形態として は、球粒は、典型的には、直径で、約５００μｍから約２．５ｍｍまで、または それ以上である。望ましい人間の健康的な使用形態として、球粒、または顆粒は 、直径で、約０．１２５ｐｍから約１０００μｍまでの範囲である。ヒドロゲル 相の寸法が大きくなるのにしたがって、有益な薬品の処方品の動きを抑さえる傾 向が低くなり、このような相は、有益な薬品の透過性に有効な孔より大きくする のが望ましい。

具体例としてヒドロゲルは、ゲル化されたセルロース　トリアセテート、ポリビ ニルアルコール、セルロースアセテート、セルロースアセテートブチレート、エ チルセルロース、ポリマー（ヒドロキシエチルメタアクリレート）、ポリマー（ Ｎ−ビニル１−２−ピロリドン）、多糖類（例えば、デキストラン）等の自然に 生成する樹脂、水溶性ゴム、澱粉、化学的に修正された澱粉、化学的に変更され たセルロースである。望ましいヒドロゲルは、水を吸収して膨張する比較的大き な能力と、大量の市販品の中で異なった分子量の相異の有効性と、その生体適合 性と、その安全性と、有効な毒性との理由から、ポリエチレン酸化物（ＰＥＯ） である。ＰＥＯは、商業的な有効性と、異なった分子量の相異を得ることができ る。例えば、ＰＥＯは、８Ｋ、１４ＫＳ　ＬＯＯＫ、４００に、６００に、１０ ０ＯＫ、１００ＯＫ又は５０００にのわずかな分子量で得られる。望ましい分子 量は、約４００Ｋから約１０００Ｋまでであり、特に望ましい分子量は、蓄牛の ために３から４週間に及第投薬器具を提供できる利点のため、約５００Ｋから約 ７００にである。

別の望ましいヒドロゲルは、膨張の比較的低い平衡度と、膨張速度と、有益な薬 品の解放に長い投薬期間を可能にできることとから、ポリビニルアルコール（Ｐ ＶＡ）である。ＰＶＡは、商業的な有効性と、異なった分子量および加水分解の 程度の相異を持ち得ることができる。例えば、ＰＶＡは、８Ｋ、１４Ｋ、１００ Ｋ、４００Ｋ、６００Ｋ、１００ＯＫ又は５０００にの分子量に達せられる。

望ましい分子量は、これが１００から１５０日の間に長藁投薬を促進するとして 、約１００Ｋから２００にである。投薬期間が短くなる別の応用例では、別の分 子量が望ましい。加水分解の望ましい程度は、これらの用意された有効性のため に、約７５％から９９．７％である。

使用されたヒドロゲルは、例えば、２又は３の重合体の混合物である。例えば、 異なる分子量のＰＥＯ重合体の混合物で構成される異なったヒドロゲルが調合さ れて使用される。このような混合物は、有益な薬品のために、好ましい投薬速度 の達成を助けるために調整される。

ヒドロゲルに加えて、投薬器具は、有益な薬品（後述する）のためのキャリアを 含む。キャリアは、疎水性媒体である。疎水性によるのは、水に対して低い親和 力を持った物質を意味する（すなわち、水にわずかに溶け、水中で溶けない、そ れゆえ、水中、または水性媒体中で混合しない）。疎水性媒体は、水性キャリア に比較して投薬を許すキャリアとしてこの発明を決定的にさせる。疎水性媒体の 粘性は、平均的な流体の速度が流体の粘性に逆比例していることから、重要であ る。疎水性媒体の粘性でも、膨張可能な複合体に関連して、他の成分と膜の透過 性とが有益な薬品を望ましい速度で汲み上げることに使用される。粘性は、添加 剤（例えば、蜜ろう）を添加することにより、望ましいように変えられる。

