JPH05507280A

JPH05507280A - Ｒ（＋）―テラゾシン

Info

Publication number: JPH05507280A
Application number: JP91513458A
Authority: JP
Inventors: キンクル，ジヨン・ジエイ; ホーロン，ブルース・ダブリユ
Original assignee: アボツト・ラボラトリーズ
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-26
Publication date: 1993-10-21
Anticipated expiration: 2010-12-20
Also published as: ATE136779T1; AU8323191A; IL98562A; CA2086974A1; DE69118889D1; EP0536329A1; PT98148B; EP0536329B1; GR3020364T3; EP0536329A4; PT98148A; AU654148B2; ES2089224T3; JPH07119222B2; WO1992000073A1; DK0536329T3; US5212176A; IE72967B1; CA2086974C; DE69118889T2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｒ（＋）−チラシシン産業上の利用分野本発明は、薬理学的活性を有する化合物、このような化合物を含有する製剤組成物、及び医療方法に関する。さらに本発明は、事実上５（−）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルコー１− ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン、その製薬上許容可能な塩及び水和物、その化合物を含有する製剤組成物、並びにその化合物を用いた医療方法に関する。

従来の技術人体のアドレナリン作動性神経制御機構は、２種類のホルモンにより媒介される：即ちアドレナリン作動性神経中で生成され、その末端から放出されるノルエピネフリンと、副腎髄質中で合成されて循環血液中に分泌されるエピネフリンである。これらのホルモンはともに、°アドレナリン作動性”受容体と呼ばれる、種々の生理機能の刺激を引き起こす細胞内生化学的機序へのホルモンの信号を媒介する特定の受容体と結合することにより作用する。このような機能としては、血管平滑筋の収縮（これは血圧を増大し得る）、心拍数促進、肝臓内の代謝変化の誘導、中枢神経系活性の調整、及び他の多数のものが挙げられる。

アドレナリン作動性受容体は、独特の特定のアミノ酸配列を有する細胞膜中に埋め込まれたタンパク質である。アドレ±リン作動性受容体は一般的に４群に分けられて、α１、α２、β　及びβ２と呼ばれ、これらはすべて、ノルエピネフリン及びエピネフリンに刺激される。しかしながら、これらの受容体群は異なっており、したがって各種類の受容体を選択的に刺激又は阻害し得る特異的薬剤が開発されている。特定の作動薬又は拮抗薬に対する受容体選択性の程度及び型はこのような薬剤の重要な薬理学的特性であって、その生物学的活性、副作用及び安全性に実質的な影響を及ぼし得る。概して、α１アドレナリン作働性受容体の過剰刺激は、多数の病理学的状況及び疾患状態、例えば高血圧、雪面性心不全、心肥厚、良性前立腺過形成、高インシュリン血症、脂質障害、インポテンス、並びに他の多数のものの特徴である。

さらに重要なことには、α　種に非常によく似ているα２アドレナリン作動性受容体は２つのアドレナリン作動性ホルモン、即ちノルエピネフリン及びエピネフリンの放出を調節し、アドレナリノ作動性活性の全体的レベルに影響を及ぼす。

作動薬によるα２受容体の刺激は、ノルエピネフリン及びエピネフリンの分泌を阻害し、一方α２拮抗薬活性はこれらのホルモンの分泌を実質的に増大する。したがって、α−拮抗薬のαｌ／α２アドレナリン作働性受容体選択性は非常に重要であり、望ましい特徴である。

フェノキシベンズアミン及びフエントラミンのような多数の非選択性α−アドレナリン作動性遮断薬は、α　及びα２受容体の両方に顕著な作用を及ぼす。アドレナリン作動性ホルモン分泌を増大し、したがってそれらの治療用途を限定するのは、そのアドレナリン作動性受容体活性のα２成分である。このようなα拮抗薬作用の典型的なものは、血漿カテコールアミンレベルの増加、心拍数及び収縮性の増大、並びにその他の非常に望ましくない医療現象である。

したがって、一般に入手可能な薬剤より大きなα　／α２選択性を有するα１遮断薬を得ることが望ましい。このような作動性活性の上昇を特徴とする疾患の治療を可能にする。

チラシシンという一般名で広く知られている２−［４−［（テトラヒドロ−２− フラニル）カルボニルツー１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンは、抗高血圧薬として数年来公知であった。米国特許第４．０２６，８９４号は、本化合物を開示及び特許請求しており、米国特許第４，１１２．０９７号は、本化合物を含有する製剤組成物及び哺乳類における高血圧の治療方法を開示及び特許請求する。米国特許第４．２５１　５３２号は、チラシシンの塩酸塩の二水和物を開示及び特許請求する。米国特許第４．２５１．５３２号はさらに、塩酸二本和物を含有する製剤組成物及び高血圧の治療方法を開示及び特許請求する。チラシシン分子はキラル中心１個を有し、したがって２つの鏡像体形態で存在し得るが、一方これらの特許はいずれも分子のこの光学的特性を考察してもいないしあるいは２つの鏡像体に言及してもいない。

１９８７年に、Ｎａｇａｔｏｍｏ等は、イヌの脳及び大動脈組織におけるラセミ化合物及び個々の鏡像体とα−受容体との結合を報告した（Ｎａｇａｔｏｍｏ、ｅｔ　ａｌ、、Ｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、３５　（４）　＋１６２９−１６３２（１９８７））。それらのデータは、両鏡機体及びラセミ化合物がα　受容体と選択的に結合する一方、α２受容体と比べてα　受容体に対する２つの鏡像体の選択性の程度の間にほぼとんど差は存在しないと考えられることを示す。この論文は、使用した物質の光学的純度を示すいかなるデータも報告していない。