疎水性媒体は、疎水性液体と半固体または固体とを全て含む。活性な薬品は、媒 体中で溶けないか、または溶ける。懸濁した有益な薬品の粒子の設置と、器具か ら汲み出された薬品の濃度の中に変化の発生とを減するため、望ましい有益な薬 品のための溶媒に疎水性媒体を使用するのが好ましい。有益な薬品の溶液の安定 度が問題であったことに対比して、懸濁液として有益な薬品の処方品は保証され る。処方品の整合は、例えば、周囲の温度で、低粘性液体（例えば、１０ｃｐま で）から濃厚な液体または半固体までの範囲に設定できる。たとえ固体が使用環 境下の温度で流動的な半固体または液体になったとしても、使用される。好まし くは、物質は、処方品の安定性と望ましい貯蔵寿命とを促進させるとして、使用 環境の温度で流動的な液体になる周囲の貯蔵条件下では、固体である。具体的な 疎水性媒体は、アルコール、イソプロピルミリステート、鉱物油、シリコン油、 脂肪性アルコール、脂肪性酸、これらのエステル、−１二、三グリセリド、これ らの混合物等を含む。望ましい疎水性媒体は、生理学的に不活性と、生物的に融 和性と、物理的、化学的な性質の範囲の有効性の理由から、シリコン油、または ポリジメチルシロキサンを含む。他の望ましい疎水性媒体は、鉱物油（例えば、 Ｃ１０からＣ２４）、植物または動物からの精練または未精練油（例えば、大豆 油、ココナツツ油、オリーブ油）、飽和または不飽和脂肪性アルコールとこれら の混合物（例えば、オクチルアルコール、ラウリルアルコール、オレイルアルコ ール等）、脂肪性酸のエステル（例えば、イソプロピルミリステート）、脂肪性 酸く例えば、オレイン酸）、−価アルコールと脂肪性酸のエステルを含む。加え て、疎水性媒体は、薬品の粘性を変更するような（例えば、遺ろう）他の構成要 素を含む。

上述のキャリアは、有益な薬品のための媒体として使用される。有益な薬品とい う語は、例えば、動物内で局部的または全身の効果を生ずる生理学的または薬理 学的な活物質を含む。動物という語は、哺乳動物（例えば、人間）を含む意味で ある。生理学的または薬理学的活物質は、水中で溶けず、たまに溶ける。実に、 これらの器具の長所は、このような不溶性、または部分的に不溶な物質を器具こ １０．０００部分の溶媒に対して１部分の可溶より少ない。この発明は、特に、 部分的に不溶（すなわち、３０部分の溶媒に対して１部分が溶けるのより少ない 溶解度）な有益な薬品の投薬のために採用され、特に、３０部分の溶媒に約一部 分が溶けるのより少なく、１０００部分の溶媒に一部分以上可溶な有益な薬品の 抗疹榔剤、抗シラミ剤、抗寄生虫剤、抗新生物薬、低血糖剤、電解質、ビタミン 、た投薬を提供することができる。

有益な薬品という語もまた、使用環境下での投薬を調整することが望ましい、お よび／または、長所であるため、他の物質を含むことを意味する。このような物 質の例として、化学肥料、殺藻剤（ａｌｇａｃｉｄｅｓ）　、触媒と酵素の反応 物を含む。

さらに、粘性の変更、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ１ｌ整剤、芳香剤、他の成分の 流れ性を改善する薬品、支持剤、潤滑剤、濾過剤等のような他の添加物が、リザ ーバー９の中に含まれる混合物に望ましいように加えられる。たとえ気体（例え ば、空気）であっても、例えば、有益な薬品の投薬が開始される前に、慎重に引 き起こされる時間のずれの手段として提供するために、リザーバーに加えられる 。

空気を含む器具が水性の使用環境中に置かれたときに、器具内への水の流入が器 空腸、回腸、または結腸でさえ、器具からの時間のずれの重要さの影響、胃腸の 気量が望まれる。

疏水性媒体を含む有益な薬品に対して透過性を有するとともに予防し、または互 に連結された空隙の網状組織を持たせることができる。この網状組織は、曲が焼 結重合体は、熱的に融合した重合体の粒子にあてはまる。一般的には、焼結重イ ルム状の重合体は、セルロース酢酸塩、エチルセルロース、シリコンゴム、七か らなる。人間の健康の使用形態のために、望ましい有益な薬品の透過層は、セル ロースの重合体で形成され、焼結されていないフィルムからなる。

そして、疎水性媒体を含む有益な薬品の透過性の壁の部分は、望ましい他の添加 物の品種を透過させる。例えば、多孔性の仕切りは、上述したような低い蒸気圧 の疎水性媒体を透過させる。これは、疎水性媒体を含む有益な薬品のような種類 の移動速度の調整を手伝う。多孔性仕切りの全部または一部分を述べる。

二者択一的に孔は、壁の性質（例えば、分散速度）の調整を促進し、孔が壊れる のを防止する機械的強度を提供し、有益な薬品の処方品等の漏出を防ぐ上述した ヒドロゲル（例えば、ゲル化したセルローストリアセテート）のような親水性の ヒドロゲルを透過させる。疎水性媒体を含む有益な薬品の分散を促進させるため に、ヒドロゲルは、上述した（例えば、ラウリルアルコール）ような低い蒸気圧 の疎水性媒体で湿られる。そして、疎水性媒体にとドロゲルを湿らせる代わりに 、親水性媒体（以後述べる）と、疎水性媒体を含む有益な薬品を分散させておる 。一般的には、親水性媒体は、低い適当な分子量、高い粘性、低い蒸気圧の液体 である。具体的な重合体は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 る。しかし、水性透過膜が、望ましい水性の透過性を達成させるために、異なっ た物質に含浸される。このように、水性の透過膜は、上述（例えば、ポリエチレ ングリコール）したような親水性媒体に充たされている。代わりになるべきもの として、孔は、上述したようなヒドロゲルに含浸され、仕切りに水を透過させる ためヒドロゲルの乾燥を防止する上述したような親水性媒体に湿らされる。膜の 仕切りを通る水性媒体の移動速度は、仕切りのどちら側でも水の熱力学的な活性 、仕切りによって表される抵抗（すなわち、効果的な仕切りの厚み、透過のため の有効面積等）の差異による。孔の中のゲルは、膨張した状態にあるため、器具 から解放されない。その解放を防止するために、代わるがねる架橋させることが でけ与える。このように、例えば、ＰＥＧ−４００は、ゲル化したセルロースト リアセテートの乾燥を防止し、安定性と貯蔵寿命とを分は与える。一般的に、湿 った薬品は、製品の最大限の間で失われない粘性と揮発性とを有する。

上述の透過層もまた、器具が使用環境下に置かれたときに、ボロシゲン（ｐｏｒ ｏｓｉｇｅｎｓ）が溶け、望ましいコーティングの中を通る大多数の孔の形態を 遂げるーまたはそれ以上のポロシゲンで構成する。

上述したように、被覆する重合体に対するポロシゲンの割合は、ボロシゲンの選 択と同様に、使用されるために、変えられる。このような変更は、知られており 、有益な薬品の溶解度、薬品の粒径、ヒドロゲルの分子量、望ましい解放速度に よって決められる。コーティングの中を通る孔を形成するために機能するボロシ ゲンの例は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、燐酸カリウムのような無機塩を含 む。他の効果的なポロシゲンは、粒状の有機化合物と、グルコース、蔗糖、乳糖 、琥珀酸、琥珀酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の塩である。効果的なボロシゲ ンもまた、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ヒドロキシプロピルセルロース （ＲＰＣ）、ポリエチレン酸化物（ＰＥＧ）のような水に溶ける重合体である。

望ましくは、このような孔を形成する重合体は、この発明の重合体を形成するコ ーティングを混ぜ合わせたときに、相を分けるコーティングを形成する能力を持 つ。すなわち、望ましくは、ボロシゲン重合体とコーティングの重合体とは、全 体的に混和されていない。粒状の有機化合物と、無機塩および／または水溶性重 合体などの塩との組み合わせもまた、使用することができる。同様に、水溶性重 合体を含む無機塩がポロシゲンとして使用される。器具が動物に対する有益な薬 品の投薬のために使用されたときに、当該ボロシゲンまたは使用した複数のポロ シゲンが、薬理学上に許容されなければならない。

−またはそれ以上のボロシゲンの溶解を通して使用環境の中に該発明の器具の配 置上の孔の形成に加えて、孔は前もって形成される。このような予備的成形孔は 、コーティングの形成期間中でコーティングの中に気体の発生によって；エツチ ングされた細胞核の通路；レーザー、音波または機械的な孔あけ：または電気的 放電のような既知の方法によって製造される。しかしながら、このような孔が上 述したボロシゲンの溶解から引き起こされるのが望ましい。

この発明の器具もまた、及第投薬の使用形態のため、望ましい濃度を分は与える ためステンレス鋼のような耐腐食性金属、高い強度で基本的に構成される不透過 の壁の部分に利用される。

この発明の器具の上述した構成要素に加えて、他の一般的な薬理学上の補形薬が 現在ある。このような補形薬の例は、微結晶のセルロースのような結合剤、ポリ エチレングリコール−６００のような可塑剤、燐酸ナトリウムのような緩衝剤を 含む。

この発明の器具もまた、水溶性の壁で構成するカプセルの中に投与される。例え ば、器具は、カプセルが溶けたときに、器具が使用環境の中に解放されるような ゼラチンカプセルの中に単独または多様のいずれかを包含するための適当な寸法 に製造される。カプセルの中に含まれる器具がいろいろな種類の型であるとはい え、このような器具の望まれる型は、球形または大体球形である。このような器 具の数字と寸法はよく知られている要因の種類によって決められる。例えば、使 用環境、有益な薬品または薬品、有益な薬品の量、解放速度は、寸法、型、カプ セルの成分と同様に該カプセルの中に含まれる器具の数字を決めるのに考慮され る全ての要因である。