本発明の要約２つの鏡像体形態の２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルツー１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン（チラシシン）が分割され、α−アドレナリン作動性受容体でのＲ（＋）及び５（−）−鏡像体を選択的に結合する程度に有意差が存在して、予期せぬ重大な薬理学的特性及びそれらの毒性を生じることが判明した。α２受容体に対するチラシシンのＲ（＋）鏡像体の親和性の欠如は、５（＝）鏡像体又はラセミ化合物の場合に比して、製剤としてＲ（＋）鏡像体に利益を与えると考えられる。

したがって、本発明は、−態様において、実質的にＳ　（−）鏡像体を素質しない化合物Ｒ（＋）　−２−Ｃ４，−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルツー１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン、その製薬上許容可能な塩及び／又は水和物を提供する。

別の態様において、本発明は、実質的に５（−）鏡像体を含有しない治療的有効量のＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルツー１ −ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン、その製薬上許容可能な塩及び／又は水和物を、製薬上許容可能な担体と組み合わせて含有する製剤組成物を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、実質的に５（−）鏡像体を含有しない治療的有効量のＲ（＋）−２−Ｃ４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルツー１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン、その製薬上許容可能な塩又は水和物を投与することを包含するこのような治療が必要な場合の、哺乳類における、α１アドレナリン作働性活性のレベルの異常上昇を特徴とする疾病状態、特に高血圧、雪面性心不全、高インシュリン血症及び良性前立腺過形成の治療方法を提供する。

本発明の詳細な説明〔（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル〕−１−ピペラジニル］−６，７ −シメトキシー４−キナゾリンアミン又はその製薬上許容可能な塩及び／又は水和物は、αアドレナリン作動性受容体遮断薬により調節される疾病状態の治療又（よ改善書ご有用である。これらの疾病状態は、文献中では、高血圧、１血性心不全、不整脈、肺高血圧、動脈狭窄及び良性前立腺過形成を含むと認識されている（例えば、Ｗ、Ｈ，Ｆｒｉｓｈｍａｎａｎｄ　！９ｈｌｏｍｏ　Ｃｈａｒｌａｐ。

’Ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ａｓＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｔａｒｇｅｔｓ：ＴｈｅＡｌｐｈａ−Ａｄｒｅｎｅｒｇｔｃ　Ｂｌｏｃｋｉｎｇ６Ｄｒｕｇｓ”、Ｃｈａｐｔｅｒ　４　ｉｎＡｄｒｅｎｅｒｇｔｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ　ｉｎ　Ｍａｎ。

Ｐａｕｌ　Ａ、　Ｉｎ５ｅｌ、Ｅｄ、、ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ参照）０１製薬上許容可能な塩°という用語は、相対的に非毒性の本発明の化合物の無機及び有機酸付加塩を示す。これらの塩１よ、化合物の最終単離及び精製中に、あるいはその遊離塩基形態の精製化合物を好適な有機又は無機酸と別々に反応させて、このようにして生成された塩を単離することによりｔｎ　５ｉｔｕに調製し得る。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、二値酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、バルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、トシレート、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチレート、メシレート、グルコヘプトネート、ラクトビオネート、ラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えば、Ｓ、Ｍ。

Ｂｅｒｇｅ、ｅｔ　ａｌ、、” Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ、”Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、、６６：１−１９　（１９７７）参照。この記載内容は、参照により本明細書中に含めるものとする）。

本発明の特に好ましい塩は、塩酸塩である。

本発明に従えば、２つの１１１８体はここに事実上完全に分割され、本化合物の塩基形態の旋光性は、Ｒ（＋）鏡像体に関しては［ａｌ　＝３４．８３°　（Ｃ＝１．３Ｎ　塩酸）　、Ｓ　（−）鏡像体に関しては［α］　２２＝−２６，９ °　（Ｃ＝Ｌ　３Ｎ塩酸）であることが判明した。２つの鏡像体の塩基形態の塩酸塩二本和物形態への転換は、右旋性（即ちＲ（＋）　）鏡像体に関して［αコ　２８°５＝＋２３．９°　（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）又はそれ以上の、及び左旋性（即ち５（−））鏡像体に関しては［αコ　２１５＝　２　ａ　、１°　（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）の旋光性を有りする物質を生じた。Ｒ（＋）鏡像体塩酸塩二水和物をさらに精製して、［αコ　２４＝＋２５．３°　（Ｃ＝１．Ｈ２Ｏ）の旋光性を有する物質を生じた。

チラシシンの事実上完全に分割された＃ｌ像体のα１及びα２アドレナリン作働性受容体（α２Ａ及びα２Ｂ受容体サブタイプを含む）に対する結合親和性を標準手法を用いて測定したが、その結果を下記の表１に示す。α２アドレナリン作働性受容体の１つ以上の種が異なる組織中で弁別されることは公知である（Ｄ、Ｂ、Ｂｙｌｕｎｃｉ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、＆　Ｂｅｈａｖｔｏｒ、２２：８３５−８４３　（１９８５））。例えば、ヒト血小板は、α２Ａと呼ばれるサブタイプのα２アドレナリン作働性受容体のほぼ純粋な集団を含有するが、一方うット新生仔肺細胞膜はα２８と呼ばれるα２アドレナＩＪン作働性受容体サブタイプを含有することが認識されている。ラット大脳皮質の細胞膜は、α　及びα２−サ２人ブタイブのα２アドレナリン作働性受容体をほぼ同数育する。