上述した望ましい特性を持つこの発明の器具は、上述した材料を用い、慣習的な 方法を用いて作られる。例えば、一般的なカプセルは、焼結重合体でキャップと ボディを形成することによって生産される。典型的な望まれる重合体は、望まれ る型の中で成形され、焼結される。キャップかボディのいずれか一方は水に対し て透過性に作られ、他方は有益な薬品を含む疎水性媒体に対して透過性に作られ る。望まれる浸漬する材料（例えば、セルローストリアセテート）の溶液は、異 なる圧力使用によって多孔の焼結構造の中に吸収される。浸漬される焼結構造は 、例えば湿った薬品の浴槽の中で適当に平衡にさせるならば、湿らされる。もし 必要ならば、孔は、機械的またはレーザ一孔あけにより、湿らされ、ゲル化され 、含浸された構造を通してあけられる。有益な薬品、膨張可能な複合体、他の成 分は、混合物または望ましい空気量のために部屋に引き続き残されるものとして 構造の中に置かれる。その時、カプセルは整理され、もし望むならば、慣習的な 方法に結びつけられ、ゼラチンカプセルとして使用される。望ましくは、水に不 溶な結びつけた方法が、もしカプセルがばらばらになり、望ましし１型の中で機 能しなくなったときから、使用される。反鯛での使用形態のために、不透過性の 壁の部分がキャンプとボディとの間に結びつけられる。

錠剤は、例えば、疎水性媒体を含む有益な薬品の混合物（慣習的な錠剤製造方法 を用い）、膨張可能な複合体、錠剤の芯を形成する他の添加物を圧縮することに より作られる。この錠剤の芯は、慣習的な平たい容器または流動床の被覆技術を 用いる望ましい多孔性の重合体の仕切りで被覆されてν）る。適度に型づけられ た錠剤の芯を部分的に疎水性重合体の溶液と部分的に親水性重合体の溶液とに二 者択一的に少し浸すことによって、疎水性媒体を透過させる壁の部分と水性媒体 を透過させる壁の部分とを含ませた有益な薬品を持つ錠剤が作られる。

顆粒は、押し出し成形での球状化または流動床での顆粒化により、望まれる成分 を型づけることにより作られる。このように成形された粒子は、慣習的な平たい 容器または流動床の顆粒化によって望ましい多孔性の重合体の仕切りで被覆され る。

この発明の器具を用いるための方法は、口内投与を経由、または動物の体腔の中 に適度な器具の挿入による動物への適度な器具の投与を含む。この発明の器具も また、魚の水槽、土壌、水性の化学的および／または酵素の反応系として使用さ れる環境への薬品の投薬に使用することができる。このような場合し二番よ、器 具は望ましい使用環境の中に置かれる。この発明の器具は、使用環境が、水性で あるということと、または、水又は他の水性媒体と器具との接触を提供するとし ）うことといずれか一方であることを必要とする。デザインと薬品の投薬器具の 製造との中に多くの進歩があるにもかかわらず、蓄牛のような反努動物と人間と のための器具の発達は、投薬器具のデザイナ−の挑戦を残し、適度の分子量（５ ００ダルトン以上）で、比較的乏しい水溶性（１から５０μｇ　／　ｍ　Ｌ　） の薬品を二投薬できる。薬品の解放速度を調整する機構としての重合体の膜また は細胞間質を通る薬品の分散・溶解の利用は、一般的に有効に使用される薬品の 比較的低ｌ／）融剤と薬理学上許容できる重合体とに限られる。これは、薬品の 投薬器具の大切な部類を排除している。重合体の化学的または物理的な侵食に基 づく器具番よ、特（こ狭い治療の索引の薬品のためには、もし侵食が器具の表面 に限定できなくても、適していない。このように、乏しい水溶性である多くの治 療薬に対して有効な薬品の投薬技術の選択は限定される。この発明の器具は、こ のカテゴリーに分類される投薬薬品に対して主として役立ち、特に、油性の賦形 剤の中で溶解／散乱され、水で膨張可能な複合体で構成される第二の相に混合さ れ、適度な透過性を持つ仕切りで囲まれた薬品に役立つ。

実験例１ 投薬器具の構造と薬品の解放の輪郭の性質試作品の投薬器具は、名目上の直径が ２１．８ｍｍ、名目上の長さが７７ｍｍのステンレス鋼のシリンダーから作られ ている。どの器具も、オクチルアルコールの中でイオン透過担体ＣＰ−５３，６ ０７の５％溶液約２８ｍＬと、６００゜ＯＯＯダルトン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃ ｅ）の平均分子量を持つ６ｇのポリマー（エチレン酸化物）を含む。器具の全体 の薬品の荷重は、１３８０ｍｇである。ポリマー（エチレン酸化物）の重合体は 、５／３２”の平面工具を持つＦ型の錠剤機で６０ｍｇの重合体を圧縮して作ら れる球粒（ｐｅｌｌｅｔｓ）の形で器具の中に現存されている。