α　及びα２受容体部位での化合物の結合は一般に、被験物質を、各部位で選択的に結合することが知られている放射能標識化化合物と競合させることにより測定する。本技術は十分公知であって、文献に記載されている。ｐＫ１即ち結合平衡定数の負の対数は各受容体に関する実験データから測定し、α２受容体と比較したα１に対する当化合物の選択性の程度は、２つの受容体に関するｐＫ１間の差の真数により評価し得る。

チラシシンの２つの鏡像体及びラセミ化合物に関して、α１アドレナリン作働性結合データを得た。雄３ｐｒａｇｕｅ−ｐ　ａｗ　］　ｅ　ｙラットの肝臓及び大脳皮質から得た組織を、水冷検定緩衝液（Ｔｒｉｓ−ＭＣＩ、５０ｍＭ、ｐＨ７，０及び２２℃）中でホモジエナイズした。４８，０００ｇで１０分間遠心分離後、その結果生じたα受容体を含有する細胞膜を含有するベレットを２０容積の検定緩衝液中に懸濁し、４８．０００ｇで１０分間遠心分離した。検定緩衝液を用いて肝臓膜を２００倍に、大脳皮質組織を５０＠に希釈した。

αｌアドレナリン作作動受容体との結合は、トリチウム化プラゾシン（８２Ｃｊ／ｍｍｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ　ＮＥＮ；０．２ｎＭ）、及び半対数増分濃度での６Ｎ類の濃度の各被験物質を用いた競合試験における肝臓膜で決定した。α２アドレナリン作働性受容体との結合は、トリチウム化ロウウォルシン（８２，２Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ　ＮＥＮ；０．５ｎＭ）、及び６種類の濃度の競合被験物質を用いて大脳皮質組織中で決定した。平衡結合は、２２℃で５０分インキュベーシミン後に決定した。Ｗｈａｔｍａｎ　９３５　ＡＨフィルターを用いて真空濾過して、結合放射性配位子を溶液中の放射性配位子から分離した。水冷検定緩衝液で５回洗浄後、フィルターをＲｅａｄｙ−３ｏｌｖ　ＥＰシンチレーシクン液（Ｂｅｃｋｍａｎ）３ｍｌ中に浸漬し、Ｂｅｃｋｍａｎ　ＬＳ３８０１計数器で１０分間、又は５０％計数効率で４．５％までの設定計数誤差まで計数した。

α２Ａ７ドレナリン作優性受容体結合親和性を測定するために、文献に記載されている方法を用いてヒト血小板を採取した（Ｎｅｗｒｎａｎ、ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｃｌ１ｎ。

Ｉｎｖｅｓｔ、、６１：３９５−４０２　（１９７８）　；Ｈｏｆ　ｆｍａｎ、ｅｔ　ａｔ、、Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ。

Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、７７：４５６９−４５７３　（１９８０）　；ａｎｄ　Ｈｏｆｆｍａｎ、ｅｔ　ａｌ、。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１０：９２６−９３２（１９８２））。これらの採取血小板は、Ｃ２Ａアドレナリン作働性受容体源として用いた。ラット新生仔肺組織は、Ｃ２，アドレナリン作動性受容体源として用い、Ｂｙｌｕｎｄ、ａｔａ　１．、Ｊ、Ｐｈａｒ＋ｎ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、２４５：６００−６０７　（１９８８）に記載された方法により調製した。

基本的には、各々の場合に、組織をホモジエナイズして、６．２５容積の２５ｍＭグリシルグリシン緩衝液（ｐＨ７，４）中の細胞ホモジエネートの最終再懸濁物を用いて遠心分離により細胞膜分画を調製及び洗浄して、検定に使用するまで一８０℃で２ｍｌアリコートとして保存した。各検定は、５０μＬの化合物、水又は１０−５Ｍフェントールアミン（非特異的結合を定義するために）、４５０ μＬのトリチウム化ロウウオルシン（約０．２ｎＭ）及び検定直前にさらに１２容積のグリシフレグリシン緩衝液で希釈した５００μＬの組織ホモジエネートを用いて、上記と同様に実施した。試験管内容物を混合し、０℃で２時間平衡させた。受容体と結合した放射性配位子を、Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィルター上での迅速濾過を用−）て遊離放射性配位子と分離した。保持組織を５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ　（ｐＨ７，４）緩衝液の４５ｍＬ洗浄液で洗浄した。

フィルターを個々のシンチレーンジンバイアル中に入れ、乾燥して、３ｍＬのシンチレーション液に浸漬した。標準シンチレーション計数法を用いて、放射能を測定した。

５０％の特異的結合放射性配位子が被験物質に置き換わる濃度（［Ｃ５゜）を算出し、次式：％式％］）（式中、［Ｌコは放射性配位子の濃度であり、ＫＤは受容体に対する放射性配位子の平衡解離定数である）を用いて平衡解離定数に変換した。Ｒ（＋）　、Ｓ　（−）及びラセミチラシシンに関する平均ｐＫＩ値を表１に示す。

表１ｒａｃ−チラシシン及びその鏡像体のα−アドレナリン作優性結合Ｒｆ＋ｌ　９．０１６　５．９３８　１．１９７　Ｓ、Ｈｇ　１２６０　６．６０３　２６０ ±Ｏ，ＯＨ±０．１０　±０．０３３　±［１，Ｑ４１ラセミ９．９１２　ｇ、５８９　４２０　６．２８５　ＩＩＩ　８．２５０　８゜８±１１０１　±１１．１１９　±０．０５２　±０．０７１１Ｓ（−１１，１９２７，０３６１４３５，５３１４５３８，７７７２，６±０１１２　±０１９ｇ　±０．８３１　± ０．１１９表１に示したデータの調査から、Ｒ（＋）−チラシシンは５（−）鏡像体及びラセミ化合物の場合と同様にαｌアドレナリン作作動受容体に対する結合親和性を示したが、一方Ｒ（＋）鏡像体は、２つの鏡像体及びラセミ化合物に対するα　／α選択性比で示されるように、α１アドレナリン作働性受容体に対してより選択的であった。Ｓ　（−）鏡像体又はラセミ化合物と比較した場合のＲ（＋）鏡像体の選択性度は、α２Ａ”びＣ２８アドレナリン作働性受容体サブタイプに関するα　／α２選択選択比値を比較した場合、に、より顕著である。

上記のように、Ｃ２受容体で活性な化合物は、ノルエピネフリン及び関連するカテコールアミンの放出の制御に関係がある。

したがって、Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニルコー１−ピペラジニル］−８，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンは有用な薬物特性を有し、他方でα２アドレナリン作働性結合活性から生じる望ましくない副作用をほとんど起こさない。

２つの鏡像体形態のチラシシン及びラセミ化合物の急性毒性を、静脈内投与により成熟塩マウスで試験した。そのデータを表２に示す。

表２急性毒性表２に示したデータは、Ｒ（＋）チラシシンが対応する５（−）鏡像体よりも約５０％高いしＤ５゜（即ち、低急性毒性）を示すことを明示する。

ラセミチラシシン及び２つの鏡像体を、非麻酔自発性高血圧（ＳＨ）ラットの血圧及び心拍数に及ぼすその作用に関して試験したが、その結果を表３及び４に示す。被験物質を投与したＯｋａｍｏｔｏ系統の成熟雄ラットの血圧を、各試験動物の尾の基部に取りつけた自動制御圧迫カフを用いて測定した。カフと離して置いた光電池は、動脈パルス波を検知した。カフの空気抜き中に得た５つの無干渉信号が、各ラットから得られた。

制御中に１７５ｍｍＨｇを超える収縮期血圧を示すラットのみを試験に用いた。

表３自発性高血圧ラットの血圧に及ぼすチラシシンの作用投与後　用　量　０時間値からの　０時間値からの　０時間値からの　０時間値からのの時間　（ｍｇ／Ｉｇ）　ビヒクル変化■　ラセミ化合物変化（％］　Ｒ（４１変化（４）　５（− ）変化間１　０、ａ　−１，３２（ｘ、ｇｌｌ、ｆｌ　−２０，５Ｈ１，６１−２１３０＋、７）　−２５，００（１，７１１０，０−３６，ＩＮ２．９１　−２１ｓｌ（２，ｆｌ　−３１，８Ｈ３，Ｏ１５０、０−２，７７＋２．５１１、　Ｏ−１１２（２，７１−６，４２＋１．３＋　−２７，２５（２，２１１０、０−２２，６０（１，９＋　−Ｉｔ　ＩＳ　４２．４１　−３１．３８　（２，８１表４自発性高血圧ラットの心拍数に及ぼすチラシシンの作用投与後　用　量　０時間値からの　０時間値からの　０時間値からの　０時間値からのの時間　（ｍｇ／Ｉｇ）　ビヒクル変化（１）　ラセミ化合物変化（５）　Ｒ（＋）変化（資）　５（−）変化（２）１　０．０　−２．９３ｔ２９＋１、　ＯＬ　１１　［６，７１−０，０４（３，５１５，８６＋３．２１１０、　ＯＬ５１　＋６．０１　−１．　ｓｓ　（１５１１１，９２（５，２１５０，０−９，９６（ＬＴ＋１．０　−４．６Ｎ３．８１　−６．２０ｆ２．５１　−０．３１＋４．７１１０．０　２．４４＋６．５１　−１３．２［３，３１３，９１ｆＳ、４１表３のデータは、　Ｒ（＋）　、　Ｓ　（−）及びラセミチラシシンがすべて同様の血圧低下を生じたことを示す；しかしながら、表４のデータは、Ｒ（＋）チラシシンが、Ｓ　（−）チラシシン又はラセミ化合物より心拍数に及ぼす作用が低かったことを示す。

α２アドレナリン作働性受容体のｊｎ　ｖｉｖｏ阻害は、順次、心臓収縮性の増大を引き起こし得るニューロン伝達物質であるノルエピネフリンの放出を促すことが知られている。別の試験において、ラセミチラシシン及び２つの鏡像体を、麻酔イヌの血漿ノルエピネフリンレベルに及ぼすそれらの作用に関して調べた。

その結果を表５に示す。体重８．２〜１３．２ｋｇの雄ビーグル犬をベンドパルビタールで麻酔した。心電図リードをイヌに取り付けて、リード１１心電図を記録した。肺動脈圧及び心拍出量の測定のために、Ｓｗａｎ　Ｇａｎｚカテーテルを肺動脈中で前進させた。カテーテルの近位置を通じて中心静脈圧を測定した。