器具は、一端がセルロースアセテートで浸漬され、ＰＥＧ−４００で湿らされた 焼結ポリエチレンの円板で覆われている。器具の他端は、多孔性の（浸漬されて いない）焼結ポリエチレンの円板で覆われている。解放媒体（溶解媒体）は、ｐ Ｈが９．０で、０．１Ｍの燐酸塩の緩衝剤を３００ｍＬと、１０００ｍＬのフラ スコ中のオクチルアルコール、１００ｍＬとから成る。有機相（オクチルアルコ ール）は、水性の相（燐酸塩の緩衝剤）の上に別個の相として表れる。器具は、 室温で実験室の貫徹器上に保持されたフラスコの中に徐々に落とされる。器具は 、時間を試す解放速度を通して水性の相の中に完全に沈められる。大口から七日 毎に、溶解フラスコ中の媒体は、新鮮な溶液に置き換えられる。水性と有機相と の中に解き放たれた薬品は、ＵＶ分光測定法で検査される。

上述した三つの試作品の器具から解放される薬品の平均蓄積量が図２に示されて いる。薬品の解放のプロフィールは、三つの明確な相を示した。第一の相は、薬 品の初期の”爆発”と考えられる比較的早い薬品の解放速度からなる。第二の相 では、初期の荷重の約７０％が比較的一定速度で約三週問にわたって解放された 。第三の相は、初期の薬品の荷重の最後の２０％が解放されている中での低下す る解放速度の期間である。一定の解放期間の間では、３６．５ｍｇ／日の薬品の 解放速度が直線性の回帰によって計算されている。

実験例２ 初期の薬品の効果 解放速度上の荷重 試作品の器具は解放速度上で初期の薬品の荷重の効果を研究するために、実験例 ２に述べる手続を行なった。このように、オクチルアルコールの賦形剤の中に溶 ける薬品の濃度は、２５ｍｇ／ｍＬから２００ｍｇ／ｍＬまでの範囲である。

器具から解放され、蓄積された薬品は、上述した実験例１の手続によって決定さ れる。初期の薬品の濃度の三つの値のための解放速度のプロフィールは、図３に 示されている。薬品の解放速度は、器具の中で初期の薬品の濃度とともに増加し た。薬品の溶液の初期の濃度として機能する一定の解放速度または０次の相の間 で、解放のプロフィールの傾斜から計算された解放速度のプロットは、図４に示 されている。解放速度は薬品濃度に直線的に比例し、回帰直線の傾きは０．３４ ｍＬ／日である。これらの観察は、溶液としての薬品が０．３４ｍＬ／日の容積 速度で解放されるという結果を証拠立てている。望ましい投薬期間を越えて増加 する解放速度は、投薬器具の中の薬品荷重の増加によって達成される。

実験例３ 薬品の解放速度上のＰＥ／ＣＴＡ膜領域の効果試作品の器具は、セルローストリ アセテートで浸漬され、器具の一端にあるＰＥＧ−４００（ＰＥ／ＣＴＡ、）で 湿らされた焼結ポリエチレンの膜は、中央部に穴を持つアルミニウム円板で挟ま れていることを除き、実験例１で作られた。これらのアルミニウム円板は、解放 媒体と器具中の薬品の処方品にさらされた円板領域のいくつかを塞ぐのに役立て た。このように、ＰＥ／ＣＴＡ膜円板の効果的な直径は、適度な直径の中心部に 穴を持つアルミニウム円板を使用することによって変えられた。

図５は、ＰＥ／ＣＴＡ円板の効果的な直径が減少するにつれて薬品の解放速度が 減少することを示す。全ての場合の中で全体の薬品の荷重は１４３０ｍｇである 。一定の投薬期間の間で薬品の解放速度は、上記のように計算され、Ｐ　Ｅ／Ｃ ＴＡ膜（図５）のさらされた（効果的な）領域の作用としてプロットされた。図 ５の中で最も適した二点間の直線は、一端だけに透過膜を持つ仮定的な器具から 予想される解放速度を表す１３．５ｍｇ／日である。

実験例４ 薬品の解放速度上のＰＥＭｔＡ域の効果試作品の器具は、セルローストリアセテ ートに浸漬され、ＰＥＧ−４００で湿らされた焼結ポリエチレン膜で塞ぐ代わり に、焼結ポリエチレン（ＰＥ）から作られ、アルミニウム円板で両側を塞がれた 他の膜を除いて、実験例３で作られた。

これらの器具からイオン透過担体ＣＰ−５３，６０７の解放プロフィールはＰＥ 膜の領域から独立し、解放の差異はＰＥ膜領領域中に帰する変化に見られなかっ た。これらの観察は、ＰＥ膜は薬品の解放速度論のため、速度を限定するもので ないという結論を証拠立てている。

実験例５ 両端にＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００を持つことの効果試作品の器具は、器具の 両端の膜が、セルローストリアセテートで浸漬され、ＰＥＧ−４００で湿らされ た焼結ポリエチレン円板で構成されることを除き、実験例１で作られる。薬品は 、これらの器具から解放されない。ＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００膜はイオン透 過担体ＣＰ−５３，６０７の疎水性の処方品を透過させないという実験観察を結 論に導かせた。

実験例６ 膜に孔あけした多数孔の効果 試作品の器具は、対称パターンの三、五または九つの孔が膜の一端にあけられて いることを除いて、実験例５で作られる。五つの孔がＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４ ００膜にあけられた場合の薬品の解放のプロフィールは、図７に示されている。

投薬プロフィールの一定の解放速度の部分の間の平均的な解放速度は、上述した 実験例１から得られる３６．５ｍｇ／日の解放速度に首尾一貫して、４１ｍｇＺ 日である。孔を持つ”孔あけ″ＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００円板はこの膜に薬 品の溶液を透過させるという結論も導十れる。

実験例７ 薬品を透過させる膜端部の選択 上述した例の中で、浸漬させたヒドロゲルを持たない焼結ポリエチレン円板は薬 品の処方品を透過させ、この発明の使用に適していることが示されている。セル ローストリアセテートのようにヒドロゲルに浸漬され、Ｐ−ＥＧ−４００に湿ら された焼結ポリエチレン円板は、薬品溶液を透過させないが、膜を通る微細孔を あけることによって透過させることも示している。この例は、疎水性薬品の処方 品を透過できる投薬器具の部分のために、まだ別の選択を表している。

セルローストリアセテートに浸漬された焼結ポリエチレン円板は、円板をラウリ ルアルコールのりザーバーに沈め、膜円板の中にラウリルアルコールを捕えるた めに吸引（負圧）させることによって、ラウリルアルコールのような疎水性液体 に”湿らされる”。試作品の器具は、実験例１で作られ、セルローストリアセテ ートに浸漬され、一端をＰＥＧ−４００（ＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００）に湿 らされた焼結ポリエチレン円板で覆われている。他端は、セルローストリアセテ ートに浸漬され、ラウリルアルコール（ＰＥ／ＣＴＡ／ＬＡ）に湿らされた焼結 ポリエチレン円板で覆われている。図８は、試作品の器具からの正規化された薬 品の解放プロフィールを、一端をＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００膜の円板および 他端を疎水性薬品の処方品を透過させる全ての各種の異なった膜と比較する。

正規化された薬品の解放速度は、いろいろな膜のタイプと独立である。全ての異 なる疎水性膜が同じ透過性を持つことがかなり見込みがないために、これらのデ ータは、薬品の処方品を透過する膜は直接的に薬品の解放速度に影響していない という結論を証拠立てている。

実験例８ 疎水性の薬品溶液に対するキャリア 器具は、イソプロピルミリスチン酸塩、オクチルアルコール、ラウリルアルコー ル、またはイオン透過担体ＣＰ−５３−６０７のための溶媒としての大豆油を使 用し、実験例１で作られる。時間の作用として正規化された薬品の解放速度（解 放された初期の薬品の荷重の％）は、図９に示されている。解放された薬品のた めの分析手続は、ＵＶ分析か、溶媒キャリアの選択による特定の反転相のＨＰＬ Ｃ分析かのいずれかである。薬品溶液を処方するために使用される特別な溶媒キ ャリアに帰する正規化された解放速度に差異がないことが図９に示すデータから 導かれる。実際の解放速度は、実験例２で述べたように、初期の薬品濃度（また は薬品の荷重）による。

実験例９ 疎水性の薬品の懸濁液のためのキャリア試作品の器具は、薬品の処方品が、シリ コンオイル、軽い鉱物油、若しくは重い鉱物油の中の薬品のイオン透過担体ＣＰ −５３−６０７の懸濁液で構成され、膨張可能な複合体は、圧縮された球状物（ ベレット）に対抗して顆粒状物質として器具の中に存在する中で、実験例１で作 られる。薬品はこれらの器具から解放されるにもかかわらず、解放速度は一貫性 がなく、器具から器具への大きな変化性があった。これは、膨張可能な複合体で 膜を詰まらせるか、懸濁液の中に薬品を沈殿させるか、またはこれらの両方に帰 する。これらの実験は、現在の発明の器具は薬品の懸濁液の投薬に有能であるこ とを明らかにした。