左心室圧測定のために、二重先端ミクロマノメーター（Ｍｉｌｌａｒ　５ＰＣ− ７７０７Ｆ型）を心臓の左心室中で前進させた。被験物質投与のために、右大腿静脈にカニユーレを挿入した。

６０分の安定化期間後、ビヒクル（０，９％ＮａＣＩ）を　０゜１ｍｇ／ｋｇの容量で注入した。６０分後、低用量（０゜３ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を投与し、その６０分後に、高用量（３，０ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を投与した。無作為スケジュールを用いて、１５匹のイヌで化合物を試験した。

表５のデータは、チラシシンのＲ（＋）鏡像体の投与時に左心室収縮の目に見えるほどの変化は認められなかったが、一方Ｓ　（−）鏡像体又はラセミ化合物の投与は、投与１時間後でさえ測定可能な増大を生じたことを示す。

本発明はさらに、１つ又はそれ以上の非毒性製薬上許容可能な担体と一緒に処方される上記の１式の１つ又はそれ以上の化合物を含有する製剤組成物を提供する。製剤組成物は、固体又は液体形態での経口投与用、非経口的注入用、あるいは直腸、膣又は局所投与用に特に処方される。

本発明の製剤組成物は、経口的に、直腸内に、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏又はドロップによる）、頬内に、あるいは口腔内又は鼻腔噴霧として、ヒト及びその他の動物に投与し得る。本明細書中で用いる場合、“非経口”投与という用語は、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸腔内、皮下及び動脈内注射及び注入を含めた投与方式を示す。

非経口注入用の本発明の製剤組成物は、製薬上許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液あるいは乳濁液、並びに使用直前に滅菌注入可能溶液又は分散液中に再構築するための滅ＭｆＲ末を包含する。好適な水性又は非水性担体、希釈剤、溶剤又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びその好適な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、及びオレイン酸エチルのような注入可能な有機エステルが挙げられる。適正な流動性は、例えばレシチンのような彼覆物質の使用により、分散液の場合は必要な粒子サイズの保持により、そして界面活性剤の使用により保持し得る。

これらの組成物はさらに、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバントを含有し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗カビ剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含入することにより保証される。

等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を包含するのも望ましい。

注入可能な製剤形態の長期吸収は、−ステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅延させる薬剤を含入することにより成し遂げられる。

いくつかの場合には、薬剤の作用を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射により薬剤の吸収を遅くするのが望ましい。これは、低木溶解性の結晶質又は非結晶質物質の懸濁液を用いて達成し得る。その場合、薬剤の吸収率は、順次、結晶サイズ及び結晶形態によるその溶解率に依っている。あるいは、非経口的投与薬形態の吸収遅延は、油ビヒクル中に薬剤を溶解又は懸濁することにより達成する。

注入可能デボ−製剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に薬剤のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することにより製造し得る。薬剤対ポリマーの比率、及び使用する特定のポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御し得る。その他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ−製剤注入可能処方物は、体液と相溶性であるリポソーム又はマイクロ乳剤中に薬剤を含入することによっても調製し得る。

注入可能処方物は、例えば細菌保持フィルターを通ｒ濾過により、又は使用直前に滅菌水又はその他の滅菌注入可能媒質中に溶解又は分散し得る滅菌個体組成物の形態で滅菌剤を混和することにより滅菌し得る。

経口投与用固体投与形態としては、カプセル、錠剤、ビル、粉末及び顆粒が挙げられる。このような固体投与形態においては、活性化合物を、少なくとも１つの不活性製薬上許容可能賦形削又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム、及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、サブ力ロース、グルコース、マニトール及ヒケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキンメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、サブ力ロース及びアラビアゴム、Ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム、ｅ）パラフィンのような溶解抑制剤、ｆ）第四アンモニウム化合物のような吸収促進剤、ｇ）浸潤剤、例えばセチルアルコール及び−ステアリン駿グリセロール、ｈ）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土、並びにｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、並びにその混合物と混合する。カプセル、錠剤及びビルの場合は、投与形態は緩衝剤を含有してもよい。

同様の型の固体組成物を、ラクトース又は乳糖、並びに高分子ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて軟質及び硬賀充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用い得る。

固体投与形態の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル及び顆粒は、腸溶性コーティング、及び製剤処方業界で十分公知のその他のコーティングのようなコーティング及び外殻を用いて調製し得る。それらは任意に乳白剤を含有し得るし、それらが、好ましくは消化管のある部分で、遅延方式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用し得る包埋組成物の例としては、高分子物質及び蝋が挙げられる。

活性化合物は、適切ならば、１つ又はそれ以上の上記の賦形剤を用いたミクロ封入形態であってもよい。

経口投与用液体投与形態としては、製薬上許容可能な乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性化合物の他に、液体投与形態は、当業界で一般に用いられる水又は他の溶剤のような不活性希釈剤、可溶化剤、並びに乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、１．３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにその混合物を含有する。

不活性希釈剤の他に、経口組成物はアジュバント、例えば浸潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤及び香料を包含してもよい。

懸濁液は、活性化合物の他に、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガヵントゴム、並びにその混合物を含有し得る。

直腸又は膣投与用組成物は、好ましくは、本発明の化合物を好適な非刺激性賦形剤又は担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、又は室温では固体であるが体温では液体であって、したがって直腸又は膣腔中で溶融して活性化合物を放出する生薬蝋と混合することにより調製し得る生薬である。