実験例１０ 膨張可能な複合体の選択 試作品の器具は、器具の一端にＰＥ／ＣＴＡ／ＰＥＧ−４００膜を持ち、ラウリ ルアルコールの中の薬品の溶液と膨張可能な複合体６ｇとを含むＰＥ／ＣＴＡ／ ＬＡ膜を他端に持ち、上述した実験例１で作られる。膨張する容量の平衡の範囲 を持つ重合体を持つ器具がこの実験で選ばれる。ポリ（エチレン酸化物）とポリ （ビニルアルコール）とのための正規化された薬品のプロフィールは、図９に示 され、薬品の解放速度が器具に組み込まれた膨張可能な複合体の性質に影響され 、膨張可能な複合体とするポリ（ビニルアルコール）を含む器具から数箇月にわ たって薬品を投薬させることが可能であることを示す。

実験例１１ 外部温度の影響 試作品の器具は、実験例１で述べたように作られ、薬品溶液はイソプロピルミリ スチン酸塩またはラウリルアルコールの中で溶液として処方される。外部の解放 媒体は、周囲の温度（２２℃）に比べて４０℃に保持される。解放のプロフィー ルの形が変更されなくなったときから、薬品の解放の機構は温度の機能とじて変 わらない。

実験例１２ 外部の流体力学の効果 試作品の器具が作られ、解放実験が上述したフラスコの中で実行される。実験室 の貫徹器を用いて振り動かした器具と磁気攪拌棒で攪拌した器具との解放速度の 比較は、外部の流体力学が解放のプロフィールに影響しないことを示した。

実験例１３ 外部のｐＨと水性の溶解媒体との効果 薬品の解放実験は、ｐＥ（９，０の燐酸塩のｌａ衝剤、ｐＨ９，０の揮発性の脂 肪酸ｍ衝剤、ｐ）（ｓ、５の揮発性の脂肪酸緩衝剤を用いて行なわれる。全ての 場合に、試作品の器具からの薬品の解放のプロフィールは、水性の溶解媒体の外 部ｐＨに影響されない。

実験例１４ 純粋な合成樹脂で作られた器具からの解放解放機構をさらに理解するために、器 具が次の例外を持つ上述した実験例１のように組み立てられる＝　（１）膨張可 能な重合体を含むチューブと薬品の処方品とが、ステンレス鋼に対して透明、不 透明な純粋な合成樹脂から作られた、　（２）器具の一端に浸漬されない円板の 代わりに、小さな孔が合成樹脂のチューブに作られた、（３）赤い染料ＣＦＤ＆ Ｃ＃３）の少量が薬品溶液に加えられた。

純粋な合成樹脂から作られた器具からの解放速度は、鋼の試作品の当量と同様で ある。観察から、ポリ（エチレン酸化物）の膨張が器具の中に置かれ、外部媒体 からの水が最初に孔を通して器具に挿入したと思われる。油に溶ける染料は、孔 を通して汲み上げられるのを見られない。これは、水の流れがＰＥ／ＣＴＡ／Ｐ ＥＧ−４００膜を通ることを指す器具の腹側上に重合体の膨張の結果として起こ った。薬品の解放の最初の日の中で、重合体の球状物は膨張された。

実験例１５ この発明に基づく人間の健康の使用状態のための器具は次のように作られる：二 つのカプセルの殻が情緒重合体から組み立てられ、ボディまたはキャップのいず れか一方がＣＴＡに浸漬されてＰ　Ｅ　Ｇ　ｉ：湿らされ、他方が疎水性媒体の 中で薬品の処方品を透過させる。固体重合体と液体の薬品の処方品とは、同時に または連続してカプセルのボディに充填され、キャップが装着され、技術的な方 法で封印する標準的なゼラチンカプセルの一つに封印される。

発明はここで述べ示された特別な具体例に限定されないが、いろいろな変更と改 良とが次に述べる請求の範囲によって明確化されたように、この新しい概念の精 神と視野からはずれないで作られることを理解されるべきである。

【図２１ 時間（日） 時間（日） 初期の薬品濃度 ０　２５．８　ＭＧ／ＭＬ ０４９゜３　ＭＧ／ＭＬ Ｑ　２００　ＭＧ／ＭＬ 回帰直線 初期濃度（ｍｇ／ｍＬ） ○　実験ポイント □実験データの回帰直線 ０３３５’Ｘ　Ｏ，８８ 時間（日） ＝　３５．９１７８６９’Ｘ　＋９５．２９００４５Ｉ図６１ ＰＥ／ＣＴＡ膜（ＣＭ”２）　ノｆｉｌｊ域□＝　６．７８４２６’Ｘ÷１３． ５８８５５４時間（日） 口　実験ポイント ＝　４１．１’Ｘ　＋　１４９ 時間（日） ＯＰＥ／ＣＴＡ／ＬＡ膜 口　ＰＥ膜 Δ　５つの穴を持つＰＥ −−−３，７４７１６６”Ｘ÷４．４５３１７８１図９１ 時間（日）　。