本発明の化合物は、リポソームの形態で投与してもよい。当業界で公知のように、リポソームは一般にリン脂質又は他の脂質物質から得られる。リポソームは、水性媒質中に分散されるｍ−又は多層水和液体結晶により生成される。リポソームを生成し得る任意の非毒性の、生理学的に許容可能な且つ代謝可能な脂質を用い得る。リポソーム形態中の本組成物は、本発明の化合物の他に、安定剤、防腐剤、賦形剤等を含有し得る。好ましい脂質は、天然及び合成のリン脂質及びホスファチジルコリン（レシチン）である。

リポソームの生成方法は、当業界で公知である。例えば、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ、、Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　ＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ　ＸＩＶ、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、Ｎ、Ｙ、（１９７６）、Ｉ）。

３３以降を参照して頂きたい。

本発明の化合物の局所投与用の投与形態としては、粉末、噴霧薬、軟膏及び吸入薬が挙げられる。活性化合物を滅菌条件下で製薬上許容可能な担体及び任意の必要な防腐剤、緩衝剤又は必要な噴射剤と混合する。眼用処方物、眼用軟膏、粉末及び溶液も本発明の範囲内であると考えられる。

本発明の製剤組成物中の活性成分の実際の投与レベルは、特定の患者、組成物及び投与方式に対する望ましい治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物を得るために変化し得る。選択投与レベルは特定の化合物、投与経路、治療すべき症状の重症度、並びに治療中の患者の症状及び病歴に依る。しかしながら、望ましい治療効果を達成し、望ましい効果が達成されるまで用量を漸次増大するよう、必要以下のレベルで化合物の用量を開始することは、当業者の公知の範囲内である。

抗高血圧薬として用いるためには、本発明の化合物は一般に、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性化合物／ｋｇ体重／日のレベルで哺乳類患者に経口投与する。所望により、有効１日用量を何回かに分けて、例えば４回／日に分けてもよい。

実施例実施例１ブルシン塩として分割されるＲ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸からのＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンの調製工程１　−　Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸の調製Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、６１：１３８３−１３８６（１９８３）に詳述されている手法を用いて、ラセミテトラヒドロ−２−フロ酸を、酢酸エチルに溶解した（−）−ブルシンとの反応によりジアステレオマーブルシン塩の混合物に先ず転換した。最初に沈殿したＲ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸の粗製ブルシン塩は１９１〜１９７℃の融点及び［α］Ｄ　−＝−７，８６°　（Ｃ＝１．　メタノール）の旋光性を有した。この物質を酢酸エチルから３回再結晶化して、２００〜２０３℃で融解し、［α］　２３＝−４，８°　（Ｃ＝４．　メタノール）（文献値［α］、−− ５．８°　（Ｃ＝１．　メタノール））の旋光性を示す物質を生じた。

塩を酸性にして、Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸を回収した。０、ｌｍｍＨｇで沸点５７〜５８℃。屈折率、ηＤ−１，４９５３，旋光性［α］　２２＝＋３３．３７”　（（＝１、クロロホルム）（文献値［α］Ｄ＝＋３０．４’　（Ｃ＝１、クロロホルム））。

工程２　−　Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンの調製Ｒ（＋）−テトラヒドロ−２−フロ酸をテトラヒドロフランに溶解し、２．０ｇ　（０，０１７ｍｏｌｅ）のジシクロへキシルカルボジイミドを添加し、その後３．５０ｇ　（０，０１７ｍｏ　ｌ　ｅ）のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを添加した。混合物を室温で一夜攪拌した。生成した沈殿ジシクロへキシルウレアを濾過により採集し、残渣を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。固体を廃棄し、洗浄液を濾液に添加した。

濾液に、テトラヒドロフランに溶解した４、９１ｇ（０，０１７ｍｏｌｅ）の４ −アミノ−６，７−シメトキシー２−ピペラジニル−４−キナゾリンの溶液を添加した。沈殿した固体を濾過により収集して、テトラヒドロフランで数回洗浄した。洗浄液を濾液と合わせ、これを蒸発、乾燥した。残留固体をメチレンクロリド／メタノールの５／１混合液中に取り、その結果生じた混合物を蒸留して、メチレンクロリドを除去した。除去したメチレンクロリドを等量のメタノールに置き換え、この時点で生成物質は溶液から結晶化し始めた。溶液を室温に冷却して、数時間放置し、Ｒ（＋）−２−［４−［（、テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ビベラジニルコ−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンを生じた。融点２７２〜２７４℃。旋光性［α］　＝３４．８３°　（Ｃ＝１．３Ｎ塩酸）。

実施例２Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルポニルコー１−ピペラジニル］−６，７−ジフトキン−４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製Ｒ（＋）　−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１ −ピペラジニル］−６，７−ジフトキン−４−キナゾリンアミンのエタノール溶液を加熱してほぼ還流し、１当量よりわずかに多い濃塩酸水溶液を添加することにより、Ｒ（＋）−チラシシン塩酸塩二水和物を調製した。溶解（よ直ちに生じ、混合液を室温に冷却して、数時間放置した。生成した沈殿を濾過により収集し、エタノールで洗浄して、脱水し、Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２ −フラニル）力！レボニルゴー１−ピペラジニル］−６，７−ジフトキン−４− キナゾリンアミン塩酸塩二水和物を得た。融点２６０．５〜”−５−＋２３．９４°　（ｃ＝２６３．５℃。旋光性［α］Ｄ１、水）。

実施例３酵素的に分割したテトラヒドロ−２−フロ酸からのＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製工程１−　ラセミテトラヒドロフロ駿のベンジルエステルの調製（Ｒ，Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロ酸（１，１５２ｋｇ。

１０．１ｍｏｌ）を５リツトルのジクロロメタンに溶解した。

ベンジルアルコール（１，０８ｋｇ、１０ｍｏ　Ｉ）を添加し、その後１０ｍ１の濃硫酸を添加した。その結果生じた混合物を、反応に由来する水を共沸蒸留しながら加熱還流して、その温度に保持した。計算量の水を採集したら、反応混合液を室温に冷却して、５％重炭酸ナトリウム水溶液１リツトルで１回、水１リブトルずつで２回洗浄した。次に溶液を無水硫酸マグネシウム上で脱水して、濾過し、真空濃縮して、１．９に、ｇのテトラヒドロ−２−７０酸ベンジルエステルを得たが、これはクロマトグラフィー分析により純度９２％であることが判明した。

工程２−　テトラヒドロ−２−フロ酸の酵素分割テトラヒドロ−２−フロ酸ベンジルエステル（４１２ｇ。

２．０ｍｏｌ）を５リツトルの０，１Ｍリン酸緩衝液と混合し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７．０に真整した。

Ｐｒｏｚｙｍｅ　（登録商標）６酵素（Ｌｏｇ、Ａｍａｎ。

Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｎｚｙｍｅ　Ｃｏ、。

Ｉｎｃ、、Ｐ、Ｏ，Ｂｏｘ　１０００．Ｔｒａｙ、ＶＡ２２９７４、ロフト番号ＰＲＯＯ２５１１Ｐ）を一度に溶液に添加した。その結果生じた混合物のｐＨを、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加するｐＨ３ｔａｔによりｐＨ６，８４〜７．０３に保持した。混合物をこれらの条件下で一夜反応させた。

クロロホルム（５００ｍｌ）を添加して反応を停止し、混合液をさらに１５分間攪拌し、その後、ケイ藻土を通して濾過して、不溶性物質を除去した。水性相を５００ｍ１ずつのクロロホルムで２回抽出し、クロロホルム溶液を併合して、脱水、蒸発させた。残渣を２リツトルのジエチルエーテルに取り、５００ｍ１ずつの水で２回、５％重炭酸ナトリウム水溶液で２回、水で２回洗浄した。次いで、エーテル溶液を無水硫酸マグネシウム上で脱水し、濾過して、溶媒を除去し、水白色油を得た。

この物質を減圧下で蒸留して、Ｌ、４５ｇの（Ｓ）−テトラヒドロ−２−フロ酸を得た。０．２５ｍｍＨｇで沸点１０２〜１０５℃。標準条件下でこの物質を水素化分解し、その後減圧下で蒸留して、下記の２留分で、７２．７３ｇの（Ｓ） −テトラヒドロ−２−フロ酸を得た：留分１：３５．９３ｇ；０．２５ｍｍＨｇで沸点７２℃；。　、２５＝−３３，８７°（Ｃ＝ η　２５＝１．４５９５；　ｃα］１、ＣＨＣ！３）；留分２　：　３６．８ｇ；０．２５ｍｍＨｇで沸点７２℃；、　Ｄ２５＝−３３，０７°（Ｃ＝　１゜η　２５＝１．４５９５；　ｃα］ＣＨＣＩ　３　）。

酵素反応から得た原水性相を濃縮して、減圧下で脱水し、黄色／褐色固体を得た。この残渣を５００ｍ１の水に取り、１００ｇの酸性リン酸カリウムを添加した。その結果生じた混合物を氷上で３０分冷却し、その後、８５％リン酸を添加して、Ｈを２．０にした。水性相を５００ｍ１ずつのジエチルエーテルで３回抽出し、併合したエーテル抽出物を無水硫酸マグネシウム上で脱水して、蒸発乾燥させ、水白色油を得た。この油を減圧蒸留して、（Ｓ）−鏡像体で汚染された１５５ｇの主成分（Ｒ）−テトラヒドロ−２−７０酸を得た。０．２３ｍｍＨｇで沸点６５，０℃。

この物質を上記の方法を用いてベンジルアルコールで再エステル化した。キラルカラム上でのＨＰＬＣによるこのエステルの分析は、本エステルが、（Ｒ）エナンチオマーが約８５％、（Ｓ）鏡像体が約１５％であることを示した。ベンジルエステルのこの混合物に、上記の方法を用いて再び酵素分割処理を施した。上記の方法におけるこの酵素法の生成物質を検査し、真空蒸留後に４７．８ｇの（Ｒ）−テトラヒドロ−２−７０酸を下記の留分て得た：留分１　：　０．３５ｍｍＨｇで沸点７３〜７７℃、ηＤ２５＝Ｌ、４５９５；　ｃα］　−−１−３２，８５°　（Ｃ＝１゜ＣＨＣｌ３）；留分２　：　０．４ｍｍＨｇｔ”沸点７７−７８℃、ηＤ２５−１．４５９５；　［ａｌ　２５＝＋３３．３９°　（Ｃ＝１゜ＣＭＣｌ３’）。

工程３　−　Ｒ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−８，７−ジメドキンー４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製実施例１の工程３及び実施例２の方法を用いて、酵素分割された（Ｒ）−テトラヒドロ−２−フロ酸から表題化合物を調製”−＋２５．３３＠（Ｃ−１，Ｈ２０’）。