薬品の処方 ○　イソプロピルミリステード ロ　オクチルアルコール 時間（日） 口重合体（ビニルアルコール 時間（日） ＯｒＰＭ 疏水性媒体を含む投薬器具 概要 水を含む環境に不溶または部分的に水に不溶な有益な薬品の投薬を調整するため の器具である。この器具は、内部のりザーバーを仕切って囲む壁で構成されてい る。この壁は、壁が水を含む環境に存在するときに、疎水性媒体を含む有益な薬 品を透過させる材料に少なくとも一部が形成されている。リザーバーは、親水性 の膨張可能な複合体と、疎水性媒体を含む前記有益な薬品との混合物を含む。

国際調査報告 国際調査報告 ＰＣ丁／ＵＳ　９１１０５０１８ Ｓ＾　５２２１０

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. １．水を含む環境への有益な薬品の投薬を調整するための器具において、内部の リザーバーを仕切って囲む壁と、壁が水を含む環境に存在するときに、疎水性媒 体を含む有益な薬品を透過させる材料に少なくとも一部が形成された前記壁と、 親水性の膨張可能な複合体の混合物を含む前記リザーバーと、疎水性媒体を含む 前記有益な薬品と、前記水を含む環境の中で不溶性または部分的に不溶性な前記 有益な薬品とで構成される前記器具。
2. ２．壁は、水を含む環境で透過できる材料の少なくとも一部で形成したことを特 徴とする請求の範囲第１項記載の器具。
3. ３．疎水性媒体を含む前記有益な薬品を透過させる前記材料は、微細孔膜である ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の器具。
4. ４．前記微細孔膜は、焼結重合体であることを特徴とする請求の範囲第３項記載 の器具。
5. ５．疎水性媒体を含む前記有益な薬品を透過できる壁が、水性環境の中で多孔性 である量合体で形成された非焼結のフィルムからなることを特徴とする請求の範 囲第３項記載の器具。
6. ６．前記焼結重合体は、低い蒸気圧の疎水性媒体に浸漬されていることを特徴と する請求の範囲第４項記載の器具。
7. ７．前記焼結重合体は、ヒドロゲルに浸漬され、低い蒸気圧の疎水性媒体に湿ら されていることを特徴とする請求の範囲第４項記載の器具。
8. ８．前記焼結重合体は、親水性ヒドロゲルに浸漬され、親水性媒体に湿らされ、 前記湿らされたヒドロゲルは、それを通る孔を備えたことを特徴とする請求の範 囲第４項記載の器具。
9. ９．前記水を含む環境を透過できる前記材料は、焼結重合体からなることを特徴 とする請求の範囲第２項記載の器具。
10. １０．前記水を含む環境を透過できる前記材料は、焼結重合体からなることを特 徴とする請求の範囲第９項記載の器具。
11. １１．前記焼結重合体は、低い蒸気圧の親水性媒体からなることを特徴とする請 求の範囲第１０項記載の器具。
12. １２．前記焼結重合体は、ヒドロゲルに浸漬され、低い蒸気圧の親水性媒体に湿 らされていることを特徴とする請求の範囲第１０項記載の器具。
13. １３．前記壁の一部分が、水性媒体と疎水性媒体を含む有益な薬品とに不透過で あることを特徴とする請求の範囲第１項記載の器具。
14. １４．前記壁が前記膨張可能な複合体に不透過であることを特徴とする請求の範 囲第１項記載の器具。
15. １５．前記有益な薬品は水性媒体の３０部分に約１部分以下の水性の溶解度を持 つことを特徴とする請求の範囲第１項記載の器具。
16. １６．前記有益な薬品は水性媒体の１０００部分に約１部分以上の溶解度を持つ ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の器具。
17. １７．前記ヒドロゲルは直径で約０．１２５インチから約０．５インチの寸法の 球状物で構成されていることを特徴とする請求の範囲第１４項記載の器具。
18. １８．前記有益な薬品は前記疎水性媒体の中で可溶であることを特徴とする請求 の範囲１６項記載の器具。
19. １９．前記リザーバーは、膨張されたヒドロゲルがリザーバーの少なくとも約５ ０％充填する十分なヒドロゲルを含むことを特徴とする請求の範囲１８項記載の 器具。
20. ２０．前記リザーバーは、あらかじめ決められた時間のずれの解放を達成するの に十分な空気量を含むことを特徴とする請求の範囲１９項記載の器具。