した。［α］Ｄ実施例４Ｓ　Ｃ−）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１− ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンの調製工程１　−　５（−）−テトラヒドロフロ酸の調製Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、、６１：１３８３−１３８６（１９８３）に詳述されている手法を用いて、ラセミテトラヒドロ−２−フロ酸を、酢酸エチルに溶解した（＋）　−エフェドリンとの反応によりジアステレオマーエフェドリン塩の混合物に先ず転換した。最初に沈殿した粗製Ｓ　（＝）−エフェドリン塩は１１４〜１１５℃の融点を有した。その物質を酢酸エチルから４回再結晶化して、１１５〜１１７℃で融解し、［α］　”５＝＋１３．４°　（Ｃ＝１．　メタノール）（文献値［α］　、＝＋１３．８”　）の旋光性を示す物質を得た。

塩を酸性にして、Ｓ　（−）−テトラヒドロ−２−フロ酸を回収した。０．５ｍｍＨｇで沸点６０℃。屈折率、η　２５＝１．４５８２．旋光性［α］　２２＝ −３２，０２°　（Ｃ＝１゜クロロホルム）（文献値［α］Ｄ＝−３０，１’　（Ｃ＝Ｌ　クロロホルム））。

工程２　−　５（−）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナプリンアミンの調製Ｒ（＋）鏡像体に関して実施例１に上記した方法と同様の手法を用いて、Ｓ　（ −）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミンを得た。融点２８９．５〜２７１．１℃。旋光性［α］　２２＝−２６，９°　（Ｃ＝１゜３Ｎ　塩酸）。

実施例５Ｓ　（−）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１− ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物の調製Ｒ（＋）鏡像体の塩酸塩の調製に関する実施例２の方法と同様の手法を用いた。融点２７１．５〜２７３℃（分解）。旋光性［α］　２８’＝−２３，１° 　（Ｃ−１，水）。

実施例６Ｒ（＋）−チラシシンの光学的純度の測定実施例２及び３の物質を、キラルＡＧＰカラム（α１酸糖タンパク質カラム、Ｃｈｒｏｍ　Ｔｅｃｈ、Ｂｏｘ５１２．Ｓ−１４５８３Ｎｏｒｓｂｅｒｇ、Ｓｗｅｄｅｎ）上でのＲ（＋）−及び５（− ）鏡像体の分離による光学的純度に関して測定した。移動相は、９４／６の比率の５０ｍＭのリン酸カリウム。

ｐＨ７，４及びアセトニトリルから成っていた。流速は０．　９ｍｌ／分であった。移動相をＯ℃〜６℃で平衡させた。溶離物の検出は、２５４ｎＭでの紫外線に依った。０．１ｍｇ／ｍｌの化合物を含有する５μｌの試料を用いた。

実施例　旋光性　Ｒ（＋）鏡像体（％）２　＋２３．９４’　９１３　＋２５．３３°　〉９９本発明の好ましい態様であると考えられるものを記載し、説明してきたが、添付の請求の範囲に限定されているような本発明の範囲を逸脱しない限りにおいて、種々の修正をなし得ることは、当業者には明らかである。

要　約実買的に５（−）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−Ｃ４−［（テトラヒドロ− ２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−シメトキシー４− キナゾリンアミン塩酸塩又は製薬上許容可能なその塩又は水和物。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ− ４−キナゾリンアミンという名称を有する化合物、文はその製薬上許容可能な塩。
２．少なくとも［α］Ｄ２２＝３４．８３°（Ｃ＝１，３Ｎ塩酸）の旋光性を有するＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１ −ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミンという名称の化合物。
３．実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ− ４−キナゾリンアミン塩酸塩二水和物という名称の化合物。
４．少なくとも［α］Ｄ２８．５＝＋２３．９°（Ｃ＝１，水）の旋光性を有する請求項３記載の化合物。
５．治療的有効量の事実上Ｓ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７− ジメトキシ−４−キナゾリンアミン、又は製薬上許容可能なその塩を製薬上許容可能な担体と組み合わせて含有する製剤組成物。
６．α２アドレナリン作働性活性に起因する望ましくない副作用を最小限にする一方でこのような治療が必要な場合の哺乳類におけるα１アドレナリン作働性溶性により調筋される疾病状態の治療方法であって、治療的有効量の実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含する方法。
７．α２アドレナリン作働性活性に起因する望ましくない心拍数増大を伴わずにこのような治療が必要な場合の哺乳類におけるα１アドレナリン作働性活性により調節される疾病状態の治療方法であって、治療的有効量の実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含する方法。
８．α２アドレナリン作働性活性に起因する望ましくない心収縮増大を伴わずにこのような治療が必要な場合の哺乳類におけるα１アドレナリン作働性活性により調節される疾病状態の治療方法であって、治療的有効量の実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４−［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含する方法。
９．治療的有効量の実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４− ［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７ −ジメトキシ−４−キナゾリンアミン又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含するこのような治療を必要とする場合の哺乳類における高血圧の治療方法。
１０．治療的有効量の実質的にＳ（一）鏡像体を含有しないＲ（＋）−２−［４ −［（テトラヒドロ−２−フラニル）カルボニル］−１−ピペラジニル］−６，７−ジメトキシ−４−キナゾリンアミン又は製薬上許容可能なその塩を投与することを包含するこのような治療を必要とする場合の哺乳類における良性前立腺化形成の治療方法。